AZOL GRUBU

ANTİFUNGALLER

Dr. Selda Sayın Kutlu

Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi

İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

ANTİFUNGALLER

Eski antifungaller

Amfoterisin B

Birinci jenarasyon triazoller

Yeni antifungaller

İkinci jenarasyon triazoller

Ekinokandinler

İmidazoller

•Ketakonazol

•Mikonazol

•Klotrimazol

•Ekonazol

Triazoller

•Flukonazol

•İtrakonazol

•Vorikonazol

•Posakanozol

•İsavukanozol

•Ravukonazol

•Albakanozol

AZOLLER

Azollerin etki mekanizması

Ergosterol

Direnç mekanizması

• Sitokrom P450 sterol

14 α demetilaz (cyp51A)

enziminde mutasyon

• C-14 α demetilaz artışı

• İlaç penetrasyonun

azalması

• İlaç aktif pompa

genlerinin aşırı sentezi

Güvenlik profili

Yüksek oral biyoyararlanımı

Candida türlerine etkinliği

•Antifungal proflaksi

•Kriptokokkal ve

koksidioidal menenjit

•Sistemik, orofarengeal,

özefageal ve vajinal

kandidiyaz

Flukonazol

Flukonazol ve kandida

Proflaksi

• Solid organ ve HKHT

• Yoğun bakım

• Nötropeni

• Tekrarlayan mukozal kandiyazlı HIV pozitif hastalar

• Yüksek riskli yenidoğanlar

Tedavi

• Nötropenik hastalarda duyarlı kandidalar ile gelişen sistemik infeksiyonun uzun süreli tedavisinde

• Nötropenik olmayan hastalarda duyarlı suşlarla gelişen kandidemi tedavisi

• Neonatal kandidiyaz

Yüksek riskli hastalarda

dirençli suşların ortaya çıkışıCharlier C, et al. Antimicrob Chemother 2006;57:384-410

Flukonazol direnci

•C. glabrata

•C. krusei

•C. norvegensis

•C. inconspicua

Candida türlerinin genel antifungal duyarlılıkları

Pfaller MA, et al. Clin Microbiol Rev 2006;19:435–47

Candida glabrata izolatlarındaki doza

bağımlı flukonazol duyarlılığı

Ruan SY, et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2919-22

1999-2001

%64

%19

%27

%75

204 C. glabrata

Flukonazol

• Rutinde terapötik ilaç izlemi önerilmez.

• İzlemin düşünebileceği durumlar:

√ SSS infeksiyonu

√ Duyarlılığı azalmış izolatların tedavisi

√ Absorbsiyonun suboptimal olduğu hastalar

√ İnvaziv kandiyazlı yenidoğanlar (özellikle

prematüre olanlar)

Hope WW, et al. Curr Opin Infect Dis 2008;21:580-6

Charlier C, et al. Antimicrob Chemother 2006;57:384-410

Flukonazol-ilaç etkileşimleri

•Rifampisin

•Glimeprid

•Warfarin

•Siklosporin

•Takrolimus

•Amitriptilin

•Sisaprid

Flukonazolün

dozunu ayarla İlacın

dozunu ayarla

Birlikte verme

Gebelik kategorisi C

İtrakonazol

• Aspergilloz proflaksisi

• Akut ve kronik aspergilloz tedavisi

• Alerjik bronkopulmoner aspergilloz

• Blastomikoz, histoplazmoz

• Koksidiomikoz

• Sporotrikoz

• Parakoksidiomikoz

• Dematiaceous sınıfı funguslar

• Onikomikozis ve Tinea versicolor

• İlaç etkileşimleri

• Kapsül formunun emilim azlığı

• Oral solusyonun gastrointestinal toleransının azlığı

• İntravenöz formulünün geri çekilmesi

• Terapötik ilaç izlemi gerekmektedir

• Yan etkiler; Bulantı, kusma, trigliserid yüksekliği, hipokalemi, KC enzim yüksekliği

