Beeinflussung der kontraktilen Herzfunktion durch Pharmaka(KV 24, 18. 1. 2006)

H. Porzig

Pharmakologisches Institut

Lernziele

Pharmaka zur Therapie der Herzinsuffizienz

Regulation des myokardialen Ca2+ Kreislaufs Wirkungsmechanismus, Pharmakokinetik und Nebenwirkungen der Herzglykoside u.a. Inotropika Behandlungsstufen und therapeutische Optionen bei chronischer Herzinsuffizienz RAAS-Pharmaka -Blocker Diuretika

H e rzle is tu n g (H M V )

C a ro tis s in u s -A k tiv itä tN ie re n d u rc h b lu tu n g

S ym p a th ik u s a k tiv itä t R e n in fre is e tzu n g

K o n tra k tio n s k ra ft

F re q u e n z

V o rla s t

A n g io te n s in I I

N a c h la s tR e m o d u lie ru n g

H e rzle is tu n g

A ld o s te ro n fre is e tzu n g

( p e r ip h e reV a so k o n s tr ik tio n )

Ursachen der Linksherzinsuffizienz

•Erhöhte Druckbelastung (z.B. Hypertonie)

•Erhöhte Volumenbelastung (z.B. Mitralinsuffizienz)

•Cardiomyopathien (z. B. dilatativ, hypertroph, toxisch)

•Verlust von funktionellem Myokard (z.B. Durchblutungsstörungen, Herzinfarkt)

Signalwege bei der Entwicklung einer Herzhypertrophie als Antwort auf eine Druckbelastung

Myokardialer Calciumzyklus

Ca2+ in myocardial cell function

Pharmaka zur Therapie der Herzinsuffizienz

Anderepositiv inotrope

Substanzen Vasodilatatoren

Herz-glykoside -Agonisten

Phosphodi-esterase

Inhibitoren

NitrateHydralazin

Schleifen-Diuretika

ACE-Hem m er

-B lockerSpironolakton

T hiazide

Beeinflussung der myokardialen Ca2+ Konzentration durch Pharmaka

s p a n n u n g s-abhängigerCa2+-Kanal

Ca2+

Ca2+-SpeicherfreiesCa2+

SR

Na+

M yofibrillen

Na+

K+

K+

Ca2+/Na+

AustauscherNa+/K+

Pumpe

2H +

Ca2+

Pumpe

Ca2+-Kanal-Blocker -Agonisten

+-

Mitochondrien

Sarkolemm

Herzglykoside

-

1:3 3 :2

Ca2+

-Blocker-

Chemische Struktur von Digitalisglykosiden

Beziehung zwischen Ca2+ und Herzfunktion

Beziehung zwischen intrazellulärem Na+ und Kontraktionskraft des Myokards

Toxische Wirkung

Digitalisintoxikation

H e rzg lyk o s id

N a /K -P u m p e

[N a +] i

C a2 +-Ü b erlad u n g

O s zillie re n d e C a 2 + -F re is e tzu n g

[C a ]E

[N a ]E

L e itfä h ig k e its ä n d e ru n g K o n tra k tile A k tiv ie ru n g

S p ä te N a c h d e p o la ris a tio n N a c h k o n tra k tio n

Toxische Wirkungen von Digitalisglykosiden

% ANTEIL Kardial Rhythmusstörungen 90 Gastrointestinal 50-60 Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Abdominelle Schmerzen Zentralnervös 10-15 Sehstörungen, Kopfschmerzen,

Schwindel, Müdigkeit, Desorientiertheit, Unruhe

Sonstige selten Gynäkomastie, Eosinophilie

Herzglykosid – Intoxikation

Disponierende Faktoren Niedriges Plasma - K+ Erhöhtes Plasma - Ca2+ Erhöhte Katecholaminkonzentration Arzneimittelinteraktion (z.B. Amiodaron, Chinidin) Therapie K+-Zufuhr Antikörper Phenytoin, Lidocain

Indikationen für Digitalistherapie Tachyarrhythmie mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern Manifeste chronische Linksherzinsuffizienz (in Kombination mit ACE Hemmern) Digitalis ist nicht geeignet zur Therapie einer akuten Insuffizienz nach Myokardinfarkt. Es ist weniger gut wirksam bei Insuffizienz mit Sinusrhythmus als bei Insuffizienz mit bestehender Vorhofarrhythmie.

