144 J. DS~E~ und H. J. KUSCIIKE:

J. DOR~R und H. J. KUSi~HKE (GieBen, Bad-Nauheim): Besitzen die aus Crataegus gewonnenen Triterpensiiuren (Crataeguss~iuren) eine pharmakodynamische Wirkung?

Crataegusextrakte haben in den letzten Jahren ztmehmende Ver- breitung gefunden. Die gfinstige Wirkung wird neben glykosidartigen insbesondere coronargefi~13erweiternden Inhaltsstoffen zugeschrieben. Bei diesen letzteren handelt es sich um ein Gemisch yon Triterpens~uren, auch als Crataeguss~uren bezeichnet. SCHIM]~T U. BT,6M~R haben diese Crataeguss~uren tierexperimentell mit der Thermostromuhr untersueht und langanhaltende Steigerungen der Coronardurchblutung besehrieben, die sie auf eine direkt dilatierende Wirkung der Substanzen zuriiek- ffihrten.

Wir haben die Crataegussi~uren, die uns yon der Firma Byk-Gulden freundlicherweise zur Verfiigung gestellt wurden, an 20 Hunden, 5 Kanin- ehen und einigen Merrschweinchen tmtersucht. Die Substanzen wurden intravenSs injiziert. Sie sind nur in 96%igem Alkohol und einigen orga- nisehen LSsungsmitteln 15slieh. Wir stellten lest, dab sie schon bei Zugabe geringster Mengen im Blutserum sofort ausfallen. Damit besteht die Wahrscheinlichkeit, dab sie auch in der Blutbahn ausfallen.

Zun~chst haben wir bei einem Teil der Tiere die Coronardurchblutung mit der Thermostromuhr gemessen. Dabei erhielten wir bei intravenSser Injektion ~hnlich wie SCHZ~kRT Durchblutungskurven, die eine starke und langanhaltende Zunahme der Coronardurchblutung anzuzeigen sehie- hen. Injizierten wir dagegen die Crataeguss~uren unter Umgehung der Lungen in eine Vena pulmonalis, dann kam es lediglieh zu einer kurz- dauernden Mehrdurchblutung, die durch den gleichzeitig mitinjizierten Alkohol bedingt war. Dadurch war der Beweis erbracht, dal3 die Crataegus- s~uren keine direkt dilatierende Wirkung auf die Herzkranzgef~13e be- sitzen.

Es erhob sich die Frage, wie es zu den bei intravenSser Injektion aueh von uns beobachteten, langanhaltenden Ver~nderungen der Durehblu- tungskurve kam. Es fiel uns bald auf, dab naeh Injektion der Crataegus- s~uren bei den kfinstlieh beatmeten Tieren Spontanatmungen auftraten, d. h. das Atembedtirfnis der Tiere war vergrSl~ert. Diese Spontanatmungen traten irnmer gleichzeitig mit den Ver~nderungen der Coronardureh- blutungskurve auf. Wurde das gesteigerte Atembediirfnis durch Ver- grSflerung der Beatmung befriedigt, dann kehrte die Coronardureh- blutungskurve sofort auf Ausgangsniveau zurfick. Der Zusammenhang zwischen Atemsteigerung und Ver~nderungen der Coronardurchblutungs- kurve war damit aufgezeigt. Da die Atemwirkung wie die Coronarwir- kung bei Injektion in eine Vena pulmonalis nicht auftrat, muflte der Angriffspunkt fiir die atemsteigernde Wirkung der Crataeguss~uren auf

Besitzen Triterpens~uren pharmakodynamische Wirkung ? 145

dem Wege zwisehen intravenSser Injektionsstelle und den Lungenvenen ]iegen.

