1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Hipertensi merupakan peningkatan tekanan darah sistolik melebihi 140

mmHg dan diastolik melebihi 90 mmHg (Depkes RI, 2008a). Salah satu obat

antihipertensi yang populer digunakan yaitu hidroklorotiazid atau 6 chloro-3,4-

dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonilamide 1,1-dioxide. Hidroklorotiazid

merupakan antihipertensi golongan diuretik thiazid yang tersedia dalam bentuk

tablet konvensional dengan dosis pemakaian 12,5-50 mg per hari (Straka dkk.,

2008)

Tablet merupakan bentuk sediaan farmasi yang populer digunakan dengan

beberapa keunggulan seperti mudah digunakan, praktis, stabilitas yang baik,

mudah dalam produksi dan distribusi (Sulaiman, 2007). Sediaan tablet

konvensional hidroklorotiazid dapat menimbulkan masalah efektivitas terapi

terkait biovailabilitas obat yang rendah (hanya sebesar 65-70%) (Sanphui &

Rajput, 2013; Moffat dkk., 2011) serta masalah kepatuhan penggunaan, terkait

prevalensi hipertensi terbesar pada geriatri, dengan adanya perubahan fungsi

fisiologis terkait usia, seperti kesulitan menelan tablet secara utuh (Zamhir, 2006).

Sediaan fast disintegrating tablet (FDT) diharapkan dapat digunakan untuk

mengatasi masalah tersebut. FDT merupakan tablet yang terdisintegrasi secara

cepat di rongga mulut sebelum ditelan dan memiliki keuntungan absorpsi

pregastric (Department of Health, 2014a). Disintegrasi yang cepat dapat

2

meningkatkan kecepatan deagregasi dan disolusi sehingga bioavailabilitas obat

dapat meningkat (Fudholi, 2013).

Pembuatan FDT perlu memperhatikan pemilihan kombinasi bahan

tambahan secara tepat, yang dapat menghasilkan disintegrasi cepat dan daya tahan

fisik yang baik (Bala dkk., 2012). Bahan tambahan yang dimaksudkan di sini

adalah bahan penghancur (superdisintegrant) dan filler-binder. Superdisintegran

merupakan bahan yang efektif pada konsentrasi rendah dan memiliki efisiensi

disintegrasi yang baik (Santanu dkk., 2012). Bahan penghancur yang dipilih

adalah croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol®) yang memiliki kecepatan disintegrasi

yang lebih tinggi daripada sodium starch glycolate (Priyanka & Vandana, 2013).

Crosscarmellose sodium memiliki aksi ganda yaitu kemampuan menarik air dan

mengembang secara cepat sehingga dapat memfasilitasi FDT hancur secara cepat.

(Kumar dkk., 2010). Konsentrasi croscarmellose sodium sebagai bahan

penghancur dalam tablet digunakan dalam konsentrasi 0,5-5%, umumnya

digunakan sebanyak 2% untuk pembuatan secara kempa langsung, dengan

konsentrasi optimum jika dibuat FDT yaitu 1-3% terhadap bobot tablet (Guest,

2009; Panigrahi & Behera, 2010).

Metode kempa langsung merupakan metode yang sederhana dan populer

digunakan dalam pembuatan FDT (Fu dkk., 2004), metode ini membutuhkan

bahan yang memiliki kompresibilitas yang baik untuk menghasilkan tablet yang

keras serta tidak rapuh. Salah satu solusi untuk meningkatkan kekerasan tablet

adalah dengan menggunakan filler-binder. Filler-binder yang digunakan yaitu

microcrystalline cellulose (Avicel®) PH 200 yang memiliki kompresibilitas dan

3

sifat alir yang baik dan dinyatakan dapat mengurangi variasi bobot tablet sehingga

cocok digunakan untuk pembuatan FDT secara kempa langsung (FMC

Biopolymer, 2005). MCC umum digunakan sebagai filler-binder dalam

konsentrasi 20-90% terhadap bobot tablet (Guy, 2009).

Berdasarkan penjelasan tersebut, maka dilakukan penelitian optimasi

formula FDT hidroklorotiazid 12,5 mg dengan metode kempa langsung

menggunakan kombinasi bahan penghancur croscarmellose sodium dan filler-

binder MCC PH 200 dengan menggunakan software Design sehingga didapatkan

sediaan FDT yang memenuhi persyaratan.

B. Perumusan Masalah

Permasalahan yang dapat dirumuskan dalam penelitian ini adalah:

1. Bagaimana pengaruh variasi kadar kombinasi bahan penghancur

croscarmellose sodium dan filler-binder MCC PH 200 pada sifat fisik

kekerasan, kerapuhan, rasio absorpsi air, waktu pembasahan, waktu

disintegrasi, dan disolusi FDT hidroklorotiazid (HCT)?

2. Pada kombinasi kadar berapakah bahan penghancur croscarmellose sodium

dan filler-binder MCC PH 200 memberikan sifat fisik kekerasan, kerapuhan,

rasio absorpsi air, waktu pembasahan, waktu disintegrasi, dan disolusi yang

optimum pada FDT?

C. Tujuan Penelitian

1. Mengetahui pengaruh kombinasi kadar bahan penghancur croscarmellose

sodium dan filler-binder MCC PH 200 pada sifat fisik kekerasan, kerapuhan,

4

rasio absorpsi air, waktu pembasahan, waktu disintegrasi dan disolusi sediaan

FDT HCT.

