ATROFIA MUSCULAR ESPINAL

EL CAMINO DEL GEN A LA TERAPIAEDUARDO TIZZANO,

SERVEI DE GENÈTICA, HOSPITAL SANT PAU

ASTA ANTERIOR de la médula espinal

Neurona motora

Aspecto de las neuronas motoras postnatales en la AME

Aspecto de las neuronas motoras postnatales normales

Adapted from Soler et al., Brain, 2002Adapted from Soler et al., Brain, 2002

ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (AME)

• La pérdida y degeneración de las neuronas motoras del la médula espinal hacen que el músculo pierda la inervación y se atrofie.

• El gen que falta o está alterado se denomina Survival Motor Neuron (SMN) y se identificó en 1995.

• Tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, necesitándose dos copias alteradas o ausentes para padecer la enfermedad

LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL EN NÚMEROS

• Incidencia aproximada 1/6000-10000 recién nacidos. En toda España hay unos 100 casos nuevos por año.

• Frecuencia de portadores de 1/50 individuos de la población general. En toda España existen casi 1.000.000 portadores.

Nacimiento

6meses

18 meses

2-3 años

VIDA ADULTA

TIPO I Werdnig-Hoffmann

TIPO II IntermediaTIPO II - Intermedia

TIPO III - Kugelberg -Welander

TIPO IV Adulto

TIPO 0 Congénita

SMN 1

SMN 1 SMN 2

SMN 2

SMN 2

SMN 2

SMN 1SMN 2

SMN 2

A

B

C

Individuo no afectado con cuatro copias de gen SMN (2 de SMN1 y dos de SMN2)

Individuo portador con una copia de gen SMN 1 y dos de SMN2

Individuo afectado con ninguna copia de SMN1 y dos de SMN2

SMN 2

SMN 2

I

SMN 2

SMN 2

SMN 2

II / III

SMN 2

SMN 2

SMN 2 SMN 2

SMN 2

SMN 1SMN 2ADN

ARN mensajero

PROTEINA SMN1 (completa)

totalmente funcionante

PROTEINA SMN2 (sin exon 7)

parcialmente funcionante?

No funcionante?

EXONES7

DNA

PROTEINA

RNA mensajero

RNA

actina

SMN COMPLETO

SMN delta 7

Control AME

From Soler et al. JNEN,2005.From Soler et al. JNEN,2005.

PROTEINA

From Soler et al. JNEN, 2005From Soler et al. JNEN, 2005

Medidas de seguimiento en un ensayo clínico

• Fuerza muscular

• Función motora

• Pruebas respiratorias

• Cuestionarios de calidad de vida

• Marcadores biológicos

Marcadores biológicos en la AME

• Número de copias del gen SMN2

• Patrón de expresión (mRNA) del gen SMN2

• Cuantificación de la proteína SMN

Preparándose para los ensayos clínicos

• 1) Se sabe: AME es un problema de cantidad de SMN completo en las neuronas motoras.

• 2) ESTRATEGIA: – aumentar la cantidad de SMN completo

producido por el SMN2.– proteger a las neuronas motoras– aumentar la fuerza muscular

Inhibidores de la HDAC

NEUROPROTECCION

Aumentar la fuerza muscular

Fármaco que aumente SMN completo a partir SMN2

Neuroprotector Estimulante fuerza muscular

EL FUTURO: TERAPIA COMBINADA DE LA AME

CELULAS MADRE?TERAPIA GENICA?

INVESTIGACION

SEGUIMIENTODIAGNOSTICO y PREVENCION

CALIDAD DE VIDA

ALTERNATIVAS

TERAPEUTICAS

GENETISTAS FARMACOLOGOS

TRABAJADORES SOCIALES

ASOCIACION FAMILIAS

NEUROLOGOS

NEUMOLOGOS

FISIOTERAPEUTAS

CIRUJANOS

• Judith Melki, Laboratoire de Neurogenetique Moleculaire. GENOPOLE. Universite d’Evry. France.

• Neuroprotección en modelos animales (ratón)Neuroprotección en modelos animales (ratón)

• Luciano Merlini, Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna, Italia. Experiencia del ensayo clínico con Experiencia del ensayo clínico con gabapentina y el EUROSMART (carnitina)gabapentina y el EUROSMART (carnitina)

• Christina Brahe, Istituto di Genetica Medica. Universita Cattolica del Sacro Cuore. Roma. Fenilbutirato Fenilbutirato en AMEen AME

• Brunhilde Wirth, Institute of Human Genetics. University of Cologne. Germany. Acido Valproico en AMEAcido Valproico en AME

• Enrico Bertini, ENMC and Hospital Bambino Gesú,

Roma. Esfuerzos conjuntos internacionales para llevar a Esfuerzos conjuntos internacionales para llevar a

cabo ensayos clínicos.cabo ensayos clínicos.