An Hunden mit unerSffnetem Thorax haben wit diese Atemsteige- rungen dutch Messung des Atemvolumens mit der Gasuhr quantitativ erfaBt. Bei einem Teil der Tiere wurde gleiehzeitig die arterielle O~- Si~ttigung nach K R~_~ER gemessen. Es zeigte sich, dab nach Crataegus- siiureinjektionen ganz betr~chtliche Atemsteigerungen stattfanden. So wurden z. B. bei einem Ausgangsvolumen yon 2-=3 Liter/rain gegen Ver- suehsende Werte von 10--15 Liter/min gemessen. Doppelseitige Vagus- durchschneidung blieb hierauf ohne EinfluB. Die arterielle O~-S~ttigung sank im Laufe des Versuchs auf extrem niedrige Werte ab. Diese Befunde lassen sieh nur durch eine StSrung der Sauerstoffaufnahme in den Lungen erkl~ren. Dies konnten wir durch autoptisehe, makroskopische und mikro- skopische Untersuchungen best~tigen. Es fanden sich in den Lungen (~deme trod diffuse H~morrhagien aller St~rkegrade. S~mtliche Ver- i~nderungen waren aueh durch reinen Alkohol und dutch alkoholfreie Crataeguss~ure-Suspensionen herbeizufiihren. Damit war der Wirkungs- oft der Crataeguss~urelSsungen in den Lungen lokalisiert.

Zu kl~ren blieb noch die Frage, wie die Ver~nderungen der Coronar- durchblutungskurve zustande kamen. Wir fanden als Ursaehe, da~ dureh die starken Atemexkursionen der Tiere naeh Injektion der Crataegus- s~urelSsungen die Element-Ruhelinie naeh oben verschoben wurde. Da- durch kommt es am aufgeheizten Element zu einer entspreehenden Ver- i~nderung des Ausschlages und es wird eine Mehrdurchblutung vorge- tiiuscht, die in Wirkliehkeit nur eine Pseudoreaktion darstellt, bedingt durch eine methodische Unzul~ngliehkeit der Thermostromuhr unter den besonderen Bedingungen dieser Versuche. Ob dariiberhinaus noch eine wirkliche Mehrdurehblutung vorhanden war, ist unerheblieh, da es sieh in diesem Fall nur um die Folge der beschriebenen Lnngensch~digungen handeln konnte.

Als Folgerung ergibt sich aus unseren Versuchen: Die in Crataegus enthaltenen Triterpensi~uren besitzen keine eoronarerweiternde Wirkung. Im Mittelpunkt des ganzen Wirkungsbfldes stehen Ver~nderungen der Atmung als Folge ausgepriigter toxischer Schiidigungen der Lungen, die durch die Crataeguss~uren wie aueh durch den mitinjizierten Alkohol bedingt sind. Alle Ver~nderungen der yon uns registrierteu GrSBen sind lediglich als die Folge der dureh die Lungenschi~digungen hervorgerufenen Atem- und Kreislaufumstellung anzusehen. Dariiberhinaus konnten die Ver~nderungen der Coronardurchblutungskurve auf methodische Un- zul~nglichkeiten zurfiekgefiihrt werden. Eine pharmakodynamische Wir- kung der Crataeguss~uren, die nicht als die Folge der beschriebenen toxischen aufzufassen ist, muB verneint werden. Arch. exper . Pa th . u. Pharmako l . , Bd. 225 (Tagungsber ich t ) . l 0

146 DSR~ER U. KUSCHKE : Besitzen Triterpens~uren pharmakodynam. Wirkung ?

Diskussion. SCHIMERT (Mtinchen): Es sieht so aus, als ob wir unsere Unter- suchungsergebnisse bzw. ihre Deutung revidieren mfiBten. Aber ich glaube, dab sieh gewisse Differenzen dadurch ergeben, dab wir nicht die gleichen Substanzen angewendet haben. Wir ffihrten unsere Untersuchungen mit reinsten Substanzen durch: Oleanols~ure mit einem Sehmelzpunkt yon 304 °, Ursols~ure mit 279 ° und Crataegols~ure mit 242--244 ° C. Soviel ich well3, enthi~lt das yon den Autoren benutzte Crataegussauregemiseh neben den drei genannten Sauren noch ein Derivat der Ursols~ure mit einem Schmelzpunkt yon 206 ° C, das um da~ Mehrfache toxischer ist als die Crataeguss~uren.