2. Memperoleh formula yang memberikan sifat fisik kekerasan, kerapuhan, rasio

absorpsi air, waktu pembasahan, waktu disintegrasi dan disolusi optimum

pada sediaan FDT HCT.

D. Pentingnya Penelitian

Penelitian ini dapat digunakan sebagai usaha untuk memperoleh formula

FDT HCT yang mempunyai sifat fisik optimum sehingga dapat membantu

meningkatkan efektifitas serta kenyamanan penggunaan HCT sebagai obat

antihipertensi.

E. Tinjauan Pustaka

1. Fast Disintegrating Tablet (FDT)

Fast Disintegrating Tablet dirancang untuk dapat hancur secara cepat

oleh saliva di rongga mulut ketika diletakkan pada lidah tanpa perlu dikunyah

atau dengan bantuan air untuk kemudian melepaskan obat (Fu dkk.,2004).

Bentuk sediaan ini disebut juga orally disintegrating tablet (ODT), tablet larut

mulut (mouth-dissolving tablet), rapid-melt, tablet berpori (porous tablet),

orodispersible, quick-dissolving, atau rapidly disintegrating tablet (Sulaiman,

2007).

Istilah orally disintegrating tablet diadaptasi dari USP (United States

Pharmacopeia), dan ODT adalah singkatan umum untuk suatu sediaan tablet

yang hancur (disintegrasi) secara cepat dalam rongga sebelum yang ditelan.

5

British Pharmacopoeia (Department of Health, 2014a) menggunakan istilah

orodispersible tablet sebagai suatu tablet yang tidak disalut yang diletakkan di

rongga mulut dan akan terdispersi secara cepat sebelum ditelan.

Tablet terdisintegrasi cepat berisi bahan tambahan untuk meningkatkan

tingkat kehancuran tablet dalam rongga mulut dan dapat berlangsung hingga

kurang dari satu menit untuk menghancurkan sepenuhnya (Allen dkk., 2010).

Dalam pendapat lain dikemukakan bahwa FDT dimaksudkan untuk

mengalami disintegrasi di mulut ketika kontak dengan air ludah/saliva dalam

waktu kurang dari 3 menit (Department of Health, 2014a).

Kelebihan dari tablet FDT diantaranya adalah (Bhowmik dkk., 2009):

a. Dapat dipakai tanpa menggunakan air

b. Mudah diberikan kepada pasien yang sulit menelan seperti penderita

stroke, pasien geriatri dan pediatri.

c. Keuntungan pada beberapa kasus seperti pada saat serangan alergi tiba-

tiba, dan pada saat mabuk perjalanan, dimana onset obat yang sangat cepat

dibutuhkan.

d. Peningkatan bioavailabilitas pada obat-obat yang sukar larut dan

hidrofobik, karena disintegrasi dan disolusi yang cepat dari sediaan FDT.

e. Rasa yang enak di mulut sehingga dapat mengurangi persepsi bahwa obat

itu pahit untuk anak-anak dan dengan rasa yang enak tersebut dapat pula

meningkatkan kepatuhan pasien.

f. Absorpsi pra-gastrik akan menghindari zat aktif dari metabolisme lintas

pertama di hati, sehingga dapat meningkatan bioavailabilitas obat.

6

Sediaan FDT hendaknya memiliki beberapa karakteristik yang ideal

diantaranya yaitu (Fu dkk., 2004):

a. Disintegrasi yang cepat. Secara umum, hal ini berarti bahwa disintegrasi

FDT harus terjadi dalam waktu kurang dari 1 menit dan akan lebih disukai

bila disintegrasi terjadi secepat mungkin di dalam rongga mulut.

b. Kekerasan dan porositas tablet yang optimum. FDT dirancang memiliki

waktu disintegrasi dan disolusi yang cepat, maka dibutuhkan zat tambahan

(excipients) dengan daya pembasahan (wettability) yang tinggi dan

struktur tablet dengan porositas yang tinggi guna memastikan absorpsi air

yang cepat ke dalam tablet, tanpa mengurangi kekerasan tablet sehingga

tidak mudah rusak selama pengemasan dan pendistribusian.

c. Memiliki rasa yang menyenangkan karena FDT diaplikasikan di rongga

mulut.

d. Sensitifitas yang rendah terhadap kelembaban. Untuk mengatasi hal ini,

diperlukan strategi pengemasan yang baik untuk melindungi tablet dari

berbagai pengaruh lingkungan.

Pembuatan FDT dapat dilakukan dengan berbagai metode diantaranya

kempa langsung, sublimation, spray drying, moulding, dan freeze drying.

a. Kempa langsung (direct compression)

Metode kempa langsung merupakan teknik yang populer digunakan

dalam membuat sediaan (Taher & Sengupta, 2013). Menurut Gohel dan

Jogani (2002) merupakan proses yang sederhana, dimana serbuk yang

merupakan campuran bahan aktif dan bahan tambahan yang sesuai dikempa

7

langsung menjadi tablet. Cara ini hanya dilakukan untuk bahan-bahan tertentu

saja yang yang mempunyai sifat-sifat yang diperlukan untuk membuat tablet

yang baik dan memungkinkan untuk dikompresi langsung. Zat aktif dengan

sifat aliran buruk tidak mungkin dikempa langsung (Siregar & Wikarsa,

2010).

