Atipik Hemolitik Üremik Sendromda

Renal Transplantasyon

Dr. Aydın Türkmen

İstanbul Tıp Fakültesi

Nefroloji Bilim Dalı

23.10.2014 – Antalya

Trombotik mikroanjiopatiler

TTP Hemolitik Üremik Sendromlar

Tipik HUS aHUS

Kompleman alternatif

yol aktivasyonu

Sekonder HUS

Toksin ilişkili

İdiopatik HUS

Gebelik

İlaç

Malignite

HUS / TTP

• 1923 – Moschowitz TTP

• 1955 – Gasser HUS

– İshal

– Hemolitik anemi

– Trombositopeni

– Akut böbrek yetersizliği

5 hasta

aHÜS

Normal trombositler ve

endotel, kompleman

inhibitörleri sayesinde

komplemanın doğal

etkilerinden korunur.

İnhibitörlerin yokluğunda,

sürekli ve aşırı miktarda

kontrolsüz kompleman

aktivasyonu, kronik trombosit

ve endotel hücresi

aktivasyonuna neden olur.

Tüm küçük damarlarda

tromboz, inflamasyon ve

oklüzyon görülür. (TMA)Ani katastrofik komplikasyonlar

İlerleyen organ hasarı ve yetmezliği

Hücre yüzeyü ve komplemanın

sıvı faz inhibitörleri

Noris M et al. NEJM 2009;361:1676-87; Noris M et al. CJASN 2010;10:1844-59; Stahl A et al. Blood 2008;111:5307; Noris M et al (2011). Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. Gene Reviews [Internet]. University of Washington, Seattle. Retrieved Jan 19, 2012 from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1367.

aHUS

Sıklık

• İnsidens

– 1-2 olgu/1 000 000 nüfus - yıl ABD

– 0.11 olgu/1 000 000 nüfus - yıl Avrupa

• Prevalans (18 yaş altı grupta)

– 3.3/1 000 000 Avrupa

Hücre yıkımı

Inflamasyon

Tromboz

SonuçlarSonuçlar

KOMPLEMAN SİSTEMİP

roks

imal

Term

inal

C3

C5

C5a

Potent Anaflatoksin Kemotaksis Proinflamatuar Lökosit/monosit

aktivasyonu Endotel aktivasyonu Protrombotik

C5b-9 Membran Atak Kompleksi

Hücre lizisi Proinflamatuar Trombosit aktivasyonu Lökosit/monosit

aktivasyonu Endotel aktivasyonu Protrombotik

Artış

Doğal

inhibitörler–

Immün kompleks klerensi

Mikrobiyal opsonizasyon

Anaflaksi

İnflamasyon

Tromboz

C3 + H2O – HER ZAMAN AKTİF(Kronik)

Lektin Yolağı Alternatif YolakKlasik Yolak

Faktör H anormalliği

• Faktör H

– Kompleman alternatif yolunu bloke eden plazma

proteini

– 155 kD glikoprotein

– Kc, makrofaj, fibroblast, endotel, trombosit

• Faktör H geni mutasyonu

– Familyal olanlarda % 40

– Sporadik olanlarda % 13-17

Faktör I anormalliği

• Atipik HUS olgularında % 3-10

• Solubl regulatuar serin proteaz

• C3b alfa zincirinden 3 peptid, C4b alfa zincirinden 2 peptid bağ ayırır

• Kc de sentezlenir

• Faktör I geni kromozon 4q25 de yer almakta ve 13 eksona sahip

• Atipik HUS’la ilgili 12 değişik mutasyon tanımlanmış

• HUS la ilgili en az çalışılan faktör

MCP anormalliği

• Sıklık % 5-13

• Membran kofaktör proteini

• Böbrekte bulunur

• Böbrek içi C3 aktivasyonunu düzenler

• Renal transplantasyon çözüm

aHUS - Klinik

• Purpura, nadiren kanama

• Anemi

• Anüri

• Nörolojik bulgu

• Ateş

• Konvülsiyonlar

• Koma

Atipik HUS*

• n: 156

• % 22 ilk epizotta SDBY ne gitmiş

• % 60 uzun dönemde SDBY

• % 50 sinde CFH, CFI, MCP mutasyonu yok

• Çoğunda tetikleyici faktör infeksiyon

• En kötü prognoz CFH mutasyonu olanlarda

– % 50 si SDBY ya da eksitus

*Caprioli J et al. Blood 108: 1267, 2006

HUS / TTP

HUS

– Çocuk

– Akut böbrek

yetersizliği

– Nörolojik tutulum az

TTP

– Erişkin

– Ciddi nörolojik

tutulum

– Değişik derecede

renal tutulum

Klinik görünüm

• Patolojik olarak ayrılamayan, iki değişik prezantasyon

– Hemolitik üremik sendrom-----böbrekler

– Trombotik trombositopenik purpura----beyin

Patoloji

• EM’da damar duvarında genişleme, şişme, endotel hücrelerinin bazal membrandan ayrılması