İtrakonazol

• Kapsül formunun biyoyararlanımı

yiyeceklerle artar

• Aç karnına oral solusyonun biyoyararlanımı

%25-30 artar

• Pik seviyesi kapsülde 5, solusyonda 2.2

saat ulaşır

• Kapsül formunun emimilimi AIDS‟li ve HKHT

alıcılarında azalır

İtrakonazol

• İlaç konsantrasyonu-cevap ilişkisi √

• İlaç konsantrasyonu-toksisite ilişkisi

• Dar terapatik pencere

• Değişken farmakokinetik √

• Fizyolojik dayanıksızlık

• İlaç etkileşimi √

• İlacın zor ulaştığı alanın infeksiyonu

• Çocuk ve yenidoğanlar

• Uyum derecesi

• Doz değişimi

• Tedavi başarısızlığı

• Ciddi hastalık

Terapötik hedef düzeyi

HPLC ile 0.5 mg/L

Biyoassay ile 5 mg/L

Hope WW, et al. Curr Opin Infect Dis 2008;21:580-6

Nötropenik ateş tedavisinde

itrakonazolün değerlendirilmesi

384 Nötropenik ateş

İtrakonazol

192 hasta

Amfoterisin B

192 hasta

Benzer etkinlik (%47, %38)

İtrakonazolde daha az yan etki

[%5, %54 (p=0.001)]Boogaerts M, et al. Ann Intern Med 2001;135:412-22

İtrakonazol proflaksisi

Hematolojik kanserli

hastalarda itrakonazol ve

flukonazol proflaksisinin

etkinliği ve mortaliteye

etkileri benzer bulunmuştur

Allojenik HKHT alıcılarında

İtrakonazol İFİ önlemede

flukonazolden daha etkili

ancak GIS yan etkileri

daha yüksek bulunmuştur

Allojenik HKHT alıcılarında

itrakonazol İFİ önlemede flukonazol

ile benzer ancak yan etki oranı

daha yüksek bulunmuştur. Proflaksi

sırasında breakthrough invaziv küf

infeksiyonu daha az görülmüştür.

İtrakonazol breakthrough

fungal infeksiyonu azaltmakla

birlikte mortalite oranını

etkilememekte ve yan etkileri

nedeniyle toleransı azdır.

Glasmacher A, et al. J Antimicrob Chemother 2006;57:317-25 Winston DJ, et al. Ann Intern Med 2003;138:704-13

Marr KA, et al. Blood 2004;103:1527-33

İtrakonazol-ilaç etkileşimleri

•Rifabutin

•Rifampisin

•Omeprazol

•Fenitoin

•Efavirenz

••Warfarin

•Siklosporin

•Takrolimus

•Sülfonilüre grubu

•Vinka alkaloidleri

•Amitriptilin

•Klaritromisin

•Eritromisin

•İndinavir, ritonavir

•Nisoldipin

•Statinler

•Ergot alkolidleri

•Triazolom

•Sisaprid

•Kinidin,

•Triazolam

•Dofetilid

İtrakonazolün

dozunu ayarla

İlacın

dozunu ayarla Birlikte verme

Gebelik kategorisi C

Vorikonazol

• Candida türleri (C. krusei dahil)

• Aspergillus türleri

• C. neoformans

• Scedosporium türleri (S. apiospermum)

• Fusarium türleri

• Endemik mikozlar

• Rhodotorula türleri (flukonazol ve kaspofungin dirençli

Vorikonazol ve Candida duyarlılığı

Flukonazol dirençli izolatlarda vorikonazol

duyarlılığı fenotipe göre değişmektedir.

Flukonazol dirençli

İtrakonazol duyarlı

Flukonazol dirençli

İtrakonazol dirençli

Vorikonazol duyarlı Vorikonazol dirençli

C. krusei‟de itrakonazol dirençli/duyarlı da olsa vorikonazol duyarlıPemain J, et al. Ther Clin Risk Manag 2006;2(2):129-58

• Primer invaziv aspergilloz

• Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi

• Flukonazol dirençli Candida türlerinin de

dahil olduğu ciddi Candida infeksiyonları

• Diğer antifungallere cevap vermeyen/ tolere

edemeyen hastalarda Scedosporium ve

Fusarium türlerinin neden olduğu ciddi

infeksiyonlar

Vorikonazol

Walsh TC, et al. CID 2008; 46:327–60

Rogers TR, et al. Br J Haematol 2009;144:629-41

• Biyoyararlanımı çok yüksek

• Doku dağlımı çok iyi

• Oral biyoyaralanımı gastrik PH‟dan etkilenmez

• Yağlı yiyecekler biyoyararlanımını azaltır

• Böbrek yetmezliğinde oral formunun doz ayarı

gerekmez

• İntravenöz formulü: Renal yetmezlikte

siklodekstrin birikmesine yol açar

• Önemli yan etkileri: Karaciğer, görme ve döküntü

Vorikonazol

• CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9, CYPC19 matabolize olmaktadır.

