8/3/2019 B.C. Blakesley et al- Intravenous self-administration of heroin in the rat: experimental technique and computer ana

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B r i t i s h P h a r m a c o l o g i c a l S o c i e t y , 2 8 t h - 2 9 t h M a r c hD E M O N S T R A T I O N S

I n t r a v e n o u s s e l f - a d m i n i s t r a t i o n o f h e r o i n i n t h e r a t : e x p e r i m e n t a l t e c h n i q u e a n dc o m p u t e r a n a l y s i sB . C . B L A K E S L E Y , L . C . D I N N E E N , R . D . E L L I O T T a n d D . L . F R A N C I S ( i n t r o d u c e d b yC . S C H N E I D E R )R e s e a r c h D e p a r t m e n t , M i l e s L a b o r a t o r i e s L t d . , S t o k e P o g e s , B u c k i n g h a m s h i r e a n dD o r s e t C o m p u t e r S e r v i c e s L t d . , W e y m o u t h , D o r s e t

H e r o i n - s e e k i n g b e h a v i o u r h a s b e e n s t u d i e d i n t h e r a t u s i n g a n o p e r a n t c o n d i t i o n i n gt e c h n i q u e b y w h i c h t h e a n i m a l r e s p o n d s ( l e v e r - p r e s s e s ) f o r a r e i n f o r c e m e n t o f a ni n t r a v e n o u s i n f u s i o n o f a n a d d i t i v e d r u g s u c h a s c o c a i n e o r m o r p h i n e ( r e v i e w e d b yS c h u s t e r & T h o m p s o n , 1 9 6 9 ) .

I n t h e e x p e r i m e n t t o b e p e r f o r m e d a r a t w i t h a n i n d w e l l i n g i n t r a v e n o u s c a n n u l ai s p l a c e d i n a m o d i f i e d S k i n n e r b o x . T h e c a n n u l a i s c o n n e c t e d b y p o l y t h e n e t u b i n gw h i c h p a s s e s t h r o u g h a s t a i n l e s s s t e e l a n d t e f l o n s a d d l e o n t h e a n i m a l ' s b a c kt h r o u g h a l i g h t s p r i n g l e a s h t o a s w i v e l - j o i n t . F r o m t h i s , t u b i n g p a s s e s v i a a p e r i s -t a l t i c p u m p t o a r e s e r v o i r . T h i s e n a b l e s i n f u s i o n s t o b e g i v e n t o a f a i r l y f r e e -m o v i n g a n i m a l . W h e n t h e r a t p r e s s e s a l e v e r - s w i t c h a s e t n u m b e r o f t i m e s t h ea n i m a l r e c e i v e s a n i n f u s i o n . T h e s c h e d u l e o f r e i n f o r c e m e n t i s p r o g r a m m e d b ys o l i d s t a t e l o g i c c i r c u i t s . R e s p o n s e s a n d r e i n f o r c e m e n t s a r e m a r k e d o n c u m u l a t i v ee v e n t c h a r t r e c o r d e r s .

C h a r t r e c o r d s a r e d i g i t i z e d o n t o p a p e r t a p e u s i n g a P e n c i l F o l l o w e r ( C h r i s t i a n s o n ,D i n n e e n , J a m e s & P e r k i n s , 1 9 6 7 ) . A s p e c i a l t e c h n i q u e d e v e l o p e d f o r t h e a c q u i s i -t i o n a n d a n n o t a t i o n o f t h e d a t a p o i n t s k e e p s t h e P e n c i l F o l l o w e r w o r k t o a m i n i m u m .T h e s t a n d a r d v a r i a b l e s i n p u t t o t h e c o m p u t e r a r e t i m e , l e v e r - p r e s s e s a n d i n f u s i o n s .N o n - s t a n d a r d v a r i a b l e s , s u c h a s a n i m a l b o d y t e m p e r a t u r e a n d w e i g h t c a n b e d e f i n e da n d u p d a t e d a t a n y t i m e , a n d a r e i n p u t t o g e t h e r w i t h n o r m a l d a t a a n d a n a l y s e d i nt h e s a m e w a y a s t h e s t a n d a r d v a r i a b l e s . P a p e r t a p e e n c o d e d d a t a a r e c o n v e r t e db y c o m p u t e r p r o g r a m m e s i n t o a s e r i e s o f i n d i v i d u a l l y t i m e d e v e n t s w h i c h a r e s t o r e do n m a g n e t i c t a p e o r d i s c f i l e s . D u r i n g t h i s s t a g e s o m e t y p e s o f d a t a e r r o r s a r ec o r r e c t e d a u t o m a t i c a l l y . T h e f i l e s a r e t h e n p r o c e s s e d t o g i v e o u t p u t i n t h e f o r mo f g r a p h s a n d h i s t o g r a m s o n a c o n v e n t i o n a l h i g h s p e e d l i n e - p r i n t e r . T h e t i m ee l e m e n t o f t h e d a t a m a y b e r e t r i e v e d o n e i t h e r a n a b s o l u t e ( d a t a a n d t i m e o f d a y )o r a r e l a t i v e b a s i s ( w i t h r e f e r e n c e t o t h e s t a r t o r a n y p o i n t d u r i n g t h e e x p e r i m e n t ) .