Sifat alir dari material yang akan dikempa sangat penting karena

berhubungan dengan keseragaman pengisian ruang cetakan (die) yang akan

mempengaruhi keseragaman bobot tablet dan akhirnya akan mempengaruhi

keseragaman zat aktif (Sulaiman, 2007; Siregar & Wikarsa, 2010). Beberapa

faktor yang mempengaruhi sifat aliran padat yaitu ukuran partikel, bentuk dan

morfologi permukaan, kelembaban dan muatan statik, serta bobot jenis

(Agoes, 2012).

Salah satu cara pengukuran sifat alir dilakukan dengan cara tidak

langsung menggunakan metode pengetapan. Pengukuran sifat alir dengan

metode pengetapan yaitu dengan melakukan penghentakan (tapping) terhadap

sejumlah serbuk dengan menggunakan alat pengetapan mekanik (Sulaiman,

2007). Sifat aliran berdasarkan uji pengetapan dapat diinterpretasikan seperti

pada Tabel I.

Tabel I. Skala sifat alir (Department of Health, 2014a)

Sifat Aliran Indeks pengetapan (%)

Bagus sekali 1-10

Bagus 11-15

Cukup 16-20

Agak baik 21-25

Buruk 26-31

Sangat buruk 32-37

Sangat-sangat buruk >38

8

Metode kempa langsung memberikan beberapa keuntungan diantaranya

tahapan produksinya sangat singkat (hanya pencampuran dan pengempaan),

peralatan yang dibutuhkan tidak banyak, ruangan yang dibutuhkan kecil dan

tenaga yang dibutuhkan juga tidak banyak karena prosesnya singkat (Fu dkk.,

2004). Kempa langsung menjadi metode terbaik untuk membuat FDT dengan

disintegrasi yang cepat akibat adanya binder dan kandungan kelembaban yang

rendah. (Taher & Sengupta, 2013).

b. Sublimation

Pada metode ini dibutuhkan bahan-bahan yang bersifat sangat mudah

menguap. Bahan-bahan yang sangat mudah menguap seperti ammonium

bikarbonat, ammonium karbonat, menthol, dan asam benzoat dicampur

dengan bahan-bahan lainnya lalu dikempa menjadi tablet. Bahan-bahan yang

sangat mudah menguap tersebut dihilangkan dengan proses sublimasi

sehingga menghasilkan struktur tablet yang sangat berpori. Tablet yang

dihasilkan dengan metode ini biasanya terdisintegrasi dalam waktu 10-20

detik (Gupta dkk., 2012).

c. Moulding

Moulding dilakukan dengan dua cara, yaitu moulding dengan

pemberian tekanan dan moulding dengan pemberian pemanasan. Moulding

dengan pemberian tekanan dilakukan dengan cara campuran bahan yang telah

dicampur, dibasahkan dengan pelarut (biasanya air atau etanol) di dalam plat

sehingga membentuk massa lembab. Moulding dengan pemanasan, obat

dilarutkan dengan matriks yang mudah meleleh. Kekurangan metode ini yaitu

9

memiliki kestabilan obat yang rendah, memiliki kekerasan tablet yang rendah,

dan membutuhkan banyak biaya (Kundu & Sahoo, 2008).

d. Freeze drying / lyophilization

Freeze drying adalah proses dimana air disublimasikan dari produk

setelah didinginkan sehingga menghasilkan struktur yang sangat berpori dan

dapat terdisintegrasi secara cepat. Zat aktif dilarutkan pada cairan yang

terdapat di matriks, lalu ditimbang dan dituangkan pada cetakan. Cetakan

yang telah terisi dilewatkan pada terowongan pembekuan yang terdiri dari

nitrogen cair agar larutan dalam cetakan menjadi beku. Setelah itu cetakan

ditempatkan di lemari pendingin untuk melanjutkan proses pengeringan

menggunakan udara dingin. Setelah selesai dikeringkan, tablet dilepas dari

cetakannya dan dikemas dengan pengemas yang sesuai. Metode freeze drying

dapat mempercepat absorpsi dan bioavailibilitas dari obat, namun memiliki

kerugian berupa biaya pembuatan yang mahal, waktu pembuatan yang lama,

dan stabilitas tablet yang buruk (Nikam dkk., 2011).

2. Parameter Sifat Fisik FDT

a. Uji Keseragaman Sediaan Tablet

Keseragaman sediaan dapat ditetapkan dengan salah satu dari dua

metode yaitu keragaman bobot atau keseragaman kandungan. Keragaman

bobot digunakan untuk sediaan yang mengandung zat aktif ≥25 mg atau

≥25% dari bobot sediaan sedangkan keseragaman kandungan digunakan

untuk sediaan yang mempunyai kandungan zat aktif dalam jumlah yang

lebih kecil (Depkes RI, 2014). Hal ini dilakukan untuk menjamin bahwa

10

kandungan zat aktif dalam tiap tablet relatif seragam (memiliki variasi

yang kecil) (Sulaiman, 2007).

