bfS02S001_RUS

Хулио Х. Секадес//

Julio J. Secades

Медицинский отдел, Группа Феррер С.А. Барселона, Испания

фармакологический

и клинический обзор,

обновление 2010 года

Revista de Neurologia // Rev Neurol 2011; 52 (Suppl 2): S1-S62

ЦИТИКОЛИН:

Цитиколин: фармакологический и клинический обзор, обновление 2010 года

Хулио Х. Секадес // Julio J. Secades

обзор, обнобновлевлениение 20 20 2 1

1

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

СОДЕРЖАНИЕ

Введение 3

Фармакологическое действие 4

Травматические повреждения и экспериментальный отек головного мозга 4

Гипоксия и ишемия головного мозга 7

Синаптическая передача и уровни нейротрансмиттеров 16

Обучаемость, память и старение головного мозга 20

Экспериментальный синдром отмены и интоксикации 22

Токсичность 23

Острая токсичность 23

Подострая токсичность 23

Хроническая токсичность 23

Тератогенность 24

Фармакокинетика 24

Кривые плазменных концентраций. Биодоступность 24

Диффузия и распределение в тканях. Транспорт и метаболизм 25

Пути и кинетика выведения 27

Клинический опыт 28

Черепно-мозговая травма и ее последствия 28

Острое нарушение мозгового кровообращения и его последствия 32

Когнитивные расстройства 41

Другой клинический опыт 47

Безопасность 49

Выводы 51

Литература 52


Хулио Х. Секадес // Julio J. Secadesдес // Juliulio Jo J. S. ecades

ЦИТИКОЛИН: фармакологический и клинический обзор, обновление 2010 года

2

Резюме. Данный обзор основан на предыдущем обзоре, опубликованном в 2006 году (Secades JJ,

Lorenzo JL. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2006 update. Methods Find Exp Clin Pharmacol

2006; 28 (Suppl B): S1-56-), включат новые литературные данные, появившиеся вплоть до настояще-

го времени, и содержит всю доступную информацию, чтобы с ней можно было легко ознакомиться в

одном документе. В этом обзоре внимание уделяется рассмотрению основных показаний к примене-

нию препарата – при остром инсульте и его последствиях, включая когнитивные нарушения, а также

при черепно-мозговой травме и ее последствиях. В обзоре приводятся наиболее значимые экспери-

ментальные и клинические данные по каждому из этих показаний.

Ключевые слова: алкоголизм; болезнь Альцгеймера, амблиопия, апоптоз, CDP-холин; отек голов-

ного мозга; ишемия головного мозга; цитиколин; когнитивное расстройство; лекарственная зависи-

мость; глаукома, черепно-мозговая травма; память, нейрональная мембрана; пластичность нервной

системы; нейропротекция; репарация нервной ткани; нейтротрансмиссия; болезнь Паркинсона, фос-

фатидилхолин, фосфолипаза, сенильная деменция, инсульт, структурные фосфолипиды, травматиче-

ское повреждение мозга.




3


ВВЕДЕНИЕ

Фосфолипиды являются необходимыми ком-

понентами клетки, в частности клеточных мем-

бран, и характеризуются высокой скоростью об-

мена, что требует непрерывного синтеза этих ве-

ществ для обеспечения адекватной функции кле-

точных мембран и, следовательно, клеток [1-3].

По своей химической структуре фосфолипиды

являются продуктами эстерификации полиспир-

тов (глицерина или сфингозина) с двумя длинно-

цепочечными жирными кислотами и молекулой

фосфорной кислоты, которая образует эфиры

при взаимодействии с азотистыми основаниями

(холин, этаноламин), аминокислотами (серин) или

инозитолом [3,4]. Основными фосфолипидами у

человека являются фосфатидилхолин, фосфати-

дилэтаноламин, фосфатидилинозитол и сфинго-

миелин.4 Основная функция фосфолипидов за-

ключается в том, что они являются структурны-

ми компонентами клеточной мембраны. Эти ве-

щества незаменимы при выполнении мембрана-

ми своих функций, таких как поддержание гоме-

остаза и разделение клетки на отделы, фермент-

ная активность, связанная с мембранными систе-

мами, и сопряжение рецепторов с внутриклеточ-

ными сигнальными путями [1]. Мембраны нейро-

нов также выполняют дополнительную специфи-

ческую функцию – проведение нервного импуль-

са и нейтротрансмиссию [1,5].

Существует множество состояний, при кото-

рых синтез фосфолипидов отсутствует или снижа-

ется, что приводит к ухудшению функции клетки

и может играть значимую роль в патофизиологии

[1,6]. В центральной нервной системе (ЦНС) струк-

турные фосфолипиды нейрональной мембраны

необходимы для адекватного созревания голов-

ного мозга, [7-9] в том числе созревания клеток

астроглии [10]. Повреждение клеточных мембран

и нарушение метаболизма фосфолипидов игра-

ют важную роль в патофизиологии отека голов-

ного мозга и черепно-мозговой травмы, [11-20] ги-

поксии головного мозга, [21,22] и ишемии голов-

ного мозга [23-26]. Кроме того, специфические из-

менения нейрональных мембран и метаболизма

структурных фосфолипидов возникают в связи со

старением головного мозга, [37-39] что влияет на

механизмы нейропластичности [53] при ряде ней-

родегенеративных заболеваний, таких как ког-

нитивное нарушение, сосудистая деменция и се-

нильная деменция альцгеймеровского типа (стар-

ческое слабоумие), [32,40-52] а также при дру-

гих состояниях, связанных с изменениями ней-

ротрансмиссии [54,55,57] и эксайтотоксической

агрессией [58,59]. Изменения метаболизма фос-

фолипидов, в частности фосфатидилхолина, были

признаны в качестве механизмов, запускающих

сигнальный каскад апоптоза при целом ряде со-

стояний [56-64]. Учитывая эти патофизиологиче-

ские механизмы, имеется потребность в препа-

ратах, ускоряющих и/или увеличивающих синтез

структурных фосфолипидов мембран в подобных

ситуациях; такие препараты могли бы оказывать

защитное, восстанавливающее и репаративное

действие на нервную систему [65-70].

Цитидин дифосфохолин (CDP-холин или цити-

колин) – мононуклеотид, содержащий в своей

химической структуре рибозу, цитозин, пиро-

фосфат и холин (Рисунок 1); его формула – 2-окси-

4-аминопиримидин [71]. CDP-холин – необходимое

промежуточное вещество в синтезе структурных

фосфолипидов клеточных мембран, [4,72-85] и об-

разование этого вещества из фосфорилхолина яв-

ляется ограничивающей скорость реакцией в этом

биохимическом процессе [75,86-95]. Как показа-

но на Рисунке 2, CDP-холин также связан с метабо-

лизмом ацетилхолина. Таким образом, введенный

в организм цитиколин служит в качестве экзоген-

ного источника холина для синтеза ацетилхолина,

о чем будет сказано далее.

Рис. 1. Химическая структура CDP-холина (цитиколина)




4


Травматические повреждения и экспериментальный отек головного мозга

В исследовании Horrocks и сотр. [96] было по-

казано, что цитиколин и CDP-этаноламин предот-

вращают расщепление фосфолипидов (холина и

этаноламина) у крыс при ишемии в результате де-

капитации и частично уменьшают повышенное

высвобождение свободных жирных кислот (СЖК)

в периоде реперфузии после экспериментальной

глобальной ишемии мозга у песчанок. Цитиколин

и CDP-этаноламин при совместном назначении

оказывают синергетическое действие и стимули-

руют ресинтез холина, этаноламина и фосфолипи-

дов инозитола, значительно снижая уровни ара-

хидоновой кислоты.

На экспериментальной крысиной модели

острой индуцированной ишемии, LePoncin-Lafi tte

и сотр. [97] исследовали целостность гематоэнце-

фалического барьера (ГЭБ) с помощью меченого

йодом альбумина и изучали метаболизм в голов-

ном мозге с помощью гистоферментных методов.

В этой экспериментальной модели введение ци-

тиколина привело к снижению вазогенного оте-

ка мозга и восстановлению целостности ГЭБ. В ис-

следовании LePoncin-Lafi tte и сотр. [97] было обна-

ружено уменьшение размеров индуцированных

инфарктов после введения цитиколина, при этом

данный препарат снизил активность лактатдеги-

дрогеназы, сукцинатдегидрогеназы, моноаминок-

сидазы и кислой фосфатазы, что подчеркивает его

защитное действие, связанное с непосредствен-

ным влиянием на уровне клеточной мембраны.

В исследовании Mykita и сотр. [98] было уста-

новлено нейропротективное действие цитиколи-

на при его добавлении к нейрональным культу-

рам, подвергавшимся воздействию гипокапнии.

Гипокапния увеличивает включение меченого хо-

лина в фосфолипиды, тогда как в присутствии ци-

тиколина этот процесс замедляется. Авторы сде-

лали вывод, что цитиколин способен защитить

нейроны в условиях алкалоза и может поддержи-

вать пролиферацию клеток.

В электрофизиологическом исследовании на

кроликах Yasuhara и сотр. [99,100] показали, что

цитиколин уменьшает порог реакции активации

мозга (по данным ЭЭГ) и порог мышечной разряд-

ки, в связи с чем они сделали вывод, что цитико-

лин – ценный препарат для лечения поврежде-

ний головного мозга, поскольку он способен вли-

ять на сознание и моторную функцию пирамид-

ной системы и ее афферентных путей.

В исследовании Marti-Viano и сотр.[101] сравни-

вали эффекты пириглутина, пирацетама, центро-

феноксина и цитиколина в условиях противодей-

ствия барбитуратной коме у мышей. При введе-

нии пириглутина, пирацетама или центрофенок-

сина различий не было, по сравнению с контроль-

ной группой, тогда как при введении цитиколи-

на длительность комы и ее глубина, а также пода-

вление дыхательной функции были меньше, чем

во всех остальных группах. Было обнаружено, что

активирующие эффекты цитиколина обусловле-

ны повышением кровотока в головном мозге, уве-

личением захвата О2 клетками головного мозга

и утилизации энергии для метаболизма, а также

улучшением дыхания в митохондриях.