Methodische Irrttimer konnten wir dadurch ausschlieBen, dab wir bei ver- schlossenem Thorax unter Spontanatmung gearbeitet haben. Den Nullpunkt haben wir mehrfaeh w~hrend der Versuehe kontrolliert und unver~ndert gefunden. Versuehe mit ver~ndertem Nullpunkt wurden nicht verwertet.

W~hrend wir bei Crataeguss~uremischungen eine Atmungssteigerung sehen konnten, war diese bei den reinen S~uren bzw. ihren Natriumsalzen nieht zu beob- achten. Ein LungenSdem sahen wir nicht auftreten. Die Versuchstiere konnten naeh 10~20 mg Crataeguss~ure noeh 4--5 Std am Leben gehalten werden. Eine signifikante ~nderung des Venendrucks sahen wir aueh nicht. Diese w~re bei einem LungenSdem unbedingt zu erwarten. Wir werden unsere Untersuchungs- ergebnisse nochmals einer eingehenden Prfifung unterziehen.

Die reinen Crataeguss~uren stammten yon einer anderen Stelle als die Sub- stanzen, mit denen DSR~ER U. KUSC~KE gearbeitet haben. Wie ich in meiner Arbeit mit BLSMER am SchluI~ bemerkt habe, bin ich keineswegs der Ansieht, dab die Wirkung yon Crataegus in erster Linie auf dieser kranzgef~6erweiternden Wirkung beruht.

HAUSCHILD (Leipzig): Wir haben Crata~guss~uren am isolierten Warmbliiter- herz, am isolierten Papillarmuskel und dem Herzstreifenpr~parat untersucht und konnten niemals eine positiv inotrope Wirkung feststellen. Wurde Butylenglykol als LSsungsmittel benutzt, waren Wirkungen feststellbar, welche dem LSsungs- mittel, aber nicht den Triterpens~uren zukommen.

Es wurde weiterhin die eventuelle Beeinflussung der Digitoxin- bzw. Stroph/ anthintoxicitat durch Vorbehandlung oder gleichzeitige Gabe der Triterpens~uren geprfift (Meerschweinchenmethode). Butylenglykolhaltige Infusionsl6sungen be: einflul~ten die letale Dosis der Glykoside betr~chtlich; der Effekt ist dutch das L6sungsmittel, nicht durch die Triterpens~uren bedingt.

BRi)CKE (Wien): Es ist ffir denjenigen Pharmakologen, welcher die Zula~sung yon Spezialit~ten zum Verkauf beurteilen soll, auflerordentlich schwierig, Pr~- parate wie die aus Crataegus zu beurteilen, da die pharmakologischen Behaup: tungen sich direkt widersprechen. Die Tatsache, dab Crataegus-Extrakte fast hie allein in einer Spezialit~t vorhanden sind, sondern z .B. mit Digitalisbl~ttern kombiniert werden, deutet wohl auf eine sehr geringe ~Virksamkeit hin.

Schluflwort. KUSCI~KE zu Herrn Prof. SCltIMERT: Die von uns verwendeten Crataeguss~uren wurden uns, wie erw~hnt, yon der Fa. Byk-Gulden zur Verfiigung gestellt, mit der Angabe, dab es sich um die gleiche Substanz handelt, die yon Ihnen untersucht wurde. Wir selbst k6nnen nicht beurteilen, ob die Substanzen chemisch identisch waren. - - Was die Nullinienabweichung anbetrifft, so halten wir es durchaus ffir m6glich, dal~ diese bei wieder luftdicht geschlossenem Thorax und abgesaugtem Pneu nicht auftritt. Eine evtl. vorhandene reelle Mehrdurch- blutung bei intraven6ser Injektion ist jedoch, wie bereits betont, ohne Bedeutung;

H. F. I-I:~USLER und R. G. FILIPPI: Str~lkturanalyse yon Nabelschnurarterien. 147

da es sich nur um die Folge einer toxischen Sch~digung handeln kann und eine lokal dilatierende Wirkung nicht vorliegt.