• Subendotelial alana madde birikimi

• İntraluminal trombosis

• Parsiyel ya da komplet obstrüksiyon

– Yamalı kortikal nekroz ciddi olgularda

– FSGS sekel olarak gelişebilir

Skleroderma

Malign nefroskleroz

Kronik transplant rejeksiyonu

CNİ toksisitesi

Laboratuar

• Trombositopeni

– TTP < 20 000, N

– HUS 30 000 – 100 000, N

• Hemolitik anemi

– Fragmante eritrositler

Laboratuar -II

• Hiperbilirubinemi

• Retikülositoz

• Haptoglobin azalması

• LDH yüksekliği

• Lökositoz Stx ilgili HUS

• C3 düzeyinde azalma

• Orta derecede proteinüri

• Hematüri, eritrosit silindirler

• PT, PTT, faktör V-VIII, fibrinojen N

Ayırıcı tanı

• Sistemik vaskülitler

• Malign hipertansiyon

• DİK

• Hantavirus infeksiyonu

• Skleroderma

• Kronik rejeksiyon

• CNI toksisitesi

Trombositopeni

Mikroanjiopatik hemolitik anemi

Akut böbrek yetersizliği

Klinik seyir

• Genetik defekt olup olmaması önemli

– MCP mutasyonu

• Çocukluk çağı

• Daha hafif klinik seyir

• % 80 komplet remisyon

• Tekrarlama sık, ama ESRD az

– FH mutasyonu;

• Yüksek tekrarlama oranı

• % 60-80 ESRD ye gidiş

• Mortalite yüksek

Kötü prognoz işaretleri

• Ciddi gastrointestinal prodrom

• Lökositoz

• Anüri ile prezantasyon

• Kortikal nekroz varlığı

• Glomerullerin % 50 den fazlasında tutulum

Noris, Remuzzi, CJASN 2010

MCP

CFH

PROGNOZ

Noris, Remuzzi, CJASN 2010

MCP

CFH

PROGNOZ

• Klinik belirtiler diğer sistemik TMA’lara benzer

• Geçmişte aHÜS, TTP ve STEC-HÜS’ün ayırıcı tanısına gerek

duyulmamış, tümü TTP / HÜS olarak gruplandırılmış

• aHÜS’ün nadir görülen bir hastalık olması klinik şüpheyi azaltmış

• Yanlış algılamalar;

– aHÜS yalnızca çocukları etkiler

– aHÜS sadece bir böbrek hastalığıdır

– Diyare aHÜS tanısını dışlar

– Nörolojik disfonksiyon aHÜS tanısını dışlar

– aHÜS hastalarında genetik mutasyonun gösterilmesi gerekir

aHÜS Tanısında Yaşanan Zorluklar

aHÜS Tedavi Seçenekleri

• Hedefe yönelik tedavi– Eculizumab

• Ampirik plazma tedavisi– Prospektif klinik çalışma kanıtları yetersiz

• Plazma değişimi: Dozlama, sıklık ve süre seçime bağlıdır

• Plazma infüzyonu: Böbrek fonksiyon bozukluğu ve hipertansiyon, dozajı sınırlar

• Böbrek transplantasyonu– MCP mutasyonları olan bazı hastalar dışında prognoz kötü

– Nakil sonrası TMA riski % 60’dır ve % 90 üzerinde greft kaybı ile

sonuçlanır

• Karaciğer veya karaciğer -böbrek (kombine) nakli– İlerleme olmasına karşın, bu ölçüde majör cerrahinin morbidite ve mortalite

riski yüksektir

aHÜS İçin Tedavi Seçenekleri

Eculizumab’a geçiş

Shiga benzeri

toksin HÜS

Pnömok ilişkili

HÜS

Metilmalonik

asidüri

aHÜS

Spesifik Tedavi1. Basamakta

Eculizumab

Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57

aHÜS’ün

transplantasyon

sonrası rekürrensi

ya da

böbrekleri

etkileyen aHÜS

relapsı

HÜS’ün

çocuklarda ilk

manifestasyonu

aHÜS’ün

erişkinlerde ilk

manifestasyonu

Kesin

olmayan

aHÜS

tanısı

Kesin Primer

aHÜS tanısı

1. Basamakta PP

5 Günlük

PE tedavisine

yanıtsızlık

PP

bağımlı

1. Basamakta

Eculizumab

1. Basamakta

Eculizumab

aHÜS - Böbrek Transplantasyonu

• SDBY olan aHÜS hastalarında mortalite riski yüksek ve

yaşam kalitesi düşük;