На экспериментальной модели черепно-моз-

говой травмы (ЧМТ) у обезьян Ogashiwa и сотр.

[102] выявили значимую дозозависимую связь

между дозой цитиколина и длительностью комы,

которая становилась достоверной при введе-

нии дозы 60 мг/кг (p<0,05). Изучая влияние раз-

ных активаторов метаболизма головного мозга,

Watanabe и сотр. [103] обнаружили, что цитиколин

повышает активность включения и метаболизма

глюкозы, а также снижает накопление лактата в

головном мозге и индуцирует небольшое увели-

чение мозгового кровотока.

Фосфатилилэтаноламин

S-аденозилметионин

Цитрат Глюкоза

Ацетил-КоА

Ацетат

Серин

Бетаин

Холин

Холин в системномкровотоке (свободныйили связанный с липидами)

Холин

Phosphatidylcholine

Diglyceride

Глицерофосфохолин

Глицерол-фосфат

Жирные кислоты

ЦТФ

Фосфорилхолин

АХ

Реакция обменаоснованиямис участием серинаили этаноламина

ЦИТИКОЛИН

Рис. 2. Связь между цитиколином и метаболизмом

холина, фосфолипидами головного мозга

и ацетилхолином




5


В исследовании реакций нервной ткани на

контузионное повреждение Alberghina и сотр.

[11] выявили умеренное увеличение активно-

сти холинфосфотрансферазы, которое сопрово-

ждалось еще большим увеличением активности

фосфолипаз A2 и некоторых лизосомальных ги-

дролаз. Они также обнаружили увеличение чис-

ла и размеров лизосом в периоде нейрональ-

ной регенерации. Arrigoni и сотр. [104] показа-

ли, что цитиколин полностью подавляет актива-

цию фосфолипазы A2, не нарушая при этом ак-

тивность холинфосфотрансферазы. Тем не ме-

нее, Freysz и сотр. [105] показали, что в дополне-

ние к снижению активности фосфолипаз A1 и A

2,

цитиколин уменьшает высвобождение свобод-

ных жирных кислот (СЖК) в условиях гипоксии,

что дополнительно усиливает его защитный эф-

фект, связанный со способностью активиро-

вать ресинтез фосфолипидов. Massarelli и сотр.

[106] выявили модуляцию активности фосфоли-

паз A, что согласуется с данными Alberghina и

Giuffrida [11], Arrigoni и сотр. [104], Freysz и сотр.

[105]. Kitazaki и сотр. [107], а также обнаружили

ингибирующее действие цитиколина на связан-

ную с мембраной фосфолипазу А2 в коре голов-

ного мозга крыс. На основании этих характе-

ристик цитиколин считается неспецифическим

ингибитором фосфолипазы A2 на внутриклеточ-

ном уровне [108].

Algate и сотр. [109] изучили эффекты цитиколи-

на на экспериментальной модели эпидуральной

компрессии мозга у котов в состоянии анестезии.

Авторы отметили, что животные, которым вво-

дили цитиколин, лучше переносили последствия

механической компрессии головного мозга, чем

животные контрольной группы. Они также об-

наружили, что у животных, получавших лечение,

дыхательные и сердечно-сосудистые изменения

были менее выраженными, в связи с чем сдела-

ли вывод, что цитиколин существенно уменьша-

ет летальность при эпидуральной компрессии.

Эти результаты согласуются с данными Hayaishi

[110] и Kondo [111], демонстрирующими улучше-

ние электрической активности мозга и исходов

после введения цитиколина котам, которым вы-

полняли экспериментальную компрессию голов-

ного мозга.

Tsuchida и сотр. [112] вводили 3H-цитиколин пу-

тем внутрибрюшинной инъекции крысам, под-

вергавшимся криогенному повреждению го-

ловного мозга путем наложения сухого льда на

скальп, и подтвердили наличие меченого препа-

рата в паренхиме головного мозга, в частности, в

белом веществе и в более высокой концентрации

в поврежденных областях паренхимы.

Boismare [12,113] исследовал влияние терапии

цитиколином на уровни катехоламинов в ЦНС на

экспериментальной модели краниоцервикаль-

ной травмы без прямого удара (хлыстовая трав-

ма). В этих экспериментах отмечалось повышение

уровней дофамина и снижение уровней норадре-

налина в головном мозге после травмы. Данный

тип поражения вызывает постуральную дисрегу-

ляцию кровоснабжения головного мозга (крово-

ток и доставка питательных веществ), а также на-

рушения поведения и обучения, которые связаны

с ускоренным разрушением норадреналина в го-

ловном мозге. У животных, которым вводили ци-

тиколин, травма не приводила к изменению кон-

центраций этих аминов. Автор подчеркнул защит-

ную роль цитиколина в связи с его стабилизирую-

щим действием на концентрации катехоламинов

в головном мозге.

Clendenon и сотр. [114] показали, что цитико-

лин предотвращает снижение активности Mg2+-

зависимой АТФ-азы в митохондриальной и синап-

тосомной мембранах, возникающее при травма-

тических повреждениях.

В серии исследований на модели криогенно-

го отека головного мозга у крыс Cohadon и сотр.

[14,15,115] показали, что введение цитиколина в

дозе 20 мг/кг/сут привело к снижению фермент-

ной активности митохондриальной АТФ-азы, вос-

становлению активности Na+/K+ АТФ-азы, сохра-

нению активности чувствительной к олигомици-

ну АТФ-азы и ускоренной реабсорбции отека го-

ловного мозга, который достиг нормальных зна-

чений через 4 дня, тогда как при спонтанной ре-

абсорбции такие уровни достигались только че-

рез 10 дней.

Эти авторы отметили, что благоприятное дей-

ствие цитиколина при отеке головного мозга опо-

средовалось двумя механизмами: восстановле-

нием включения ферментов в мембраны и усиле-

нием их активности, а также уменьшением про-

никновения воды в паренхиму головного мозга.

Lafuente и Cervos-Navarro [116,117] провели ми-

крогравиметрические исследования на крыси-

ной экспериментальной модели отека головного

мозга, вызванного ультрафиолетовым излучени-

ем, с целью оценки эффектов цитиколина в дан-

ной ситуации. Результаты показали, что цитико-

лин уменьшил объем отека, улучшил реабсорб-

цию жидкости и ускорил дренаж жидкости в желу-




6

дочки, т.е. увеличил эластичность ткани головно-

го мозга. Авторы сделали вывод, что CDP-амины

полезны для ограничения повреждений тканей в

связи с воздействием высоких уровней жирных

кислот и восстанавливают энергетический мета-

болизм в клетке путем перезапуска насоса Na+/K+.

Majem и сотр. [118] провели исследование с це-

лью изучения изменений на ЭЭГ, возникающих у

крыс после индукции криогенного отека, и того,

как цитиколин влияет на эти изменения. Авто-

ры отметили значительное увеличение активно-

сти тета-диапазона в бодрствующем состоянии,

в сочетании с уменьшением активности в поло-

се дельта-частот и замедлением альфа-ритма, а

также меньшим межиндивидуальным разбросом

всех частот, что привело к повышению электриче-

ской стабильности головного мозга. Они сделали

вывод, что цитиколин предотвращает нарушение

активности головного мозга в ситуации криоген-

ного отека головного мозга.

В экспериментальной модели криогенного

отека головного мозга Roda [119] измеряли вы-

ход из сосудов красителя, синьки Эванса, через

ГЭБ и захват флуоресцеина астроцитами и обна-

ружили, что цитиколин достоверно уменьшил

выраженность обоих процессов, по сравнению

с контрольными животными, что подтвержда-

ет теорию о том, что цитиколин оказывает пря-

мое действие на трансмембранный транспорт

натрия, калия, воды и белков как на уровне эн-

дотелиальных клеток ГЭБ, так и на уровне астро-

цитов и нейронов. Хотя точный механизм это-

го действия полностью не ясен, данный эффект,

очевидно, проявляется на двух уровнях: в слое,

разделяющем капилляры от нейроглии, и кле-

точных мембранах.

Dixon и сотр. [120] провели анализ эффектов

экзогенного назначения цитиколина на дефицит

моторной функции, пространственную память

и уровни ацетилхолина в дорсальном гиппокам-

пе и неокортексе на крысиной модели ЧМТ, вы-

званной контролируемым боковым ударом. Ци-

тиколин вводили внутрибрюшинно в дозе 100 мг/

кг в течение 18 дней с первого дня после травмы.

В другой группе животных вводили физиологиче-

ский раствор. Оценку моторной функции прово-

дили с помощью теста на равновесие, перед кото-

рым животных специально тренировали, а оцен-

ку когнитивной функции проводили по одному из

вариантов теста водного лабиринта Морриса, ко-

торый чувствителен к холинергической функции.

Для анализа влияний на высвобождение ацетил-

холина также использовали микродиализные ме-

тоды. При изучении моторной функции у живот-

ных, получавших цитиколин, в первый день после

травмы отмечался достоверно более длитель-

ный период поддержания равновесия, по срав-

нению с животными, которым вводили физиоло-

гический раствор (39,66±3,2 сек и 30,26±2,9 сек;

p<0,01). Кроме того, у животных, получавших ци-

тиколин, когнитивные дефекты возникали значи-

тельно реже. При использовании микродиализ-

ных методов, после разового внутрибрюшинного

введения цитиколина наблюдалось быстрое уве-

личение выработки ацетилхолина как в дорсаль-

ном гиппокампе (p<0,014), так и в неокортексе

(p<0,036), по сравнению с исходным уровнем, ко-

торое сохранялось на протяжении до 3 часов, тог-

да как у животных, которым вводили физиологи-

ческий раствор, подобных изменений не отмеча-

лось. Авторы сделали вывод, что посттравматиче-

ские дефициты функции пространственной памя-

ти развиваются, по крайней мере частично, в свя-

зи с дефицитарными изменениями холинергиче-

ской передачи и ослабляются при назначении ци-

тиколина.