Keseragaman sediaan memenuhi persyaratan apabila nilai

penerimaan 10 unit sediaan yang dihitung menggunakan persamaan (7)

kurang dari atau sama dengan L1. Apabila nilai penerimaan lebih dari L1

maka dilakukan pengujian pada 20 unit sediaan tambahan dan dihitung

nilai penerimaannya. Persyaratan keseragaman sediaan memenuhi syarat

apabila dari 30 unit sediaan memiliki nilai penerimaan kurang dari L1 dan

tidak ada satupun unit sediaan yang memiliki kandungan kurang dari

(1 − ((L2 × 0,01))M atau tidak ada satupun lebih dari (1 + ((L2 ×

0,01))M. Kecuali dinyatakan lain, L1 adalah 15,0 dan L2 adalah 25,0

(Department of Health, 2014a; Depkes RI , 2014).

b. Uji Kekerasan Tablet

Kekerasan merupakan parameter yang menggambarkan ketahanan

tablet dalam melawan tekanan mekanik seperti dalam terhadap goncangan,

pengikisan dan ketahanan tabet dipengaruhi oleh tekanan kompresi,

porositas, sifat dari bahan yang dikempa, banyaknya bahan pengikat dan

metode pengempaan. Kekerasan tablet diukur dengan menggunakan

hardness tester dinyatakan dalam kg tenaga yang dibutuhkan untuk

memecahkan tablet per cm2 (Lachman dkk., 1987). Kekerasan yang baik

untuk tablet secara umum yaitu 4-8 kg/cm2 dan FDT adalah 3-5 kg/cm2

(Panigrahi & Behera, 2010). Kekerasan yang lebih tinggi menghasilkan

tablet yang tidak rapuh tetapi ini mengakibatkan berkurangnya porositas

11

dari tablet sehingga sukar dimasuki cairan yang mengakibatkan lamanya

waktu hancur (Marais dkk., 2003).

c. Uji Kerapuhan Tablet

Kerapuhan menggambarkan ketahanan tablet dalam melawan

tekanan mekanik akibat goncangan dan pengikisan selama proses

pengemasan maupun transportasi. Adanya tekanan dapat membuat tablet

menjadi rusak dan menimbulkan variasi pada berat serta keseragaman isi

tablet. Untuk dapat memprediksi kerapuhan dari suatu tablet dilakukanlah

pengujian kerapuhan untuk 20 tablet menggunakan friability tester.

Kehilangan berat yang dibenarkan yaitu lebih kecil 1%. (Allen dkk.,

2011).

d. Uji Rasio Absorpsi Air Tablet

Rasio absorpsi air merupakan parameter untuk mengetahui

kemampuan tablet menyerap dan menampung air di dalam matriksnya.

Semakin besar rasio absorpsi air suatu tablet, maka semakin besar jumlah

air yang dapat ditampung dalam matriks tablet sehingga dapat membuat

tablet hancur lebih cepat (Battu dkk., 2007). Perhitungan rasio absorpsi air

(R) dilakukan dengan cara melihat perbedaan bobot sebelum (Wa) dan

sesudah (Wb) pembasahan

e. Uji Waktu Pembasahan Tablet

Uji waktu pembasahan sangat berkaitan dengan struktur dalam

suatu tablet dan hidrofilisitas dari eksipien sehingga dapat dilihat seberapa

cepat FDT dapat menyerap air, dimana kecepatan penyerapan air ini akan

12

mempengaruhi kemampuan dan kecepatan disintegrasi dari tablet.

Semakin cepat waktu pembasahan, maka suatu tablet akan memiliki

kemampuan disintegrasi yang semakin cepat pula (Bhowmik dkk., 2009).

f. Uji Waktu Disintegrasi Tablet

Uji waktu disintegrasi dilakukan untuk mengetahui waktu yang

diperlukan oleh tablet untuk dapat terdisintegrasi menjadi fine particle.

Prosedur standar yang biasa dilakukan untuk pengujian waktu disintegrasi

pada tablet konvensional mempunyai beberapa keterbatasan, terutama

untuk obat yang mempunyai waktu disintegrasi cepat seperti FDT. Uji

waktu disintegrasi yang dilakukan untuk FDT harusnya disesuaikan

dengan kecepatan disintegrasinya dan dilakukan tanpa air dan meniru

disintegrasi di cairan saliva (Prajapati & Patel, 2010). Allen dkk. (2011),

menyebutkan bahwa FDT setidaknya memiliki waktu hancur kurang dari 1

menit.

g. Uji Disolusi Tablet secara In-vitro

Disolusi mengacu pada proses fase padatan menuju fase larutan.

Uji disolusi merupakan uji pelarutan suatu obat ke dalam medium tertentu.

Uji ini dilakukan untuk memberikan jaminan bahwa tablet mampu terlarut

dalam medium dalam jumlah dan kecepatan tertentu. Tablet akan

mengalami disintegrasi terlebih dahulu, kemudian dilanjutkan dengan

deagregasi menjadi partikel-partikel halus termasuk partikel halus zat aktif

yang terkandung dalam sediaan tablet sangat ditentukan oleh kecepatan

disintegrasi, deagregasi, dan kecepatan disolusinya (Fudholi, 2013). Uji

13

disolusi in vitro untuk sediaan FDT telah dianjurkan dilakukan dengan

USP apparatus 2 atau paddle apparatus dengan kecepatan 50 rpm (Hirani

dkk., 2009). Medium yang digunakan adalah medium dapar fosfat pH 6,8

sebanyak 900 mL (Bhowmik dkk., 2009).