Zu Herrn Prof. HAUSC~LD : Wir sind mit Ihnen der Ansicht, dab die Steigerung der DigitalistoxicitAt durch Crataeguss~uren nicht auf einer echten synergistischen Wirkung der letzteren am Herzen beruht.

H. F. H~USLER und R. G. FILWPI (Graz) : Pharmakologisehe Struktur- analyse yon Nabelsehnurarterien.

Die bekannte GefaBstreifenmethode von O. B. MEYE~ hat HXVSLER 1933 erstmalig verwendet, um eine pharmakologische St rukturanalyse yon Arterien durchzuffihren: Wenn nebeneinander Ketten yon Gefafl- ringen, sehraubenfSrmig gesehnittene Streifen und L~ngsstreifen unter dem EinfluB versehiedener Pharmaka verglichen werden, kann man aus dem ,,Kr/~fteparallelogramm" der Kontraktion bzw. Ersehlaffung Rfick- sehliisse auf die strukturelle Anordnung der Muskeffasern in der Gef~B- wand ableiten.

Auf diese Art hat H)iUSLER zuerst die Mesenterialarterien des Rindes untersucht und eine schraubenfSrmig ineinander verflochtene Ringmus- kulatur festgestellt. PICtILER, LAZARINI U. FILIPPI fanden bei Kop/arterien des Mensehen und des Rindes Unterschiede zwischen intra- und extra- craniellen Gef~Ben: Die intraeraniell gelegenen Gef~fle zeigen sowohl beim Rinde als auch beim Menschen steile Schraubentouren, w~hrend im Gef~Bgebiet der Carotis ext. nur beim Menschen steile Schraubentouren, beim Rinde jedoeh haupts~chlich Ringmuskelfasern zu finden sind. Bei Coronarien konnten yon H~USLE~ U. F~ITPI drei strukturelle Abschnitte im G e f ~ B v e r l a u f - von vorwiegender Schraubenstruktur der groI~en Gef~Be angefangen fiber hauptsi~chlich ringfSrmige Anordnungen in den mittleren Abschnitten bis zu steilen Schraubentouren in den kleinen Gef~Ben - - unterschieden werden.

Mit der geschilderten Methode sind nun auch Nabelschnurarterien untersucht worden, bei denen histologische Befunde yon ¥. HAY~K, GOERTTLER u. G)i~SHIRT eine schraubenfSrmige Anordnung der Gef~B- muskulatur erwarten lieB : Tats~chlich zeigten Ring-Ketten in der Mehr- zahl der Versuche keine ~nderung unteV Histamin; wo doch (im Verhi~lt- nis zu Schrauben- oder L~ngsschnitten jedoch geringe) Kontraktionen beobachtet wurden, beruht dies wohl darauf, dab bei der zum Durch- messer yon 2--3 mm relativ groBen Breite der Ringe von etwa 1 mm flachschraubig verlaufende Fasern miterfaBt werden. Auffallend ist das (2~berwiegen schraubig angeordneter Muskulatur: Die kr~ftigsten Kontrak- tionen iiberhaupt zeigen Schraubenstreifen yon etwa 45 ° Steigtmgs- winkel; es kontrahierten sich jedoch alle Suspensionen, die einen schrau- benfSrmigen Faserverlauf yon etwa 15 ° bis gegen 90 ° wiedergeben, so dab der SchluB gezogen werden mul~, da~ die Schraubentouren verschieden

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