• Metabolizması polimorfizm göstermekte

• İlacın değişken düzeyinin sadece bir kısmı cinsiyet, yaş, yiyecek ve CYP2C19 genotipi ile açıklabilir.

• Ağırlık erişkinlerde değişkenliği açıklamaz

• Pediatrik hastalarda ağırlık önemli bir faktör

• Plazma seviyesi izlenmeli

• İlaç etkileşimlerinin izlenmesi

Vorikonazol

Vorikonazol

Düşük düzey

• Yükleme dozunun

yapılmaması

• Uyum azlığı

• İlaç etkileşimleri

• Emilim azlığı (GVHH)

Yüksek düzey

• Karaciğer hastalığı

• Kritik hastalık

• Zayıf metabolize olan

CYP2C19 genotipi

• İleri yaş

• Omeprozol ile birlikte

verilmesi

Pascual A, et al. CID 2008;46:201-11

Vorikonazol

• İlaç konsantrasyonu-cevap ilişkisi √

• İlaç konsantrasyonu-toksisite ilişkisi √

• Dar terapatik pencere

• Değişken farmakokinetik √

• Fizyolojik dayanıksızlık

• İlaç etkileşimi √

• İlacın zor ulaştığı alanın infeksiyonu

• Çocuk ve yenidoğanlar

• Uyum derecesi

• Doz değişimi

• Tedavi başarısızlığı

• Ciddi hastalık

Hope WW, et al. Curr Opin Infect Dis 2008;21:580-6

Önerilen vorikonazol

terapötik aralık 1-5.5mg/L

Pascual A, et al. CID 2008;46:201-11

Vorikonazol kan ilaç düzeyi mg/L

Vorikonazol kan ilaç düzeyi mg/L

BAŞARI

CEVAP YOK

NÖROLOJİK

TOKSİSTE

TOKSİSİTE

YOK

Ola

sılık

Ola

sılık

Vorikonazol Serum Konsantrasyonu &Yan etkiler

Tan K, et al. J Clin Pharmacol 2006;46:235-43

Görme bozuklukları

AST yüksekliği

• Yan etkiler plazma

konsantrasyonu ile

orantılı

• Plazma vorikonazol

konsantrasyonu >6 μg/ml

toksisite ile ilişkili

• Görme bozuklukları:

~%25-35

• Kc anormallikleri:~8-15%

• Yan etkileri için

tanımlanmış sınır değer

yok

Vorikonazol Serum Konsantrasyonu ve Cevap

• Yüksek düzeylerde

daha iyi cevap

• Düzeyi < 2 mg/L

olan hastalarda doz

artırılması ile

iyileşme

Smith J et al. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1570-2

Reponse to Voriconazole

0

20

40

60

80

100

<2.05 (n=18) > 2.05 (n=10)

Serum concentration (mcg/ml)

Su

cc

es

s (

%)

%44

%100

P<0.025

Vorikonazol cevabı

Serum konsantrasyonu (mg/L

Ba

şa

rı (

%)

Nötropenisi olmayan kandidemili hastalarda„‟Vorikonazol” ile

“Amfoterisin B devamında flukonazol‟‟ tedavisinin karşılaştırılması

Kullberg BJ, et al. Lancet 2005; 366:1435

Vorikonazol

248 vakaAmp B, flukonazol

122 vaka

12 hafta sonra

Primer yanıt%41 %41

“Vorikonazol” nötropenik olmayan hastalarda

kandidemi tedavisinde “Amfoterisin B‟yi takiben

Flukonazol” tedavisi kadar etkin bulunmuş ve

daha az toksik etki saptanmıştır

İnvaziv kandidiyazın kurtarma tedavisinde

vorikonazolün etkinliğinin değerlendirilmesi

Zeichner LO, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003;22:651-5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

C. a

lbic

ans

C. g

labra

ta

C. k

ruse

i

C. t

ropic

alis

Diğ

er C

andid

a türle

ri

Tüm Candida türlerinde

başarı %56

%44%38

%70 %67

%100

Ba

şa

rı (

%)

0

10

20

30

40

50

60

Aspergilloz Kandidyoz Kriptokokkoz Fusariaz Scedosporiaz

Kurtarma %47

n=270 Başarı

Primer %68

n=28

Refrakter veya az görülen fungal infeksiyonların

tedavisinde vorikanozol

%43.8

%55.7

%38.9

%45.5

%30

Perfect JR, et al. CID 2003;36:1122-31

Ba

şa

rı (

%)

