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Atopische Dermatitis –Update zum Krankheitsbild
Prof. Michael SticherlingUniversitätsklinikum Erlangen
SADE.DUP.19.05.1329
Atopische Dermatitis ist die häufigstechronische Hautkrankheit
• Häufigste entzündliche Hauterkrankung des Menschen (Prävalenz 3-10% Erwachsene, 15-25% Kinder)1–3
• Ein Drittel der Patienten hat eine moderate bis schwere Erkrankung3,4
• Mit 6% aller Fälle in dermatologischen Praxen ist die Erkrankung häufiger als Psoriasis (Quelle KV-RLP Diagnosen L20.8+L20.9, Q3 2017)
1 Taylor K, et al. Br J Dermatol. 2017;176(6):1617-1623. 2 Lynde CW, et al. J Cutan Med Surg. 2018;22(1):78-83. 3 Esaki H, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(6):1639-1651. 4 Arkwright PD, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013;1(2):142-151. 5 Guttman-Yassky E, et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(4):549-561.
Morphologie und Verteilung der Läsionenist altersabhängig1-3
*Altersbereich, der im Quellmaterial nicht angegeben ist.1 Weidinger S et al. Lancet 2016;387(10023):1109-22; 2 Siegfried EC et al. J Clin Med. 2015;4(5):884-917; 3 Eichenfield LF et al. Semin Cutan Med Surg. 2017;36(2 Suppl 2):36-8.
Neugeborene*Gesicht, Streckseiten der Extremitäten typisch, Stammselterer, Windel- und Halsbereich meist ausgespart1
Kleinkinder, Schulkinder (ab 1.-2. Lbj.)Polymorphe Läsionen in Beugen1
Adoleszente*Lichenifikation and exkoriierte Plaques an Extremitäten-beugen, Hand- und Sprunggelenken, Augenlidern; bei Kopf-Hals-Typ („head and neck“) oberer Stamm, Schultern und Kopfhaut1
ErwachseneLichenifikation and exkoriierte Plaques an Extremitäten-streckseiten, bes. Unterschenkel (nummuläres Ekzem), dyshidrosiformes Hand- und Fußekzem
1 Guttman-Yassky E. Neue Grenzen und entscheidende klinische Fortschritte für die Pathoimmunbiologie der Neurodermitis. Der Translationspfad bei Neurodermitis und die Auswirkungen auf die dermatologische Praxis. http://clinicalwebcasts.com/slidecasts/2017/ISDS_Atopic_Dermatitis_SlideCAST-285.pdf. Accessed April 2, 2018. 2 Leung DY, et al. J Allergy Clin Immunol. 2014;134():769-779. 3 Suárez-Fariñas M, et al. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(4):954-964. 4 Gause WC, et al. Nat Rev Immunol. 2013;13(8):607-614.
Die Pathogenese ist komplexund multifaktoriell
AD Pathogenese1–5Th2
Typ 2 Immunität(IL-4, IL-13, IL-5)
Th22 (IL-22)
„Inside-Out“ „Outside-In“
EpithelialerDefekt
SystemischeInflammation
Th2 and Th22Adaptive
Immunität
Mikrobiom
Juckreiz
DefekteHautbarriere
Barriere, angeborene
Immunität
Memory T-Zellenspezifisch gegen… inhalative / Kontakt-und Nahrungsmittel-
allergene, mikrobielleErreger
Selbstantigene
Nicht-läsionale Haut ist nicht “normal”1-3
1 Noda S, Krueger JG, Guttman E. J Allergy Clin Immunol 2015;135:324–336. 2 Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM et al. Nat Rev Drug Discov 2016;15:35–50. 3 Wynn TA. Nat RevImmunol 2015;15:271–282.
Barriere-Defekte
Nichtläsionale HautTyp-2 / Th2 Immunantwort
ILC2
IL-13Produktion
IL-4, IL-13, IL-31
IL-25, IL-33, TSLP
LC
Th2
IL-4 IL-13IL-31
Umgebungsfaktoren / Allergene
BarriereStörung
Vermehrte Typ-2-Inflammation in akutenHautläsionen1-3
1 Noda S, Krueger JG, Guttman E. J Allergy Clin Immunol 2015;135:324–336. 2 Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM et al. Nat Rev Drug Discov 2016;15:35–50. 3 Wynn TA. Nat RevImmunol 2015;15:271–282.
