Aula GH Câncer

7/25/2019 Aula GH Cncer

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GENTICA DO CNCER

Dr. Antonio Carlos de FreitasProf. Adjunto do Departamento de Gentica

CCB - UFPE


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INTRODUO

A regulao do nmero de clulas somticas um processo sofisticado, sendo sujeito a defeitosnesse processo.

O acmulo de mutaes em uma linhagemsomtica que inibem a morte celular e aceleram aproliferao desordenadamente o fator

causador do cncer.


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INTRODUO

A proliferao celular controlada pelo ciclomittico celular; e morte celular controladapela apoptose.

Sinais extracelulares, aliados a receptoresproticos, esto ligados a essas duas maquinarias,

regulando essas vias.


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CICLO CELULAR


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CICLINAS E CDKs

Os complexos CDK-ciclina so os responsveispela transio de uma fase para a outra do ciclocelular.

As CDKs so cinases que fosforilam protenasenvolvidas no ciclo celular.

As ciclinas prendem a protena-alvo para que a

CDK possa fosforil-la.


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CICLINA

CDK

PROTINAALVO

CDK

CICLINA

PROTENAALVO

P

TRANSIO DOCICLO CELULAR

TRANSIO DO CICLO CELULAR


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COMO A FOSFORILAO DEPROTENAS PELO

COMPLEXO CDK-CICLINACONTROLA O CICLO

CELULAR?


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ALVOS DE CDK

A fosforilao inicia uma cadeia de eventos queativa fatores de transcrio de genes cujosprodutos so necessrios para a seqncia do

ciclo celular.


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ALVOS DE CDK

CDK2-Ciclina A


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Desativao de CDK-Ciclina

Os mRNA de ciclina e a prpria protena soaltamente instveis, sendo facilmente degradados.

As protenas fosforiladas so desfosforiladas porenzimas presentes na clula.


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Checkpoints

S permite que a clula prossiga para o prximoestgio do ciclo celular quando a fase anteriorestiver concluda com sucesso.

Quando algo errado verificado, ativamprotenas que inibem a atividade das CDK-ciclinas.


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p53

A p53 reconhece o mau pareamento no DNA e ativa a p21.A p21 se liga a CDK-ciclina e impede sua atividade decinase.Para reativ-la, sinais independentes fosforilam o complexo.


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APOPTOSE:

POR QUE IMPORTANTETERMOS MECANISMOSDE AUTODESTRUIO?


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APOPTOSE

A perda de uma clula somtica desprezvel,uma vez que os tecidos possuem clulas-troncopara reserva.

Quando anomalias celulares so detectadas, amaquinaria de apoptose ativa a destruio daclula.


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Sinais Extracelulares


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Sinais endcrinos: possuem longo alcance;maioria possui uma molcula pequena, sochamados hormnios; so liberados no sistema

circulatrio.

Sinais parcrinos: atuam apenas localmente;

maioria so protenas; so os sinais que iniciam aproliferao e a morte celular.


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Modos de sinalizao intercelular. (a) Sinais endcrinos entram no sistema circulatrioe podem ser recebidos por clulas alvo distantes. (b) Os sinais parcrinos atuamlocalmente e so recebidos pelas clulas prximas.


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Receptores

Transmembranarese Ligandos

Proteicos


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Possuem uma parte fora da clula (domnio

extracelular) , uma parte mdia (domniotransmembranar) e uma parte dentro da clula(domnio citoplasmtico).

Receptores transmembranares:


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Exemplos de receptores transmembranares. (a) Um receptor q passa pelamembrana celular sete vezes. (b) Receptor de tirosina cinase, que tem umnico domnio transmembranar. O stio ativo da tirosina cinase est nodomnio citoplasmtico.


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Cascatas de

Transduo desinal


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Uma via de sinalizao de RTK

Ligante

Cascata defosforilao


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Controles

Extracelulares doCiclo Celular


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Positivos:

promovem a diviso celular pela ao demitgenos (fatores de crescimento).

ativam um receptor de tirosina cinase que

leva expresso dos genes de ciclina D de G1

Negativos:

inibem a diviso celular em tecidostotalmente intactos


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Controles

Extracelulares daApoptose


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Positivos:o comando de autodestruio geralmente

vem de uma clula vizinha.

Negativos:

bloqueiam a ativao da apoptose (fatores

de sobrevida)


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Controle extracelular positivo da apoptose. A interao receptor-ligandoleva ativao de uma molcula (Apaf), que por sua vez causa aprotelise e ativao da caspase iniciadora. Uma srie de caspasessofrem ento protelise e so ativadas, levando ao final apoptose daclula


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CNCER


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O acmulo de mutaes em uma linhagem somtica

que inibem a morte celular e aceleram a proliferao

desordenadamente o fator causador do cncer

O que cncer?