Aspergilloz Kandidiyaz Kriptokkoz Fusariaz Scedosporiaz

İnvaziv Aspergillozun primer tedavisinde vorikonazol

ve Amfoterisin B deoksikolatın karşılaştırılması

0

10

20

30

40

50

60

Vorikonazol Amfoterisin

Bn=144 n=133

%52.8

%31.6

Herbrecht R, et al. N Engl J Med 2002;347:408-15

Başa

rı (

%)

Amfoterisin B

n=133

Hasta

ları

n s

ağ k

alım

ı (%

)

Süre (haftalar)

Vorikonazol (n=144)

Amfoterisin B (n=133)

P=0.02

%70.8)

%57.9)

İnvaziv Aspergillozun primer tedavisinde vorikonazol

ve Amfoterisin B deoksikolatın karşılaştırılması

•Vorikonazol primer tedavi

•Erken tedavi önemli

Herbrecht R, et al. N Engl J Med 2002;347:408-15

Greene RE et al. Clin Infect Dis 2007;44:373-9

Patterson TF et al. Clin Infect Dis 2005;41:1448-52

Vorikonazol-ilaç etkileşimleri

•Omeprazol

•Fenitoin

•Efavirenz

••Warfarin

•Siklosporin

•Takrolimus

•Sülfonüre grubu

•Statinler

•Benzodiazepinler

•Vinka alkaloidleri

•Antrasiklinler

•Astemizol

•Uzun etkili

barbitüratlar

•Karbamazepin

•Sisaprid

•Ritonavir (yüksek doz)

•Kinidin, pimozid

•Rifampisin

•Rifabutin

•Sirolimus

•Terfenadin

Vorikonazolün

dozunu ayarla İlacın

dozunu ayarlaBirlikte vermeGebelik kategorisi D

Posakanozol

ABD‟de

• İmmün baskılanmış

hastalarda invaziv

Aspergillus ve Candida

infeksiyonların proflaksisi

• Orofarengeal kandidiyaz

tedavisi (itrakanozol ve

flukonazole cevap

vermeyenler dahil)

Avrupa Birliği‟nde

• Refrakter İFİ

• Ciddi orofarengeal

kandidiyaz tedavisi

• AML ve MDS remisyon-

indüksiyon kemoterapisi

alan veya HKHT

hastalarda İFİ proflaksi

Schering Corporation 2008 SP Europe 2008

• Yapısı itrakonazol ile benzer

• >800 mg/gün yüksek doz plazma konsantrasyonunu

artırmaz

• İntravenöz formu yok

• Sabit düzeye ~7-10 günde ulaşır

• Geniş dağılım hacmine sahip

• Yan etkileri ile plazma konsantrasyonu arasında ilişki

gösterilmemiştir

• CYP3A4 inhibe eder

Posakanozol

Nagappan V, et al. CID 2007;45:1610-7

Posakonazol emiliminin artırılmasına yönelik uygulamalar

• Yağlı yemeklerle birlikte veya hemen sonra alınması

• Herhangi bir yemekle birlikte alınması

• Besinsel ek gıda ile alınması

• Asidik karbonatlı bir içecekle alınması

• Dozun bölünmesi

Nagappan V, et al. CID 2007;45:1610-7

Farmokokinetik özellikleri Posakonazol Vorikonazol

Formları Oral Oral ve intravenöz

Emilim Yağlı yemeklerle Yağlı yemeklerle

Proteine bağlanma % >98 58

Sabit düzey 7-10 gün sonra 5-6 gün sonra

Yarılanma ömrü, saat 16-35 6-12

Metabolizma CYP3A4 Çeşitli hepatik enzimleri

Doz ayarlaması Böbrek ve KC yetm

gerekli değil

KC yetm doz ayarı

Kr klirensi<50ml/dk iv

formu kontrendike

Farmakokinetik Lineer Çocuklarda lineer,

erişkinlerde lineer değil

Posokanozol ve vorikonazolün farmakokinetik

özelliklerinin karşılaştırılması

• Candida türleri

• Cryptococcus türleri

• Rhodotorula türleri

• Endemik mikozlar

• Dermofitlere

• Zygomycetes türleri

• Scedosporium türleri

• Fusarium türleri

Posakanozol

Nagappan V, et al. CID 2007;45:1610-7

TorresHA, et al. Lancet 2005;5:775-85

İnvaziv aspergillozun kurtarma

tedavisinde posakonazol

• Posakonazol: Oral solusyon (200mgx4(2 hf)/400mgx2

• Yan etkiler : %2-12 (baş ağrısı, karın ağrısı, bulantı,kusma, iştahsızlık, KC enzim yüksekliği, döküntü)