Umgebungsfaktoren / Allergene
Barriere-Defekte
BarriereStörung
Induzierte Barrierefehler:Differenzierung (Filaggrin, Ceramide, AMPs)
Kratzen
DC
DC
TSLP
IL-4, IL-13, IL-31
Nichtläsionale Haut Akute Phase
Th2
Typ-2 / Th2 Immunantwort
ILC2
IL-13Produktion
IL-25, IL-33, TSLP
LC
Th2
IL-4 IL-13IL-31
CCL17(TARC)
IL-4, IL-13, IL-31
Induzierte Barrieredefekter:Differenzierung (Filaggrin, Ceramide, AMPs)
Kratzen
DC
Umgebungsfaktoren / Allergene
BarriereStörung
Barrieredefekte
Juckreiz
Typ-1-Aktivierung in chronischen Läsionen1-3
1 Noda S, Krueger JG, Guttman E. J Allergy Clin Immunol 2015;135:324–336. 2 Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM et al. Nat Rev Drug Discov 2016;15:35–50. 3 Wynn TA. Nat RevImmunol 2015;15:271–282.
Umgebungsfaktoren / Allergene
Kratzen
DC
TSLP
IFN-γ
Lichenification
Chronische Phase
Th1
Intensivierung der Effekte von
IL-4, IL-13, IL-31
IL-4, IL-13, IL-31
Nichtläsionale Haut Akute Phase
Th2
Th2
ILC2
IL-13Produktion
IL-4, IL-13, IL-31
IL-25, IL-33, TSLP
LC
Th2
BarriereStörung
Induzierte Barrierefehler:Differenzierung (Filaggrin, Ceramide, AMPs)
DC
IL-4 IL-13IL-31
CCL17(TARC)
Typ-2 / Th2 Immunantwort
Barriere-Defekte
Juckreiz
IL-4 und IL-13 sind die zentralen Treiberder Typ-2-Inflammation
• IL-13 im Gewebe stärkerexprimiert als wesentliches„Effektor-Zytokin“2
• Redundanz, indem die meisten Effektorfunktionenbeim Fehlen eines Zytokinsvom anderen „übernommen“ werden können2KC TSLP
Produktion8-10
T Zell & Eosinophilen
Rekrutierung1-3
InflammatorischesTrafficking2,3
Mastzell-Aktivierung und
-Priming1,4
IL-4/IL-13
EpidermaleBarriereproteine
(FLG, LOR, IVL)2,9,11
TerminaleDifferenzierung der
Keratinozyten5-7
FLG, filaggrin; IVL, involucrin; KC, keratinocyte; LOR, loricrin; TSLP, thymic stromal lymphopoietin
1. Zheng T et al. J Invest Dermatol 2009;129:742–751. 2. Brandt EB, Sivaprasad U. J Clin Cell Immunol 2011;2:110. 3. Gandhi NA et al. Nat Rev Drug Discov 2016;15:35–50. 4. Chen L et al. Clin Exp Immunol2004;138:375–387. 5. Noda S, Krueger JG, Guttman E. J Allergy Clin Immunol 2015;135:324–336. 6. Leung DYM, Guttman-Yassky E. J Allergy Clin Immunol 2014;134:769–779. 7. Howell MD, et al. J Invest Dermatol2008;128:2248–2258. 8. Gittler JK et al. J Allergy Clin Immunol 2013;131:300–313. 9. Danso MO et al. J Invest Dermatol 2014;134:1941–1950. 10. Gittler JK et al. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1344–1354. 11. Kim BE, Leung DY, Boguniewicz M, Howell MDl. Clin Immunol 2008;126:332–337.
Typ-2-Inflammation ist zentraler Treiber der atopischen Entzündung
Gandhi, N. A., et al Nature Reviews Drug Discovery, 15(1), 35–50.