3. Superdisintegrant

Superdisintegrant ditambahkan untuk memudahkan pecahnya atau

hancurnya tablet saat kontak dengan air, yang akan mempermudah

lepasnya obat dari tablet. Daya mengembang superdisintegrant sangat

tinggi dan cepat sehingga mampu mendesak kearah luar secara cepat.

Superdisintegrant atau bahan penghancur merupakan bahan yang dapat

memecah tablet menjadi bentuk granul atau serbuk sehingga lebih mudah

terlarut (Priyanka & Vandana, 2013).

Faktor-faktor yang mempengaruhi aksi superdisintegran yaitu,

persentase jumlah superdisintegran, komponen eksipien yang terdapat

dalam tablet, kombinasi disintegran, adanya surfaktan, kekerasan tablet

dan pencampuran (Bala dkk., 2012). Peningkatan kadar superdisintegrant

akan meningkatkan kerapuhan tablet yang dihasilkan, sehingga

superdisintegrant digunakan dalam konsentrasi rendah (Marais

dkk.,2003). Beberapa aksi superdisintegrant dalam mendisintegrasikan

tablet, antara lain:

a. Aksi Kapiler (capillary action)/wicking

Tablet yang merupakan hasil pengempaan dari granul, memiliki

pori-pori kapiler (Sulaiman, 2007). Pada saat tablet bersinggungan dengan

14

medium air, maka air akan berpenetrasi masuk ke dalam pori-pori tablet

menggantikan udara yang diadsorbsi oleh partikel. Akibatnya ikatan antar

partikel menjadi lemah dan pada akhirnya tablet akan pecah (Mangal dkk.,

2012). Mekanisme aksi kapiler seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1.

Gambar 1. Aksi kapiler disintegran dalam tablet FDT (Bhowmik dkk.,2009)

Mekanisme aksi kapiler selalu menjadi awalan pada proses

disintegrasi (Bhowmik dkk.,2009). Penyerapan cairan oleh tablet

tergantung dari hidrofilisitas zat aktif atau eksipien yang digunakan, serta

kondisi pentabletan. Struktur pori-pori dan tegangan muka pada partikel

terhadap medium cairan juga penting untuk membantu proses disintegrasi

(Deepak dkk., 2012). Contoh disintegran yang bekerja dengan mekanisme

wicking adalah crospovidone dan croscarmellosa.

b. Pengembangan (Swelling)

Swelling atau mengembang merupakan mekanisme umum bahan

penghancur tablet seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2 (Deepak dkk.,

2012). Bahan penghancur apabila terkena air maka akan

air masuk melalui pori-pori kapiler

ikatan antar partikel menjadi lemah

tablet pecah

tablet kontak dengan air

15

mengembang,akibatnya partikel penyusun tablet akan terdesak dan pecah.

Hancurnya tablet dengan mekanisme ini dipengaruhi oleh struktur pori-

pori tablet. Semakin kecil pori-pori granul yang ada di dalam tablet, maka

semakin besar tenaga untuk menghancurkan tablet (Zimmer dkk., 2011).

Gambar 2. Mekanisme swelling dari superdisintegrant (Bhowmik dkk., 2009)

c. Perubahan Bentuk (Deformation)

Gambar 3. Mekanisme deformation dari superdisintegrant (Bhowmik dkk.,2009)

Partikel yang mengalami penekanan pada proses pengempaan akan

berubah bentuknya. Apabila tablet terkena air maka partikel yang

tablet kontak dengan air

superdisintegran mengembang dan

berdesakkan

tablet pecah

partikel yang mengalami proses

pengempaan berubah bentuk

partikel kembali ke ukuran semula

ketika kontak dengan air

tablet pecah

16

membentuk tablet akan kembali ke bentuk asalnya, maka partikel tablet

akan berdesakan sehingga tablet dapat hancur seperti yang ditunjukkan

pada Gambar 3 (Mangal dkk., 2012).

d. Perenggangan (Repulsion)

Gambar 4. Mekanisme peregangan dari superdisintegrant (Bhowmik dkk.,2009)

Teori ini menerangkan bahwa partikel tidak mengembang tetapi

dengan adanya air yang masuk melalui jaringan kapiler yang tersusun di

dalam tablet maka partikel akan tolak menolak sehingga akan saling

memisahkan diri kemudian lepas dari susunannya di dalam tablet (Mangal

dkk., 2012). Proses ini akan menyebabkan tablet terdisintegrasi seperti

yang ditunjukkan pada Gambar 4.

4. Filler-binder

Filler-binder merupakan eksipien tablet yang dapat berfungsi sebagai

bahan pengisi sekaligus bahan pengikat. Karakteristik ini dapat diperoleh

dengan memodifikasi suatu bahan pengisi (filler) untuk bisa memiliki

kompresibilitas yang baik sehingga dengan pengempaan akan mampu

partikel tolak menolak ketika

kontak dengan air

tablet terdisintegrasi

17

berfungsi sebagai pengikat. Filler-binder merupakan bahan pengisi yang dapat

ditambahkan untuk memberikan granul yang dibutuhkan pada pembuatan

tablet. Penambahan filler-binder pada formula dapat meningkatkan sifat alir

dan kompresibilitas campuran bahan (Kanojia dkk., 2013) sehingga cocok

ditambahkan pada formula tablet yang dibuat dengan metode kempa langsung.