• Yüksek ilaç seviyesinde daha iyi sonuç

Walsh TJ, et al. Clin Infect Dis 2007;44:2-12

Aspergillus türleri Posakonazol (n) Kontrol (n)

Tüm Aspergillus’lar %42 (107) p=0.006 %26 (86)

A. fumigatus %41 (29) %35 (34)

A. flavus %53 (19) %19 (16)

A. terreus %29 (14) 18% (11)

Kesin/olası İFİ EORTC/MSG

tanımlamaları)

Posakonazol

(200 mg x3)

n=301

Flukonazol

(400 mgx1)

n=299

Çalışma periyodu (16 hf)

İFİ 16 (%5.3) p=0.07 27 (%9)

İnvaziv aspergilloz 7 (%2.3)p=0.006 21 (%7)

Breakthrough

İFİ 7 (%2.4) p=.004 22 (%7.6)

İnvaziv aspergilloz 3 (%1) p=.001 17 (%5.9)

Ullmann AJ, et al. NEJM 2007;356:335-47

GVHH olan HKHT alıcılarında İFİ proflaksisinde

posakonazol ve flukonazolün karşılaştırılması

Sonuç

Posakonazol

(200 mgx3)

n=304

Flu (400 mgx1)

/İtra (200 mgx2)

n=298

Proflaksi sırasında İFİ 7 (%2) p<0.001 25 (%8)

Aspergilloz 2 (%1) p<0.001 20 (%7)

100 günde İFİ 14 (%5) p=0.003 33 (%11)

İFİ‟ye bağlı ölümler 5 (%2) p=0.01 16 (%5)

100 günde ölümler 44 (%14) p=0.04 64 (%21)

Ciddi yan etkiler 19 (%6) p=0.01 6 (%2)

Cornely OA et al. NEJM 2007;356:348-59

AML veya MDS‟li hastalarda posakonazol ile flukonazol veya

itrakonazol proflaksilerinin karşılaştırılması

Posakonazol 100. günde mortalite oranını flukonazol/

itrakonazole göre relatif olarak %33 oranında azaltmakta

Co

rne

ly O

A,

et

al. 2

007

;356

:348-5

9

• 24 zigomikoz olgusu

• Ortalama 182 gün, 800 mg/gün tedavi

Zigomikoz kurtarma tedavisinde posakonazol

%79 iyi cevap

Greenberg RN et al. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:126-33

Galgiani JN, et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:180-3

Pfaller MA, et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:233-5

Ostrosky-Zeichner L, et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:3149-54

Candida türlerine karşı posakonazol, vorikonazol, flukonazol ve

itrakonozolün MIC50 ve MIC90 değerlerinin karşılaştırılması

Sun QN, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1581-2

Dannaoui E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;51:45-52

Zygomyces türlerine karşı posakonazol, itrakonazol

ve vorikonazolün in vitro aktivitelerinin karşılaştırılması

Posakonazol-ilaç etkileşimleri

•Rifabutin

•Rifampin

•Omeprazol

•Fenitoin

•Efavirenz

•

•Siklosporin

•Takrolimus

•Rifabutin

•Fenitoin

•Midazolam

•Lovastatin

•Simvastatin

•Astemizol

•Sisaprid

•Halofantrin

•Kinidin

•Pimozid

•Ergot alkolidleri

•Sirolimus

•Terfenadin

Posakonazolün

dozunu ayarla İlacın

dozunu ayarlaBirlikte verme

Gebelik kategorisi C

İsavukonazol

• Etki spektumu geniş

Candida türleri (flukonazol dirençli dahil)

Aspergillus türleri (itrakanozol dirençli dahil)

