©2013 Ameline Wuytack

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2012-2013

BEHANDELING VAN NASALE ASPERGILLOSE BIJ DE HOND

door

Ameline WUYTACK

Promotoren: Dierenarts Mathias Devreese Literatuurstudie in het kader

Prof. Dr. Patrick De Backer van de Masterproef

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of

volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk

uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor

enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig

vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

©2013 Ameline Wuytack

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2012-2013

BEHANDELING VAN NASALE ASPERGILLOSE BIJ DE HOND

door

Ameline WUYTACK

Promotoren: Dierenarts Mathias Devreese Literatuurstudie in het kader

Prof. Dr. Patrick De Backer van de Masterproef

VOORWOORD

Ik wil graag mijn promotors bedanken voor de tijd die ze vrij gemaakt hebben om mij te begeleiden bij

het schrijven van mijn materproef. Ik had graag Ann Osselaere bedankt voor de sturing en de

oriëntatie van mijn masterproef, voor de opbouwende kritiek en voor de praktische raad: Graag zou ik

ook Mathias Devreese willen bedanken voor het overnemen van deze taak. Voor de motivatie, de

uitvoerige feedback en de tips voor een beter resultaat. Ik wil beiden ook nog bedanken voor de snelle

respons bij mijn vragen en verbeteringen. Ook mijn dank aan professor De Backer om mijn tweede

promotor te willen zijn bij het onderwerp behandeling van nasale aspergillose bij de hond.

Graag had ik ook mijn ouders bedankt omdat ze mij in de eerste plaats de kans hebben gegeven om

deze studie aan te vatten en voor hun onvoorwaardelijke steun tijdens het studieverloop.

Ik wil ook graag Gaëtan De Gryse en Martine Kockelbergh bedanken voor het lezen en verbeteren

waar dat mogelijk was. Als laatste wil ik ook alle andere personen bedanken die tijdens dit hele proces

een steun waren.

De opleiding Diergeneeskunde in geen evidente studie. De werklast ligt erg hoog en vooral in de

tweede master is een grote toewijding vereist om de vakken en het schrijven van de masterproef te

kunnen combineren. Zonder de bovenvermelde mensen hun steun en hulp was het dan ook niet

mogelijk geweest om deze masterproef te verwezenlijken.

INHOUDSOPGAVE

SAMENVATTING .....................................................................................................................................1

INLEIDING – PROBLEEMSTELLING ......................................................................................................2

LITERATUURSTUDIE ..............................................................................................................................3

1. ETIOLOGIE ..............................................................................................................................3

2. MORFOLOGIE EN VOORTPLANTINGSCYCLUS ..................................................................3

3. VOORKOMEN, SIGNALEMENT ..............................................................................................4

4. PATHOGENESE ......................................................................................................................5

5. DIAGNOSE ...............................................................................................................................7

5.1 KLINISCH ONDERZOEK .....................................................................................................7

5.2 BEELDVORMENDE TECHNIEKEN .....................................................................................7

5.2.1 Radiografie .......................................................................................................................7

5.2.2 CT .....................................................................................................................................9

5.2.3 MRI ................................................................................................................................ 10

5.3 RINOSCOPIE/SINUSSCOPIE .......................................................................................... 10

5.4 HISTOLOGISCH ONDERZOEK ....................................................................................... 12

5.5 CYTOLOGISCH ONDERZOEK ........................................................................................ 12

5.6 CULTUUR ......................................................................................................................... 13

5.7 SEROLOGIE ..................................................................................................................... 14

5.8 qRT-PCR ........................................................................................................................... 15

5.9 HEMATOLOGIE EN PLASMA BIOCHEMIE ..................................................................... 15

6. DIFFERENTIAAL DIAGNOSE .............................................................................................. 16

7. BEHANDELING ..................................................................................................................... 17

7.1 BEHANDELINGSOPTIES ................................................................................................. 17

7.1.1 Systemische toediening................................................................................................. 17

7.1.2 Niet-invasieve topicale toediening ................................................................................. 18

7.1.3 Invasieve topicale behandeling ..................................................................................... 19

7.2 GENEESMIDDELEN ......................................................................................................... 22

7.2.1 Azoles ............................................................................................................................ 22

7.2.2 Polyenen ........................................................................................................................ 25

7.2.3 Flucytosine .................................................................................................................... 26

7.2.4 Echinocandinen ............................................................................................................. 27

7.2.5 Terbinafine ..................................................................................................................... 27

7.2.6 Joodoplossing ................................................................................................................ 28

BESPREKING ....................................................................................................................................... 29

REFERENTIELIJST .............................................................................................................................. 30

SAMENVATTING Aspergillus fumigatus is een schimmel die regelmatig geïsoleerd wordt bij een infectie van de frontale

sinus en de neusholte. Het is een belangrijke oorzaak van chronische neusvloei bij honden. A.

fumigatus is een invasief organisme dat een progressieve destructie van de neusmucosa en de

neusbeenderen veroorzaakt. Behandeling is geen sinecure doch noodzakelijk. Niettemin moet de

diagnose eerst gesteld worden en daar duiken reeds de eerste problemen op. Hieronder wordt een

overzicht gegeven van de diagnostische opties, de bijhorende problemen en hun bruikbaarheid.

In deze masterproef wordt er verder ingegaan op de verschillende behandelingsmogelijkheden. De

belangrijkste voordelen en nadelen worden besproken, evenals de prognose bij elke behandeling.

Meestal zal er eerst een orale therapie ingesteld worden gedurende enkele weken. Indien een orale

therapie geen verbetering oplevert, zal een topicale methode toegepast worden. Er wordt een

algemeen onderscheid gemaakt tussen een niet-invasieve inbreng van een topicaal appliceerbaar

farmacon via katheterisatie, een invasieve inbreng via katheterisatie en via een drastischere rinotomie.

Doorgaans zijn meerdere behandelingen noodzakelijk.

Van de verscheidene klassen van geneesmiddelen worden de azoles het vaakst gebruikt bij de

therapie tegen canine nasale aspergillose. Voor systemische gebruik zijn vooral ketoconazole,

itraconazole en fluconazole van belang. Terwijl clotrimazole en enilconazole de voornaamste farmaca

zijn die topicaal toegediend worden. Andere klassen die in aanmerking komen zijn de polyenen, de

echinocandinen, de allylamines en een pyrimidine analoog, flucytosine. Als laatste wordt het gebruik

van desinfectantia beschreven.

SLEUTELWOORDEN

Aspergillus fumigatus - aspergillose - behandeling - canine - diagnose - etiopathogenese

2

INLEIDING – PROBLEEMSTELLING

Eerst en vooral dient de diagnose van aspergillose gesteld te worden, hetgeen op zich niet eenvoudig

is. De klinische symptomen kunnen hooguit een indicatie geven, differentiatie is niet mogelijk. De

beeldvormende technieken worden vaak gebruik in de diagnose. De diagnostische waarde van

radiografie is echter controversieel. Computer tomografie en magnetische resonantie zijn erg nuttig bij

de diagnose van canine nasale aspergillose maar de beschikbaarheid voor deze technieken is vrij

laag en de aankoopprijs ligt hoog. Rinoscopie laat een visualisatie van de schimmel plaques toe,

staalname en vormt een hulpstuk in de behandeling. Doch de techniek vereist ervaring en wordt

uitgevoerd onder anesthesie. Het gebruik van serologie is snel en simpel. Het geeft ook goede

resultaten. Het nut van cytologie en histologie bij de diagnose van nasale aspergillose is

contradictorisch. De interpretatie van een cultuuronderzoek van A.fumigatus wordt bemoeilijkt door het

hoog aantal vals positieve resultaten. En RT-qPCR vertoont een lage sensitiviteit. Als diagnostische

tool zijn hematologie en biochemie niet erg waardevol. Een sluitende diagnose zal gesteld moeten

worden door verschillende testen te combineren. Waarvan er minstens drie positief moeten zijn.

Ook de behandeling van nasale aspergillose blijft een uitdaging. De eerste antimycotica zijn pas eind

jaren 50 op de markt gekomen. Amfotericine B was het eerste geneesmiddel met een goede activiteit

tegen A. fumigatus. Dit farmacon is lang de gouden standaard geweest voor de behandeling van

canine nasale aspergillose. Echter de nefrotoxiciteit en de weinig gunstige behandelingsresultaten

zorgen voor problemen. Tegenwoordig worden de azoles veelvuldig gebruikt bij de behandeling.

Bepaalde farmaca van de azoles klasse worden oraal toegediend. Dit is de minst invasieve optie maar

ook de minst effectieve. De toediening is langdurig en bijgevolg duur. Hun gebruik resulteert in een

zekere graad van levertoxiciteit. Andere azoles worden vooral topicaal gebruikt. Dit geeft verschillende

nieuwe behandelingsopties en vooral betere resultaten. De techniek is niet altijd even simpel om uit te

voeren, anesthesie wordt noodzakelijk en ook hier worden er nevenwerkingen waargenomen. Wil men

een extra zekerheid inbouwen voor het welzijn van de hond dan zijn dure beeldvormingstechnieken

noodzakelijk. De zoektocht naar betere behandelingsresultaten blijft voortduren. Terbinafine en

flucystosine kunnen in combinatie met andere antimycotica voor een synergetisch effect zorgen.

Echinocandinen zouden een verlaagde toxiciteit kennen maar de prijs limiteert hun gebruik. Er worden

nog steeds nieuwe antimycotica ontdekt. Maar de nieuwere farmaca worden vooral voor de mens

voorbehouden. Uiteindelijk is slechts één geneesmiddel geregistreerd namelijk ketoconazole voor het

gebruik bij de hond en mag het farmacon slechts oraal toegediend worden.

3

LITERATUURSTUDIE

1. ETIOLOGIE

Het etiologisch agens van canine nasale aspergillose is bijna altijd de schimmel Aspergillus fumigatus.

Een zeldzame keer ligt een andere Aspergillus species aan de oorzaak zoals A. flavus of A. niger

(Peeters en Clercx, 2007). Hoewel weinig voorkomend, kunnen sommige Penicillium spp. een

gelijkaardig klinisch beeld geven, namelijk een aantasting van de neus- en de sinusholten (Nelson,

2009).

Een andere vorm van aspergillose is ‘disseminated’ of verspreide aspergillose en wordt veroorzaakt

door A. terreus (Walker et al., 2012). Bij deze systemische ziekte verspreidt de kiem zich via de

bloedbaan en zal voornamelijk het skelet en het cardiopulmonair systeem aantasten. In mindere mate

worden ook andere organen zoals de milt, nieren en lymfeknopen aangetast (Bruchim et al., 2006).

Bij verspreide aspergillose is er een ras predispositie vastgesteld. Verspreide aspergillose zou vaker

voorkomen bij Duitse herders (Clercx et al., 1996; Perez et al., 1996; Walker et al., 2012). Volgens

Perez et al. (1996) is dit te wijten aan een onderliggende erfelijke afwijking in de productie van

immunoglobuline A (IgA).

2. MORFOLOGIE EN VOORTPLANTINGSCYCLUS

A. fumigatus is een alom tegenwoordige bodemsaprofyt die in staat is om koolstof en stikstof van

zowel plantaardige als dierlijke dode organische materialen te recycleren en wordt beschouwd als een

opportunistische ziekteverwekker (Latgé, 1999; Saunders en van Bree, 2003b). A. fumigatus wordt

regelmatig teruggevonden in de neusholte van gezonde honden. De meest infecties verlopen dan ook

asymptomatisch.

Deze schimmel bestaat uit hyfen onderverdeeld in septa. Hierop staan gespecialiseerde hyfen, de

conidioforen, die uitlopen in een aspergillus-hoofdje. Op dit hoofdje worden lange ketens van

conidiosporen gevormd (Figuur 1). Dit zijn aseksuele sporen die verspreid worden via de lucht

(Giancoli en Pizzirani-Kleiner, 2004). Deze conidia hebben een zeer kleine diameter (2 tot 3 µm)

waardoor ze tot in de longalveolen kunnen doordringen (Latgé, 1999). De aseksuele cyclus zorgt voor

een karakteristiek beeld.

Figuur 1. Lichtmicroscopische opname van Aspergillus fumigatus (Richardson en Warnock, 2003)

Onlangs hebben Szewczyk en Krappmann (2010) aangetoond dat A. fumigatus ook een seksuele

cyclus heeft. De seksuele sporen worden gevormd via meiose in een bolvormige, gesloten structuur,

het vruchtlichaam genoemd.

3. VOORKOMEN, SIGNALEMENT

In 80% van de gevallen komt nas

hebben tussen de 1 en de 8 jaar. Gemiddeld is de leeftijd gelegen tussen de 4 en de 5 jaar. De

overige 20% van de patiënten

honden met een leeftijd vanaf 8 jaar

Men heeft nog geen specifieke

aangetoond dat nasale aspergillose

Doberman Pinscher en Whippet

Duitse herder) (Burrow et al., 2012

Brachycefalen zijn niet gepredisponeerd omwille van

(Burrow et al., 2012).