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O que leva ao Cncer ?


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Etiologia do Cncer


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TUMOR BENIGNO OU MALIGNO?

CNCER

Tumorignese = Carcinognese


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Causa gentica do cncer

Desenvolvimento

MUTAO

Regulao

Proliferao

Erlane Ribeiro - FMJ


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Clulas cancerosas:rpida taxa de divisohabilidade de invadir novos territrios

celularesalta taxa metablicaforma anormal.


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A maioria dos agentes carcinognicos

tambm mutagnica.

Vrios alelos que aumentam a

suscetibilidade ao cncer foram clonados emapeados.

As mutaes que esto freqentementeassociadas a tipos particulares de cnceres foramidentificadas.


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Mutaes promotoras de cncer:

- aumentam a habilidade de uma clula seproliferar

- diminuem a suscetibilidade de uma

clula a apoptose- aumentam a taxa geral de mutao da

clula ou sua longevidade.

Os tumores surgem de uma seqncia deeventos mutacionais.


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METSTASE


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METSTASES


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BASES MOLECULARES DO CNCER


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Tipos de genes que causam

cncer

Oncogenes

Supressoresde Tumores

Reparo

do DNA


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Oncogenes


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Oncogenes

Proto-oncogenes que sofreram mutao

A maioria deles atua como mutao dominantes

de ganho de funoCausa alterao do ciclo celular

No ocorrem na linhagem germinativa

Apenas uma cpia do oncogene mutado necessria para contribuir no sistema de

progresso tumoral.



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Mecanismo de ativao de proto-

oncogenes

Mecanismo Tipo de gene ativado Resultado

Mutao reguladora Fatores de crescimento Aumento da expresso

ou secreo

Mutao estrutural Receptores de fator de

crescimento,

protenas de

transduo de sinal

Autonomia de expresso

Translocao, insero

retroviral,

amplificao do gene

Oncogenes nucleares Expresso excessiva



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Proto-oncogenes induzem o ciclo celular ou

inibem a via apopttica.

O produto proteico expresso por um

oncogene chamado de oncoprotena.

Expresso desregulada contnua da

oncoprotena


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Mutao de ponto de um

transdutor de sinalintracelular


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Oncoprotena Ras.


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Deleo de domnio

protico de uma tirosinacinase receptora de

mitgeno


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Mutao oncognica que afeta a sinalizao entre as clulas.


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Protena De Fuso

Envolvendo Um

Transdutor De Sinal

Intracelular


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Rearranjo cromossmico na CML, o cromossomo Philadelphia, que diagnstico da leucemia mielide crnica, umatranslocao entre os cromossomos 9 e 22. A translocao produz uma proteina hibrida Bcr1-Abl que no tem controles normais

para represso da atividade da tirosina cinase da protena codificada por c-abl. mostrado apenas um dos dois cromossomosrecompostos da tranlocao recpocra.


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Oncoprotena estruturalmente alteradadevido a fuso gnica.

Oncoprotena propaga continuamenteseu sinal de crescimento adiante na

via, independente de um sinalanterior ( upstream) estar presente.


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Fuso Gnica Causando M

Expresso De Um InibidorDe Apoptose


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Os rearranjos cromossmicos fazem comque um gene perto do ponto de quebra seja

ativado no tecido errado.


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Rearranjo cromossmico no linfoma folicular. A translocao funde o elemento acentuador de um gene codificante de umanticorpo no cromossomo 14, com unidade de transcrio de um gene no cromossomo 18 que codifica Bcl-2, um reguladornegativo de apoptose. Este gene de fuso faz com que a protena Bcl-2 seja produzida nas clulas produtoras de anticorpo,evitando assim que qualquer sinal de autodestruio induza apoptose nestas clulas.


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Genes supressores tumorais


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Funes normais:

Complementares a dos proto-oncongenes;Codificam reguladores negativos do ciclo

celular;

Codificam reguladores positivos deapoptose;

Participantes indiretos do cncer, com um

papel normal no reparo de DNA danificado ouno controlo da longevidade;


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A retirada de uma protenaque inibe a proliferao

celular

Retinoblastoma


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Retinoblastoma


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Retinoblastoma No Hereditrio

Gene (RB) que codifica a protena Rb mutou.

As clulas da retina que no tem o gene RB

funcional proliferam descontroladamente.

O cncer uma caracterstica recessiva (rb) aonvel celular : ambos alelos do gene que codifica aprotena Rb devem ser inativados, seja pelamesma mutao ou por uma mutao diferenteem cada.

A maioria dos pacientes tem alguns


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p gtumores localizados em um local do olho (condio espordica).

No h caso de retinoblastoma na famlia.

A pessoa afetada no transmite o cncer parasua prole.