Suatu filler-binder pada umumnya merupakan suatu bahan pengisi

yang memiliki deformasi plastis, yaitu suatu bahan yang ketika dilakukan

pengempaan atau pengepresan maka konformasi partikel dari filler-binder

akan mengikuti celah atau ruang dan tidak akan kembali ke bentuk semula,

hal inilah yag menyebabkan suatu filler-binder akan meningkatkan

kompresibilitas bahan penyusun tablet (Gohel, 2005).

Penggunaan filler-binder juga berpengaruh terhadap sifat fisik tablet

yang dihasilkan, diantaranya kekerasan, kerapuhan dan jumlah obat yang

dilepaskan dari sediaan (Bastos dkk., 2008). Filler-binder yang ideal

memiliki sifat-sifat inert, tidak menghambat disolusi zat aktif, dan memiliki

rasa enak di mulut. Filler-binder pada FDT harus diberikan dalam jumlah

optimal untuk menghasilkan tablet yang cukup keras, namun cepat hancur

ketika FDT diletakkan pada lidah. Filler-binder yang biasa digunakan antara

lain polimer selulosa, pirolidon, polivinil alkohol, kombinasi starch dan

laktosa.

5. Simplex Lattice Design (SLD)

Salah satu metode yang dapat digunakan untuk optimasi adalah

SLD. Metode tersebut dapat digunakan untuk optimasi formula pada berbagai

18

jumlah komposisi bahan yang berbeda. Metode ini mempunyai keuntungan

praktis dan cepat karena tidak merupakan penentuan formula dengan coba-

coba (trial and error) (Armstrong & James, 1996).

Implementasi dari SLD dengan menyiapkan berbagai macam

formula yang mengandung konsentrasi berbeda dari beberapa bahan.

Kombinasi disiapkan dengan suatu cara yang mudah dan efisien sehingga data

percobaan dapat digunakan untuk memprediksi respon yang berada dalam

ruang simplex (simplex space). Walaupun konsentrasi komponen-komponen

penyusun berbeda, namun jumlah totalnya harus sama untuk tiap formula.

Hasil ekperimen digunakan untuk membuat persamaan polynomial, dimana

persamaan ini dapat digunakan untuk memprediksi profil respon (Bolton &

Bon, 2010). Persamaan simplex lattice design dapat dilihat pada persamaan

(1).

Y = a(A) + b(B) + ab(A)(B) ........................................................................ (1)

Keterangan dari persamaan (1):

Y = respon atau efek yang dihasilkan

a, b, ab = koefisien yang dapat dihitung dari percobaan

(A) dan (B) = fraksi komponen, dengan jumlah (A) + (B) harus satu bagian

Hasil dari percobaan merupakan suatu persamaan empiris yang dapat

menggambarkan pola respon dalam suatu ruang simplex (Bolton & Bon,

2010).

Gambar 5 merupakan gambar dari kurva simplex lattice design 2

komponen. Kurva 1 pada gambar di atas menunjukkan adanya interaksi yang

19

positif (beneficial effects), yaitu masing-masing komponen saling mendukung,

kurva 2 menunjukkan bahwa tidak ada interaksi yaitu masing-masing

komponen tidak saling mempengaruhi, sedangkan kurva 3 menunjukkan

bahwa adanya interaksi negative (detrimental effects), yaitu masing-masing

komponen saling meniadakan respon (Armstrong & James, 1996).

Gambar 5. Simplex lattice design model dua komponen (Armstrong & James, 1996)

keterangan dari Gambar 5:

kurva 1 = kurva melengkung ke atas

kurva 2 = kurva linier

kurva 3 = kurva melengkung ke bawah

A dan B = fraksi komponen; angka 50% menunjukkan pada titik tersebut fraksi

komponen A sebesar 50% dan komponen B sebesar 50%

Analisis SLD dapat dilakukan dengan software Design Expert® 9.0.3.1.

Software tersebut akan mengolah data dan memberikan formula dengan sifat

optimum yang perlu diverifikasi. Hasil verifikasi selanjutnya dibandingkan

apakah sifat hasil verifikasi berbeda secara bermakna dengan hasil prediksi

atau tidak.

6. Monografi Bahan

a. Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid dengan nama IUPAC 6-Chloro-3,4-dihydro-2H-

1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide memiliki rumus

molekul C7H6ClN3O4S2 dengan berat molekul sebesar 297,74 ditunjukkan

20

pada Gambar 6. Tablet hidroklorotiazid mengandung tidak kurang dari

90,0% dan tidak lebih dari 110,0% hidroklorotiazid (Depkes RI, 2014).

Berupa serbuk hablur putih atau hampir putih, sangat sedikit larut dalam

air yaitu 0.7 g/L (Sanphui & Rajput, 2013); memiliki bioavailabilitas

sebesar 65-70% (Moffat dkk., 2011); mudah larut dalam NaOH, dalam n-

butil amina, dalam dimetilformamida; larut dalam aseton, agak larut dalam

etanol 96% ; tidak larut dalam eter, dalam kloroform dan asam mineral

encer (Department of Health, 2014a). Hidroklorotiazid dianalisis

menggunakan metode spektrofotometri UV pada panjang gelombang 272

nm dalam lingkungan asam (Department of Health, 2014b).