Figuur 2. De variabele schedellengte bij de hond. Va

(Duitse herder) en brachycefale schedel (pekinees)

Er bestaat een tegenstrijdigheid over de

Sharman en Mansfield (2012

ondervinden wel een verhoogd risico bij

SIGNALEMENT

In 80% van de gevallen komt nasale aspergillose voor bij jongvolwassenen

hebben tussen de 1 en de 8 jaar. Gemiddeld is de leeftijd gelegen tussen de 4 en de 5 jaar. De

overige 20% van de patiënten behoren ofwel bij de categorie onder de 1 jaar ofwel

honden met een leeftijd vanaf 8 jaar (Sharp et al., 1991b; Saunders et al., 2004

Men heeft nog geen specifieke ras predispositie vastgesteld voor nasale aspergillose. Wel

aspergillose meer voorkomt bij dolichocefalen (langsnuitige rassen) zoals de

Doberman Pinscher en Whippet of rassen met middelmatige snuit, de mesaticef

Burrow et al., 2012).

niet gepredisponeerd omwille van een smalle of afwezige

De variabele schedellengte bij de hond. Van links naar rechts: dolichocefale schedel (Collie), mesocef

ale schedel (pekinees) (Simoens, 2009).

Er bestaat een tegenstrijdigheid over de geslachtspredispositie. Volgens Peeters en Clercx (2007

d (2012) zou er geen geslachtspredispositie zijn,

ondervinden wel een verhoogd risico bij mannelijke honden (Wolf, 1992).

4

honden die een leeftijd

hebben tussen de 1 en de 8 jaar. Gemiddeld is de leeftijd gelegen tussen de 4 en de 5 jaar. De

onder de 1 jaar ofwel bij de oudere

Saunders et al., 2004).

voor nasale aspergillose. Wel werd reeds

(langsnuitige rassen) zoals de

iddelmatige snuit, de mesaticefalen (vb. Border Colli,

en smalle of afwezige frontale sinus (Figuur 2)

n links naar rechts: dolichocefale schedel (Collie), mesocefale schedel

Peeters en Clercx (2007) en

, maar andere auteurs

5

4. PATHOGENESE

De pathogenese van A. fumigatus infectie is nog niet volledig opgehelderd. A. fumigatus is een

endogene kiem die voorkomt in de normale flora van de neusholten. Dit werd bewezen in een studie

door Peeters et al. (2008). De sporen worden opgenomen via inhalatie. De meeste A. fumigatus

infecties verlopen asymptomatisch (Peeters et al., 2005). En verloopt een A. fumigatus infectie toch

symptomatisch dan is ze slechts occasioneel secundair aan een andere etiologie. Dit kan bijvoorbeeld

een corpus alienum zijn. Dit zorgt voor irritatie van het neusslijmvlies, verlamming van de trilharen en

vormen een substraat waarop de sporen zich gemakkelijker kunnen hechten. Andere onderliggende

oorzaken zijn nasaal carcinoma, gezichtstrauma of tandwortelabces (Dawson et al., 1973; Lane et al.,

1974; Saunders et al., 2003a; Saunders en Van Bree, 2003a).

In tegenstelling tot de mens is immunosuppressie bij de hond zelden een predisponerende factor.

Maar het wordt beschreven. Dit kan te wijten zijn aan metabole stoornissen (vb. leverpathologie) of

iatrogeen ten gevolge langdurige inname van corticosteroïden (Sharp et al., 1984; Sharp et al., 1991b;

Sharp et al., 1993).

De initiële besmetting is gelokaliseerd in de neusholte en de frontale sinusholte (Figuur 3). In het

verdere verloop van de infectie zullen de conchae nasales (neusschelpen) aangetast worden door

hemolytische en dermonecrotische toxine vrijstelling. De destructie kan gestaag evolueren doordat de

meeste honden bij het begin van de klinische symptomen verkeerd behandeld worden met antibiotica.

Door een uitgebreide atrofie van het os nasale en de maxillae kan de infectie eveneens periorbitaal

zacht weefsel aantasten. Via de aantasting van het ethmoid kan de schimmel uiteindelijk naar de

hersenen uitbreiden met neurologische symptomen tot gevolg (Cadwallader et al., 1973; Bedford,

1991; Sharp et al., 1991b; Peeters en Clercx, 2007).

Figuur 3. Sagittale snede doorheen de schedel van de hond (Harcourt-Brown, 2006).

SYMPTOMEN

Neusvloei is een veel voorkomend symptoom en deze uitvloeiing kan variëren van mucoïd tot

mucopurulent en van hemopurulent (zowel etter als bloed) tot hemorragisch. Volgens Sharp et al.

(1991b) en Mathews (2004) zou bij minstens de helft van de gevallen de neusvloei unilateraal

beginnen en evolueren naar een bilaterale uitvloei.

6

Een andere typerend kenmerk is de ulceratie en de depigmentatie van de neusspiegel in het

chronisch stadium (figuur4). De aantasting is waarschijnlijk een gevolg van de toxines geproduceerd

door A. fumigatus (Saunders en van Bree, 2003b; Peeters en Clercx, 2007).

Figuur 4. Ulceratie en depigmentatie van de neusspiegel ten gevolge van canine nasale aspergillose (Benitah, 2006).

Ook pijn bij palpatie of andere tekenen van pijn van de neus komen vaak voor.

Andere klinische tekenen zijn epistaxis, niezen, inspiratoire paroxymale respiratie (reverse sneezing),

stridor, verhoogde nasale luchtinstroom en ademhalen via de mond.

Algemene symptomen zoals anorexie, lethargie worden ook waargenomen.

Als gevolg van een uitbreidende destructie kunnen de volgende symptomen waargenomen worden:

epiphora (overvloedige tranenvloei), chemosis (oedeem van de conjuctiva), vervorming van het

aangezicht en neurologische symptomen afhankelijk van het gedeelte van de hersenen dat aangetast

is (Sharp et al., 1991b; Saunders en van Bree, 2003b; Mathews, 2004; Peeters en Clercx, 2007;

Sharman en Mansfield, 2012). Tabel 1 geeft de meest voorkomende symptomen weer bij honden met

nasale aspergillose (Sharp et al., 1991b).

Tabel 1. De meest voorkomende symptomen uitgedrukt in het percentage van het aantal gevallen (Sharp et al., 1991b).

7

9

24

48

52

63

65

76

77

85

91

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

chemosis

schaarse nasale uitvloei

mucopurulente uitvloei

unilaterale neusuitvloei

bilaterale neusuitvloei

epistaxis

osteomyelitis sinus frontalis

sanguinopurulente neusuitvloei

ulceratie van de externe nares

nasaal discomfort

overvloeige neusuitvloei

Percentage van het aantal cases

Sym

pto

men

7

5. DIAGNOSE

De diagnose van nasale aspergillose bij de hond is vaak moeilijk vast te stellen omdat er geen enkele

test bestaat die een sluitende diagnose kan verschaffen. Een positieve test is suggestief maar niet

absoluut en een negatief resultaat sluit nasale aspergillose vaak niet uit (Benitah, 2006). Men moet

met een combinatie van testen, waaronder meestal een invasieve test, trachten tot een definitieve

diagnose te komen. Omgekeerd geldt hetzelfde: aspergillose is differentiaal diagnostisch moeilijk uit te

sluiten (Pomrantz et al., 2007).

5.1 KLINISCH ONDERZOEK

De eerste stap in het onderzoek is een gedetailleerde anamnese. Een verhaal over langdurige

behandeling met antibiotica, zonder resultaat komt geregeld voor. Hierna volgt een min of meer

uitgebreid onderzoek van de hond in functie van de anamnese. Bij nasale aspergillose zullen de

problemen zich vooral situeren in de neusholte en de sinussen met hun omgevende regio. Men kan

een gerichter onderzoek uitvoeren met behulp van endoscopie en/of beeldvormende technieken

(Bray, 1999; Saunders en van Bree, 2003b). Klinische symptomen zoals een pijnlijke neus, langdurige

seropurulente neusuitvloeiing, neusbloedingen, ulceraties en depigmentatie van de neusspiegel,

geven een vermoeden van nasale aspergillose (Billen et al., 2009b). Op basis van de klinische

symptomen is het meestal niet mogelijk om te differentiëren tussen de verschillende oorzaken van

chronische rinitis (Knotek et al., 2001).

5.2 BEELDVORMENDE TECHNIEKEN

Met behulp van de medische beeldvorming kan men een evaluatie maken van de omvang van de

infectie: de uitbreiding van de destructie naar de calvaria (os frontale, os occipitale, os parietale, os

temporale, sphenoïd en ethmoïd), de betrokkenheid van de tanden, de sinus frontalis en eventueel de

recessus maxillaris en/of een doorbraak naar de hersenholte of de retrobulbaire holte (Benitah, 2006).

Wil men een optimale positionering voor een gedetailleerde visualisatie verkrijgen zal men de patiënt

algemeen moeten verdoven (Saunders en van Bree, 2003b; Benitah, 2006).

5.2.1 Radiografie

Om de neus- en de sinusholte van de hond in beeld te brengen, kunnen drie verschillende projecties

gebruikt worden: de ventrodorsale opname, de occlusale opname en de frontale sinus opname (figuur

5) (Bedford, 1979).

Figuur 5. De ventrodorsale, occlusale en frontale sinus opname (Bedford, 1979).

8

De voornaamste radiografische veranderingen werden onderzocht door Sullivan et al. (1986). Uit deze

studie blijkt dat een verhoogde radiolucentie en een verlies aan structuur van de nasale concha

typerende kenmerken zijn voor nasale aspergillose. Net zoals een aantasting van de beenderen

rondom de neusholte en een verhoogde opaciteit van de frontale sinus (figuur 6). Echter de

diagnostische waarde van de radiografie wordt betwist. Via de sensitiviteit heeft men in verscheidene

studie de diagnostische waarde van de radiografie voor canine nasale aspergillose onderzocht. De

sensitiviteit geeft immers een idee over de gevoeligheid van een test voor een bepaalde ziekte. Hierbij

is de sensitiviteit van de radiografie de verhouding van het aantal honden dat via de radiografische

test positief gediagnosticeerd wordt met canine aspergillose en het totaal aantal gevallen dat werkelijk

is aangetast. Harvey et al. (1979) toonden aan dat radiografie niet erg betrouwbaar is. In hun studie

behalen ze met radiografie als diagnostisch middel een sensitiviteit van 60% terwijl Saunders en Van

Bree (2003a) dit relativeren op basis van een studie waarbij een sensitiviteit van 72% (definitieve

diagnose) - 84% (definitieve + waarschijnlijke diagnose) gevonden werd, wat een redelijk resultaat is.

Een eerste reden is dat sommige structuren enerzijds niet zichtbaar zijn zoals het nasaal septum en

de caudale recessus of anderzijds niet altijd zichtbaar zijn zoals de orbitale lamina van de maxilaire

recessus. Andere structuren moeten al een uitgebreide beschadiging hebben zoals de cribiforme

plaat, de naso-orbitale plaat en het os vomer alvorens men ze kan beoordelen met behulp van

radiografie (Saunders en Van Bree, 2003a; Saunders et al., 2004)

Ook ondervindt men moeilijkheden op differentiaal diagnostisch vlak. Het is uitdagend om via

radiografie een onderscheid te maken tussen canine nasale aspergillose, nasale tumoren, niet-

specifieke rinitis en andere oorzaken van chronische neusaandoeningen (Harvey et al., 1979;

Saunders en van Bree, 2003b).

Het voornaamste voordeel van klassieke radiografie is de beschikbaarheid, zelfs in

eerstelijnspraktijken.

Figuur 6. Afbeelding van de neusholte via radiografie van een hond met nasale aspergillose (rostroventrale opname). De

asterisk duidt het holtevormend uitzicht aan. De pijlen duiden op de aflijning van zacht weefsel (verdikte mucosae) ten opzichte

van bot aan (Saunders et al., 2004).

9

5.2.2 CT

Voor het creëren van een computer tomografische (CT)-scan wordt net als in de klassieke radiografie

gebruik gemaakt van X-stralen. In tegenstelling tot de radiografie verkrijgt men bij een CT-scan

dwarse sneden waardoor de superpositie vermeden wordt en de complexiteit van de beelden

verminderd. Een ander praktisch aspect van een CT-scan is de grote variatie aan grijsschalen die

men kan teweegbrengen. Door deze grijsschalen aan te passen kan men elke nasale structuur via CT

zichtbaar maken. Dit staat in contrast met de radiografie waar men slecht over 5 grijsschalen beschikt

die van zwart naar wit verlopen met name lucht, vet, weke delen, bot en metaal (Gielen en van Bree,

2003; Gielen et al., 2003).

Uit onderzoek is gebleken dat CT en MRI de meest nuttige technieken zijn voor het bepalen van de

lokalisatie en de karakteristieken van de letsels, en voor een evaluatie van de uitgebreidheid van de

canine nasale aspergillose. Deze kennis is richtinggevend voor het instellen van een behandeling en

voor het inschatten van de prognose. Wil men de aantasting van de rechter en de linker neushelft met

elkaar willen vergelijken is het belangrijk dat de patiënt symmetrisch gepositioneerd wordt (Losonsky

et al., 1997; Saunders et al., 2004).

In een studie uitgevoerd op 25 honden gediagnostiseerd met nasale aspergillose van Saunders en

Van Bree (2003a) werd een sensitiviteit gevonden van 88% of van 92% als men de waarschijnlijke

diagnoses meerekent.

Voor de interpretatie van een CT-scan baseert men zich vooral op botafwijkingen. Zoals hyperostose

of lyse van het corticaal bot rondom de neusholte (Saunders et al., 2004). Maar ook de destructie van

de neusschelpen met de gepaarde holtevormende letsels en een duidelijke aflijning van weke delen

langsheen het os frontale zijn suggestief (figuur7) (Gielen en van Bree, 2003).

Al wordt deze techniek steeds meer en meer toegankelijk, toch zal men eerder via een

gespecialiseerde praktijk of dierenkliniek moeten gaan, omdat een CT-toestel niet overal beschikbaar

is. De voornaamste reden is de aankoopprijs (Gielen et al., 2003; Saunders en van Bree, 2003b).