Plataras и сотр. [121] проанализировали влияние

различных концентраций цитиколина (0,1-1 ммоль)

на активность ацетилхолинэстеразы, Na+/K+-АТФ-

азы и Mg2+-АТФ-азы в гомогенатах головного моз-

га и экстрактах очищенных ферментов, не связан-

ных с мембраной. После преинкубации в течение

1-3 часов с цитиколином, наблюдали пиковые вы-

бросы ацетилхолинэстеразы на 20-25% (p<0,001) и

Na+/K+-АТФ -азы на 50-55% (p<0,001), тогда как зна-

чимого влияния на Mg2+-АТФ-азу не отмечалось.

Авторы сделали вывод, что цитиколин способен

стимулировать ацетилхолинэстеразу и Na+/K+-

АТФ-азу в головном мозге независимо от влияния

ацетилхолина и норадреналина, соответственно,

что может вносить вклад в клинические эффекты

этого препарата.

Baskaya и сотр. [122] на крысиной модели трав-

матического повреждения головного мозга изу-

чили воздействие цитиколина на отек головного

мозга и нарушение ГЭБ. После индукции ЧМТ жи-

вотным вводили цитиколин (50, 100 или 400 мг/кг)

или физиологический раствор внутрибрюшинно.

Травма ЧМТ привела к увеличению процентного

содержания воды в паренхиме мозга и выходу из

сосудов синьки Эванса (маркер нарушения ГЭБ) в

поврежденной коре и ипсилатеральном гиппо-

кампе. В дозе 50 мг/кг цитиколин не был эффектив-

ным, тогда как в дозе 100 мг/кг отмечалось умень-




7


шение пропотевания синьки Эванса в обоих обла-

стях, однако эта доза снизила отек мозга только в

поврежденной коре. Цитиколин в дозе 400 мг/кг

достоверно уменьшил отек головного мозга и на-

рушение ГЭБ в обеих областях. Согласно авторам,

эти результаты свидетельствуют о том, что цити-

колин –нейропротекторный препарат, эффектив-

ный в уменьшении последствий ЧМТ.

Dempsey и Rao [123] показали на эксперимен-

тальной модели контролируемого бокового уда-

ра у крыс, что внутрибрюшинное введение 200-

400 мг/кг цитиколина после ЧМТ предотвращает

повреждение нейронов в гиппокампе, связанное

с травмой, уменьшает объем контузии коры го-

ловного мозга и улучшает восстановление невро-

логических функций.

В экспериментальной модели ЧМТ у крыс был

продемонстрирован синергетический эффект

между пропофолом и цитиколином [124]. Одно-

временное введение этих двух препаратов при-

вело к более выраженному снижению перекисно-

го окисления липидов.

В исследовании с оценкой эффектов цитиколи-

на при травматических повреждениях спинного

мозга было показано, что у животных в группе ле-

чения внутрибрюшинное введение 300 мг/кг ци-

тиколина через 5 минут после повреждения до-

стоверно снизило перекисное окисление липи-

дов и улучшило моторную функцию [125]. Цитико-

лин был столь же эффективным, как и метилпред-

низолон, в отношении восстановления поведен-

ческих и нейроанатомических параметров [126].

Повторное введение цитиколина предотвраща-

ет повреждение тканей в острой фазе сдавления

спинного мозга [127], а в модели ишемического

повреждения спинного мозга сочетание ишеми-

ческого посткондиционирования с цитиколином

обеспечивает защиту за счет подавления каспаз-

ного пути и увеличения уровней антиапоптозных

белков [128].

Благоприятные эффекты цитиколина также на-

блюдались в экспериментальных моделях частич-

ного раздавливания зрительного нерва у крыс

[129]. Имеются данные о том, что цитиколин также

способствует регенерации нерва и уменьшению

послеоперационного рубца после хирургической

операции на периферических нервах [130].

В связи с биохимическими, фармакологически-

ми и фармакокинетическими характеристиками,

цитиколин – потенциально полезный препарат в

лечении травматических повреждений головно-

го мозга [131].

Гипоксия и ишемия головного мозга

В исследованиях in vitro с использованием тка-

ней нервной системы было показано, что гипок-

сия индуцирует зависимое от времени уменьше-

ние синтеза структурных фосфолипидов (т.е., чем

больше гипоксия, тем сильнее влияние на нейро-

нальный метаболизм фосфолипидов) [132]. Более

того, у животных, подвергавшихся эксперимен-

тальной гипоксии, было обнаружено уменьшение

включения меченых предшественников в фосфо-

липиды нейрональных субклеточных фракций [21].

При экспериментальной индукции церебральной

ишемии глицерофосфолипиды в клеточных мем-

бранах распадаются в результате воздействия раз-

личных фосфолипаз, что приводит к образованию

свободных жирных кислот и производных арахи-

доновой кислоты. При длительной ишемии инду-

цированная агрессия в отношении мембран стано-

вится более интенсивной и мембраны утрачивают

свои функции. Ионы Na+ и Ca2+ накапливаются вну-

три клетки, запускают ишемический каскад и неиз-

менно приводят к ее гибели [6,28,32,36,108,133].

В условиях ишемии в сочетании с нейрональ-

ным дистрессом синтез эндогенного CDP-холина

нарушается и клетка теряет высокоэнергетиче-

ские фосфатные вещества, необходимые для это-

го пути биосинтеза [32,134].

В связи с важностью восстановления нейро-

нальной активности после ишемии головного

мозга [4] и на основании имеющихся эксперимен-

тальных данных, во многих исследованиях изуча-

ли эффекты цитиколина в различных эксперимен-

тальных моделях ишемии и/или гипоксии голов-

ного мозга.

Boismare и сотр. [135] сообщили, что лечение

цитиколином 20 мг/кг в/б у крыс с острой гипок-

сией привело к уменьшению выраженности ве-

гетативных реакции, предотвращению условных

реакций избегания и стабилизации уровней до-

фамина и норадреналина в мозге. Та же группа

ученых [136] обнаружила увеличение артериаль-

ного давления, частоты сердечных сокращений,

сердечного выброса и регионального кровото-

ка у собак, подвергавшихся нормобарической ги-

поксии, тогда как никаких изменений перифери-

ческого сопротивления не наблюдали. Введение

цитиколина ослабляло гемодинамические эффек-

ты, вызванные острой гипоксией, что свидетель-

ствует о том, что такое действие коррелировало

с дофаминергическим агонистическим действи-

ем препарата. У котов, подвергавшихся коротким




8

периодам церебральной ишемии, исследователи

[137] отметили депрессию при измерении вызван-

ных потенциалов с коры головного мозга. Эта де-

прессия ослаблялась предварительным введени-

ем цитиколина в сонные артерии. Авторы сдела-

ли вывод, что защитные эффекты цитиколина яв-

ляются по своей природе скорее метаболически-

ми и биохимическими, чем гемодинамическими,

что не исключают прямого действия препарата на

центральные дофаминергические структуры.

Alberghina и сотр. [138] у морских свинок, под-

вергавшихся гипоксии, изучили эффекты цитико-

лина на включение меченных предшественников

в церебральные фосфолипиды. В группе живот-

ных, которым вводили 100 мг/кг цитиколина в/б,

через 10 минут внутрь желудочков вводили ме-

ченые предшественники [2-3H]глицерина и [l-14C]

пальмитата. В другой, контрольной группе живот-

ных вводили только предшественники. По срав-

нению с контрольной группой, у животных, полу-

чавших цитиколин, отмечалось увеличение спец-

ифической радиоактивности общих липидов и

фосфолипидов в очищенных митохондриях, полу-

ченных из полушарий головного мозга, мозжечка

и ствола головного мозга. Впоследствии та же са-

мая группа исследователей [139] показала, что ци-

тиколин способен противодействовать эффектам

гипоксии при включении меченых предшествен-

ников в РНК и белков, частично на ядерном и ми-

тохондриальном уровнях.

В разных экспериментальных исследовани-

ях было показано, что цитиколин предотвраща-

ет высвобождение жирных кислот во время ише-

мии и гипоксии головного мозга и увеличивает

синтез структурных фосфолипидов [140-159]. С

помощью экспериментальной модели глобаль-

ной церебральной ишемии вследствие декапита-

ции Horrocks и сотр. [140,143,145] показали, что на-

значение смеси цитиколина и CDP-этаноламина

уменьшило высвобождение СЖК и увеличило

синтез соответствующих глицерофосфолипидов,

что свидетельствует о вовлечении фосфотранс-

фераз холина и этаноламина.

С помощью экспериментальной модели гло-

бальной ишемии, включающей двустороннюю

перевязку сонных артерий у песчанок, Trovarelli

и сотр. [141,142] обнаружили, что внутрибрюшин-

ное введение цитиколина предотвращает изме-

нения липидного метаболизма, которые индуци-

руются церебральной ишемией, путем коррек-

ции увеличения уровней СЖК, изменения уров-

ней нейтральных липидов, таких как диацилгли-

церин и снижения уровней фосфатидилихолина.