– Plazma tedavisi komplikasyonları

• İmmün / anafilaktik reaksiyonlar

• Tedaviye direnç

– Damar yolunun enfeksiyöz ve trombotik

komplikasyonları

– Uzamış böbrek yetmezliğine bağlı komplikasyonlar

– Kronik diyaliz ile ilişkili komplikasyonlar

• Greft kaybı riskinin yüksek olması nakilden caydırıcı

olabilir

aHUS – Renal Transplantasyon

ATİPİK HUS HASTALARINDA GENETİK ANORMALLİKLERVE KLİNİK SEYİR

M Noris, NEJM 2009

Noris, Remuzzi, CJASN 2010

aHÜS Hastalarında Renal Allograft

Disfonksiyonu

• Böbrek transplantasyonu yapılan aHÜS hastalarında

greft kaybı riski yüksektir– Nakil yapılan hastaların ~ %50’sinde TMA devam eder

– aHÜS ve kronik TMA olan hastalarda greft kaybı oranı %80–90’dır

• aHÜS hastalarında birden fazla nakil gerekebilir

1-yıllık greft sağ kalımı

Tüm hastalar Canlı donör %93, kadavra %

87

Tüm aHÜS hastaları Canlı donör %50, kadavra %

32

CFH mutasyonlu aHÜS hastaları % 14

CFH mutasyonu olmayan aHÜS

hastaları% 55

izole MCP mutasyonlu aHÜS

hastaları% 80–100

aHÜS’de Böbrek Transplantasyonu Eculizumab Profilaksisi Protokolü

1. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57

aHÜS ile ilişkili – SDBY bulunan böbrek nakli adayları

Kadavra donör böbrek

nakli

Canlı donör böbrek nakli

Alıcı risk değerlendirmesiCanlıakraba olmayan

donör

Canlı akraba donör

Donör risk değerlendirmesi

Canlı akraba donörden

RTx izin verilebilir

Canlı akraba donör RTx

yapılmamalıdır

İzole MCP

mutasyonu

Uzun dönemli

negatif

anti-CFH antikor

Yineleme riski

düşük

İzole CFI mutasyonu

Mutasyon

saptanamamıştır

Etkisi bilinmeyen

mutasyon

Persistan düşük-

titreli anti-CFH

antikor

Yineleme riski orta

Daha önce aynı

kişide veya aile

içinde yineleme

olmuş

CFH, CFH

bölgesindeki NAHR

mutasyonları, C3 ve

CFB’de fonksiyon

kazanma

mutasyonları

Yineleme riski

yüksek

Profilaksi

yok

Profilaktik

eculizumab veya PE*

Profilaktif

eculizumab‡

PE veya eculizumab-ile

koşullanrırılan CLKT ‡

Donörde hastalık

patogenezinde tartışmasız

rolü olan alıcıdaki mutasyon

yoktur

Düşük risk

Donör alıcı ile aHÜS için genetik

yatkınlık faktörü paylaşmaktadır

Donör veya alıcıda mutasyon

belirlenmemiştir

Yüksek veya orta risk

aHÜS - Karaciğer + Böbrek

Transplantasyonu

• Amaç– Karaciğer transplantasyonu, karaciğerden kaynaklanan kompleman

faktörleri kusurları olan hastalarda fonksiyonel bir kompleman protein

kaynağı sağlar

– Kombine karaciğer-böbrek transplantasyonu nakli böbrek fonksiyonunu

restore eder

• İlk deneyimler düş kırıklığına uğratıcı– 3 transplant alıcısı ölmüş

• Modifiye nakil prosedürü – Yoğun PE + PI pre- ve intra-operatif + düşük molekül ağırlıklı heparin +

aspirin

• Nakil prosedürü yüksek riskli olmayı sürdürmekte– PE ± PI ile birlikte yapılan14 kombine nakilden, 2 çocuk ameliyattaki

vasküler yetmezlik nedeniyle ölmüş

aHUS hastalarında karaciğer veya kombine karaciğer ve börek nakli olgu bildirimleri