Sinds de jaren 90 is er een vernieuwde ontwikkeling in de CT-technologie. In plaats van verschillende

sneden op een vastgelegd aantal mm van elkaar te maken, zal men nu in één roterende beweging de

scan kunnen maken. Dit heeft als voordeel dat een scan 1 - 4 minuten duurt in plaats van 15 – 50

minuten en dat een diepe sedatie volstaat in plaats van een algemene anesthesie (Rhea et al., 1999;

Saunders en van Bree, 2003b).

10

Figuur 7. CT afbeelding van de neusholte van een hond met nasale aspergillose. Er is een matige aantasting van de

neusschelpen waarbij er holten ontstaan op het beeld van de linker neusholten (Benitah, 2006).

5.2.3 MRI

Het gebruik van CT of MRI voor de diagnose van nasale aspergillose is gelijkwaardig. Bij een MRI

scan gaat men echter radiogolven gebruiken om één element, watermoleculen, in beeld te brengen

nadat er een magnetisch veld gecreëerd werd rond de patiënt. Dit zorgt voor een superieur beeld van

de weke delen zoals de verdikking van de mucosa, de differentiatie tussen secreties of

schimmelkolonies (Figuur 8). Ook is er bij MRI de mogelijkheid om doorsneden te maken in

verschillende richtingen (Saunders et al., 2004). De beschikbaarheid van MRI is echter nog lager dan

deze van CT omwille van de nog hogere kostprijs.

Figuur 8. Afbeelding van de neusholte via MRI van een hond met nasale aspergillose. Er is een matige destructie van de

neusschelpen in de linker neusholte (lange pijl). De pijlpunt duidt de normale neusschelpen aan, terwijl de korte pijl de

aangetaste neusschelpen aanwijst (Saunders et al., 2004).

5.3 RINOSCOPIE/SINUSSCOPIE

Via deze diagnostische techniek kan men in de neusholte en sinussen kijken. In de meeste gevallen

kunnen plaques gevormd door A. fumigatus rechtstreeks gevisualiseerd worden. De kleur van de

plaques varieert van gebroken wit tot groen (figuur 9). Slechts enkele keren is de schimmel alleen

terug te vinden in de frontale sinus. Met behulp van rinoscopie kan er ook een evaluatie gemaakt

worden van de destructie van de inwendige neusstructuren. En het creëert een mogelijkheid om via

instrumenten stalen te nemen voor cytologie, cultuur of histopathologie.

11

Deze techniek is ook nuttig voor de behandeling. Via endoscopie kunnen weefsels gedebrideerd

worden en vreemde voorwerpen gevisualiseerd en verwijderd worden (Saunders en van Bree, 2003b;

Benitah, 2006; Peeters en Clercx, 2007).

Figuur 9. Afbeelding van de neusholte bekomen via endoscopie van een hond met nasale aspergillose. De schimmelkolonies

zijn hier duidelijk zichtbaar (FC= fungal plaques) (Saunders et al., 2004)

Bij rino- of sinuscopie wordt een endoscoop via de neusgaten ingebracht. De endoscoop is een al dan

niet rigide buis waarmee er rechtstreeks of onrechtstreeks in het inwendige van een patiënt gekeken

kan worden. Voor een evaluatie van de neusholte wordt vooral een rigide endoscoop gebruikt. Dit is

de rostrale benadering. Een rigide endoscoop heeft wel enkele visuele beperkingen. De beenderige

structuren kunnen niet geëvalueerd worden en om de cribiforme plaat of de frontale sinus te kunnen

inspecteren moet er reeds een zware destructie van de inwendige neusstructuren aanwezig zijn.

De frontale sinus kan ook meer caudaal bereikt worden. Via trepanatie, het boren van een opening,

wordt er een toegang gemaakt en kan de frontale sinus na het inbrengen van de rigide endoscoop

gevisualiseerd worden (figuur 10). Dit is een meer invasieve techniek. Peeters en Clercx (2007) raden

aan deze optie slechts te gebruiken wanneer een aantasting van de frontale sinus niet aangetoond

kan worden via rinoscopie, cytologie of histopathologie maar er via CT of MRI een bewezen

aantasting van de frontale sinus is.

Figuur 10. Trepanatieplaats van de frontale sinus (Harcourt-Brown, 2006).

12

Als derde optie kan de frontale sinus bereikt worden via een flexibele endoscoop. Hierbij hoeft geen

sinustrepanatie uitgevoerd te worden. De endoscoop kan via de neusgaten ingevoerd worden. Het

nadeel aan deze flexibele endoscoop is dat de aankoopprijs een stuk hoger ligt en het gebruik meer

ervaring vereist (Saunders et al., 2004; Harcourt-Brown, 2006).

Voor men aan deze techniek begint, moet de uitwendige of inwendige neusgang opgemeten worden.

De inwendige neusgang kan opgemeten worden met behulp van foto’s of beelden die bekomen

werden via radiografie, CT en/of MRI. Dit wordt gedaan om de penetratie van de cribiforme plaat, die

zich juist voor de hersenholte bevindt, te vermijden. Ook dient er gelet te worden op de volgorde van

de diagnostische testen. Eerst wordt de medische beeldvorming uitgevoerd en pas daarachter kan

een endoscopie van de neus en/of de sinusholte verricht worden. Anders kunnen er artefacten,

abnormaliteiten voorkomen op de beelden die te wijten zijn aan eventuele weefselmanipulatie of

bloedingen die het gevolg zijn van de endoscopie (Mathews, 2004; Benitah, 2006).

Deze bloedingen zijn een nadeel van het gebruik van endoscopie. Bij een uitgesproken bloeding kan

de zichtbaarheid verbetert worden door gebruik te maken van suctie of een saline spoeling (een

steriele fysiologische oplossing). Om de bloeding te verminderen wordt er gebruik gemaakt van

ijszakken, gekoelde saline of adrenaline (Saunders en van Bree, 2003b; Mathews, 2004).

5.4 HISTOLOGISCH ONDERZOEK

Via endoscopie worden er biopten genomen van de plaques gevormd door A. fumigatus en gekleurd

met hematoxylin-eosin (HE). De sensitiviteit van deze diagnostische test is echter zeer laag, 14.

Bijgevolg zullen vele honden met canine nasale aspergillose niet onderkend worden. Daarentegen

staat dat de specificiteit nagenoeg 100% is, vals positieve resultaten zijn er dus niet (Peeters et al.,

2008). De specificiteit is een tweede eigenschap die gebruikt kan worden om de waarde van een test,

voor het stellen van een diagnose, te bepalen. De specificiteit kan bepaald worden door het correct

aantal negatief gediagnosticeerde dieren te delen door het totaal aantal honden zonder nasale

aspergillose.

Echter bij een gelijkaardige studie uitgevoerd door Pomrantz et al. (2007) worden contrasterende

resultaten gevonden. Zij bevinden dit als de meest definitieve diagnose voor canine nasale

aspergillose. De reden voor deze tegenstrijdigheid is de staalname. En het is deze verbeterde

staalname die voor de nadelen van de histopathologie als diagnostische test zorgt zoals anesthesie,

chirurgie of rinoscopie en een kans op erge neusbloedingen.

5.5 CYTOLOGISCH ONDERZOEK

Wanneer men gebruik maakt van cytologie, wordt de structuur van de cellen onderzocht. Het biopt

wordt uitgesmeerd op een draagglaasje voor microscopie (Mathews, 2004). In een onderzoek van De

Lorenzi et al. (2006) worden vier methoden beschreven om de stalen te bekomen. Een direct uitstrijkje

van de neusuitvloeiing en een blinde intranasale swab blijken onvoldoende informatief te zijn.

Wanneer de cellen gecultiveerd werden via een intranasale swab onder endoscopische begeleiding

13

vertoonde de test een sensitiviteit van 93.3% voor het opsporen van A. fumigatus hyfen. Bij de laatste

methoden werd het staal, na de bioptname onder endoscopische begeleiding, tussen 2 draagglaasjes

gebracht en werd er een sensitiviteit van 100% bekomen voor het opsporen van A. fumigatus hyfen.

Dus, om een goede diagnostische test te bekomen, is de staalname van cruciaal belang.

De hyfen van A. fumigatus vertonen bepaalde cytomorfologische kenmerken. Bij het gebruik van een

giemsa kleuring worden ze onder de microscoop herkent aan de donker blauw gekleurd hyfen met

septa. Minder vaak vindt men conidiasporen van de schimmel. Deze sporen zijn zichtbaar als ronde,

groenachtige structuren. Een zeldzame keer kunnen aspergillushoofdjes die bestaan uit conidiasporen

aangetoond worden (figuur 11). Op de preparaten worden ook veel neutrofielen terug gevonden. Dit is

een gevolg van de inflammatoire cellulaire reactie op de schimmel (Knotek et al., 2001; De Lorenzi et

al., 2006).

Figuur 11. Giemsa-kleuring van A. fumigatus hyfen (links) en aspergillusconidia (rechts) (De Lorenzi et al., 2006).

5.6 CULTUUR

Het doel van deze techniek is om de schimmel te kweken. Eerst moet men een staal verzamelen. De

manier waarop een staal bekomen wordt is van doorslaggevend belang om tot een correcte diagnose

te komen. Intranasale swabs en spoelingen zijn weinig diagnostisch omdat A. fumigatus tot de

normale neusflora behoort. Een betere methode bestaat uit het verzamelen van weefsel afkomstig van

de plaque-achtige letsels veroorzaakt door A. fumigatus. Hierdoor worden veel vals negatieve

resultaten voorkomen (Sharp et al., 1984). Om op deze wijze een biopt te nemen, moeten de plaques

gevisualiseerd kunnen worden. Dit kan bereikt worden ofwel via endoscopie van de neus- en/of de

sinusholte ofwel via een chirurgische trepanatie van de sinusholte. Deze laatste werkwijze is een meer

invasieve techniek.

Als tweede stap moet het biopt geënt worden op een medium. Een geschikt medium voor de cultivatie

van schimmels zoals A. fumigatus is de Sabouraud dextrose agar. Bacteriële overgroei of slechte

handeling van het biopt kunnen beide oorzaak zijn van een vals negatieve cultuur. De overgroei van

bacteriën kan tegengegaan worden door de aanwezigheid van antibiotica en/of door de zure pH van

het medium. Incubatie van A. fumigatus dient lang volgehouden te worden, 14 dagen (figuur 12). De

meest optimale temperatuur is 37°C (Billen et al., 2009a).

14

Figuur 12. A. fumigatus groei op Sabouraud dextrose agar (Billen et al., 2009a).

Een positief resultaat moet kritisch geïnterpreteerd worden. Bij 30-40% van de normale honden of

honden men een nasale tumor kan A. fumigatus geïsoleerd worden uit de neusholte. Dit leidt tot vals

positieve resultaten (Tabel 1) (Harvey, 1984; Norris en Laing, 1985; Benitah, 2006; Pomrantz et al.,

2007; Peeters et al., 2008; Billen et al., 2009a).

Tabel 1. Een vergelijking van de waarden van de sensitiviteit en de specificiteit bekomen in verschillende studies over het

gebruik van cultuur als diagnostisch middel.

sensitiviteit specificiteit onderzoekdetails referenties

60 % / 10 van 84 cases aspergillose pos.

cultuur van intranasale swab

(Lane en Warnock, 1977)

90 % / 60 cases met nasale aspergillose

bioptmethode onbekend

(Mathews et al., 1998)

81 % 100 % 21 van 84 cases aspergillose pos.

biopt van plaques via rinoscopie

(Pomrantz et al., 2007)

43 % 79 % 14 van 42 cases aspergillose pos.

cultuur van nasale uitvloeiing

(Peeters et al., 2008)

88 %

100 % 16 van 36 cases aspergillsoe pos.

biopt van plaques via endoscopie

(Billen et al., 2009a)

5.7 SEROLOGIE

Om antilichamen van A. fumigatus te detecteren in serum kunnen volgende technieken gebruikt

worden: agar-gel double immunodiffusion (AGDD), enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) en

counter immuno-electrophorese (CIE).

De AGDD test is een simpele en goedkope techniek, waardoor deze test vaak gebruikt wordt. Er

worden verschillende percentages gevonden voor de sensitiviteit en de specificiteit zie tabel 2.

15

Tabel 2. Een vergelijking van de waarden van de sensitiviteit en de specificiteit bekomen in verschillende studies over het

gebruik van Agar-gel double immunodiffusion test als diagnostisch middel.

Test sensitiviteit specificiteit referentie

Agar-gel double

immunodiffusion

(AGDD)

100 % 100 % (Lane en Warnock, 1977; Poli

et al., 1981; Sharp et al., 1984)1

67 % 98 % (Pomrantz et al., 2007)

76.5 % 100 % (Billen et al., 2009b)

31 % 97 % (Peeters et al., 2008) 1 In de studie van Lane en Warnock (1977) werd de sensitiviteit onderzocht bij tien honden en de specificiteit bij 27 honden.

Bij Poli et al. (1981) werden 15 gezonde honden en 22 honden met chronische neusvloei onderzocht. Er word echter niet

duidelijk vermeld hoeveel honden gediagnosticeerd werden met nasale aspergillose. De sensitiviteit kan dus niet met

zekerheid bepaald worden.

De studie van Sharp et al. (1984) bevatte 7 dieren met canine nasale aspergillose. De specificiteit werd niet onderzocht.

Vals negatieve resultaten kunnen veroorzaakt worden door een infectie met Penicillium spp., nasale

neoplasie of doordat de nasale aspergillose zich nog in een vroeg stadium bevindt (Saunders en van

Bree, 2003b; Benitah, 2006; Billen et al., 2009b).