P a r a m e t e r s f e d t o t h e c o m p u t e r a t r u n t i m e a l l o w g r e a t f l e x i b i l i t y i n c h o i c e o fa n a l y s e s a n d g e n e r a l f o r m a t o f r e s u l t s . F o r e x a m p l e , a n y v a r i a b l e m a y b e a n a l y s e db y h i s t o g r a m o r p l o t t e d a g a i n s t a n o t h e r v a r i a b l e , a n d t h e r e s u l t s c a n b e p r e s e n t e di n a n y c o n v e n i e n t s c a l e o r u n i t s . T h e r e i s a c o m p r e h e n s i v e c h o i c e i n t h e s e c t i o n ( s )o f t h e d a t a f i l e t h a t m a y b e a n a l y s e d . T h e p r o g r a m m e s a r e w r i t t e n i n ASA F o r t r a na n d r u n o n a n IC L 1 9 0 4 A c o m p u t e r .

W i t h t h e s e p r o c e d u r e s w e h a v e s h o w n t h a t t h e i n t e n s i t y o f d e p e n d e n c e o n h e r o i ni s r e l a t e d t o t h e t o t a l a m o u n t o f d r u g i n f u s e d a n d t h e f r e q u e n c y a n d t o t a l d u r a t i o no f e x p o s u r e . W i t h h i g h c o n c e n t r a t i o n s o f h e r o i n , l e v e r - p r e s s i n g i n c r e a s e d s t i l lf u r t h e r o n w i t h d r a w a l , i n d i c a t i n g n e g a t i v e r e i n f o r c e m e n t t h a t w a s n o t s e e n w i t hl o w c o n c e n t r a t i o n s o f d r u g , w h e r e r e i n f o r c e m e n t w a s p o s i t i v e .We t h a n k D r . H . 0 . J . C o l l i e r f o r c o n t i n u o u s s u p p o r t o f t h i s w o r k , M r s . C . A . D i n n e e n f o rt e c h n i c a l a s s i s t a n c e a n d D r . J . R . W e e k s o f t h e U p j o h n C o . , K a l a m a z o o , U . S . A . f o r h e l p f u l a d v i c eo n c a n n u l a t i o n p r o c e d u r e s .

1 8 1 P

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1 8 2 P P r o c e e d i n g s o f t h eR E F E R E N C E S

C H R I S T I A N S O N , A . H . , D I N N E E N , L . C . , J A M E S , G . W . L . & P E R K I N S , A . C . ( 1 9 6 7 ) . A m e t h o d f o rm e a s u r e m e n t a n d s t a t i s t i c a l a n a l y s i s o f l a r g e n u m b e r s o f e x p e r i m e n t a l t r a c i n g s . J . P h a r m .P h a r m a c . , 1 9 , 8 3 7 - 8 4 0 .S C H U S T E R , C . R . & T H O M P S O N , T . ( 1 9 6 9 ) . S e l f a d m i n i s t r a t i o n o f a n d b e h a v i o u r a l d e p e n d e n c e o nd r u g s . A n n . R e v . P h a r m a c . , 9 , 4 8 3 - 5 0 2 .

An i m p r o v e d t e c h n i q u e f o r t h e c o n t i n u o u s m e a s u r e m e n t o f a r t e r i a l b l o o d p r e s s u r ei n t h e c o n s c i o u s u n r e s t r a i n e d c a tM. D . DA Y a n d R . L . W H I T I N GD e p a r t m e n t o f P h a r m a c y , U n i v e r s i t y o f A s t o n i n B i r m i n g h a m , B i r m i n g h a m B 4 7 ET

H a l l , G o m e r s a l l & H e n e a g e ( 1 9 6 7 ) d e s c r i b e d a o n e - w a y v a l v e m a d e f r o m p e r s p e xa n d s c r e w e d i n t o t h e s k u l l w h i c h , a f t e r c o n n e c t i o n t o a c a r o t i d a r t e r y , c o u l d b e u s e df o r r e p e a t e d p e r i o d s o f b l o o d p r e s s u r e m e a s u r e m e n t i n t h e c o n s c i o u s , u n r e s t r a i n e dc a t . T h e s e w o r k e r s u s e d a n i d e n t i c a l v a l v e f o r c o n n e c t i o n t o a v e i n t o e n a b l e d r u g st o b e i n j e c t e d .