Mutaes rb surgem em uma clula somticacujos descendentes compem a retina.

Mutaoes surgem por acaso em pocasdiferentes no curso do desenvolvimento namesma linhagem celular.

Retinoblastoma Binocular


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Retinoblastoma BinocularHereditrio (HBR)

Pacientes tm muitos tumores, nas retinas de ambosolhos.

Embora rbseja um alelo recessivo ao nvel celular, a

anlise gentica padro descreveria o HBR comotransmitido de modo autossmica dominante.

Mutao na linhagem germinativa inativa uma dascpias 2 cpias do gene RB em todas as clulas daretina em ambos olhos. O nico gene RB normalrestante adquire mutao rb em pelo menos 1 das

celulas da retina.


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O que ocorre na ausncia

da protena Rb?


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x x

x


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O que ocorre na ausncia da

protena p53?

O gene p53 supressor tumoral em que ao


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O gene p53 supressor tumoral, em que aosofrer mutao est relacionada a muitos

tipos de tumores.A protena p53 ativa um reguladortranscricional que inativado em resposta ao

dano ao DNA.P53 tipo selvagem ativado:

Evita a progresso do ciclo celular at que o

dano do DNA seja reparado.Quando o dano no possvel de ser reparado,

induz a apoptose.

S m p53:


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Sem p53:Ciclo celular progride mesmo que DNAdanificado no tenha sido reparado.

A progresso do ciclo celular na mitose

eleva a freqncia geral de mutaes,rearranjos cromossmicos e aneuploidia.Isto aumenta a chance do surgimento deoutras mutaes que promovem aproliferao celular ou bloqueiam aapoptose.

Mutaes recessivas nos genes supressores


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Mutaes recessivas nos genes supressorestumorais que normalmente funcionam nas

vias de reparo do DNA, e assim interferem noreparo do mesmo.

Essas mutaes promovem indiretamente o

crescimento do tumor elevando a taxa demutao, tornando mais provvel uma srie demutaes em oncogenes e supressores

tumorais, pertubando a regulao normal dociclo celular e morte celular programada.


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GENES DE REPARO DO DNA


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instabilidade genmica

mutaes podem afetar as vias de regulao docrescimento e diferenciao celular

susceptibilidade a quebras cromossmicas

induzidas por raios X, luz ultravioleta e certosagentes qumicos.


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EPIGENTICA


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Epigentica so as alteraes da cromatina e do DNA que so

estveis nas divises celulares e no alteram a seqncia de

nucleotdeos. Alguns de seus mecanismos so a metilao doDNA e a modificao de histonas.


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M il


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Metilao e cncer

Genes supressores de tumores silenciados pelahipermetilao da regio promotora

Oncogenes ativados pela hipometilao Instabilidade cromossmica devido a hipometilao de

regies no promotoras como DNA centromrico Ativao da transcrio de genes associados por

hipometilao de determinados loci



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BASES GENTICAS DE DIFERENTESCANCERES

M l f ili


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Melanoma familiar

mutaes de perda de funo no gene supressorde tumor p16

mutaes de ganho de funo no alvo de p16

proto-oncogene cdk4

perda do controle do ciclo celular (via Rb).

Retinoblastoma


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Hereditrio 40% Incio precoce Mltiplo Bilateral 15% unilateral Risco 2 tumor (400 vezes maior de

desenvolver tumores mesenquimais -sarcomas osteognicos, fibrossarcomas

e melanomas)

Espordico 60%

Incio tardio

Unilateral

nicos

1:20.000 nascimentos

locus RB1 est em 13q14 penetrncia 90%


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Genes do cncer de mama

BRCA1 17q21 Cncer de mama e ovrio

familiar

BRCA2 13q12 Cncer de mama familiar

PTEN ou

MMAC1

10q23 Doena de Cowden (cncer

de mama e tireide)

AT 11q22 Ataxia - telangiectasia

gene RET


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g codifica um receptor de tirosina cinase - migrao celular da

crista neural atividade excessiva de tirosina cinase e aumento do sinal de

transduo = proliferao celular. mutaes de perda de funo no proto-oncogene RET = doena

de Hirschsprung.

carcinoma tireoidiano papilar no herdado.

mutaes do gene com ganho de funo na linhagemgerminativa pode levar a 3 tipos diferentes de cncer herdado,dependendo do tipo e localizao da mutao MEN 2 A (carcinoma tireoideano medular, hiperplasiaparatireoideana, feocromocitoma e tumor de supra-renal) MEN 2B (similar a 2A sem hiperplasia paratireoideana, com

neuromas mltiplos de mucosa) carcinoma tireoideano medular familiar

G d d DNA


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Genes de reparo do DNA

ataxia-telangiectasia

anemia de Fanconi

sndrome de Bloom

xeroderma pigmentoso

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