De sensitiviteit van ELISA is vrij hoog: sensitiviteit 88.2 %, specificiteit 96.8 % (Billen et al., 2009b).

Het gebruik van CIE als diagnostische test is simpel en snel. Door deze twee eigenschappen zou de

test aangewend kunnen worden in het routine onderzoek van nasale aspergillose.

In een studie van Richardson et al. (1982) werden geen vals negatieve of vals positieve resultaten

gevonden. Dit staat in contrast met een andere studie waarbij 15% vals positieve resultaten gevonden

werden (Benitah, 2006).

5.8 qRT-PCR

In een studie van Peeters et al. (2008) wordt de detectie van schimmel DNA als diagnostisch middel

voor nasale aspergillose geëvalueerd. Hiervoor gebruikt men de Real Time quantitative Reverse

Transcription Polymerase Chain Reaction (Real-Time qRT-PCR). Het doel is om het ribosomaal DNA

te detecteren van A. fumigatus in een weefselstaal. In de studie werd de PCR ook getest op A.

fumigatus in een bloedstaal, Aspergillus spp. en Penicillium spp. in een weefselstaal en op Aspergillus

spp. en Penicillium spp. In een bloedstaal. Deze methoden gaven slechtere resultaten.

Deze test heeft een hoge specificiteit maar de sensitiviteit ligt laag. In deze studie bedroeg ze slechts

50%. De PCR techniek wordt niet routinematig in een dierenartspraktijk toegepast maar wel bij vele

labo’s.

5.9 HEMATOLOGIE EN PLASMA BIOCHEMIE

Bij een routine bloedonderzoek zijn er meestal geen significante afwijkingen te vinden (Saunders en

van Bree, 2003b).

16

6. DIFFERENTIAAL DIAGNOSE

Verschillende oorzaken kunnen een gelijkaardig symptomenbeeld teweeg brengen. De meest

belangrijke worden hieronder in het kort beschreven.

- Neoplasie van de neus en de sinus zijn relatief zeldzaam. Bij de hond komen de nasaal

(adeno)carcinoma en het squameus cel carcinoma het meeste voor. Deze aandoeningen ziet

men vooral bij oudere honden (Gibbs et al., 1979; Harvey et al., 1979).

- Idiopatische lymfoplasmatische rinitis is een veelvoorkomende oorzaak. De ziekte komt vooral

voor tussen 1 en 8 jaar en bij dolichocefale en mesaticefale rassen net als aspergillosis. De

etiologie is vaak onbekend (Windsor et al., 2004).

- Vreemde voorwerpen worden frequent aangetroffen bij kleine huisdieren door hun

nieuwsgierig karakter. Secundaire infectie komt geregeld voor bij de chronische vorm. De

diagnose wordt gesteld aan de hand van rinoscopie, waarbij men tevens kan differentiëren

van nasale aspergillose (Bedford, 1979).

- Primaire tandproblemen komen eerder voor in kleinere rassen en de prevalentie verhoogt

samen met de leeftijd (Kyllar en Witter, 2005). Tandproblemen worden vaak veroorzaakt door

periodontitis en endodontitis (Knotek et al., 2001). Het is een zeldzame oorzaak van

chronische neusvloei (Bedford, 1979).

- Parasitaire rinitis veroorzaakt weinig specifieke symptomen bij chronische rinitis. De klinisch

relevante parasieten kunnen helminthen, larven of mijten zijn (Kuehn, 2008; Conboy, 2009).

- Bacteriële rinitis ontstaat meestal secundair. Een primaire bacteriële infectie komt slechts

zelden voor bij honden. Vooral Bordetella bronchiseptica en Pasteurella multocida worden

geïsoleerd (Kuehn, 2008).

- Chronische hyperplastische rinitis komt vooral voor bij de Ierse wolfshond, whippet en teckel

als complicatie op een erge virale infectie van de bovenste luchtwegen. Het gevolg is een

hyperplasie en een hypertrofie van de mucosae die resulteren in een occlusie van de

bovenste luchtwegen (Kuehn, 2008; Herrtage en Jones, 2009).

- Een gespleten gehemelte is een congenitale afwijking, zelden is een gehemeltespleet een

gevolg van een wonde door een trauma of een tumor. Bij brachycefale rassen is een erfelijke

belasting vastgesteld (Gregory, 2000). De rinitis wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van

melk of vast voedsel in de neusholte (Bedford, 1979).

17

7. BEHANDELING

De prognose van de behandeling van canine nasale aspergillose is fair mits adequate behandeling en

therapietrouw. Er zijn verschillende geneesmiddelen die gebruikt kunnen worden voor de behandeling.

De meeste gebruikte producten zijn de azoles. Enkel itraconazole, geregistreerd voor het gebruik bij

katten, en ketoconazole, geregistreerd voor het gebruik bij honden, zijn beschikbaar (Belgisch

Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie, 2013). Andere antimycotica kunnen via het

cascadesysteem gebruikt worden voor de behandeling van aspergillose.

De geregistreerde antimycotica kunnen enkel oraal (systemisch) toegediend worden. Terwijl de

topicale behandeling een veel betere prognose kent.

Zorgvuldig debrideren kan een belangrijk onderdeel vormen voor een geslaagde behandeling.

Debrideren verhoogt de behandelingsresultaten en verlaagt het aantal behandelingen (Zonderland et

al., 2002; Claeys et al., 2006; Billen et al., 2010).

Na de behandeling zijn er enkele mogelijke complicaties die op lange termijn kunnen ontstaan. De

meest voorkomende complicatie is chronische rinosinusitis met milde klinische symptomen zoals

niezen en sereuze tot mucopurulente neusvloei. De onderliggende oorzaak kan een secundaire

bacteriële infectie, een schimmel infectie of een lymfoplasmacytaire rinosinusitis zijn. In mindere mate

wordt een herinfectie of een persisterende nasale infectie met A. fumigatus gezien (Sharp et al.,

1991a; Mathews et al., 1998; Schuller en Clercx, 2007). Een andere zeldzame complicatie is het

ontstaan van sinonasale tumoren. De ontwikkeling zou een gevolg kunnen zijn van de chronische

inflammatie als een respons op Aspergillus spp., het geneesmiddel en een chronische inflammatie na

de behandeling (Greci et al., 2009).

7.1 BEHANDELINGSOPTIES

7.1.1 Systemische toediening

Chirurgie wordt hier vermeden, maar langdurige toediening is wel vereist. Orale toediening is duur en

veroorzaakt bijwerkingen, zoals hepatotoxiciteit, braken en anorexie. De slaagpercentages liggen

tussen de 40% en de 50% voor thiabendazole en ketoconazole en tussen de 60% en de 70% voor

fluconazole en itraconazole (Billen et al., 2010).

Orale toediening is aangewezen wanneer de cribiforme plaat is aangetast. Bij het gebruik van een

topicale behandeling zou er lekkage kunnen voorkomen naar het centraal zenuwstelsel. Al is hier nog

geen uitgebreid onderzoek naar geweest (Mathews et al., 1996). Wel werden er al cases besproken

waarbij geen complicaties voorkwamen na een topicale behandeling (Zonderland et al., 2002). Ook

wanneer de ziekte is uitgebreid naar de zachte structuren rondom de neusholte zoals de oogholte,

wordt systemische behandeling aangewezen (Sharp et al., 1993).

18

7.1.2 Niet-invasieve topicale toediening

Via deze techniek worden er 5 katheters ingebracht op een niet-invasieve manier (figuur 13). De hond

wordt onder anesthesie gebracht en geïntubeerd. Een Foley katheter (npf), een flexibele buis met een

opblaasbare ballon, met een dikte van 24 F wordt per os ingebracht. De katheter wordt zo geplaatst

dat de tip met de cuff dorsaal van het zacht gehemelte komt te liggen en de opgepompte cuff de

nasofarynx afsluit. In de farynx worden er sponsjes (s) geplaatst opdat de katheter niet naar caudaal

zou kunnen bewegen. Per neusgat worden er nog twee katheters ingebracht. Een 12-F Foley katheter

(npf) die de neusgaten afsluiten na het oppompen van de ballon en een 10-F polypropyleen infusie

katheter (IC) waarlangs het geneesmiddel ingebracht wordt. De kop van de patiënt wordt gedurende

een uur 15 minuten dorsaal, links lateraal, rechts lateraal en weer dorsaal gehouden opdat een goede

distributie van de vloeistof bekomen wordt (Mathews et al., 1998).

Figuur 13. Sagittale doorsnede van de kop van een hond gepositioneerd op de rug: niet-invasieve inbreng van katheters

(Mathews et al., 1996).

Er bestaan licht gewijzigde vormen gebaseerd op deze techniek. Zo kunnen de katheters

endoscopisch geplaatst worden met een flexibele endoscoop. Zoals eerder vermeld is

rinoscopie/sinusscopie een zeer nuttige techniek voor de diagnose, de evaluatie van de destructie, het

debrideren. Lavage, zorgvuldige plaatsing van de katheters, volumebepaling van de neus- en

sinusholte zijn andere toepassingen. Echter de aankoop van het materiaal is duur en ervaring is

vereist (McCullough et al., 1998; Zonderland et al., 2002).

In een andere variant van deze techniek worden enkel de polypropyleen infusie katheters ingebracht.

De nasofarynx en de neusgaten worden afgesloten met bevochtigd gaasverband.

Deze techniek zou een goede en zelfs betere distributie vertonen dan de invasieve techniek die van

verblijfskatheters gebruik maakt (Richardson en Mathews, 1995; Mathews et al., 1996).

Bij deze technieken kan lekkage van het geneesmiddel voorkomen (Richardson en Mathews, 1995;

Mathews et al., 1996).

Tegenwoordig is deze manier van topicale applicatie de meest gebruikte techniek. Hierdoor kunnen

chirurgie en een groot aantal complicaties die met de invasieve technieken gepaard gaan, worden

vermeden. Zowel clotrimazole als enilconazole kunnen gebruikt worden. In 80 – 90% van de gevallen

volgt een resolutie van de symptomen (Mathews et al., 1998; McCullough et al., 1998; Zonderland et

al., 2002).

19

7.1.3 Invasieve topicale behandeling

7.1.3.1 Trepanatie van de sinus

De frontale sinus bestaat uit drie compartimenten: de laterale, mediale en rostrale frontale sinus.

Meestal wordt het laterale compartiment getrepaneerd met behulp van een grote Steinmann pin en

een medische boor (figuur 14). Dit is ook het grootste compartiment. Omdat retrograde vulling van het

rostrale compartiment teleurstellend is, kan men een communicatie maken tussen het rostrale en het

laterale compartiment met behulp van een Steinmann pin of een rongeur. Deze extra stap maakt de

ingreep invasiever. En door de anatomische verschillen is deze stap ook iets moeilijker uit te voeren

(Richardson en Mathews, 1995).

In de literatuur worden er verschillende oriëntatiepunten beschreven. Benitah (2006) maakt gebruik

van een driehoek die lateraal afgelijnd wordt door de processus zygomaticus, mediaal door de

middenlijn van de schedel en ventraal door de oogkas.

De meest voorkomende complicatie is subcutaan emfyseem, subcutaan en retrobulbaire lekkage en

vulling van het nasolacrimaal kanaal komt ook voor, echter zonder erge gevolgen (Mathews, 2004).

Figuur 14. Trepanatie van de frontale sinus (Benitah, 2006).

7.1.3.2 Chirurgische geplaatste katheters

De hond wordt onder algemene anesthesie gebracht. De laterale frontale sinus wordt getrepaneerd

nadat de dorsale huid aseptisch geprepareerd en verwijderd werd van de plaats van trepanatie. Er

wordt een grondige debridement uitgevoerd. In ieder lateraal compartiment worden er twee katheters

ingevoerd. Eén katheter loopt door het sinus ostium zodat het begin in de neusholte komt te liggen.

De tweede katheter wordt door de trepanatie-opening gestoken zodat de punt in de laterale frontale

sinus ligt. De farynx en de neusgaten worden afgesloten met sponsjes (Mathews et al., 1998).

De katheters kunnen voor langere tijd ter plaatse blijven. Ze blijven gedurende 1 tot 2 weken in de

frontale sinus en in de neusholte (figuur 15). Het geneesmiddel wordt dagelijks toegediend.

De neveneffecten die gezien worden bij deze behandelingsoptie zijn inappetentia, ptyalisme

(overvloedig speekselen), aspiratiepneumonie en onverdraagzaamheid van de behandeling (zodat

sedatie vereist is). Ook vroegtijdige loskomen van een of meerdere katheters kan voorkomen.

20

Wanneer dit gebeurt, moeten de katheters herplaatst worden onder algemenen anesthesie (Sharp et

al., 1993).

Figuur 15. verblijfkatheters (Sharp et al., 1992)

De katheterisatie kan ook tijdelijk zijn. Tijdens de korte verblijftijd van de katheters wordt een 1-uur

durende infusie van bijvoorbeeld clotrimazole uitgevoerd. Vooral subcutaan emfyseem wordt

waargenomen als nevenwerking. Andere bijwerkingen die bij het gebruik van deze techniek

waargenomen kunnen worden zijn ptyalisme, mild faryngeaal oedeem en roodheid van de tong

(Caulkett et al., 1997; Mathews et al., 1998).

Bij een tijdelijk verblijf van de katheters worden bepaalde complicatie die optreden bij verblijfskatheters

vermeden, de techniek is minder invasief en de hospitalisatieperiode wordt sterk ingekort (Mathews et

al., 1998; Peeters en Clercx, 2007).

