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GENTICA DO CNCER
Dr. Antonio Carlos de FreitasProf. Adjunto do Departamento de Gentica
CCB - UFPE
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INTRODUO
A regulao do nmero de clulas somticas um processo sofisticado, sendo sujeito a defeitosnesse processo.
O acmulo de mutaes em uma linhagemsomtica que inibem a morte celular e aceleram aproliferao desordenadamente o fator
causador do cncer.
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INTRODUO
A proliferao celular controlada pelo ciclomittico celular; e morte celular controladapela apoptose.
Sinais extracelulares, aliados a receptoresproticos, esto ligados a essas duas maquinarias,
regulando essas vias.
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CICLO CELULAR
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CICLINAS E CDKs
Os complexos CDK-ciclina so os responsveispela transio de uma fase para a outra do ciclocelular.
As CDKs so cinases que fosforilam protenasenvolvidas no ciclo celular.
As ciclinas prendem a protena-alvo para que a
CDK possa fosforil-la.
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CICLINA
CDK
PROTINAALVO
CDK
CICLINA
PROTENAALVO
P
TRANSIO DOCICLO CELULAR
TRANSIO DO CICLO CELULAR
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COMO A FOSFORILAO DEPROTENAS PELO
COMPLEXO CDK-CICLINACONTROLA O CICLO
CELULAR?
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ALVOS DE CDK
A fosforilao inicia uma cadeia de eventos queativa fatores de transcrio de genes cujosprodutos so necessrios para a seqncia do
ciclo celular.
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ALVOS DE CDK
CDK2-Ciclina A
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Desativao de CDK-Ciclina
Os mRNA de ciclina e a prpria protena soaltamente instveis, sendo facilmente degradados.
As protenas fosforiladas so desfosforiladas porenzimas presentes na clula.
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Checkpoints
S permite que a clula prossiga para o prximoestgio do ciclo celular quando a fase anteriorestiver concluda com sucesso.
Quando algo errado verificado, ativamprotenas que inibem a atividade das CDK-ciclinas.
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p53
A p53 reconhece o mau pareamento no DNA e ativa a p21.A p21 se liga a CDK-ciclina e impede sua atividade decinase.Para reativ-la, sinais independentes fosforilam o complexo.
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APOPTOSE:
POR QUE IMPORTANTETERMOS MECANISMOSDE AUTODESTRUIO?
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APOPTOSE
A perda de uma clula somtica desprezvel,uma vez que os tecidos possuem clulas-troncopara reserva.
Quando anomalias celulares so detectadas, amaquinaria de apoptose ativa a destruio daclula.
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Sinais Extracelulares
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Sinais endcrinos: possuem longo alcance;maioria possui uma molcula pequena, sochamados hormnios; so liberados no sistema
circulatrio.
Sinais parcrinos: atuam apenas localmente;
maioria so protenas; so os sinais que iniciam aproliferao e a morte celular.
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Modos de sinalizao intercelular. (a) Sinais endcrinos entram no sistema circulatrioe podem ser recebidos por clulas alvo distantes. (b) Os sinais parcrinos atuamlocalmente e so recebidos pelas clulas prximas.
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Receptores
Transmembranarese Ligandos
Proteicos
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Possuem uma parte fora da clula (domnio
extracelular) , uma parte mdia (domniotransmembranar) e uma parte dentro da clula(domnio citoplasmtico).
Receptores transmembranares:
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Exemplos de receptores transmembranares. (a) Um receptor q passa pelamembrana celular sete vezes. (b) Receptor de tirosina cinase, que tem umnico domnio transmembranar. O stio ativo da tirosina cinase est nodomnio citoplasmtico.
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Cascatas de
Transduo desinal
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Uma via de sinalizao de RTK
Ligante
Cascata defosforilao
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Controles
Extracelulares doCiclo Celular
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Positivos:
promovem a diviso celular pela ao demitgenos (fatores de crescimento).
ativam um receptor de tirosina cinase que
leva expresso dos genes de ciclina D de G1
Negativos:
inibem a diviso celular em tecidostotalmente intactos
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Controles
Extracelulares daApoptose
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Positivos:o comando de autodestruio geralmente
vem de uma clula vizinha.
Negativos:
bloqueiam a ativao da apoptose (fatores
de sobrevida)
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Controle extracelular positivo da apoptose. A interao receptor-ligandoleva ativao de uma molcula (Apaf), que por sua vez causa aprotelise e ativao da caspase iniciadora. Uma srie de caspasessofrem ento protelise e so ativadas, levando ao final apoptose daclula
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CNCER
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O acmulo de mutaes em uma linhagem somtica
que inibem a morte celular e aceleram a proliferao
desordenadamente o fator causador do cncer
O que cncer?