W e f o u n d t h i s m e t h o d h a d s e v e r a l d i s a d v a n t a g e s w h i c h s u g g e s t e d t h a t f u r t h e rd e v e l o p m e n t o f t h e s y s t e m w a s d e s i r a b l e . T h e m a i n p r o b l e m s w e e n c o u n t e r e d u s i n gt h e m e t h o d o f H a l l e t a l . ( 1 9 6 7 ) w e r e : ( 1 ) D r i l l i n g o f t h e s k u l l f o r i n s e r t i o n o f t h ev a l v e b o d i e s l e n g t h e n e d t h e o p e r a t i v e p r o c e d u r e a n d w a s a p o t e n t i a l s o u r c e o ff a i l u r e .( 2 ) S o m e c a t s w e r e b o t h e r e d b y t h e p o s i t i o n o f t h e v a l v e s a n d a t t e m p t e d t o r e m o v et h e m .( 3 ) T h e v a l v e s t e n d e d t o l e a k a f t e r s e v e r a l w e e k s i n u s e a n d t h i s l e d t o b l o o d c l o t t i n gi n t h e c a t h e t e r s .( 4 ) S k i n s u r r o u n d i n g t h e v a l v e b a s e f r e q u e n t l y b e c a m e n e c r o t i c a n d t h i s l e d t o u n -s i g h t l y w e e p i n g w o u n d s w h i c h o f t e n b e c a m e i n f e c t e d .

W e h a v e m o d i f i e d t h e a r t e r i a l v a l v e i n s e v e r a l w a y s . O u r v a l v e i s m o u n t e d o n ab a s e w h i c h i s i n s e r t e d b e n e a t h t h e s k i n a t t h e b a c k o f t h e n e c k t h u s a l l o w i n g s o m es i d e w a y s m o v e m e n t . T h e v a l v e a n d b a s e a r e n o w m a d e f r o m a s i n g l e p i e c e o ft e t r a f l u o r o e t h y l e n e ( P . T . F . E . ) w h i c h h a s v i r t u a l l y a b o l i s h e d t h e s k i n n e c r o s i s . T h eh e i g h t o f t h e v a l v e b o d y h a s b e e n i n c r e a s e d a n d f l a t g r o o v e s a d d e d t o e a c h s i d e s ot h a t i t m a y b e f i r m l y h e l d w h i l s t m a k i n g o r b r e a k i n g t h e c o n n e c t i o n t o t h e r e c o r d i n gd e v i c e . T h e t e n d e n c y f o r t h e v a l v e t o s e e p h a s b e e n p r e v e n t e d b y i n c r e a s i n g t h el e n g t h o f t h e i n t e r n a l s t a i n l e s s s t e e l s p r i n g a n d b y r e p l a c i n g t h e s t e e l b a l l a n d r u b b e rw a s h e r b y a n y l o n b a l l a n d a n e o p r e n e w a s h e r .

T h e v a l v e f o r t h e v e n o u s s i d e h a s b e e n d i s p e n s e d w i t h a n d r e p l a c e d b y a l e n g t ho f f i n e p o l y e t h y l e n e t u b i n g ( p p 3 0 ) c l o s e d w i t h a p i n .T h e v a l v e a r r a n g e m e n t h a s b e e n u s e d f o r p e r i o d s u p t o 6 m o n t h s w i t h o u t t r o u b l e

a n d t h u s a l l o w s l o n g - t e r m c h a n g e s i n c a r d i o v a s c u l a r r e s p o n s e s t o b e m e a s u r e d . T h ev a l v e , t o g e t h e r w i t h c o n n e c t o r a n d d u s t c a p , a l l o f w h i c h a r e n o w c o m m e r c i a l l ya v a i l a b l e , w i l l b e d e m o n s t r a t e d i n u s e .R E F E R E N C E

H A L L , G . H . , G O M E R S A L L , J . C . R . & H E N E A G E , E . ( 1 9 6 7 ) . A s i m p l e d e v i c e f o r r e c o r d i n g b l o o dp r e s s u r e o r f o r i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n o f d r u g s i n t h e c o n s c i o u s u n r e s t r a i n e d c a t . P h y s i o l . B e h a v .3 , 2 0 5 - 2 0 6 .