7.1.3.3 Depot therapie

Het principe van deze behandelingstechniek is de retentie van het geneesmiddel in de frontale sinus.

Op deze manier is een langer contact van het geneesmiddel met de schimmel mogelijk. Dit zou tot

een hogere potentie van het geneesmiddel kunnen leiden (Mathews et al., 2009). Hoofdzakelijk

clotrimazole wordt via deze weg toegediend. Via trepanatie wordt een toegang tot de frontale sinus

bekomen. Afhankelijk van de procedure kan er eerst een irrigatie met een 1% clotrimazole propyleen

glycol oplossing uitgevoerd worden. Als volgende stap de wordt de frontale sinus gevuld met een 1%

clotrimazole crème (Sissener et al., 2006; Mathews et al., 2009).

Er zijn verscheidene crèmes die als drager kunnen dienen van het geneesmiddel. Volgens een studie

van Mathews et al. (2009) zijn de commercieel beschikbare formules ongeschikt voor een lange

retentie. Deze bevinding komt voort uit een in vitro proef. Echter bij het uitvoeren van in vivo proeven

werden tegengestelde resultaten gevonden waarbij wel degelijk langdurige retentie van de crème

werd vastgesteld (Sissener et al., 2006; Hayes en Demetriou, 2012). Mathews et al. (2009) zien meer

toekomst in een crème op basis van poloxameer. Deze stof is vloeibaar bij de omgevingstemperatuur

en viskeuzer bij de lichaamstemperatuur. Dit is een handige eigenschap bij de applicatie van de

crème. Andere crèmes zouden instaan voor een retentie van minstens 4 weken.

De behandelingsresultaten liggen in de buurt van de vorige invasieve behandelingsstrategieën. Zo

werd in een studie van Sissener et al. (2006) een slaagpercentage van 87% bekomen. Het voordeel

21

aan een depottherapie is dat de therapie een kortere anesthesieduur vergt. Gemiddeld duurde de

procedure een half uur in tegenstelling tot andere topicale toedieningen. En de therapie zou

gemakkelijker uit te voeren zijn (Sissener et al., 2006).

Het gebruik van crèmes die een erg lang behoud van het geneesmiddel verzekeren zouden wel eens

schadelijk kunnen zijn. Lange retentie kan een inflammatie en een onderdrukking van de nasale

functie uitlokken. Dit kan resulteren in een rinosinusitis en een secundaire bacteriële infectie. Er wordt

ook gesuggereerd dat het geneesmiddel weerhouden wordt door de viskeuze crème om effectief

overal te diffunderen (Mathews et al., 2009; Billen et al., 2010; Sharman et al., 2012).

7.1.3.4 Rinotomie

De aangetaste neus- en/of sinusholten worden chirurgische geëxposeerd via een lange incisie op de

mediaanlijn van de kop (Figuur 16). Er volgt een uitgebreid debridatie van het aangetaste weefsel

zowel van de weke delen, de neusschelpen als van de schedelbeenderen. Al het necrotisch materiaal

en al de schimmel plaques worden verwijderd. Wanneer de bloeding na het debrideren gecontroleerd

is, volgt het aanbrengen van het antisepticum bv. Povidone-iodine. Het antisepticum kan via een

wonddressing aangebracht worden of met behulp van doordrenkte kompressen. De sluiting van de

wonde gebeurt 2 tot 8 weken na de rinotomie. Het is een zeer invasieve methode waarbij de

wonddressing onder sedatie of onder algemene anesthesie uitgevoerd wordt. Het deppen met

doordrenkte kompressen wordt beter verdragen, maar in sommige gevallen is ook hier sedatie nodig.

De behandelingsmethode geeft goede resultaten, en kan vooral gebruikt worden wanneer de

patiënten refractair zijn aan andere behandelingsopties (Pavletic en Clark, 1991; Moore, 2003).

Figuur 16. De plaats van incisie voor het aanbrengen van de povidone-iodine dressing (Moore, 2003).

De techniek kan ook uitgevoerd worden zonder de uitgestelde sluiting. Deze techniek is beschreven in

combinatie met enilconazole. Na het zorgvuldig debrideren wordt een irrigatie van de frontale sinus en

de neusholte met enilconazole uitgevoerd. Enilconazole wordt gedurende één uur ter plaatse gelaten.

Ook hier wordt de botflap verwijderd. Enkel het periost, de subcutane weefsels en de huid worden

gesloten. De primaire sluiting zorgt voor een sterk gereduceerde hospitalisatietijd. Deze techniek

wordt aangeraden bij erge of terugkerende ziektes. Deze variant geeft goede behandelingsresultaten

(Claeys et al., 2006).

22

7.2 GENEESMIDDELEN

7.2.1 Azoles

Azoles zijn traditioneel gebruikte antimycotica. Hun werking is gebaseerd op de inhibitie van de

biosynthese van ergosterol, een essentiële component van de plasmamembraan van schimmels

(Hector, 2005). De ergosterol synthese wordt geblokkeerd ter hoogte van het C-14 demethylase

(figuur 17) (Berg et al., 1988). Deze fungistatische inhibitie veroorzaakt een depletie van ergosterol en

een accumulatie van sterol precursoren waardoor de structuur en de functie van de celmembraan

wijzigt. (Parks et al., 1992). Clotrimazole heeft bij gebruik van hoge dosissen een fungicide werking

(Shadomy, 1971). Volgens McGinnis en Rinaldi (1991) zouden alle imidazole derivaten een fungicide

werking hebben bij hoge concentratie.

Figuur 17. De plaats van inhibitie van de ergosterol synthese (Georgopapadakou en Walsh, 1996).

7.2.1.1 Benzamidazoles : thiabendazole

Thiabendazole wordt oraal verstrekt. Een dosis van 20 mg/kg of 10mg/kg BID (bis in die, tweemaal

per dag) wordt gedurende een langere periode, 6 tot 8 weken, toegediend. De resultaten vallen tegen:

slechts 43% tot 50% van de gevallen vertoont een duidelijke klinische verbetering (Harvey, 1984;

Sharp en Sullivan, 1989).

De bijwerkingen die gezien werden bij de langdurige toediening van thiabendazole waren braken,

diarree en verminderde eetlust vlak na de toediening.

7.2.1.2 Imidazoles:

Imidazoles bevatten twee stikstoffen (N) op de azole ring (figuur 18) (de Jaham et al., 2000).

Figuur 18. De structuurformule van clotrimazole (Sheehan et al., 1999).

- ketoconazole:

Ketoconazole wordt oraal toegediend. De dagelijkse dosis bedraagt 10 mg/kg en moet minstens 6

weken toegediend worden. Bij de meeste gebruikers veroorzaakt ketoconazole een reversibele

inductie van de leverenzymen met auto-afbraak tot gevolg. Er worden slaagpercentages tot 50%

bereikt. Bij het gebruik van hogere dosissen zouden meer stammen van A. fumigatus gevoelig zijn

23

aan ketoconazole. Dit gaat echter gepaard met een verlies aan eetlust, nausea, leverpathologie en

zelfs sterfte (Bauck, 1983; Sharp et al., 1984; Sharp en Sullivan, 1989).

- parconazole

Parconazole wordt oraal toegediend, ontwikkeld voor veterinair gebruik, en kan gebruikt worden in de

behandeling tegen A. fumigatus (Vanden Bossche et al., 2003).

- miconazole

Miconazole en clotrimazole zijn de eerste azole preparaten die voor klinisch gebruik beschikbaar

waren (Sheehan et al., 1999). Miconazole heeft opmerkelijk weinig neveneffecten (Symoens, 1977).

Het kan zowel lokaal als oraal en eventueel intraveneus toegediend worden (Lewi et al., 1976).

- clotrimazole

Clotrimazole vertoont een lage orale beschikbaarheid doordat het grootste deel na een eerste

passage door de lever afgebroken wordt (Siegel en Ragsdale, 1978; Conte et al., 1992).

Clotrimazole wordt daarom topicaal gebruikt en kan via verschillende technieken toegediend worden.

Voor de applicatie bij honden wordt er gebruik gemaakt van een 1% oplossing. Zowel via invasieve als

niet-invasieve opties worden goede resultaten behaald. De behandelingsuitkomsten liggen tussen de

86% en de 90%. Afhankelijk van de studie worden deze percentages behaald na 1 of meerde

behandelingen (Mathews et al., 1998; Friend et al., 2002; Sissener et al., 2006; Pomrantz en Johnson,

2010).

- enilconazole

Enilconazole heeft een goede werkzaamheid tegen A. fumigatus en de slaagpercentages van de

behandeling liggen erg hoog. De percentages liggen rond de 90% afhankelijk van de studie.

Enilconazole kan net als clotrimazole op verschillende wijzen topicaal toegediend worden.

Concentraties van 1% en 2% worden aangewend (Sharp et al., 1993; Zonderland et al., 2002;

Saunders et al., 2003b; Schuller en Clercx, 2007). En de topicale dosis ligt tussen de 5 en de 10

mg/kg (Sharp en Sullivan, 1986; Sharp et al., 1993). Enilconazole kan oraal gegeven worden. Doch de

molecule bevat een slechte wateroplosbaarheid en een lage orale beschikbaarheid doordat het

grootste deel van de werkzame stof al na de eerste passage door de lever wordt afgebroken (Siegel

en Ragsdale, 1978; McGinnis en Rinaldi, 1991).

Enilconazole bezit de mogelijkheid om verdampt te worden zonder dat het zijn werkzaamheid verliest.

Deze eigenschap kan nuttig zijn bij een infectie van de bovenste luchtwegen, zoals canine nasale

aspergillose (Vangestel et al., 1981; Vancutsem et al., 1988). Dankzij deze karakteristiek kan

enilconazole ook aangewend worden als pesticide of als desinfectans onder andere tegen sporen

(Mancianti en Nardoni, 2004; Sergent et al., 2009).

Braken is de enige acute nevenwerking die gezien werd bij het gebruik van orale dosissen van

640mg/kg (Sharp et al., 1993). Na de topicale behandeling worden overvloedige neussecretie en

niezen waargenomen die na een dag sterk verbeteren (Zonderland et al., 2002).

24

- bifonazole

Bifonazole is bruikbaar bij milde gevallen van canine nasale aspergillose na debrideren. Het

geneesmiddel wordt topicaal toegediend (Billen et al., 2010).

- econazole

Econazole wordt topicaal gebruikt en kan als behandeling aangewend worden tegen A. fumigatus (De

Nollin et al., 1983; Rochette et al., 2003)

7.2.1.3 Triazoles

De triazoles onderscheiden zich van de imidazoles doordat ze drie stikstoffen bezitten op de azolering

in plaats van twee (figuur 19) (de Jaham et al., 2000).

Figuur 19. De structuurformule van fluconazole (Sheehan et al., 1999)

- fluconazole

Deze triazole is sinds 1990 geregistreerd voor humaan gebruik. Maar kan off-label aan de hond

gegeven worden. De toediening gebeurt voornamelijk oraal of intraveneus (IV) en de gebruikelijke

dosis ligt tussen de 2.5 en de 5mg/kg/dag voor ten minstens 6 tot 8 weken (de Jaham et al., 2000).

Fluzonazole is markant in vergelijking met de andere azoles. Ondanks teleurstellende in vitro

resultaten is de molecule weldegelijk bruikbaar als antimycotica. De verklaring ligt deels in de unieke

farmacokinetische eigenschappen: een lage lipofiliteit, een klein moleculair gewicht en een lage

eiwitbinding (Brammer et al., 1990). Deze eigenschappen zorgen voor een goede distributie doorheen

het lichaam. Fluconazole vertoont zelfs een goede passage doorheen de bloed-hersenbarrière (Vaden

et al., 1997). De ziekte wordt in 50% van de honden geëlimineerd. En ook hier is een verhoging van

de leverenzymen de voornaamste nevenwerking (Sharp et al., 1991a; Foy en Trepanier, 2010).

- itraconazole

Itraconazole is een relatief veilig geneesmiddel om te gebruiken bij honden door de lage toxiciteit (Van

Cauteren et al., 1987). De triazole wordt oraal toegediend aan een dosis van 5mg/kg BID. In 60-70 %

van de gevallen is er een resolutie van de ziekte (Kuehn, 2008). De duur van de behandeling varieert.

De steady-state concentratie wordt na 2 tot 3 weken bekomen (Boothe et al., 1997). De duur van de

therapie zou dus minstens 4 weken moeten bedragen (de Jaham et al., 2000). Voor de behandeling

van nasale aspergillose wordt itraconazole 6 tot 12 weken toegediend (Kuehn, 2008). Maar het is

mogelijk om de kuur voor maanden voort te zetten (Medleau et al., 1995).

25

Itraconazole wordt grotendeels gemetaboliseerd door de lever, maar de metabolieten behouden de

activiteit (Heykants et al., 1989). Itraconazole passeert niet door de bloed-hersenbarbarrière, de

bloed-prostaatbarrière of de bloed-oogbarrière. Maar de lipofiele molecule geraakt toch op deze

plaatsen in kleine hoeveelheden wanneer de schimmel tot daar doorgebroken is (Grooters en

Taboada, 2003; Foy en Trepanier, 2010).

- voriconazole

Voriconazole kan oraal en IV toegediend worden (Patterson, 2002). Voriconazole heeft een bewezen

activiteit tegen A. fumigatus en zou zelfs een fungicide werking bezitten. De aanbevolen dosis voor de

hond ligt tussen de 3-6 mg/kg per dag (Kahn, 2010). Het geneesmiddel werd echter nog niet

onderzocht op effectiviteit en bruikbaarheid bij canine nasale aspergillose en vooral gebruikt bij

mensen (Ghannoum en Kuhn, 2002; Kuehn, 2008; Sharman en Mansfield, 2012).