Kaynak Peri- ve post-transplant morbidite Transplant sonucu

Takip Kombine karaciğer ve böbrek nakliLoirat et al. 20121 vena cava sendromu ile ilişkili serebral iskemi Ölüm ̶

Remuzzi et al. 20052 Yaygın vasküler trombozla birlikte irrevesibl karaciğer yetmezliği

Ölüm ̶

Saland et al. 20093 Hepatik arter trombozu ve bunu izleyerek heparik ensefalopati

Ölüm ̶

Loirat et al. 20121 morbidite bildirilmemiştir Ölüm ̶Loirat et al. 20121 Karaciğer yetersizliği ve karaciğer nekrozu Bilinmiyor BilinmiyorSaland et al. 20093 Ağır nakil sonrası hipertansiyon Survived Nakil sonrası 2 yıl

Jalanko et al. 20084 Yüksek kan basıncı ile ilişkili jeneralize konvulsiyonlar

Sağ kalım Nakil sonrası 8 ay

Jalanko et al. 20084 Hipertansiyon, pliüri, elektrolit kaybı Sağ kalımNakilden 14 ay sonra hafif

hemipleji

Remuzzi et al. 20025 Yeniden nakil gerektiren ağır hepatik ensefalopati Sağ kalım Nakilden 3 yıl sonra ölümWilson et al. 20116 Biliyer striktür ve akut pankreatit Sağ kalım Nakil sonrası 1 yılSánchez-Corral et al. 20107 morbidite bildirilmemiştir Sağ kalım Nakil sonrası ~2-3 yıl

Koskinen et al. 20118 morbidite bildirilmemiştir Sağ kalım Nakil sonrası 3 yılSaland et al. 20099 morbidite bildirilmemiştir Sağ kalım BilinmiyorSaland et al. 200610 Majör morbidite yok Sağ kalım Nakil sonrası 28 ayKaraciğer nakli

Haller et al. 201011 Hipertansif ensefalopati ve superiorobbstruksiyonu semptomları

Sağ kalım Nakil sonrası 2 yıl

Cheong et al. 200412 Bağışıklık baskılanması ile ilişkili infeksiyon Sağ kalım Nakilden 11 ay sonra ölümSaland et al. 20093 morbidite bildirilmemiştir Sağ kalım Bilinmiyor

Posttx aHUS rekürrensinin önlenmesi

• İmmunsupresyon

– KNİ ?

– mTORi ??

• Plazma tedavisi

– Preemptif plazma tedavisi

• Kombine tx kc + böbrek

• Eculizumab

• Rituksimab

– Anti-CFH antikorları varlığında

Fare kaynaklı, insanlaştırılmış

• Monoklonal antikor

• Moleküler ağırlığı 148 kDA

• Yarı ömrü 11 gün

• Kompleman protein C5’e bağlanır

Eculizumab

Etki mekanizması

– C5 kompleman proteinine bağlanır.

– Böylece C5’in C5 konvertaz ile yıkılmasını önler

– Sonuçta membran atak kompleksinin oluşumu engellenir

Eculizumab

Eculizumab – Kompleman aktivitesi

Change from baseline to end of study period

aBased on a pharmacodynamic assay that quantified the

complement activity in patients’ serum by measuring the

degree of haemolysis = the amount of haemoglobin

released (spectrophotometer). <20% is considered

complete blockade of haemolysis 1. Legendre CM et al. N Engl J Med 2013;368:2169-81

Reduction observed

in all patients after start of

eculizumab in 1 hour

Effect sustained through

to the end of study

0

20

40

60

80

100

0 50 100 150

Days on eculizumab treatment

Mean

acti

vit

y

(term

inal co

mp

lem

en

t),

%a

Eculizumab – Renal fonksiyonSignificant, time-dependent mean eGFR increase from baseline:

31 (17–45) mL/min/1.73m2 through to week 26; p=0.0001

29 (14–44) mL/min/1.73m2 through to week 52; p=0.0005

Ch

an

ge

fro

m b

as

eli

ne

of

eG

FR

(mL

/min

/1.7

3m

2)

40

30

20

10

0

−42 0 21 42 70 98 126 154 182

Day

95% CI

eGFR (simple means)

224 252 280 309 336 364

1. Legendre CM et al. N Engl J Med 2013;368:2169-81

eGFR (estimated 3-piece linear trend)

CI, confidence interval;

eGFR, estimated glomerular filtration rate

Eculizumab Enfeksiyon

Profilaksisi

• Eculizumab; infeksiyon eğilimi artışı !!