S

NH

HN

S

O

O

H2N

Cl

OO

Gambar 6. Struktur molekul hidroklorotiazid (Department of Health, 2014b)

Hidroklorotiazid merupakan golongan diuretik tiazid yang dapat

meningkatkan ekskresi air dan elektrolit, termasuk natrium, kalium,

klorida, dan magnesium dengan mereduksi reabsorbsi dari tubulus distal.

Telah digunakan sebagai pengobatan beberapa penyakit seperti edema,

hipertensi, diabetes insipidus, dan hipotiroid dalam bentuk tunggal

maupun kombinasi. Diuretik tiazid merupakan obat yang banyak

diresepkan untuk monoterapi awal pasien hipertensi karena efikasi yang

21

tinggi, relatif rendah efek samping, dan harga yang relatif rendah

(Alsharif, 2010). Menurut Departemen Kesehatan RI (2006),

hidroklorotiazid digunakan pada dosis lazim 12,5-50 mg per hari (Depkes

RI, 2008b). Menurut JNC 7, golongan diuretik digunakan sebagai terapi

awal hipertensi tingkat I dan II dengan efek samping hipokalemia dan

tidak menyebabkan batuk kering (Straka dkk., 2008).

Sediaan hidroklorotiazid yang ada dipasaran masih berupa tablet

konvensional. Toleransi hasil uji disolusi tablet konvensional

hidroklorotiazid menggunakan volume media sebesar 900 mL selama 60

menit harus tidak boleh kurang dari 60% (Q) dari jumlah yang tertera pada

etiket (Depkes RI, 2014).

b. Microcrystalline Cellulose PH 200

Microcrystalline cellulose (MCC) merupakan bubuk yang diperoleh

melalui proses depolimerisasi dan pemurnian selulosa sehingga diperoleh

serbuk berwarna putih, tidak berbau, dan tidak berasa. Microcrystalline

cellulose memiliki beberapa sinonim seperti Avicel PH, Cellets, Celex,

cellulose gel dan Vivapur. MCC tersedia secara komersial dalam ukuran

partikel, kelembaban, sifat dan penggunaan yang berbeda-beda (Guy,

2009). Struktur molekul MCC ditunjukkan pada Gambar 7.

MCC memiliki berbagai jenis dengan perbedaan ukuran partikel,

bentuk partikel, dan kandungan kelembaban (Khan dkk., 2002). MCC PH

200 memiliki diameter ukuran partikel rata-rata sebesar 180 µm, lebih

besar dibandingkan MCC PH 102 (100 µm). Bahan ini dapat

22

meningkatkan sifat alir dan mengurangi variasi bobot tablet, dengan

meningkatkan sifat alir maka dapat mempercepat produksi dan

meningkatkan efisiensi sehingga dapat mengurangi biaya produksi (FMC

Biopolymer, 2005).

O O

OH

OH

HOO

OH

OH

OH

HO

n/2

Gambar 7. Struktur molekul microcrystalline cellulose (Guy, 2009)

keterangan dari Gambar 7:

MCC memiliki rumus empirik kimia (C6H10O5)n, bobot molekul sebesar 36000

(n=220)

MCC umumnya digunakan dengan konsentrasi 20-90% b/b sebagai

bahan pengikat atau pengisi tablet dan kapsul (Guy, 2009). Dalam

penggunaannya, bahan ini juga memiliki sifat sebagai pelicin dan

penghancur sehingga sangat berguna dalam formulasi tablet.

Microcrystalline cellulose dapat digunakan baik pada metode kempa

langsung atau granulasi basah. MCC merupakan bahan yang stabil namun

bersifat higroskopis, harus disimpan pada wadah yang tertutup rapat,

dengan suhu yang sejuk di tempat kering. Konsentrasi filler-binder

optimum yang digunakan secara spesifik sebesar 35% dan memiliki

respon kekerasan yang semakin baik dengan meningkatnya konsentrasi

23

(Mattsson, 2000). MCC merupakan pengikat yang sangat baik dan dapat

memperbaiki kekuatan mekanik secara signifikan yaitu sekitar 3-5%, serta

mampu menahan lebih dari 50% zat aktif (Siregar & Wikarsa, 2010).

c. Croscarmellose Sodium

Gambar 8. Struktur molekul croscarmellose sodium (Guest, 2009)

keterangan dari Gambar 8 : ikatan silang internal berupa ester karboksilat

Ac-Di-Sol® merupakan merek dagang dari croscarmellose sodium.

Croscarmellose sodium merupakan senyawa carboxymethylcellulose yang

mengikat garam natrium dengan ikatan silang (cross linked) yang mampu

memfasilitasi disintegrasi cepat di dalam air. Croscarmellose sodium

mempunyai mekanisme ganda, yaitu penyerapan air (water wicking) dan

pembengkakan secara cepat (rapid swelling), yang akan menyebabkan

O

O

O

NaO

O

O

OH

OH

O

ONa

O

O

O

O

OH

OH

OH

O

ONa

O

O

O

O

O

OH

OH

O

O

O

NaO

O

O

OH

OH

O

O

O

OH

OH

OH

O

ONa

O

O

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

n

24

suatu sediaan padat terdisintegrasi secara cepat (Department of Health,

2014a). Penyerapan air adalah kemampuan untuk menarik air masuk ke

dalam matriks tablet. Paparan atau kontak dengan air dapat menyebabkan

disintegran untuk mengembang dan mendesak tablet untuk pecah (FMC

Biopolymer, 2009). Struktur molekul croscarmellose sodium ditunjukkan

pada Gambar 8.