- posaconazole

De activiteit van posaconazole tegen A. fumigatus is bekrachtigd in een studie uitgevoerd met muizen

(Cacciapuoti et al., 2000). Posaconazole wordt ook oraal toegediend en de effectiviteit tegen A.

fumigatus zou net als bij voriconazole hoger liggen dan de andere antimycotica. Maar dit werd nog

niet verder onderzocht voor canine nasale aspergillose (Sharman et al., 2010). Tot op heden zijn de

nieuwste triazoles nog onbetaalbaar voor gebruik bij honden, en worden ze enkel toegediend aan

mensen (Sharman en Mansfield, 2012).

- ravuconazole

Ravuconazole geniet een goede orale beschikbaarheid en een lange halfwaardetijd (Grooters en

Taboada, 2003). Het geneesmiddel kan zowel oraal als intraveneus toegediend worden (Pfaller et al.,

2005). Ravuconazole bezit een goede activiteit tegen A. fumigatus maar de prijs limiteert het gebruikt

tot de toediening aan mensen (Moore et al., 2000; Pfaller et al., 2002).

- Saperconazole

Saperconazole heeft een goede activiteit tegen A. fumigatus en kan oraal of parenteraal toegediend

worden. Het wordt echter nog niet bij honden gebruikt (Van Cutsem et al., 1989).

7.2.2 Polyenen

De polyenen zijn marcocyclische polyketiden (figuur 20). Dit duidt op cyclische organische

verbindingen die afkomstig zijn van een bacterie of schimmel. De volgende polyenen zijn al afkomstig

van een stam van Streptomyces spp. (Hamilton-Miller, 1973).

Figuur 20. De moleculaire structuur van amfotericine B (Georgopapadakou en Walsh, 1996).

26

Deze stoffen kennen een fungicide werking in plaats van een fungistatisch werking. De essentiële

werking ligt in de binding met sterolen, meer bepaald met ergosterol. Ergosterol vormt het

belangrijkste onderdeel van het schimmelmembraan. Door de binding worden er transmembranaire

kanalen gevormd die leiden tot dysfunctie van de cel en lekkage van intracellulair materiaal. Het

veroorzaakt uiteindelijk celdood (Bolard, 1986; Georgopapadakou en Bertasso, 1992).

7.2.2.1 Amfotericine B

Amfotericine B is een metaboliet afkomstig van een stam van Streptomyces nodosus (Hamilton-Miller,

1973; Caffrey et al., 2001). De stof kent een slechte orale absorptie en wordt daarom parenteraal

(meestal IV) of topicaal toegediend

Ondanks de grotere affiniteit van amfotericine voor ergosterol, is er ook een interactie van

amfotericine B met cholesterol. Cholesterol is een component van het dierlijke celmembraan, en de

interactie van amfotericine met deze sterol veroorzaakt een waaier aan toxische neveneffecten

waarvan nefrotoxiciteit de belangrijkste vormt (Wertlake et al., 1965).

7.2.2.2 lipide formulering van amfotericine B

Amfotericine is lang de gouden standaard geweest voor de behandeling van vele schimmel infecties.

Echter de toxische effecten vormen een limiterende factor bij het gebruik van amfotericine B

(Kleinberg, 2006). Hierbij is men op zoek gegaan naar andere formulaties wat tot de ontwikkeling van

de lipide formuleringen van amfotericine heeft geleid: amfotericine B lipidencomplex, amfotericine B

colloïdale dispersie en amfotericine B ingekapseld in liposomen. De intrinsieke toxiciteit verandert niet,

maar de bijwerkingen treden pas op bij hogere doseringen. Ook de activiteit tegen A. fumigatus blijft

behouden. Het nadeel is dat deze formuleringen vele malen duurder zijn dan de niet-liposomale

amfotericine (Fielding et al., 1992; Krawiec et al., 1996; Bekersky et al., 1999)

7.2.2.3 Nystatine

Nystatine werd ontdekt in 1950 en was het eerste polyeen dat ontdekt werd. Nystatine is een

metaboliet van een stam van S. albulus (Hazen en Brown, 1950). Nystatine wordt hoofdzakelijk

topicaal toegediend, doordat de molecule een slechte orale absorptie kent en verschillende

bijwerkingen vertoont bij parenteraal gebruik (Johnson et al., 1998; Rochette et al., 2003).

7.2.3 Flucytosine

Flucytosine of 5-fluorocytosine (figuur 21) heeft geen intrinsieke antimycotische activiteit. Het zijn de

metabolieten die gevormd worden na opname door de schimmel die verantwoordelijk zijn voor de

inhibitie van de RNA en DNA synthese. Het kan dus beschouwd worden als een pro-drug (Utz, 1975).

Figuur 21. De structuurformule van 5-fluorocytosine (Georgopapadakou en Walsh, 1996).

27

Het gebruik van flucytosine voor de behandeling van een Aspergillus infectie is controversieel. De

gevoeligheid van A. fumigatus voor 5-fluorocytosine is niet optimaal. Sommige stammen zijn resistent

(Otcenasek, 1992). Maar in combinatie met andere antimycotica, onder andere amfotericine B wordt

de werking verbeterd (Bennett et al., 1979). Voor aspergillose is er nog geen duidelijk verband

aangetoond voor dit synergistisch effect (Patel, 1998).

7.2.4 Echinocandinen

Caspofungine (figuur 22), micafungine en anidulafungine zijn drie antimycotische moleculen die

gebruikt kunnen worden bij de behandeling van een A. fumigatus infectie. De echinocandinen

inhiberen de β-glucan synthese meer bepaald door de inhibitie van 1,3-β-D-glucan. Glucan is een

essentiële component van de celwand van sommige schimmels en wordt niet terug gevonden in de

dierlijke celmembranen (Hector, 1993; Onishi et al., 2000).

Figuur 22. De structuurformule van caspofungin (Letscher-Bru en Herbrecht, 2003).

Hun veelbelovend karakter voor het gebruik in de diergeneeskunde wordt gelimiteerd door het

ontbreken van de mogelijkheid tot orale toediening en de hoge kosten (Grooters en Taboada, 2003;

Turner et al., 2006).

7.2.5 Terbinafine

Terbinafine behoort tot de allylamines (figuur 23). Terbinafine zorgt voor een ergosterol depletie via de

inhibitie van squaleen epoxidase (figuur 17). Dit zorgt voor een aantasting van de structuur en de

functie van het celmembraan van A. fumigatus. Het maakt het plasmamembraan kwetsbaarder

(Georgopapadakou en Bertasso, 1992). Terbinafine heeft echter een inferieure werking tegen A.

fumigatus. De allylamine heeft wel een betere werking tegen andere A. species (Moore et al., 2001).

De inferieure werking zou eventueel gecompenseerd kunnen worden door de toediening te

combineren met andere antimycotica. In vitro is er een synergetisch effect aangetoond tussen

terbinafine en itraconazole of fluconazole (Mosquera et al., 2002).

Figuur 23. De structuurformule van terbinafine (Vanden Bossche et al., 2003).

28

7.2.6 Joodoplossing

Povidone iodine, een waterige oplossing van jodium (iodofoor) en een oppervlakte-surfactant zoals

povidone, wordt via een uitgestelde sluiting van de neus- en/of sinusholte aangebracht. Povidone-

iodine kan als een wonddressing via de snede in de neus- en/of sinusholte geappliqueerd worden. De

dressing wordt om de 48 tot 72 uur vervangen. Het vervangen wordt voortgezet tot het

beenderoppervlakte volledig bedekt is met granulatieweefsel (5 tot 7 maal). De wonde wordt na 2-3

weken gesloten (Moore, 2003).

Povidone-iodine kan ook met behulp van povidone-iodine doordrenkte kompressen aangebracht

worden. Het deppen en schoonmaken van de neus- en/of sinusholte gebeurt 3 maal per dag. De

sluiting van de wonde werd na 6-8 weken uitgevoerd (Pavletic en Clark, 1991).

In een kleinschalig studie wordt het gebruik van lugol beschreven. Lugol is een waterige oplossing die

dijood en kaliumjodide bevat. De oplossing werd via polyetheen katheters 2 maal per dag gedurende

2 of 3 weken toegediend. Deze methode, die gebruikt werd bij werd bij patiënten die refractair zijn

voor nystatine, was succesvol (Lane et al., 1974).

29

BESPREKING

De behandeling van canine nasale aspergillose is en blijft tot op de dag van vandaag een uitdaging

voor de dierenarts. Herstel na één topicale of systemische behandeling is zeer variabel naargelang de

studie. Het slaagpercentage van topicale behandeling ligt tussen de 43.5% en de 100%. Succes na

meerdere behandelingen ligt hoger en varieert naargelang de studie van 69.4% tot 100% (Sharman et

al., 2010). De lagere getallen zullen waarschijnlijk meer realistisch zijn. Het grote verschil in cijfers zou

niet te wijten zijn aan de verschillen tussen de technieken maar eerder aan de deskundigheid van de

clinicus, het al dan niet debrideren en de mate waarin en de manier waarop het debrideren uitgevoerd

wordt (Friend et al., 2002; Zonderland et al., 2002; Claeys et al., 2006; Schuller en Clercx, 2007). De

viscositeit van het geneesmiddel, de bijhorende distributie en retentie hebben ook een invloed. Al

heeft men tot nu toe nog geen optimale retentietijd kunnen bepalen (Mathews et al., 2009; Sharman et

al., 2012). Ook resistentie zou een oorzaak kunnen zijn. Resistentie van antimycotica bij honden is

echter onbeduidend in tegenstelling tot bij de mens (Hector, 2005).

Een bijkomend probleem is dat de meeste antimycotica bepaalde tekortkomingen vertonen. Deze

gebreken kunnen slaan op de farmacodynamische eigenschappen bv. lage biologische

beschikbaarheid van itraconazoltabletten. Ook de nevenwerkingen zijn niet gering bv. de

nefrotoxiciteit bij amfotericine B gebruik. Een beperking van het spectrum tot bepaalde species kan

ook voorkomen bv. de bruikbaarheid van griseofulvine beperkt zicht tot de dermatofyten (Wertlake et

al., 1965; Gull en Trinci, 1973; Yotsuji et al., 1997). Buiten echinocandine wordt de werking van de

overige antimycotica in vivo praktisch aanzien als fungistatisch. Dit betekent dat de gastheerreactie

bepalend is voor de opruiming van het residuele materiaal bij een schimmel infectie (Hector, 2005).

Het falen van de behandeling is dus multifactorieel. Dit maakt het moeilijk om te voorspellen of een

behandeling kan aanslaan of niet (Saunders et al., 2003b). De leeftijd en de uitgebreidheid van de

neusvloei kunnen echter wel als parameters gebruikt worden. De prognose is beter bij jongere

patiënten en patiënten met een unilaterale neusvloei (Sharman et al., 2010).

De meeste antimycotica zijn enkel geregistreerd voor humaan gebruik. Eén van de gevolgen is dat er

voor de hond geen gecontroleerde dierproeven uitgevoerd zijn voor de registratie van de antimycotica.

Hierdoor is de toepasbare informatie voor het gebruik van farmaca bij de hond voor de aandoening

nasale aspergillose beperkt (Hector, 2005).

Hieruit kan men besluiten dat er nood is aan nieuwe antimycotische farmaca en/of formulaties die

tevens uitgebreid getest zijn bij de hond door gevalideerde experimenten opdat de

behandelingsresultaten voor canine nasale aspergillose zouden verbeteren.