• Tüm hastalar eculizumab almadan >2 hafta önce meningokoklara

karşı aşılanmalı

– Meningokok aşısı yapıldıktan <2 hafta sonra eculizumab ile

tedavi edilen <2 yaşındaki hastalar, aşılanmadan sonra iki hafta

geçene kadar uygun profilaktik antibiyotikler ile tedavi edilmeli

• <18 yaşındaki hastalar, Haemophilus influenzae ve pnömokokal

enfeksiyonlara karşı mutlaka aşılanmalı

• Herhangi bir sistemik enfeksiyonu bulunan hastalarda eculizumab

uygulanırken dikkatli olunmalı

Eculizumab Tedavisinde Hasta

Monitorizasyonu

• TMA komplikasyonu lehine klinik kanıt

– Nörolojik ve / veya kardiyovasküler bulgular ve

semptomlar.

• TMA laboratuar bulguları

– Trombositlerde azalma

– LDH artışı

– Kreatinin artışı

• aHÜS hastalarında Eculizumab dozunun ayarlaması

gerekebilir

• Bakteryel enfeksiyonlar antibiyotikler ile erken tedavi

edilmeli

Böbrek Nakli Olan aHÜS Hastalarında

Eculizumab

• aHÜS prospektif klinik çalışmalarında:– Kaydedilen 15/37 (%41) aHÜS hastası daha önce ≥1 böbrek

nakli olmuştur.

– Eculizumab TMA’yı inhibe etmiş, hematolojik parametreleri

normalleştirmiş, yaşam kalitesini ve mortalite riskini iyileştirmiştir

– Daha önce nakil öyküsü olan hastalarda bile böbrek greft

fonksiyonunda iyileşme gözlenmiştir.

• Eculizumab tedavisi alan, böbrek nakli geçirmiş

22 aHÜS hastasından:– Profilaktik eculizumab tedavisi alan 8/9’unda TMA

gözlenmemiştir

– 13 hastanın tümünde Eculizumab tedavisi nakil sonrası TMA’yı

düzeltmiş

aHÜS TANILI HASTALAR3 aHÜS tanılı hasta - Eculizumab profilaksisi – renal tx

1. Hasta (Tx tarihi 19.07.2013)

• Faktör H mut. + Tx operasyonu öncesi 1200mg/gün

• Postop 1. gün ve haftada 1 olmak üzere 5 kez 900mg/gün

• Kre:1.3 mg/dl ile çıktı

• Hastanın Kasım 2013 deki Kre:0.85, LDH:251 ind.bil:0.07 hb:14 plt:381.000

2. Hasta (Tx tarihi 7.3.2013)

• Faktör H ve Faktör I mut. +, Tx operasyonu öncesi 1200mg/gün

• Postop 1. gün ve haftada 1 olmak üzere 5 kez 900mg/gün

• Kre:0.8 mg/dl ile çıktı

• Hastanın Aralık 2013 deki kre: 1.0 LDH: 207 ind. Bil: 0.51 hb:12 plt:185.000

3. Hasta (Tx tarihi 4.11.2013)

• Faktör H mut. +, Tx operasyonu öncesi 1200mg/gün

• Postop 1. gün ve haftada 1 olmak üzere 5 kez 900mg/gün

• Kre:0.6 mg/dl ile çıktı

• Hastanın Aralık 2013 deki kre:0.7 LDH: 324 ind.bil: 0,9 hb: 11 plt:164.000

Eculizumab Tedavisi

Zamanlama

• Erken dönemde başlatılan aHÜS tedavisi, daha etkin bir

renal korunma sağlamakta

• Böbrek transplantasyonu sonrası, erken dönemde tedavi

edilen aHÜS hastalarının renal greft fonksiyonları daha

iyi olmakta

• Standart tedaviye kötü yanıt vermiş aHÜS hastalarında,

eculizumab ile erken tedavi dönüşü olmayan (irreversibl)

böbrek hasarını engelleyebilir

– Eculizumab ortaya çıkmış olan dönüşü olmayan

(irreversibl) böbrek hasarı üzerinde etkili değildir

SONUÇ

• aHUS hastalarına renal tx yapılabilir

• Preop dönemde nüks riski iyi belirlenmeli, buna

uygun önlem alınmalıdır

• Genetik anormallik saptanan hastalara Eculizumab

profilaksisi gereklidir

• Bilgilendirilmiş onam bu hasta grubunda çok net ve

açık olarak titizlikle alınmalıdır

• Posttx dönemde Eculizumab tedavi süresi ve tedavi

sıklığı için henüz bir fikir birliği yoktur

TEŞEKKÜRLER