Suno и Nagaoka [144] исследовали эффекты цити-

колина на высвобождение СЖК у крыс, вызванное

общей церебральной ишемией длительностью 5

минут. Изучаемый препарат ограничил увеличе-

ние уровней СЖК, причем интенсивность этого

эффекта зависела от введенной дозы. Уровни ара-

хидоновой кислоты в головном мозге животных

контрольной группы, которых подвергали ише-

мии, составили 174±22 ммоль/г, тогда как в группе

животных, которым вводили 200 и 1000 мг/кг в/б,

они составили 119±8 ммоль/г и 61±8 ммоль/г, со-

ответственно. Авторы сделали вывод, что назна-

чение цитиколина препятствует ишемическому

повреждению головного мозга. Agut и сотр. [146]

вводили самцам крыс массой 190-200 г 14С-метил-

цитиколин 4 мг/кг (50 мкг/л) перорально. Через 24

часа уровни накопления изотопа в головном моз-

ге и наличие меченых фосфолипидов оценивали

в условиях нормоксии, гипоксии и гипоксии по-

сле дополнительного введения немеченого ци-

тиколина в дозе 100 мг/кг. Они обнаружили вы-

раженное накопление изотопа в головном мозге

у животных с нормоксией и гипоксией, которое

было связанным в основном с фосфатидилхоли-

ном. В дополнение к этому, введение немеченого

цитиколина ограничило повышение уровней ли-

зофосфатидилхолина, вызванное гипоксией. Rao

и сотр. [150] показали, что цитиколин достоверно

снизил дисфункцию ГЭБ после ишемии с 6-часо-

вой реперфузией у песчанок, и в той же самой мо-

дели транзиторной церебральной ишемии зна-

чительно ограничил повышение уровня арахи-

доновой кислоты и синтез лейкотриена С4 через

24 часа после индукции ишемии. Они также обна-

ружили, что у животных, которым вводили цити-

колин, объем отека головного мозга через 3 дня

был существенно меньше. Через 6 дней после ре-

перфузии ишемия привела к гибели 80±8% ней-

ронов в слое CA1 в гиппокампе, и на фоне нейро-

протективного действия цитиколина этот показа-

тель составил 65±6%. В следующем исследовании

эти авторы [151] показали, что цитиколин спосо-

бен в значительной степени восстановить уров-

ни фосфатидилхолина, сфингомиелина и карди-

олипина после индукции транзиторной ишемии

головного мозга у песчанок. Согласно авторам,

основным механизмом действия цитиколина мог-

ло быть подавление стимуляции активности фос-

фолипазы A2 в условиях ишемии, хотя они также

подчеркивают его влияние на синтез глутатиона и

активность глутатион редуктазы. Таким образом,




9


этот препарат может предотвращать разруше-

ние мембраны, уменьшать высвобождение сво-

бодных радикалов и сохранять естественные ме-

ханизмы защиты нервной системы против окис-

лительного повреждения [152-156]. Более того, в

этой группе было показано, что цитиколин акти-

вирует синтез фосфатидилхолина, нарушенный в

условиях ишемии, за счет уменьшения подавле-

ния активности ЦТФ-фосфохолин цитидилтранс-

феразы [157-158]. Таким образом, препарат пре-

дотвращает деградацию фосфолипидов и ее по-

следствия, а также способствует регенерации це-

ребрального фосфатидилхолина – эти эффекты

приводят к уменьшению объема церебрального

ишемического повреждения [159].

Tornos и сотр. [160] провели фармакологиче-

ское исследование защитного действия цитико-

лина против токсических эффектов, вызванных

цианидом калия в экспериментальной модели ги-

поксии. Они обнаружили, что пероральный при-

ем цитиколина в течение 4 дней до индукции ги-

поксии оказывал защитное действие, о чем свиде-

тельствовал более длительный период выжива-

ния у животных, получавших препарат. Эти пре-

имущества цитиколина также могут быть припи-

саны активации энергетического метаболизма в

головном мозге [161] и повышению активности

митохондриальной цитохромоксидазы [162], вы-

званной этим препаратом.

Narumi and Nagaoka [163] изучали эффекты ци-

тиколина на метаболизм моноаминов в головном

мозге на двух крысиных моделях глобальной це-

ребральной ишемии. На первой модели у крыс со

спонтанной артериальной гипертензией она вы-

зывали церебральную ишемию путем двусторон-

ней окклюзии сонных артерий в течение 30 ми-

нут и выявили достоверное снижение концен-

трации норадреналина в коре головного мозга.

В этой модели введение цитиколина 1000 мг/кг

привело к уменьшению концентрации дофамина

в полосатом теле и промежуточном мозге, и, как

следствие, нормализации сниженного отношения

метаболитов дофамина и дофамина, вызванно-

го ишемией. На второй модели у крыс линии Ви-

стар проводили двустороннюю окклюзию сонных

артерий через 24 часа после электрокоагуляции

обеих позвоночных артерий. В результате уров-

ни адреналина, дофамина и серотонина в коре го-

ловного мозга снизились на 70-80%. Аналогично,

наблюдалось снижение уровней норадреналина

и серотонина в гиппокампе, дофамина в приле-

жащем ядре, дофамина и серотонина в полосатом

теле и норадреналина в промежуточном мозге и

стволе мозга. Введение цитиколина 500 мг/кг при-

вело к значительному повышению уровней дофа-

мина в полосатом теле, сниженных в результате

ишемии. На основании этих данных авторы отме-

тили, что цитиколин восстанавливает обмен до-

фамина в полосатом теле у крыс, подвергавшихся

экспериментальной церебральной ишемии.

Nagai and Nagaoka [164] сообщили о результа-

тах исследования с оценкой влияния цитиколина

на захват глюкозы в различных областях головно-

го мозга у крыс с глобальной церебральной ише-

мией, вызванной окклюзией обеих сонных арте-

рий в течение 30 минут после электрокоагуляции

обеих позвоночных артерий. Захват глюкозы в го-

ловном мозге измеряли через 4 дня после восста-

новления кровотока. При отсутствии введения

цитиколина отмечалось снижение глобального

захвата глюкозы в головном мозге практически на

81% от нормального уровня. После введения ци-

тиколина 250 мг/кг в/б 2 раза в сутки в течение 3

дней после восстановления кровотока, постише-

мическое уменьшение захвата глюкозы в коре го-

ловного мозга было значительно менее выражен-

ным. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что

цитиколин улучшает энергетический метаболизм

в головном мозге в условиях ишемии.

Hurtado и сотр. [165] показали, что введение

цитиколина приводит к достоверному увеличе-

нию концентраций АТФ как у здоровых живот-

ных, так и животных с ишемией. Увеличение кон-

центрации АТФ коррелировало с положительным

Ишемия +

Цитиколин 1 га

Ишемия +

Цитиколин 0,2 га

Ишемия

Контроль

0 50 100

Арахидоновая кислота (ммоль/г ткани)

150 200

Рис. 3. Влияние цитиколина на высвобождение

арахидоновой кислоты в головном мозге у крыс,

подвергавшихся ишемии. Цитиколин (200 и 1000 мг в/б)

вводили за 10 минут перед декапитацией. Через 5

минут производили экстракцию свободных жирных

кислот. Уровни арахидоновой кислоты определяли

методом газовой хроматографии. ap<0,05; bp<0,001

в сравнении с нелеченной ишемией




10

влиянием препарата на транспортеры глутамата,

связанным с восстановлением их нормальной ак-

тивности, и, соответственно, уменьшением уров-

ней глутамата как в паренхиме головного мозга,

так и в системном кровотоке. Увеличение уровня

АТФ коррелировало с уменьшением объема моз-

гового инфаркта. Авторы показали, что цитико-

лин приводит к перемещению транспортер глу-

тамата EAAT2 к микродоменам липидного рафта

и улучшает захват глутамата, подобный эффект

также обнаруживался после экспериментального

инсульта, когда цитиколин вводили через 4 часа

после ишемической окклюзии [166]. В другом ис-

следовании [167] было обнаружено, что длитель-

ное лечение цитиколином, начатое через 24 часа

после инсульта, увеличивает пластичность ней-

ронов в неповрежденных и функционально свя-

занных областях головного мозга и обеспечива-

ет их функциональное восстановление. С целью

оценки функционального восстановления они ис-

пользовали тест с достижением корма с помощью

лестницы (staircase reaching test) и тест с поворо-

том выпрямленного корпуса (elevated body swing

test; EBST) для изучения сенсомоторной интегра-

ции и ассиметричной моторной функции, соот-

ветственно. Лечение цитиколином, начатое через

24 часа после окклюзии средней мозговой арте-

рии (СМА) и длившееся в течение 28 дней, улуч-

шило функциональные исходы по данным лест-

ничного теста (СМА+CDP=87,0±6,6% съеденных

шариков против СМА+физ.раствор=40,0±4,5%;

p<0,05) и EBST (СМА+CDP=70,0±6,8% и СМА+ физ.

раствор =88,0±5,4%; контралатеральный пово-

рот; p<0,05). Вдобавок к этому, с целью выявле-

ния потенциальных нейронных субстратов этого

функционального улучшения мы изучили морфо-

логию дендритов пирамидальных клеток V слоя в

неповрежденной моторной коре с помощью про-

цедуры Гольджи-Кокса. У животных, которым вво-

дили цитиколин, отмечалось возрастание слож-

ности дендритов и плотности отростков, по срав-

нению с группой с введением физиологическо-

го раствора. Zhao и сотр. [168] также обнаружи-

ли благоприятное действие цитиколина на про-

странственное обучение spatial learning и память

у крыс после фокальной церебральной ишемии.