30

REFERENTIELIJST

Bauck L. B. (1983). Treatment of Canine Nasal Aspergillosis with Ketoconazole. Veterinary Medicine & Small Animal Clinician 78, 1713-1715. Bedford P. G. C. (1979). Ear, nose, troat and mouth. In: Chandler E. A. Canine Medicine and Therapeutics. Blackwell Scientific, london, 34-60. Bedford P. G. C. (1991). Ear, Nose, Throat and Mouth. In: Chandler E.A. T. D. J., Sutton J.B., Price C.J. . Canine Medicine and Therapeutics. Blackwell Scientific, Oxford, 96 - 98. Bekersky I., Boswell G. W., Hiles R., Fielding R. M., Buell D. en Walsh T. J. (1999). Safety and toxicokinetics of intravenous liposomal amphotericin B (AmBisome (R)) in beagle dogs. Pharmaceutical Research 16, 1694-1701. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (2013). Gecommentarieerd Geneesmiddelen repertorium voor Diergeneeskundig Gebruik. Geconsulteerd op 29/04/2013: http://www.bcfi-vet.be. Benitah N. (2006). Canine Nasal Aspergillosis. Clinical Techniques in Small Animal Practice 21, 82-88. Bennett J. E., Dismukes W. E., Duma R. J., Medoff G., Sande M. A., Gallis H., Leonard J., Fields B. T., Bradshaw M., Haywood H., McGee Z. A., Cate T. R., Cobbs C. G., Warner J. F. en Alling D. W. (1979). A comparison of amphotericin B alone and combined with flucytosine in the treatment of cryptoccal meningitis. The New England Journal of Medicine 301, 126-131. Berg D., Plempel M., Buchel K. H., Holmwood G. en Stroech K. (1988). Sterol biosynthesis inhibitors. Secondary effects and enhanced in vivo efficacy. Annals of the New York Academy of Sciences 544, 338-347. Billen F., Clercx C., Garerres A., Massart L., Mignon B. en Peeters D. (2009a). Effect of sampling method and incubation temperature on fungal culture in canine sinonasal aspergillosis. Journal of Small Animal Practice 50, 67-72. Billen F., Guieu L. V., Bernaerts F., Mercier E., Lavoue R., Tual C., Peeters D. en Clercx C. (2010). Efficacy of intrasinusal administration of bifonazole cream alone or in combination with enilconazole irrigation in canine sino-nasal aspergillosis: 17 cases. Canadian Veterinary Journal-Revue Veterinaire Canadienne 51, 164-168. Billen F., Peeters D., Peters I. R., Helps C. R., Huynen P., De Mol P., Massart L., Day M. J. en Clercx C. (2009b). Comparison of the value of measurement of serum galactomannan and Aspergillus-specific antibodies in the diagnosis of canine sino-nasal aspergillosis. Veterinary Microbiology 133, 358-365. Bolard J. (1986). How Do the Polyene Macrolide Antibiotics Affect the Cellular Membrane-Properties. Biochimica Et Biophysica Acta 864, 257-304. Boothe D. M., Herring I., Calvin J., Way N. en Dvorak J. (1997). Itraconazole disposition after single oral and intravenous and multiple oral dosing in healthy cats. American Journal of Veterinary Research 58, 872-877. Brammer K. W., Farrow P. R. en Faulkner J. K. (1990). Pharmacokinetics and Tissue Penetration of Fluconazole in Humans. Reviews of Infectious Diseases 12, S318-S326. Bray J. P. (1999). Persistent Nasal Discharge. In: Dunn J. K. Textbook of small animal medicine. Saunders, London, 82 - 86. Bruchim Y., Elad D. en Klainbart S. (2006). Disseminated aspergillosis in two dogs in Israel. Mycoses 49, 130-133. Burrow R., McCarroll D., Baker M., Darby P., McConnell F. en Cripps P. (2012). Frontal sinus depth at four landmarks in breeds of dog typically affected by sinonasal aspergillosis. Veterinary Record 170, 20-U61. Cacciapuoti A., Loebenberg D., Corcoran E., Menzel F., Jr., Moss E. L., Jr., Norris C., Michalski M., Raynor K., Halpern J., Mendrick C., Arnold B., Antonacci B., Parmegiani R., Yarosh-Tomaine T., Miller G. H. en Hare R. S. (2000). In vitro and in vivo activities of SCH 56592 (posaconazole), a new triazole antifungal agent, against Aspergillus and Candida. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 44, 2017-2022. Cadwallader J. A., Goulden B. E., Baxter M., Wyburn R. S. en Alley M. R. (1973). Rhinitis and sinusitis involving Aspergillus fumigatus in a dog. New Zealand veterinary journal 21, 229-233. Caffrey P., Lynch S., Flood E., Finnan S. en Oliynyk M. (2001). Amphotericin biosynthesis in Streptomyces nodosus: deductions from analysis of polyketide synthase and late genes. Chemistry & biology 8, 713-723. Caulkett N., Lew L. en Fries C. (1997). Upper airway obstruction and prolonged recovery from anesthesia following intranasal clotrimazole administration. Journal of the American Animal Hospital Association 33, 264-267.

31

Claeys S., Lefebvre J. B., Schuller S., Hamaide A. en Clercx C. (2006). Surgical treatment of canine nasal aspergillosis by rhinotomy combined with enilconazole infusion and oral itraconazole. Journal of Small Animal Practice 47, 320-324. Clercx C., McEntee K., Snaps F., Jacquinet E. en Coignoul F. (1996). Bronchopulmonary and disseminated granulomatous disease associated with Aspergillus fumigatus and Candida species infection in a golden retriever. Journal of the American Animal Hospital Association 32, 139-145. Conboy G. (2009). Helminth Parasites of the Canine and Feline Respiratory Tract. Veterinary Clinics of North America-Small Animal Practice 39, 1109-1126. Conte L., Ramis J., Mis R., Vilageliu J., Basi N. en Forn J. (1992). Pharmacokinetic Study of [C-14] Flutrimazole after Oral and Intravenous Administration in Dogs - Comparison with Clotrimazole. Arzneimittel-Forschung/Drug Research 42, 854-858. Dawson C. O., Baker G. J. en Mackey L. J. (1973). Aspergillosis of Nasal Passage in a Dog with Tonsillar Carcinoma. Veterinary Record 93, 222-224. de Jaham C., Paradis M. en Papich M. G. (2000). Antifungal dermatologic agents: Azoles and allylamines. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 22, 548-559. De Lorenzi D., Bonfanti U., Masserdotti C., Caldin M. en Furlanello T. (2006). Diagnosis of canine nasal aspergillosis by cytological examination: a comparison of four different collection techniques. Journal of Small Animal Practice 47, 316-319. De Nollin S., Jacob W., Garrevoet T., Van Daele A. en Dockx P. (1983). Influence of econazole and 5-fluorocytosine on the ultrastructure of Aspergillus fumigatus and the cytochemical localization of calcium ions as measured by laser microprobe mass analysis. Sabouraudia 21, 287-302. Fielding R. M., Singer A. W., Wang L. H., Babbar S. en Guo L. S. S. (1992). Relationship of Pharmacokinetics and Drug Distribution in Tissue to Increased Safety of Amphotericin-B Colloidal Dispersion in Dogs. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36, 299-307. Foy D. S. en Trepanier L. A. (2010). Antifungal Treatment of Small Animal Veterinary Patients. Veterinary Clinics of North America-Small Animal Practice 40, 1171-1188. Friend E. J., Williams J. M. en White R. A. S. (2002). Invasive treatment of canine nasal aspergiillosis with topical clotrimazole. Veterinary Record 151, 298-299. Georgopapadakou N. H. en Bertasso A. (1992). Effects of Squalene Epoxidase Inhibitors on Candida-Albicans. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36, 1779-1781. Georgopapadakou N. H. en Walsh T. J. (1996). Antifungal agents: Chemotherapeutic targets and immunologic strategies. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 40, 279-291. Ghannoum M. A. en Kuhn D. M. (2002). Voriconazole - Better chances for patients with invasive mycoses. European Journal of Medical Research 7, 242-256. Giancoli A. C. H. en Pizzirani-Kleiner A. A. (2004). Conidiogenesis of deteriorated variant of the strain Abnc of Aspergillus nidulans. Scientia Agricola 61, 401-406. Gibbs C., Lane J. G. en Denny H. R. (1979). Radiological Features of Intra-Nasal Lesions in the Dog - Review of 100 Cases. Journal of Small Animal Practice 20, 515-535. Gielen I. en van Bree H. (2003). Computed tomography (CT) in small animals - Part 2. Clinical applications. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 72, 168-179. Gielen I., Van Caelenberg A. en van Bree H. (2003). Computed tomography (CT) in small animals - Part 1. Technical aspects. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 72, 158-167. Greci V., Stefanello D., Di Giancamillo M. en Mortellaro C. M. (2009). Sinonasal tumor in 3 dogs after successful topical treatment for frontal sinus aspergillosis. Canadian Veterinary Journal-Revue Veterinaire Canadienne 50, 1191-1194. Gregory S. P. (2000). Middle ear disease associated with congenital palatine defects in seven dogs and one cat. Journal of Small Animal Practice 41, 398-401. Grooters A. M. en Taboada J. (2003). Update on antifungal therapy. Veterinary Clinics of North America-Small Animal Practice 33, 749-758. Gull K. en Trinci A. P. J. (1973). Griseofulvin Inhibits Fungal Mitosis. Nature 244, 292-294. Hamilton-Miller J. M. (1973). Chemistry and biology of the polyene macrolide antibiotics. Bacteriological reviews 37, 166-196. Harcourt-Brown N. (2006). Rhinoscopy in the dog 1. Anatomy and techniques. In Practice 28, 170-175. Harvey C. E. (1984). Nasal aspergillosis and penicilliosis in dogs: results of treatment with thiabendazole. Journal of the American Veterinary Medical Association 184, 48-50. Harvey C. E., Biery D. N., Morello J. en Obrien J. A. (1979). Chronic Nasal Disease in the Dog - Its Radiographic Diagnosis. Veterinary Radiology & Ultrasound 20, 91-98. Hayes G. M. en Demetriou J. L. (2012). Distribution and persistence of topical clotrimazole after sinus infusion in normal canine cadavers. Journal of Small Animal Practice 53, 95-100.

32

Hazen E. L. en Brown R. (1950). Two antifungal agents produced by a soil actinomycete. Science 112, 423-428. Hector R. F. (1993). Compounds active against cell walls of medically important fungi. Clinical microbiology reviews 6, 1-21. Hector R. F. (2005). An overview of antifungal drugs and their use for treatment of deep and superficial mycoses in animals. Clinical Techniques in Small Animal Practice 20, 240-249. Herrtage M. en Jones B. (2009). Respiratory disorders. In: Schaer M. Clinical Medicine of the Dog and Cat. Manson Publishing Limited, London, 187 - 226. Heykants J., Vanpeer A., Vandevelde V., Vanrooy P., Meuldermans W., Lavrijsen K., Woestenborghs R., Vancutsem J. en Cauwenbergh G. (1989). The Clinical Pharmacokinetics of Itraconazole - an Overview. Mycoses 32, 67-87. Johnson E. M., Ojwang J. O., Szekely A., Wallace T. L. en Warnock D. W. (1998). Comparison of in vitro antifungal activities of free and liposome-encapsulated nystatin with those of four amphotericin B formulations. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42, 1412-1416. Kahn C. (2010). The Merck veterinary manual. Kleinberg M. (2006). What is the current and future status of conventional amphotericin B? International Journal of Antimicrobial Agents 27, S12-S16. Knotek Z., Fichtel T., Kohout P. en Benak J. (2001). Diseases of the nasal cavity in the dog. Aetiology, symptomatology, diagnostics. Acta Veterinaria Brno 70, 73-82. Krawiec D. R., McKiernan B. C., Twardock A. R., Swenson C. E., Itkin R. J., Johnson L. R., Kurowsky L. K. en Marks C. A. (1996). Use of an amphotericin B lipid complex for treatment of blastomycosis in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 209, 2073-2075. Kuehn N. F. (2008). Rhinitis in the Dog. In: Bonagura J. D. Kirk's Current Veterinary Therapy (14th Edition). Saunders elsevier, Missouri, 609 - 916. Kyllar M. en Witter K. (2005). Prevalence of dental disorders in pet dogs. Veterinarni Medicina 50, 496-505. Lane J. G., Claytonj.Dg, Thoday K. L. en Thomsett L. R. (1974). Diagnosis and Successful Treatment of Aspergillus-Fumigatus Infection of Frontal Sinuses and Nasal Chambers of Dog. Journal of Small Animal Practice 15, 79-87. Lane J. G. en Warnock D. W. (1977). Diagnosis of Aspergillus-Fumigatus Infection of Nasal Chambers of Dog with Particular Reference to Value of Double Diffusion Test. Journal of Small Animal Practice 18, 169-177. Latgé J.-P. (1999). Aspergillus fumigatus and Aspergillosis. Clinical Microbiology Reviews 12, 310-350. Letscher-Bru V. en Herbrecht R. (2003). Caspofungin: the first representative of a new antifungal class. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 51, 513-521. Lewi P. J., Boelaert J., Daneels R., Demeyere R., Vanlanduyt H., Heykants J. J. P., Symoens J. en Wynants J. (1976). Pharmacokinetic profile of intravenous miconazole in man - comparison of normal subjects and patinet with renal-insufficiency. European Journal of Clinical Pharmacology 10, 49-54. Losonsky J. M., Abbott L. C. en Kuriashkin I. V. (1997). Computed tomography of the normal feline nasal cavity and paranasal sinuses. Veterinary Radiology & Ultrasound 38, 251-258. Mancianti F. en Nardoni S. (2004). Susceptibility of Microsporum canis isolated from domestic animals against a commercially available enilconazole in fumigant form. Journal De Mycologie Medicale 14, 73-74. Mathews K. G. (2004). Chapter 36 - Fungal Rhinitis. In: Lesley G. K., Mvb, Mrcvs et al. Textbook of Respiratory Disease in Dogs and Cats. W.B. Saunders, Saint Louis, 284-293. Mathews K. G., Davidson A. P., Koblik P. D., Richardson E. F., Komtebedde J., Pappagianis D., Hector R. F. en Kass P. H. (1998). Comparison of topical administration of clotrimazole through surgically placed versus nonsurgically placed catheters for treatment of nasal aspergillosis in dogs: 60 cases (1990-1996). Journal of the American Veterinary Medical Association 213, 501-506. Mathews K. G., Koblik P. D., Richardson E. F., Davidson A. P. en Pappagianis D. (1996). Computed tomographic assessment of noninvasive intranasal infusions in dogs with fungal rhinitis. Veterinary Surgery 25, 309-319. Mathews K. G., Linder K. E., Davidson G. S., Goldman R. B. en Papich M. G. (2009). Assessment of clotrimazole gels for in vitro stability and in vivo retention in the frontal sinus of dogs. American Journal of Veterinary Research 70, 640-647. McCullough S. M., McKiernan B. C. en Grodsky B. S. (1998). Endoscopically placed tubes for administration of enilconazole for treatment of nasal aspergillosis in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 212, 67-69.