Croscarmellose sodium efektif digunakan dengan metode kempa

langsung untuk menghindari adanya air berlebih. Croscarmellose sodium

sebagai disintegrant umumnya digunakan dalam kadar yang sangat kecil

dihitung terhadap bobot tablet yaitu berkisar pada kadar 0,5-5%, umumnya

sebanyak 2% jika digunakan secara kempa langsung (Guest, 2009). Dalam

penelitian lain dikatakan bahwa croscarmellose sodium umumnya

digunakan dalam konsentrasi 1-3%, memiliki disintegrasi yang cepat pada

konsentrasi lebih dari 1,25% (Marais dkk., 2003; Kumar dkk., 2010).

Croscarmellose sodium merupakan superdisintegran tidak larut air,

memiliki struktur berserat yang memberikan kemampuan menarik air

dengan baik (FMC Biopolymer, 2009).

F. Landasan Teori

Pembuatan FDT HCT lebih menguntungkan dalam pengobatan hipertensi

pada pasien geriatri, karena akan memudahkan dan meningkatkan kenyamanan

dalam penggunaan serta meningkatkan efektivitas terapi. FDT mampu

terdisintegrasi secara cepat pada rongga mulut (Department of Health, 2014a).

25

Penambahan superdisintegrant/bahan penghancur merupakan salah satu teknik

pembuatan FDT yang paling umum dan mudah dilakukan karena tidak

membutuhkan alat khusus. Salah satu bahan penghancur yang digunakan dalam

pembuatan FDT adalah croscarmellose sodium. Penggunaan croscarmellose

sodium sebagai bahan penghancur diharapkan mampu memfasilitasi disintegrasi

secara cepat dengan mekanisme pengembangan (swelling) dan penarikan air

secara cepat, dikombinasikan dengan filler-binder microcrystalline cellulose yang

dapat meningkatkan kekerasan tablet sehingga diharapkan dapat lebih baik dalam

disintegrasinya dan tablet tidak rapuh.

Metode kempa langsung dipilih karena memberikan beberapa keuntungan

diantaranya merupakan metode yang sederhana, tahapan produksinya sangat

singkat (hanya pencampuran dan pengempaan), peralatan yang dibutuhkan tidak

banyak (Fu dkk., 2004). Kempa langsung menjadi metode terbaik untuk membuat

FDT dengan disintegrasi yang cepat dengan adanya binder (Taher & Sengupta,

2013). MCC PH 200 ini memiliki ukuran partikel 180 µm dan memiliki sifat alir

yang baik sehingga cocok digunakan dalam metode kempa langsung (FMC

Biopolymer, 2005).

Superdisintegran umumnya digunakan pada konsentrasi rendah yaitu 1-

10% terhadap bobot tablet. Croscarmellose sodium sebagai bahan penghancur

pada tablet memiliki konsentrasi optimum berada pada rentang 1-3% (Guest,

2009; Panigrahi & Behera, 2010). Menurut Marais dkk. (2003), konsentrasi bahan

penghancur lebih dari 1,25% dapat memberikan disintegrasi secara cepat.

Croscarmellose sodium dapat membentuk lapisan seperti gel seiring

26

meningkatnya kemampuan penarikan air. Pada konsentrasi bahan penghancur di

luar batas optimum, pembentukan struktur seperti gel dapat menghambat disolusi

karena obat harus berdifusi menembus lapisan gel.

Konsentrasi MCC sebagai filler-binder umumnya digunakan dalam rentang

20-90% (Guy, 2009). MCC memberikan respon kekerasan semakin baik dengan

meningkatnya konsentrasi, namun penggunaan lebih dari 80% dapat memperlama

disolusi obat (Mattsson, 2000; Siregar & Wikarsa, 2010). Oleh karena itu,

konsentrasi keduanya perlu dioptimasi untuk mendapatkan sifat fisik kekerasan,

kerapuhan, rasio absorpsi air, waktu pembasahan, waktu disintegrasi, dan disolusi

yang optimum dengan menggunakan metode SLD.

G. Hipotesis

1. Penggunaan kombinasi bahan penghancur croscarmellose sodium sebesar 1-

10% dan filler-binder MCC PH 200 sebesar 20-90% terhadap bobot tablet

dapat mempengaruhi sifat fisik FDT. Peningkatan proporsi crosscarmellose

sodium dalam tablet dapat berpengaruh meningkatkan kerapuhan,

meningkatkan rasio absorpsi air, meningkatkan waktu pembasahan,

meningkatkan waktu disintegrasi, dan menurunkan disolusi FDT HCT.

2. Pada kombinasi croscarmellose sodium konsentrasi rendah antara 1-3% dan

filler-binder MCC PH 200 pada konsentrasi tinggi terhadap bobot tablet akan

memberikan sifat fisik kekerasan, kerapuhan, rasio absorpsi air, waktu

pembasahan, waktu disintegrasi, dan disolusi optimum FDT HCT.