Kakihana и сотр. [169] изучали распределение

меченого цитиколина и его влияние на синтез аце-

тилхолина из глюкозы в коре головного мозга у

крыс, подвергавшихся ишемии в течение 30 минут

с последующей реперфузией. Прием цитиколина

улучшил метаболизм глюкозы и значительно вос-

становил синтез ацетилхолина из глюкозы. Авто-

ры сделали вывод, что цитиколин улучшает энер-

гетический метаболизм в головном мозге в усло-

виях ишемии. В дальнейшем эти авторы [170] изу-

чали эффекты цитиколина на неврологические по-

следствия и метаболизм глюкозы в головном мозге

Лестничный тест

Тест с поворотом выпрямленного корпуса

% с

ъед

ен

ны

х ш

ар

ико

в%

Contr

ala

tera

l sw

ing

Дни

Дни

a

a

aa

b

Симуляция

(SHAM)

СМА+CDP СМА+Физ.р-р

Симуляция

(SHAM)

СМА+CDP СМА+Физ.р-р

0 10 20 30

0 10 20 30

0

25

50

60

80

100

120

75

100

Рис. 4. Влияние длительной терапии цитиколином

(CDP-холином) на функциональное восстановление,

оцениваемое на основании сенсомоторной

интеграции (a) и ассиметричного моторного

поведения (b). Цитиколин (СМА+CDP) или

физиологический раствор (СМА+физ.р-р)

вводили через 24 часа после перевязки средней

мозговой артерии (СМА) и на протяжении

последующих 28 дней. Сенсомоторную интеграцию

и ассимметричное моторное поведение изучали

с помощью теста с достижением корма с помощью

лестницы и теста с поворотом выпрямленного

корпуса (EBST), соответственно. Данные приводятся

в виде средних значений±ст.ошибки среднего, n=16, аp<0,05 для сравнения с группой СМА+физ.р-р




11


в экспериментальной модели транзиторной цере-

бральной ишемии у крыс и показали, что в высоких

дозах цитиколин улучшает неврологический ста-

тус животных, подвергавшихся ишемии, что кор-

релирует с улучшением энергетического метабо-

лизма в головном мозге и включением препарата

в состав мембранных фосфолипидов. Эти результа-

ты согласуются с данными, полученными в предва-

рительном исследовании Fukuda и сотр. [171].

В исследовании Nagaoka [172] изучали влия-

ние цитиколина на развитие инсульта и смерт-

ность у крыс со спонтанной гипертензией, под-

вергавшихся церебральной ишемии. Ишемию ин-

дуцировали путем окклюзии обеих сонных арте-

рий. Цитиколин (200-1000 мг/кг в/б), вводивший-

ся до индукции ишемии, приводил к дозозависи-

мому увеличению времени до развития инсуль-

та и остановки дыхания. Подобные эффекты так-

же наблюдались у животных, которым Цитиколин

вводили после индукции ишемии. В дополнение к

этому, цитиколин в дозе 500 мг/кг в/б улучшил не-

врологический статус у крыс, у которых вызыва-

ли ишемию головного мозга в течение 40 минут

с последующей реперфузией. Эти результаты сви-

детельствуют о том, что цитиколин играет нейро-

протективную роль, защищая головной мозг от

ишемического и реперфузионного повреждения.

Saligaut и Boismare [173] изучали эффекты ци-

тиколина в дозе 1000 мг/кг внутрь у крыс линии

Вистар, у которых вызывали острую гипобари-

ческую гипоксию (15 минут при симуляции вы-

соты 7180 метров). В исследовании использова-

ли поведенчески-обусловленный тест, оценивали

уровни захвата дофамина полосатым телом, а так-

же уровни дофамина и его метаболитов в поло-

сатом теле. При поведенчески-обусловленном те-

сте защитные эффекты цитиколина против гипо-

барической гипоксии реализовывались другими

путями и были более выраженными, чем эффек-

ты апоморфина. В биохимических исследовани-

ях было установлено пресинаптическое действие

препарата, приводящее к изменению захвата до-

фамина и улучшению высвобождения дофамина,

что, вероятно, обусловлено активацией тирозин-

гидроксилазы. Другие авторы также обнаружили,

что цитиколин оказывает похожее действие на ти-

розингидроксилазу [174].

LePoncin-Lafi tte и сотр. [97] изучали влияние

цитиколина на различные гистологические изме-

нения в головном мозге с помощью эксперимен-

тальной модели мультифокальной ишемии голов-

ного мозга у котов, которым вводили калиброван-

ные микросферы во внутреннюю сонную арте-

рию с целью индукции ишемического поврежде-

ния. Калиброванные микросферы вызывают моз-

говые микроинфаркты, которые характеризуют-

ся центральной некротической зоной, окружен-

ной периинфарктной зоной, а также отеком в свя-

зи с нарушением ГЭБ. Введение цитиколина зна-

чительно снизило число повреждений и количе-

ство альбумина, вышедшего из сосудов в ткани,

что подтверждает гипотезу этих авторов о том,

что цитиколин проявляет свои нейропротектив-

ные эффекты при ишемии посредством воздей-

ствия на клеточные мембраны. Araki и сотр. [175]

также обнаружили некоторые нейропротектив-

ные эффекты цитиколина при полной ишемии го-

ловного мозга, вызванной декапитацией и отрав-

лением цианидом калия у мыши.

Aronowski и сотр. [176] изучали эффекты хро-

нического применения цитиколина (500 мг/кг)

на скорость восстановления у крыс со спонтан-

ной гипертензией, у которых вызывали окклюзию

средней мозговой артерии в течение 30-120 ми-

нут. Как препарат, так и физиологический раствор

вводили внутрибрюшинно, начиная с 15-й минуты

после индукции ишемии, и введение продолжа-

ли в течение 14 дней. Морфологические пораже-

ния и неврологические расстройства (моторные

и сенсомоторные навыки) оценивали на основа-

нии изменения максимального объема морфоло-

гических изменений, максимального неврологи-

ческих изменений и длительности ишемии, при-

водящей к половинному от максимального мор-

фологическому повреждению или максимально-

му неврологическому изменению. Цитиколин не

влиял на максимальный объем морфологическо-

го изменения (101,6±11,4 мм3 против 103,3±13,6 мм3

при введении физиологического раствора), одна-

ко достоверно увеличил период ишемии, необхо-

димый для возникновения половинного морфо-

логического повреждения (с 38,3±5,9 до 60,5±4,3

минут; p<0,05). Аналогично, цитиколин не вли-

ял на значения максимального неврологическо-

го изменения (8,5±0,7 против 10,1±4,0 в контроль-

ной группе), однако он достоверно увеличил дли-

тельность ишемии, необходимую для возникно-

вения половинного от максимального невроло-

гического изменения (с 41,9±4,6 до 72,9±24,5 ми-

нут; p<0,05). Как отметили авторы, цитиколин ока-

зывается более эффективным у животных, у кото-

рых имеется субмаксимальное повреждение, как

например через 30-75 минут от индукции ишемии

в данной модели.




12

Schabitz и сотр. [177] оценивали эффекты дли-

тельного применения цитиколина на крысиной

модели транзиторной фокальной ишемии (в тече-

ние 2 часов). Десять животных были рандомизи-

рованы на группы с введением в течение 7 дней

плацебо (физиологический раствор: 0,3 мл/сут),

цитиколина в низкой дозе (100 мг/кг/сут, в/б) и ци-

тиколина в высокой дозе (500 мг/кг/сут в/б). Лече-

ние начинали в момент реперфузии, после завер-

шения 2-х часового периода ишемии. Ежедневное

неврологическое обследование проводили по

модифицированной шкале Зея-Лонга, выживших

животных умерщвляли на 7-й день, после чего

вычисляли объем отека головного мозга и объем

инфаркта. В конце исследования значимых разли-

чий между группами по неврологическим показа-

телям не отмечалось, однако наблюдалась более

благоприятная тенденция у животных, которым

вводили цитиколин в высокой дозе. Средний объ-

ем инфаркта (Рисунок 5) составил 243,5±88,6 мм3 в

группе плацебо, 200,2±19,9 мм3 в группе цитико-

лина в низкой дозе и 125,5±45,2 мм3 в группе ци-

тиколина в высокой дозе. Эти различия были ста-

тистически достоверными (p<0,01). Также отмеча-

лась тенденция к дозозависимому уменьшению

объема церебрального отека, не достигавшая, од-

нако, порога статистической значимости.

В серии исследований было продемонстриро-

вано синергетическое действие цитиколина с дру-

гими препаратами, в том числе тромболитиками

[178-181] и нейропротективными средствами [182-

185] в ситуации церебральной ишемии. Andersen

и сотр. [178] провели эксперимент на крысиной

модели эмболии сонной артерии с целью оцен-

ки влияния цитиколина в разных дозах, назнача-

емого в отдельности или в комбинации с реком-

бинантным тканевым активатором плазминогена

(рТАП), на размеры инфаркта. Крысы линии Спраг-

Доули (n=19), у которых вызывали эмболию в бас-

сейне сонной артерии, были рандомизированы на

6 групп с введением: (1) физиологического раство-

ра, (2) цитиколина 250 мг/кг, (3) цитиколина 500 мг/

кг, (4) рТАП 5 мг/кг, (5) рТАП 5 мг/кг + цитиколина 250

мг/кг и (6) рТАП мг/кг + цитиколина 500 мг/кг. Препа-

рат рТАП вводили в субоптимальной дозе (5 мг/кг в

виде инфузии в течение 45 минут, начиная с 45-й

минуты после эмболизации). Цитиколин вводили

внутрибрюшинно каждый день в течение 4 дней.

Головной мозг у выживших животных фиксирова-

ли на 4 дня, и с помощью микроскопии определяли

объем инфаркта в виде процента от общего объ-

ема пораженного полушария. Результаты оценки

среднего объема инфаркта показали, что цитико-

лин в высокой дозе, а также его комбинация с рТАП

уменьшили масштаб ишемических поражений (Ри-

сунок 6). В контрольной группе средний объем ин-

фаркта составил 41,2% (5,9-87,0%). В группах с вве-

дением только цитиколина этот показатель соста-

вил 30,4% (1,0-70,0%, не достов.) в группе 2 и 22,2%

(0,7-76,6%, p<0,05) в группе 3. При введении толь-

ко рТАП (группа 4) средний объем составил 24,5%

(1,4-71,1%, н.д.), тогда как при комбинированной те-

рапии средние объемы составили 13,5% (0,2-47,8%,

p=0,002) в группе 5 и 29,2% (0,11-72,1%, н.д.) в груп-

пе 6. Данное исследование показало, что цитико-

лин в высокой дозе и цитиколина в низкой дозе с

рТАП достоверно уменьшили размеры мозговых

инфарктов. Diez-Tejedor и сотр. [179-180] сообщили

о похожих результатах, отметив, что эффект будет

более выраженным, если цитиколин вводить сразу

же после назначения рТАП. Shuaib и сотр. [181] из-

учили нейропротективные эффекты только цити-

колина или цитиколина в комбинации с урокина-

зой на крысиной модели фокальной церебраль-

ной ишемии, вызванной эмболизацией в месте от-

хождения средней мозговой артерии. Оба препа-

рата вводили через 2 часа после индукции ише-

мии. Животных умерщвляли через 72 часа. В груп-

пе с введением физиологического раствора объ-

ем инфаркта составил 33,1±9,7%. Животных, кото-

рым вводили цитиколин, разделили на две груп-

пы: в одной вводили разовую дозу цитиколина 300

мг/кг в/б, в другой – суточную дозу 300 мг/кг в/б в

течение 3 дней. В обеих группах снижение разме-

0

50

100

150

200

250

300

350

Контроль 100 мг/кг 500 мг/кг

мм3

Рис. 5. Влияние цитиколина в низкой дозе (100 мг/кг) или

высокой дозе (500 мг/кг) на объем мозгового инфаркта.