Verordnungshäufigkeit von Digitalisglykosiden

Ziele der Therapie bei der Herzinsuffizienz

(Patientenzentriert)

Verringerung oder Beseitigung der subjektiven Beschwerden

Objektive Verbesserung der Herzfunktion

Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit

Hemmung der Progression

Senkung der Mortalität

v e rm in d e rte s A u s w u rfv o lu m e n

T h erap eu tis ch es Zie l:

e rh ö h te r F ü llu n g s d ru c k

P h ar m ako th e r ap ie d e r H e r zin su ffizie n z

p ro g re s s iv e D ys fu n k tio n(U m b a u re a k tio n e n )

V orlas t s en k en

N itra te , D iu retik aH yd ra la z inA ld o s tero n a n ta g o n is ten(A C E H em m er)

N ach las t s en k enK on trak tion s k raft s te ig ern

A C E -H em m er, D ig ita lisß -B lo ck er ,P h o sp h o d ies tera seh em m sto ffe

P rog res s ion h em m en

A C E -H em m er, -B lo ck er ,A ld o s tero n a n ta g o n is tenE n d o th elin a n ta g o n is ten

Vorteile der ACE Hemmer in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz

1. Senkung von Vorlast und Nachlast

2. Keine Sympathikusstimulation (Hemmung der präsynaptischen Freisetzung)

3. Normalisierung von Aldosteron und Vasopressinsekretion

4. Hemmung der Linksherzhypertrophie (Wachstumsfaktorfunktion von ATII)

5. Anstieg der Bradykininkonzentration (Cave Antagonismus von AS und NSAID)

AT1-Rezeptorantagonisten sind den ACE-Hemmern in der Therapie gleichwertig.

Behandlungsstufen der chronischen Herzinsuffizienz

1. Verringerung der Herzbelastung Körperliche Schonung Gewichtsreduktion Behandlung von Hypertonie und Dyslipidämie

2. Eventuell Natriumrestriktion

3. Diuretika

4. ACE-Hemmer und Herzglykoside

5. -Blocker und Vasodilatantien (z.B. Carvedilol)

6. ldosteronantagonisten

Digitalis und das Überleben von Patienten mit Herzinsuffizienz

Alle Patienten wurden zusätzlich mit ACE-Hemmern und Diuretika behandelt

Aldosteronantagonisten verbessern die Überlebensrate von Patienten mit Herzinsuffizienz

(ACEI, Diuret., Dig.)

(ACEI, Diuret., Dig.)

Überleben mitHerzinsuffizienzVeränderung seit1950

Zusammenfassung

1. Bei der Herzinsuffizienz kommt es zu einem Missverhältnis zwischen der

Auswurfleistung des Herzens und den Bedürfnissen der Peripherie. Gegenregulation des Organismus führt zum Anstieg von Vorlast und Nachlast.

2. Eine Senkung der Vorlast durch Vasodilatation im venösen Schenkel (Nitrate)

und durch Verminderung des Blutvolumens (Diuretika) erreicht werden.

3. Der Anstieg der Nachlast kann entweder durch Steigerung der Kontraktionskraft des Myokards (Digitalis, PdE Hemmer) oder durch Senkung des peripheren Widerstands (ACE Hemmer, Beta-Blocker, Diuretika) kompensiert werden.

4. Therapeutisch lässt sich durch Steigerung der Kontraktionskraft allein weniger

erreichen als durch eine Senkung des peripheren Widerstands. Hemmung zellulärer Umbaureaktionen (ACE Hemmer, -Blocker) verstärkt den therapeutischen Effekt.

5. Korrekte Therapie hat einen günstigen Effekt auf Mortalität und Morbidität, die

Prognose bleibt trotzdem auf lange Sicht infaust.