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O que leva ao Cncer ?
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Etiologia do Cncer
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TUMOR BENIGNO OU MALIGNO?
CNCER
Tumorignese = Carcinognese
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Causa gentica do cncer
Desenvolvimento
MUTAO
Regulao
Proliferao
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Clulas cancerosas:rpida taxa de divisohabilidade de invadir novos territrios
celularesalta taxa metablicaforma anormal.
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A maioria dos agentes carcinognicos
tambm mutagnica.
Vrios alelos que aumentam a
suscetibilidade ao cncer foram clonados emapeados.
As mutaes que esto freqentementeassociadas a tipos particulares de cnceres foramidentificadas.
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Mutaes promotoras de cncer:
- aumentam a habilidade de uma clula seproliferar
- diminuem a suscetibilidade de uma
clula a apoptose- aumentam a taxa geral de mutao da
clula ou sua longevidade.
Os tumores surgem de uma seqncia deeventos mutacionais.
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METSTASE
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METSTASES
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BASES MOLECULARES DO CNCER
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Tipos de genes que causam
cncer
Oncogenes
Supressoresde Tumores
Reparo
do DNA
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Oncogenes
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Oncogenes
Proto-oncogenes que sofreram mutao
A maioria deles atua como mutao dominantes
de ganho de funoCausa alterao do ciclo celular
No ocorrem na linhagem germinativa
Apenas uma cpia do oncogene mutado necessria para contribuir no sistema de
progresso tumoral.
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Mecanismo de ativao de proto-
oncogenes
Mecanismo Tipo de gene ativado Resultado
Mutao reguladora Fatores de crescimento Aumento da expresso
ou secreo
Mutao estrutural Receptores de fator de
crescimento,
protenas de
transduo de sinal
Autonomia de expresso
Translocao, insero
retroviral,
amplificao do gene
Oncogenes nucleares Expresso excessiva
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Proto-oncogenes induzem o ciclo celular ou
inibem a via apopttica.
O produto proteico expresso por um
oncogene chamado de oncoprotena.
Expresso desregulada contnua da
oncoprotena
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Mutao de ponto de um
transdutor de sinalintracelular
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Oncoprotena Ras.
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Deleo de domnio
protico de uma tirosinacinase receptora de
mitgeno
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Mutao oncognica que afeta a sinalizao entre as clulas.
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Protena De Fuso
Envolvendo Um
Transdutor De Sinal
Intracelular
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Rearranjo cromossmico na CML, o cromossomo Philadelphia, que diagnstico da leucemia mielide crnica, umatranslocao entre os cromossomos 9 e 22. A translocao produz uma proteina hibrida Bcr1-Abl que no tem controles normais
para represso da atividade da tirosina cinase da protena codificada por c-abl. mostrado apenas um dos dois cromossomosrecompostos da tranlocao recpocra.
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Oncoprotena estruturalmente alteradadevido a fuso gnica.
Oncoprotena propaga continuamenteseu sinal de crescimento adiante na
via, independente de um sinalanterior ( upstream) estar presente.
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Fuso Gnica Causando M
Expresso De Um InibidorDe Apoptose
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Os rearranjos cromossmicos fazem comque um gene perto do ponto de quebra seja
ativado no tecido errado.
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Rearranjo cromossmico no linfoma folicular. A translocao funde o elemento acentuador de um gene codificante de umanticorpo no cromossomo 14, com unidade de transcrio de um gene no cromossomo 18 que codifica Bcl-2, um reguladornegativo de apoptose. Este gene de fuso faz com que a protena Bcl-2 seja produzida nas clulas produtoras de anticorpo,evitando assim que qualquer sinal de autodestruio induza apoptose nestas clulas.
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Genes supressores tumorais
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Funes normais:
Complementares a dos proto-oncongenes;Codificam reguladores negativos do ciclo
celular;
Codificam reguladores positivos deapoptose;
Participantes indiretos do cncer, com um
papel normal no reparo de DNA danificado ouno controlo da longevidade;
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A retirada de uma protenaque inibe a proliferao
celular
Retinoblastoma
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Retinoblastoma
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Retinoblastoma No Hereditrio
Gene (RB) que codifica a protena Rb mutou.
As clulas da retina que no tem o gene RB
funcional proliferam descontroladamente.
O cncer uma caracterstica recessiva (rb) aonvel celular : ambos alelos do gene que codifica aprotena Rb devem ser inativados, seja pelamesma mutao ou por uma mutao diferenteem cada.
A maioria dos pacientes tem alguns
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p gtumores localizados em um local do olho (condio espordica).
No h caso de retinoblastoma na famlia.
A pessoa afetada no transmite o cncer parasua prole.
Mutaes rb surgem em uma clula somticacujos descendentes compem a retina.