Значения представлены в виде среднего значения±

стандартного отклонения. Объем инфаркта был

достоверно меньше (p<0,01) в группе цитиколина

в высокой дозе, чем в контрольной группе




13


ров инфаркта было значимым (20,9±9,7% при ра-

зовом введении, p=0,01; 18,9±11,4% при многократ-

ном введении, p=0,008). У животных, которым вво-

дили только урокиназу в дозах 5000 МЕ/кг, объем

инфаркта был наименьшим (19,5±12,5%, p=0,01).

Наибольшее снижение объема было достигнуто

в группе животных, получавших комбинацию ци-

тиколина и урокиназы (13,6±9,1%, p=0,0002). Авто-

ры сделали вывод, что цитиколин оказывает зна-

чительное нейропротективное действие, которое

можно усилить путем добавления тромболитика.

Также на моделях церебральной ишемии были об-

наружены синергетические эффекты между цити-

колином и MK-801 (дизоцилпином) [182], основным

фактором роста фибробластов (b-FGF) [183], ламо-

тригином [184] и нимодипином [185,186]. Было про-

демонстрировано, что цитиколин в сочетании с ги-

потермией более эффективен в уменьшении це-

ребрального повреждения после транзиторной

фокальной ишемии, чем любое из состояний в от-

дельности [187]. Вдобавок к этому, на модели моз-

гового инфаркта у крыс цитиколин и введение ме-

зенхимальных стволовых клеток были одинако-

во эффективными в восстановлении неврологи-

ческих функций, уменьшении гибели нейронов и

увеличении репарации нейронов, однако их ком-

бинированное применение не увеличивает поль-

зу [188]. Fresta и сотр. провели серии эксперимен-

тов на моделях транзиторной церебральной ише-

мии у крыс с использованием липосомального ци-

тиколина. Это исследование выявило достоверно

лучшую выживаемость животных, которым вводи-

ли данную лекарственную форму цитиколина [189-

191]; сравнительно недавно они показали, что тот

же лекарственный препарат достоверно снижает

частоту развития феномена созревания (т.е., позд-

нее нейродегенеративное поражение головного

мозга, возникающее после ишемического события

и приводит к значительному ухудшению функции

мозга) [192]. Эти результаты согласуются с уже об-

суждавшимися ранее данными [159] о том, что ли-

посомальный цитиколин более эффективен, чем

нелипосомальный цитиколин.

Цитиколин также оказывает нейропротектив-

ное действие при нейротоксическом поврежде-

нии, вызванном воздействием каиновой кислоты

на клетки сетчатки [193-196].

Hamdorf и сотр. [197] подвергали 48 крыс воз-

действию среды с постепенным снижением со-

держания кислорода в течение 103 дней, т.е. под-

держивали их в состоянии хронической гипок-

сии. Цитиколин оказывал защитное действие за

счет повышенного внимания в условиях умерен-

ной гипоксии (15% O2). В последующем исследо-

вании эти авторы [198] проанализировали эффек-

ты цитиколина у крыс линии Вистар, подвергав-

шихся ишемии в течение 5 месяцев. Поведенче-

ские изменения, вызванные гипоксией, ослабля-

лись в группе животных, получавших цитиколин.

Интересно, что применение цитиколина с целью

лечения было более эффективным, чем с целью

профилактики. В дополнение к этому, в услови-

ях экстремальной гипоксии цитиколин оказывал

защитное действие, увеличивая время до леталь-

ного исхода. Lee и сотр. [199] продемонстрирова-

ли на крысиной модели хронической церебраль-

ной гипоперфузии, что цитиколин предотвраща-

ет развитие когнитивного нарушения.

Тем не менее, Masi и сотр. [200] показали, что

цитиколин определенно уменьшает агрегацию

тромбоцитов, что может принести дополнитель-

ную пользу при лечении сосудистых заболеваний

головного мозга. Pinardi и сотр. [201] у крыс линии

Спраг-Доули изучали влияние инфузии цитиколи-

на на релаксацию, вызванную эндогенным аце-

тилхолином в изолированном сосудистом бассей-

не наружной сонной артерии, к которой не было

холинергических нервных волокон, и изолиро-

ванном сосудистом русле внутренней сонной ар-

терии с избыточной холинергической иннерваци-

ей. Изменения перфузионного давления оцени-

вали в зависимости от дозозависимой реакции на

ацетилхолин и после инфузии цитиколина в дозе

1 мг/мин за 30 мин. Авторы отметили, что цитико-

лин привел к релаксации на обоих участках сосу-

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Средний объем инфаркта (% от пораженного полушария)

ЦИТ+ рТАП

Ц500 + рТАП

Ц250 + рТАП

рТАП

ЦИТ

p < 0,01

p = 0,02

p = 0,054

Ц500

Ц250

Контроль

Рис. 6. Влияние комбинации цитиколина (ЦИТ) и рТАП

на размеры инфаркта на модели эмболического

инсульта у крыс. Ц250: цитиколин 250 мг/кг; Ц500:

цитиколин 500 мг/кг; рТАП: рТАП, 5 мг/кг




14

дистого русла, что свидетельствует о присутствии

мускариновых рецепторов. В сосудистом русле

ВСА инфузия цитиколина в течение 30 минут при-

вела к значимому сдвигу кривой доза-реакция

на ацетилхолин влево, что усилило релаксацию.

Тем не менее, этот эффект не возникал в сосуди-

стом русла НСА. Эффект цитиколина маскировал-

ся, когда к инфузии добавляли гемихолиниум (ин-

гибитор обратного захвата холина). Как отмети-

ли авторы, эти результаты свидетельствуют о том,

что цитиколин действует посредством увеличе-

ния уровней холина в холинергических нервных

окончаниях, в связи с чем увеличивает синтез и/

или высвобождение ацетилхолина.

Clark и сотр. [202] исследовали на модели вну-

тримозгового кровоизлияния (ВМК) у мыши, спо-

собен ли цитиколин снизить ишемическое по-

вреждение и улучшить функциональные невро-

логические результаты. Они вызвали кровоизли-

яние у 68 швейцарских мышей альбиносов путем

инъекции коллагеназы в хвостатое ядро. Живот-

ные были рандомизированы на группы с введе-

нием физиологического раствора или цитиколи-

на 500 мг/кг в/б перед инъекцией коллагеназы и

через 24 и 48 часов после нее. Неврологическую

оценку проводили по шкале с 28 пунктами. Жи-

вотных умерщвляли через 54 недели, затем опре-

деляли объем гематомы, общее повреждение

и ишемическое повреждение окружающей тка-

ни. Что касается течения неврологической сим-

птоматики, у животных, которым вводили цити-

колин, показатели были лучше, чем у животных в

группе плацебо (10,4±2,0 против 12,1±2,4; p<0,01).

Различий по объемам гематомы не наблюдались,

однако у животных, получавших цитиколин, от-

мечалось значимое снижение объема пораже-

ния окружающей ткани (13,8±5,8 мм3; 10,8±4,3%

от объема полушария), по сравнению с плацебо

(17,0±7,1 мм3; 13,3±5,1%) (p<0,05). Как отметили ав-

торы, эти результаты свидетельствуют о потенци-

альной роли цитиколина в лечении ВМК.

Установлено, что механизмы апоптоза игра-

ют первостепенную роль в патофизиологии це-

ребрального ишемического повреждения, как на

экспериментальном уровне [203-207], так и у че-

ловека [208,209]. В связи с этим мы исследовали

[210], способен ли цитиколин повлиять на меха-

низмы апоптоза клеток после фокальной цере-

бральной ишемии. У крыс линии Спраг-Доули ис-

пользовали модель постоянной дистальной ок-

клюзии СМА. Животные были рандомизирова-

ны на 4 группы: В+A, цитиколин 500 мг/кг в/б за

24 часа и за 1 час до окклюзии и через 23 часа по-

сле окклюзии; A, цитиколин 500 мг/кг в/б в тече-

ние 30 минут и через 23 часа после окклюзии; C,

физиологический раствор в/б; D, с симуляцией

вмешательства. Животных умерщвляли через 12

часов после окклюзии (по 7 животных из каждой

группы) или 24 часа после окклюзии (по 7 живот-

ных из каждой группы). Проводили иммуногисто-

химический анализ концентрации прокаспаз 1, 2,

3, 6 и 8 с использованием козлиных поликлональ-

ных антител. С помощью гелевого электрофоре-

за и вестерн-блоттинга проверяли специфиче-

ские субстраты для действия каспаз с использо-

ванием антител к поли-АДФ-рибозополимеразе

(PARP). Ишемия индуцировала экспрессию всех

прокаспаз и PARP как в инфарктной, так и периин-

фарктной зонах через 12 и 24 часа после ишемии.