Allergene MHC Klasse IITCR
TH0-ZelleDendritische Zelle
TH2-Zytokin-Produktion
TH2-Zelle
Mukusproduktion
Becherzellhyperplasie
Kollagenproduktion durch Fibroblasten
Kontraktionsfähigkeit glatter Muskelzellen
Eosinophilen-Wanderungins Gewebe
Eosinophilen-Differenzierung
B-Zelle
B-Gedächtniszelle
Klassenwechsel zu IgE
Allergen
IgM
IgE
FCƐRI
Mastzelle BasophilerGranulozyt
TH Zelldifferenzierung
SystemischEosinophileIgETARC
• Epitheliale Hyperplasie• Verdickung der Basalmembran• Barrierestörungen• Entzündliches Infiltrat
GewebeEosinophileIgETARC
ALLGEMEINE PATHOPHYSIOLOGIE
Einschränkung durch Hauterkrankungen unterTop 5 der chronischen Erkrankungen weltweit
GBD=Global Burden of Disease; YLD=years lost due to disability.1 Hay RJ, et al. J Invest Dermatol. 2014;134(6):1527-1534.
Die Global Burden of Disease Study 2010 schätzte die Belastung, die von 1990 bis 2010 für 187 Länder auf 15 Kategorien von Hautkrankheiten zurückzuführen ist1
LWS-Beschwerden1Depressionen2Eisenmangel-Anämie3Hauterkrankungen4Nackenschmerzen5COPD6
YLD Rank Ursache Gesamt-YLDs
Andere muskuloskelettale Erkr.7Angststörungen8Migräne9Diabetes mellitus10
63.293.334
42.505.250
33,717,72532.650.797
29.420.262
28.247.230
26.847.326
22.362.507
20.791.397
33.717.725
Durch Behinderung verlorene Jahre 2010
YLD: years lost due to disability(Verlust von Jahren durch Invalidität)
80.666.896
Hauterkrankungen4
Hautveränderungen bei moderater bis schwerer AD sind disseminiert, störend und schmerzhaft*
Die Fotos sind nicht repräsentativ für alle Patienten mit Neurodermitis und werden mit Genehmigung von Sanofi Genzyme und Regeneron verwendet.1 Simpson EL, et al. J Am Acad Dermatol. 2016;74(3):491-498.
*Krankheitsschwere erfasst mittels Patient-Oriented Eczema Measure (POEM) bei Screening in der Phase 2b Studie zu Dupilumab beiErwachsenen1 Patientenfotos aus einer Querschnittsuntersuchung mit Patienten aus Kanada, Deutschland, Italien und Spanien.
Schmerzen und Unwohlsein begleiten Hautläsionen: 292 (76,8%) der Patienten berichten „moderat“ or „extrem“ bei EQ-5D
1326
10 6 1
35 3923 16 7
5134
6778
91
0
20
40
60
80
100
Bluten Durchnässen Rissbildung Abblätterung Trockene / raue Haut
Patie
nten
(%)
Tage pro Woche0 Tage1–4 Tage5–7 Tage
Hautsymptome bei 380 Erwachsenen mit moderater bis schwerer AD vor Therapie1
Juckreiz ist ein schweres tägliches Symptom
NRS=Numeric Rating Scale; POEM=Patient-Oriented Eczema Measure; SCORAD=SCORing Atopic Dermatitis; SD=standard deviation; VAS=visual analog scale.1 Simpson EL, et al. J Am Acad Dermatol. 2016;74(3):491-498.
Krankheitsschwere zum Screening in der Phase 2b Studie zu Dupilumab bei 380 Erwachsenen mit moderater bis schwerer AD1
Unerträglicher oderschwerer Juckreiz(5-D Pruritus Skala)
(n=378)1
60,5%der Patienten
Täglicher Juckreiz(POEM)
(n=378)1
85,8%der Patienten
Juckreizdauer ganztägig(5-D Pruritus Skala)
(n=379)1
29,7%der Patienten
Zusammenfassung
• Die AD ist eine chronische, immunvermittelte und systemische Erkrankung.
• AD ist oft mit topischer Therapie alleine nicht kontrollierbar.
• Bei topisch austherapierten Patienten, die nicht zufriedenstellend kontrolliert werden können, ist eine Systemtherapie indiziert.