Mutaoes surgem por acaso em pocasdiferentes no curso do desenvolvimento namesma linhagem celular.
Retinoblastoma Binocular
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Retinoblastoma BinocularHereditrio (HBR)
Pacientes tm muitos tumores, nas retinas de ambosolhos.
Embora rbseja um alelo recessivo ao nvel celular, a
anlise gentica padro descreveria o HBR comotransmitido de modo autossmica dominante.
Mutao na linhagem germinativa inativa uma dascpias 2 cpias do gene RB em todas as clulas daretina em ambos olhos. O nico gene RB normalrestante adquire mutao rb em pelo menos 1 das
celulas da retina.
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O que ocorre na ausncia
da protena Rb?
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x x
x
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O que ocorre na ausncia da
protena p53?
O gene p53 supressor tumoral em que ao
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O gene p53 supressor tumoral, em que aosofrer mutao est relacionada a muitos
tipos de tumores.A protena p53 ativa um reguladortranscricional que inativado em resposta ao
dano ao DNA.P53 tipo selvagem ativado:
Evita a progresso do ciclo celular at que o
dano do DNA seja reparado.Quando o dano no possvel de ser reparado,
induz a apoptose.
S m p53:
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Sem p53:Ciclo celular progride mesmo que DNAdanificado no tenha sido reparado.
A progresso do ciclo celular na mitose
eleva a freqncia geral de mutaes,rearranjos cromossmicos e aneuploidia.Isto aumenta a chance do surgimento deoutras mutaes que promovem aproliferao celular ou bloqueiam aapoptose.
Mutaes recessivas nos genes supressores
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Mutaes recessivas nos genes supressorestumorais que normalmente funcionam nas
vias de reparo do DNA, e assim interferem noreparo do mesmo.
Essas mutaes promovem indiretamente o
crescimento do tumor elevando a taxa demutao, tornando mais provvel uma srie demutaes em oncogenes e supressores
tumorais, pertubando a regulao normal dociclo celular e morte celular programada.
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GENES DE REPARO DO DNA
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instabilidade genmica
mutaes podem afetar as vias de regulao docrescimento e diferenciao celular
susceptibilidade a quebras cromossmicas
induzidas por raios X, luz ultravioleta e certosagentes qumicos.
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EPIGENTICA
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Epigentica so as alteraes da cromatina e do DNA que so
estveis nas divises celulares e no alteram a seqncia de
nucleotdeos. Alguns de seus mecanismos so a metilao doDNA e a modificao de histonas.
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M il
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Metilao e cncer
Genes supressores de tumores silenciados pelahipermetilao da regio promotora
Oncogenes ativados pela hipometilao Instabilidade cromossmica devido a hipometilao de
regies no promotoras como DNA centromrico Ativao da transcrio de genes associados por
hipometilao de determinados loci
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BASES GENTICAS DE DIFERENTESCANCERES
M l f ili
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Melanoma familiar
mutaes de perda de funo no gene supressorde tumor p16
mutaes de ganho de funo no alvo de p16
proto-oncogene cdk4
perda do controle do ciclo celular (via Rb).
Retinoblastoma
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Hereditrio 40% Incio precoce Mltiplo Bilateral 15% unilateral Risco 2 tumor (400 vezes maior de
desenvolver tumores mesenquimais -sarcomas osteognicos, fibrossarcomas
e melanomas)
Espordico 60%
Incio tardio
Unilateral
nicos
1:20.000 nascimentos
locus RB1 est em 13q14 penetrncia 90%
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Genes do cncer de mama
BRCA1 17q21 Cncer de mama e ovrio
familiar
BRCA2 13q12 Cncer de mama familiar
PTEN ou
MMAC1
10q23 Doena de Cowden (cncer
de mama e tireide)
AT 11q22 Ataxia - telangiectasia
gene RET
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g codifica um receptor de tirosina cinase - migrao celular da
crista neural atividade excessiva de tirosina cinase e aumento do sinal de
transduo = proliferao celular. mutaes de perda de funo no proto-oncogene RET = doena
de Hirschsprung.
carcinoma tireoidiano papilar no herdado.
mutaes do gene com ganho de funo na linhagemgerminativa pode levar a 3 tipos diferentes de cncer herdado,dependendo do tipo e localizao da mutao MEN 2 A (carcinoma tireoideano medular, hiperplasiaparatireoideana, feocromocitoma e tumor de supra-renal) MEN 2B (similar a 2A sem hiperplasia paratireoideana, com
neuromas mltiplos de mucosa) carcinoma tireoideano medular familiar
G d d DNA
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Genes de reparo do DNA
ataxia-telangiectasia
anemia de Fanconi
sndrome de Bloom
xeroderma pigmentoso