Цитиколин снизил уровни экспрессии всех прока-

спаз через 12 и 24 часа после ишемии, кроме про-

каспазы 3 через 24 часа в группе А и экспрессии

PARP (Рисунок 7), при этом изменения были более

выраженными в группе В+A, что свидетельству-

ет о профилактической роли цитиколина. Недав-

но было показано, что цитиколин подавляет неко-

торые внутриклеточные сигналы, участвующие в

процессах апоптоза [211], и проявляет эти ингиби-

рующие эффекты в различных эксперименталь-

ных моделях, предназначенных для изучения ме-

ханизмов апоптоза [128,187,212-216].

Fiedorowicz и сотр. [217] на крысиной моде-

ли родовой асфиксии обнаружили, что цитико-

лин способен уменьшать повреждение головно-

го мозга.

Giralt и сотр. продемонстрировали, что мета-

анализ является эффективным методом накопле-

ния данных из экспериментальных исследований

инсульта. С помощью данного подхода они под-

твердили, что цитиколин уменьшает объем ин-

фаркта и улучшает исходы [218], при этом отме-

тили, что оптимальные дозы, которые должны по-

зволить кандидатному препарату войти в практи-

ку лечения инсульта у человека, составляют для

цитиколина 300-500 мг/кг [219].

Как отметили Drago и сотр. [220], цитиколин яв-

ляется препаратом выбора для лечения церебро-

васкулярных заболеваний (ЦВЗ), особенно в хро-

нической форме, поскольку клиническое приме-

нение этого препарата основано на фармаколо-

гическом действии, которое он оказывает на ЦНС.

Подводя итог, цитиколин положительно влияет на

метаболизм энергии в головном мозге (Рисунок 8),

стимулирует центральную нейротрансмиссию, ак-




15


Инфаркт Периинфарктная зона

Ан

ти

тел

а P

AR

P 8

9, п

лотн

ост

ь 8

9 k

Da

5

15

25

35

a

a

cc

Контроль До + после

лечения

(группа В + A)

После

лечения

(группа A)

Контроль До + после

лечения

(группа В + A)

После

лечения

(группа A)

12 часов

24 часа

Время

b

b

b

Рис. 7. Анализ полос при денситометрической оценке уровней антител к поли-АДФ-рибозополимеразе (PARP)

с помощью вестерн-блоттинга в различных группах крыс по размеру инфаркта и периинфарктной зоне через

12 и 24 часа после ишемии. ap<0,05; bp<0,025; cp<0,0001

Ишемия

Разрушение мембран(-ы)

Activation of phospholipases

Подавление механизмов

репарации клетки

Эксайтотоксичность

Высвобождение

глутамата

Поступление

Ca2+

/Na+

в клетку

Индуцибельная

NO-синтаза

Свободные

радикалы

Воспалительный ответ

АТФ

Мозговой кровоток

Захват глутамата

Глутамат

Отек

Деполяризация

Открытие

потенциал-зависимых

каналов

Апоптоз

Активация внутриклеточных

сигнальных систем

Недостаточность ионных насосов

Рис. 8. Ишемический каскад. Темным цветом обозначены процессы, в отношении которых были

продемонстрированы фармакологические эффекты цитиколина




16

тивирует механизмы репарации клеток, уменьша-

ет размеры ишемического повреждения, подавля-

ет апоптоз, связанный с ишемией, и проявляет си-

нергетические эффекты при комбинации с тромбо-

литическими и нейропротективными средствами.

Благодаря указанным фармакологическим ха-

рактеристикам, цитиколин подходит для лече-

ния церебральной ишемии [34,25,221,222]. Кро-

ме того, имеются предположения насчет исполь-

зования цитиколина в лечении осложнений ин-

фекционных заболеваний, таких как церебраль-

ная форма малярии [223].

Синаптическая передача и уровни

нейротрансмиттеров

Как отмечалось ранее, некоторые эффекты ци-

тиколина обусловлены его влиянием на отдель-

ные нейротрансмиттеры. В данной главе мы рас-

смотрим эти специфические эффекты препарата

на нейротрансмиссию. Большинство исследова-

ний было сфокусировано на анализе влияния ци-

тиколина на центральную дофаминергическую

передачу.

В исследовании Martinet и сотр. [224] изуча-

ли влияние цитиколина на уровни норадрена-

лина, дофамина и серотонина в разных обла-

стях головного мозга крысы путем изменения

активности превращения меченых 3H-тирозина

и 3H-триптофана, вводившихся внутривенно, в

3H-норадреналин, 3H-дофамин и 3H-серотонин.

Сравнивали результаты после введения физио-

логического раствора или цитиколина в разных

дозах. Метаболизм каждого нейтротрансмитте-

ра изучали в областях головного мозга, в которых

он проявляет свою функциональную активность.

Так, влияние цитиколина на уровни катехолами-

нов оценивали в полосатом теле, коре головно-

го мозга и среднем мозге, а на уровни серотони-

на – в тех же областях плюс в гипоталамусе. Уров-

ни синтеза дофамина, норадреналина и серото-

нина выражали как показатели конверсии, рав-

ные отношению между содержанием меченного

нейтротрансмиттера (число импульсов в мину-

ту на 1 г ткани мозга) и тирозин- или триптофан-

специфического излучения (число импульсов в

минуту на 1 ммоль) в головном мозге. Как показа-

но на Рисунке 9, цитиколин достоверно увеличи-

вает концентрации и скорость синтеза дофамина

в полосатом теле. Влияние препарата на уровни

тирозина было очень похожим. Уровни норадре-

налина увеличились в коре, но достоверно не из-

менились, по сравнению с контролем, в стволе го-

ловного мозга. Что касается серотонина, препа-

рат снизил уровень и скорость синтеза этого ней-

тротрансмиттера в стволе головного мозга и ги-

поталамусе, но не влиял на его уровни в коре и

полосатом теле. Как отметили авторы, повыше-

ние синтеза дофамина может быть связано с вы-

званным цитиколином увеличением активности

тирозингидроксилазы – фермента, ограничиваю-

щего скорость синтеза дофамина. Такая актива-

ция тирозингидроксилазы приводит к подавле-

нию обратного захвата дофамина в синапсе, что

было продемонстрировано в исследованиях ex

vivo [225,226]. В отличие от этого, увеличение син-

теза дофамина, очевидно, не связано с повышен-

ными уровнями тирозина, поскольку в физиоло-

гических условиях эти повышенные уровни пол-

ностью насыщают тирозингидроксилазу. Эффек-

ты цитиколина на синтез дофамина в полосатом

теле особенно интересны, поскольку нарушение

синтеза дофамина в дофаминергических нейро-

нах экстрапирамидной системы считаются основ-

ным механизмом развития болезни Паркинсона.

Концентрациидофамина

0 1/2 1 2 ч.

0

10

20

b b

b

(%)

Концентрациинорадреналина

0 1/2 1 2 ч.

0

10

20

(%)

Концентрациитирозина

0 1/2 1 2 ч.

0

10

20

(%)

Скорость синтезанорадреналина

0 1/2 1 2 ч.

0

10

20

(%)

Скорость синтезадофамина

0 1/2 1 2 ч.

0

10

20

(%)

c

a

Рис. 9. Влияние цитиколина (30 мг/кг в/в) на синтез

катехоламинов в различные временные точки

после его введения. На графиках показаны изменения

концентраций и уровней синтеза катехоламинов в

процентах по отношению к контролю, в различных

областях мозга. ● Полосатое тело; ■ Кора головного

мозга; ▲ Средний мозг и ствол мозга; ap<0,1, bp<0,05; cp<0,01




17


Saligaut и сотр. [227] получили данные, согла-

сующиеся с результатами исследований с оцен-

кой обратного захвата дофамина в синаптосо-

мах, изолированных из полосатого тела крыс, по-

лучавших цитиколин. На фоне длительного при-

менения препарата наблюдалось снижение об-

ратного поступления дофамина в синаптосомы,

и авторы связали этот факт с увеличением актив-

ности тирозингидроксилазы, участвующей в по-

вышении синтеза дофамина. Авторы полагают,

что одним из факторов, ответственных за изме-

нение обратного захвата дофамина синаптосо-

мами на фоне лечения цитиколином может быть

структурное изменение нейрональных мембран,

в основном на уровне фосфолипидов. Было так-

же обнаружено, что гипобарическая гипоксия

блокирует подавляющее действие цитиколи-

на на обратный захват дофамина синаптосома-

ми. Этот антагонизм может объясняться тем фак-

том, что гипоксия снижает активность тирозин-

гидроксилазы, фермента, нуждающегося в кис-

лороде, что препятствует активации этого фер-

мента цитиколином. В результате снижается син-

тез дофамина и, соответственно, повышается его

обратный захват. Эти же авторы изучали эффек-

ты цитиколина при экспериментальном холи-

нергическом синдроме, индуцированном оксо-

треморином у мыши, [228] и показали, что пред-

варительное назначение цитиколина не усили-

вает выраженность данного синдрома, но пода-

вляет слюноотделение, вызванное оксотремори-

ном. Леводопа препятствует появлению вызван-

ных оксотреморином симптомов поражения го-

ловного мозга, таких как тремор и акинезия. Тем

не менее, этот антагонизм исчезал у животных,

получавших длительное время цитиколин перо-

ральным путем, что подтверждает действие ци-

тиколина на дофаминергические пути. Эффек-

ты цитиколина, очевидно, связаны с гиперчув-

ствительностью некоторых дофаминергических

рецепторов, а не прямым стимулирующим дей-

ствием на дофаминергические рецепторы в по-

лосатом теле. В другой серии экспериментов эти

авторы изучили эффекты цитиколина на метабо-

лизм катехоламинов в полосатом теле и гипота-

ламусе у крыс, подвергавшихся острой гипоба-

рической гипоксии [229]. Результаты показали,

что цитиколин частично подавляет эффекты ги-

поксии на высвобождение и метаболизм некото-

рых нейтротрансмиттеров. В другом исследова-

нии Saligaut и сотр. провели анализ влияния ци-

тиколина у крыс с односторонним повреждени-

ем мозга в области нигростриатного пути, инду-

цированным 6-гидроксидофамином [230]. У по-

раженных животных введение амфетамина при-

вело к круговым движениям в ту же сторону (ип-

сиверсивным), тогда как после введения леводо-

пы и апоморфина наблюдались круговые движе-

ния в обратную сторону (контраверсивные). Этот

эффект, очевидно, связан с развитием сверхчув-

ствительности постсинаптических дофаминер-

гических рецепторов на стороне поражения.