Terbinafin dirençli dermofitlere etkili

Zygomycetes türlerine etkinliği gözlenmiş

Crptococcus neoformans

S. apiospermum

• Sporothrix schenckii ve Fusarium türleri etkinliği az

• Uzun etkili

• İtrakanozol ve vorikonazolden daha az ilaç etkileşimine neden olmakta

• Suda çözünürlüğü iyi (siklodekstrin gerekli değil)Pasualotto AC, et al. J Antimicrob Chemother 2008;61:i19-30Guinea J, et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1396-400Perkhofer, et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:1645-7

Candida türleri ve triazoller DağılımMIC %50

(mg/litre)

MIC %90

(mg/litre)

C. glabrata (44)

Flukonazol

İtrakonazol

Vorikonazol

Isavukonazol

4-≥128

0.25-8

0.125-8

0.125-4

8

0.5

0.5

0.25

32

1

2

0.5

C. krusei (11)

Flukonazol

İtrakonazol

Vorikonazol

Isavukonazol

16-64

0.125-0.5

0.25-1

0.25-0.5

32

0.5

0.5

0.5

64

0.5

1

0.5

Diğer Candida türleri (7)

Flukonazol

İtrakonazol

Vorikonazol

Isavukonazol

2-64

0.125-0.5

0.125-1

0.25-0.5

8

0.25

0.25

0.25

64

0.5

1

0.5Seifert H, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:1818-21

Ravukonazol

• Etki spektumu geniş

İsavukonazol ile benzer ve

Crptococcus spp. (flukonazol dirençli dahil)

Chaetomium spp.

Trypanosoma cruzi

• Uzun etkili olması ve diğer özellikleri

isavukonazol ile benzer

• Diğer azollerle çapraz direnç gösterebilirPasualotto AC, et al. J Antimicrob Chemother 2008;61:i19-30

Aspergillus türleri

Diğer hiyalin funguslar

Siyah küfler

İtrakonazol ve vorikonazol

ile benzer bulunmuştur

Mucoroles türleri (duyarlılık)

Ravukonazol %56.2

İtrakonazol %33.3

Vorikonazol %0

Albakonazol

• Etki spektumu geniş

Candida spp. (flukonazol dirençli dahil)

Aspergillus spp. (itrakanozol dirençli dahil)

Paecilomyces spp.

Crptococcus spp. (flukonazol dirençli dahil)

Malassezia spp.

S. apiospermum ve S. prolificans

Trypanosoma cruzi

• Oral biyoyararlanımı çok iyi

• BOS‟a geçişi az

• Diğer azoller ile çapraz direnç görülebilirPasualotto AC, et al. J Antimicrob Chemother 2008;61:i19-30

Antifungaller MIC90 (% duyarlılık)

C. albicans C. glabrata C. krusei

İtrakonazol >8 (0) >8 (0) 1 (2)

Vorikonazol >8 (57) 8 (13) 1 (98)

Posakonazol 1 (98) >8 (5) 1 (98)

Ravukonazol >8 (73) 8 (11) 1 (98)

İsavukonazol 1 1 0.06

Albakonazol 0.03 1 0.06

Flukonazol dirençli Candida türlerinde ikinci

jenarasyon triazollerin in vitro aktiviteleri

Girmenia C, et al. Expert Opin Drugs 2009;18:1279-95

• Çapraz direnç vorikonazol, itrakonazole, posakonazol, ravukonazol

• MICs 0.5-16 μg/ml

• cyp51A gen mutasyonu

Verweij PE, et al. NEJM 2007;356:1481-3.

Prevalence of Azole Resistant

Aspergillus

0

10

20

30

40

1945-1988 (n=114) Since 2002 (n=81)

Dates of survey

Re

sis

tan

t (%

)

0%

12.3%

Aspergillus ve azol direnci

Direnç %

Aspergillus azol direnci

prevalansı

Yıllık triazol direnci

%1.7-6

Aspergillus fumigatus’ta azollere

çapraz direnç

Cyp51A geni

G54 mutasyonu

İtrakanozol (+)

Posokanozol (+)

Vorikonazol (-)

Ravukonazol (-)

M220, TR, L98H

mutasyonları

İtrakanozol (+)

Posokanozol (+)

Vorikonazol (+)

Ravukonazol (+)Mellado E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:1897-904

Rodriguez-Tudella JR, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;52:2468-72

Sonuç

Tedavi ve proflakside umut vaat edici?

•Etki spektrumu

•Geniş doku dağılımları

•Oral formlarının oluşu

•Güvenlik profili

•Absorbsiyon

•İlaç etkileşimleri

•Farmakogenetik farklılıklar

•Azol çapraz direnci