33

McGinnis M. en Rinaldi M. (1991). Antifungal drugs: mechanisms of action, drug resistance, susceptibility testing, and assays of activity in biologic fluids. In: Lorian V. Antibiotics in laboratory medicine. The Williams & Wilkins Co, Baltimore, 176–211. Medleau L., Jacobs G. J. en Marks M. A. (1995). Itraconazole for the Treatment of Cryptococcosis in Cats. Journal of Veterinary Internal Medicine 9, 39-42. Moore A. H. (2003). Use of topical povidone-iodine dressings in the management of mycotic rhinitis in three dogs. Journal of Small Animal Practice 44, 326-329. Moore C. B., Walls C. M. en Denning D. W. (2000). In vitro activity of the new triazole BMS-207147 against Aspergillus species in comparison with itraconazole and amphotericin B. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 44, 441-443. Moore C. B., Walls C. M. en Denning D. W. (2001). In vitro activities of terbinafine against Aspergillus species in comparison with those of itraconazole and amphotericin B. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 45, 1882-1885. Mosquera J., Sharp A., Moore C. B., Warn P. A. en Denning D. W. (2002). In vitro interaction of terbinafine with itraconazole, fluconazole, amphotericin B and 5-flucytosine against Aspergillus spp. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 50, 189-194. Nelson R. W. (2009). Nasal mycoses. In: Couto C. G. en Hawkins E. C. Small animal internal medicine. Mosby/Elsevier, St. Louis, 226 - 229. Norris A. M. en Laing E. J. (1985). Diseases of the Nose and Sinuses. Veterinary Clinics of North America-Small Animal Practice 15, 865-890. Onishi J., Meinz M., Thompson J., Curotto J., Dreikorn S., Rosenbach M., Douglas C., Abruzzo G., Flattery A., Kong L., Cabello A., Vicente F., Pelaez F., Diez M. T., Martin I., Bills G., Giacobbe R., Dombrowski A., Schwartz R., Morris S., Harris G., Tsipouras A., Wilson K. en Kurtz M. B. (2000). Discovery of novel antifungal (1,3)-beta-D-glucan synthase inhibitors. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 44, 368-377. Otcenasek M. (1992). In vitro activity of antifungal agents against clinical isolates of aspergilli. Zentralblatt fur Bakteriologie : international journal of medical microbiology 277, 100-105. Parks L., Lorenz R. T. en Casey W. (1992). Functions for Sterols in Yeast Membranes. In: Sutcliffe J. en Georgopapadakou N. Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. Springer US, 393-409. Patel R. (1998). Antifungal agents. Part I. Amphotericin B preparations and flucytosine. Mayo Clin Proc 73 (12), 1205-1225. Patterson T. (2002). Voriconazole. Drugs 62, 2665-2665. Pavletic M. M. en Clark G. N. (1991). Open Nasal Cavity and Frontal-Sinus Treatment of Chronic Canine Aspergillosis. Veterinary Surgery 20, 43-48. Peeters D. en Clercx C. (2007). Update on Canine Sinonasal Aspergillosis. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 37, 901-916. Peeters D., Day M. J. en Clercx C. (2005). An immunohistochemical study of canine nasal aspergillosis. Journal of Comparative Pathology 132, 283-288. Peeters D., Peters L. R., Helps C. R., Dehard S., Day M. J. en Clercx C. (2008). Whole blood and tissue fungal DNA quantification in the diagnosis of canine sino-nasal aspergillosis. Veterinary Microbiology 128, 194-203. Perez J., Mozos E., deLara F. C. M., Paniagua J. en Day M. J. (1996). Disseminated aspergillosis in a dog: An immunohistochemical study. Journal of Comparative Pathology 115, 191-196. Pfaller M. A., Diekema D. J. en Rinaldi M. G. (2005). Antifungal drugs: Mechanisms of Action, Drug Resistance, Susceptibility Testing, and Assays of Activity in Biological Fluids. In: Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. lippincott williams & wilkins, philadelphia, 262 - 265. Pfaller M. A., Messer S. A., Hollis R. J., Jones R. N. en Group S. P. (2002). Antifungal activities of posaconazole, ravuconazole, and voriconazole compared to those of itraconazole and amphotericin B against 239 clinical isolates of Aspergillus spp. and other filamentous fungi: report from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 2000. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46, 1032-1037. Poli G., Ponti W., Balsari A., Addis F. en Mortellaro C. M. (1981). Aspergillus-Fumigatus and Specific Precipitins in Dogs with Turbinate Changes. Veterinary Record 108, 143-145. Pomrantz J. S. en Johnson L. R. (2010). Repeated rhinoscopic and serologic assessment of the effectiveness of intranasally administered clotrimazole for the treatment of nasal aspergillosis in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 236, 757-762. Pomrantz J. S., Johnson L. R., Nelson R. W. en Wisner E. R. (2007). Comparison of serologic evaluation via agar gel immunodiffusion and fungal culture of tissue for diagnosis of nasal aspergillosis in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 230, 1319-1323.

34

Rhea J. T., Rao P. M. en Novelline R. A. (1999). Helical CT and three-dimensional CT of facial and orbital injury. Radiologic Clinics of North America 37, 489-513. Richardson E. F. en Mathews K. G. (1995). Distribution of Topical Agents in the Frontal Sinuses and Nasal Cavity of Dogs - Comparison between Current Protocols for Treatment of Nasal Aspergillosis and a New Noninvasive Technique. Veterinary Surgery 24, 476-483. Richardson M. D. en Warnock D. W. (2003). Fungal Infection: Diagnosis and Management. Malden, Blackwell. Richardson M. D., Warnock D. W., Bovey S. E. en Lane J. G. (1982). Rapid Serological Diagnosis of Aspergillus-Fumigatus Infection of the Frontal Sinuses and Nasal Chambers of the Dog. Research in Veterinary Science 33, 167-169. Rochette F., Engelen M. en Vanden Bossche H. (2003). Antifungal agents of use in animal health - practical applications. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 26, 31-53. Saunders J. H., Clercx C., Snaps F. R., Sullivan M., Duchateau L., van Bree H. J. en Dondelinger R. E. (2004). Radiographic, magnetic resonance imaging, computed tomographic, and rhinoscopic features of nasal aspergillosis in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 225, 1703-1712. Saunders J. H., Clercx C., Zonderland J. L. en Taeymans O. (2003a). Nasal aspergillosis associated with an impacted canine tooth in a Belgian shepherd dog. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 72, 396-398. Saunders J. H., Duchateau L., Stork C. en van Bree H. (2003b). Use of computed tomography to predict the outcome of a noninvasive intranasal infusion in dogs with nasal aspergillosis. Canadian Veterinary Journal-Revue Veterinaire Canadienne 44, 305-311. Saunders J. H. en Van Bree H. (2003a). Comparison of radiography and computed tomography for the diagnosis of canine nasal aspergillosis. Veterinary Radiology & Ultrasound 44, 414-419. Saunders J. H. en van Bree H. (2003b). Diagnosis of nasal aspergillosis in the dog. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 72, 399-408. Schuller S. en Clercx C. (2007). Long-term outcomes in dogs with sinonasal aspergillosis treated with intranasal infusions of enilconazole. Journal of the American Animal Hospital Association 43, 33-38. Sergent T., Dupont I., Jassogne C., Ribonnet L., van der Heiden E., Scippo M. L., Muller M., McAlister D., Pussemier L., Larondelle Y. en Schneider Y. J. (2009). CYP1A1 induction and CYP3A4 inhibition by the fungicide imazalil in the human intestinal Caco-2 cells-Comparison with other conazole pesticides. Toxicology Letters 184, 159-168. Shadomy S. (1971). In-Vitro Antifungal Activity of Clotrimazole (Bay B 5097). Infection and Immunity 4, 143-148. Sharman M., Lenard Z., Hosgood G. en Mansfield C. (2012). Clotrimazole and enilconazole distribution within the frontal sinuses and nasal cavity of nine dogs with sinonasal aspergillosis. Journal of Small Animal Practice 53, 161-167. Sharman M., Paul A., Davies D., MacKay B., Swinney G., Barrs V., Arteaga A., Robertson I. D. en Mansfield C. (2010). Multi-centre assessment of mycotic rhinosinusitis in dogs: a retrospective study of initial treatment success (1998 to 2008). Journal of Small Animal Practice 51, 423-427. Sharman M. J. en Mansfield C. S. (2012). Sinonasal aspergillosis in dogs: a review. Journal of Small Animal Practice 53, 434-444. Sharp N., Burrell M. H., Sullivan M. en Cervantesolivares R. A. (1984). Canine Nasal Aspergillosis - Serology and Treatment with Ketoconazole. Journal of Small Animal Practice 25, 149-158. Sharp N., Sullivan M. en Harvey C. (1992). Treatment of canine nasal aspergillosis. In Practice 14, 27-31. Sharp N. J. H., Harvey C. E. en O'Brien J. A. (1991a). Treatment of canine nasal aspergillosis/penicilliosis with fluconazole (UK-49,858). Journal of Small Animal Practice 32, 513-516. Sharp N. J. H., Harvey C. E. en Sullivan M. (1991b). Canine nasal aspergillosis and penicilliosis Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 13, 41-48. Sharp N. J. H. en Sullivan M. (1986). Treatment of Canine Nasal Aspergillosis with Systemic Ketoconazole and Topical Enilconazole. Veterinary Record 118, 560-561. Sharp N. J. H. en Sullivan M. (1989). Use of Ketoconazole in the Treatment of Canine Nasal Aspergillosis. Journal of the American Veterinary Medical Association 194, 782-786. Sharp N. J. H., Sullivan M., Harvey C. E. en Webb T. (1993). Treatment of Canine Nasal Aspergillosis with Enilconazole. Journal of Veterinary Internal Medicine 7, 40-43. Sheehan D. J., Hitchcock C. A. en Sibley C. M. (1999). Current and emerging azole antifungal agents. Clinical Microbiology Reviews 12, 40-79. Siegel M. R. en Ragsdale N. N. (1978). Antifungal Mode of Action of Imazalil. Pesticide Biochemistry and Physiology 9, 48-56.

35

Simoens P. (2009). Anatomie van de huisdieren. (persoonlijke communicatie). Sissener T. R., Bacon N. J., Friend E., Anderson D. M. en White R. A. S. (2006). Combined clotrimazole irrigation and depot therapy for canine nasal aspergillosis. Journal of Small Animal Practice 47, 312-315. Sullivan M., Lee R., Jakovljevic S. en Sharp N. J. H. (1986). The Radiological Features of Aspergillosis of the Nasal Cavity and Frontal Sinuses in the Dog. Journal of Small Animal Practice 27, 167-180. Symoens J. (1977). Clinical and Experimental-Evidence on Miconazole for Treatment of Systemic Mycoses - Review. Proceedings of the Royal Society of Medicine-London 70, 4-&. Szewczyk E. en Krappmann S. (2010). Conserved Regulators of Mating Are Essential for Aspergillus fumigatus Cleistothecium Formation. Eukaryotic Cell 9, 774-783. Turner M. S., Drew R. H. en Perfect J. R. (2006). Emerging echinocandins for treatment of invasive fungal infections. Expert Opin Emerg Drugs 11, 231-350. Utz J. P. (1975). New drugs for the systemic mycoses: flucytosine and clotrimazole. Bulletin of the New York Academy of Medicine 51, 1103-1108. Vaden S. L., Heit M. C., Hawkins E. C., Manaugh C. en Riviere J. E. (1997). Fluconazole in cats: Pharmacokinetics following intravenous and oral administration and penetration into cerebrospinal fluid, aqueous humour and pulmonary epithelial lining fluid. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 20, 181-186. Van Cauteren H., Heykants J., De Coster R. en Cauwenbergh G. (1987). Itraconazole: Pharmacologic Studies in Animals and Humans. Review of Infectious Diseases 9, S43-S46. Van Cutsem J., Van Gerven F. en Janssen P. A. (1989). Oral and parenteral therapy with saperconazole (R 66905) of invasive aspergillosis in normal and immunocompromised animals. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 33, 2063-2068. Vancutsem J., Vangerven F. en Janssen P. A. J. (1988). In vitro Activity of Enilconazole against Aspergillus Spp and Its Fungicidal Efficacy in a Smoke Generator against Aspergillus-Fumigatus. Mycoses 31, 143-147. Vanden Bossche H., Engelen M. en Rochette F. (2003). Antifungal agents of use in animal health - chemical, biochemical and pharmacological aspects. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 26, 5-29. Vangestel J., Vancutsem J. en Thienpont D. (1981). Vapor-Phase Activity of Imazalil. Chemotherapy 27, 270-276. Walker J. T., Frazho J. K. en Randell S. C. (2012). A novel case of canine disseminated aspergillosis following mating. Canadian Veterinary Journal-Revue Veterinaire Canadienne 53, 190-192. Wertlake P. T., Hill G. J., 2nd en Butler W. T. (1965). Renal Histopathology Associated with Different Degrees of Amphotericin B Toxicity in the Dog. Proc Soc Exp Biol Med 118, 472-476. Windsor R. C., Johnson L. R., Herrgesell E. J. en De Cock H. E. V. (2004). Idiopathic lymphoplasmacytic rhinitis in dogs: 37 cases (1997-2002). Journal of the American Veterinary Medical Association 224, 1952-1957. Wolf A. M. (1992). Fungal Diseases of the Nasal Cavity of the Dog and Cat. Veterinary Clinics of North America-Small Animal Practice 22, 1119-1132. Yotsuji A., Shimizu K., Araki H., Fujimaki K., Nishida N., Hori R., Annen N., Yamamoto S., Hayakawa H., Imaizumi H., Watanbe Y. en Narita H. (1997). T-8581, a new orally and parenterally active triazole antifungal agent: in vitro and in vivo evaluations. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 41, 30-34. Zonderland J. L., Stork C. K., Saunders J. H., Hamaide A. J., Balligand M. H. en Clercx C. M. (2002). Intranasal infusion of enilconazole for treatment of sinonasal aspergillosis in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 221, 1421-1425.