Субхроническое введение цитиколина не вызы-

вало поведенческих феноменов. Цитиколин не

влиял на стимулирующее действие апоморфина,

однако усилил эффекты леводопы и амфетами-

на. Эти данные показывают, что эффекты цитико-

лина опосредуются пресинаптическими процес-

сами. Хотя усиление активности леводопы не мо-

жет быть объяснено активацией тирозингидрок-

силазы, этот эффект оказался связанным с улуч-

шением высвобождения дофамина, синтезиро-

ванного из экзогенной леводопы.

В исследовании Cansev и сотр. [231] было обна-

ружено, что периферическое введение цитиколи-

на увеличивает плазменные концентрации адре-

налина и норадреналина.

В исследовании Agut и сотр. [232] у животных с

индуцированной галоперидолом блокадой дофа-

минергических рецепторов изучали влияние ци-

тиколина на синтез дофамина в полосатом теле

путем оценки изменений локальных уровней ме-

таболитов дофамина. Предварительное приме-

нение цитиколина в дозе 100 мг/кг/сут в течение

5 суток привело, по сравнению с контролем, к до-

стоверному повышению уровней гомованилино-

вой кислоты и 3,4-дигидрофенилуксусной кисло-

ты в полосатом теле. В группе животных, которым

дополнительно вводили апоморфин, повышение

уровней этих метаболитов было еще более вы-

раженным. Результаты, полученные в данном ис-

следовании, свидетельствуют о том, что цитико-

лин усиливает синтез дофамина в полосатом теле

у крыс с индуцированной галоперидолом актива-

цией синтеза дофамина. Эта же группа исследова-

телей провела исследование с целью установле-

ния того, способен ли цитиколин в отдельности,

без провокации повышенной потребности до-

фаминергических рецепторов в дофамине, при-

вести к увеличению синтеза этого нейротранс-

миттера, и обнаружили увеличение уровней его

основных метаболитов, гомованилиновой кисло-

ты и 3,4-дигидрофенилуксусной кислоты в поло-

сатом теле [233].




18

Фармакологическое действие цитиколина на

дофаминергическую систему также изучали на

экспериментальных моделях, специально пред-

назначенных для этой цели. Гипотермию вызыва-

ли апоморфином, позднюю дискинезию – галопе-

ридолом, а поражениям – акриламидом. В рабо-

те Agut и сотр. [234] были изучены эффекты цити-

колина на гипотермию, вызванную апоморфином,

которая считается результатом агонистического

действия этого вещества на D2 рецепторы. Кро-

ме апоморфина животным также вводили гало-

перидол в дозе, достаточной для частичной бло-

кады апоморфин-индуцированной гипотермии,

с целью получения фармакологической системы,

чувствительной к действию цитиколина на дофа-

минергическую систему. Животным первой груп-

пы вводили цитиколин в дозе 100 мг/кг внутрь и,

спустя 30 минут, галоперидол в дозе 0,15 мг/кг в/б.

Еще через 30 минут измеряли ректальную темпе-

ратуру и вводили апоморфин 1 мг/кг подкожно.

Ректальную температуру также измеряли через

30, 60 и 90 минут. Животным второй группы вво-

дили препараты по той же схеме, но вместо ци-

тиколина применяли воду. Также анализировали

эффекты длительного применения цитиколина в

дозе 100 мг/кг/сут внутрь в течение 5 суток. Тот же

самый протокол, использовавшийся для остро-

го назначения цитиколина, повторяли в послед-

ний день эксперимента. Среднее снижение тем-

пературы у животных каждой из групп в разные

контрольные точки приводится в Таблице 1. Одно-

кратный прием цитиколина приводит к гипотер-

мии, значимой во всех контрольных точках. При

длительном применении эффект становится зна-

чимым лишь спустя 90 минут.

Авторы сделали вывод, что цитиколин в дозе

100 мг/кг, назначаемый однократно пероральным

путем, приводит к гипотермии, выраженность ко-

торой примерно такая же, как и при использова-

нии различных дофаминергических агонистов.

Однако они полагают, что тот факт, что длитель-

ное применение цитиколина привело к значимой

гипотермии лишь в последней контрольной точ-

ке, свидетельствует о том, что при таком пути вве-

дения препарат преимущественно действует на

фосфолипиды, а не на синтез ацетилхолина. Этот

второй механизм действия цитиколина может

преобладать при однократном приеме, посколь-

ку при этом происходит относительно быстрая

утилизация холина, что могло бы улучшить синтез

ацетилхолина, увеличить активность тирозинги-

дроксилазы посредством холинергических вста-

вочных нейронов. В отличие от этого, длительное

применение цитиколина могло бы привести к по-

степенно возрастающей доступности цитидина и,

следовательно, перенаправлении холина в голов-

ном мозге на пути синтеза цитиколина и фосфо-

липидов, что могло бы косвенно привести к до-

фаминергическому агонистическому действию.

Эти же авторы в исследовании с длительным при-

менением галоперидола или воды в общей груп-

пе из 120 крыс разработали экспериментальную

модель поздней дискинезии, вызванной галопе-

ридолом (2 мг/кг/сут в течение 7 суток) [235]. Они

обнаружили, что введение цитиколина в сочета-

нии с апоморфином у крыс, получавших галопе-

ридол, индуцировало примерно такую же мотор-

ную активность, как и в группе животных, полу-

чавшей только цитиколин. Результаты, получен-

ные на модели индуцированной галоперидолом

Партия Препараты Время

+30 мин +60 мин +90 мин

A Вода (10 мл/кг внутрь)

Апоморфин (1 мг/кг п/к)

Галоперидол (0,5 мг/кг в/б)

1,19±0,23 0,61±0,17 0,19±0,15

B Цитиколин (0,1 г/кг внутрь)



1,39±0,18b 0,74±0,17a 0,38±0,14b

C Вода (10 мл/кг внутрь 5 дней)



1,13±0,22 0,63±0,25 0,26±0,12

D Цитиколин (0,1 г/кг внутрь 5 дней)



1,11±0,25 0,70±0,19 0,41±0,12b

Таблица 1. Уменьшение температуры для каждой изученной партии относительно нулевой точки времени,

выраженное как среднее число для n=20; ap<0,05; bp<0,01 для сравнения с контролем




19


дофаминергической гиперчувствительности, по-

казывают, что цитиколин при пероральном при-

еме индуцирует гиперподвижность и может вы-

звать феномен конкуренции с другими агониста-

ми, о чем свидетельствует снижение эффекта апо-

морфина у животных, предварительно получав-

ших цитиколин. Эти же авторы показали на мо-

дели акриламид-индуцированного повреждения

[236], что цитиколин при пероральном приеме в

низких дозах (порядка 50 мг/кг) эффективен в кор-

рекции неврологического синдрома, вызванного

акриламидом. Было также обнаружено, что одно-

временное введение обоих препаратов, приводя-

щее к очевидному снижению массы тела у мышей,

также вызывает активации дофаминергической

системы, на что указывают результаты, получен-

ные при тесте на стереотипное поведение с апо-

морфином.

Shibuya и сотр. [237] измеряли уровень до-

фамина в полосатом теле с помощью флюоро-

метрии после однократного введения цитико-

лина 500 мг/кг в/б и обнаружили значимое уве-

личение уровня дофамина в полосатом теле че-

рез 1 час после инъекции (p<0,05). Тем не менее,

Stanzani [238] показал, что цитиколин оказыва-

ет нейропротективное действие на черное ве-

щество, обратив внимание на то, что цитиколин

защищает эту область от поражений, вызван-

ных пероксидазой хрена, и способствует уве-

личению числа выживших клеток. В исследова-

нии Porceddu и Concas [239] на модели пораже-

ний, вызванных каиновой кислотой, также отме-

чалось трофическое и/или стимулирующее дей-

ствие цитиколина на нигростриатные дофами-

нергические нейроны. Были также проведены

экспериментальные исследования, выявившие

защитные эффекты цитиколина в культурах до-

фаминергических нейронов, которые подвер-

гались воздействию 6-гидроксидофамина [240],

метил-4-фенил-пиридина (MPP+) [241,242] и глу-

тамата [241]. В работе Miwa и сотр. [243] отме-

чалось, что цитиколин может выступать в роли

ингибитора обратного захвата дофамина после

введения в разовой дозе, и что этот препарат

влияет на активность дофаминергических ней-

ронов посредством изменения нейрональной

мембраны после введения повторных доз. Эти

авторы также обнаружили, что цитиколин обла-

дает некоторыми мускаринергическими эффек-

тами.

В исследовании Gimenez и сотр. [244] было

показано, что длительное применение цитико-

лина у старых мышей способствует частично-

му восстановлению функций дофаминергиче-

ских и мускариновых рецепторов, которые в

норме снижаются с возрастом. Как полагают ав-

торы, это действие может объясняться вовле-

чением ряда механизмов, участвующих в под-

держании текучести нейрональной мембраны,

как это было показано в работах Petkov и сотр.

[245]. В частности, Petkov и сотр. провели срав-

нительный анализ влияния цитиколина и ряда

ноотропных препаратов (адафеноксат, меклофе-

ноксат) на уровни церебральных биогенных мо-

ноаминов, норадреналина, дофамина и серото-

нина, во фронтальной коре, полосатом теле, гип-

покампе и гипоталамусе у крыс [246]. Результа-

ты показали, что адафеноксат увеличил уровни

норадреналина в полосатом теле и уменьшил

их в гипоталамусе, увеличил уровни дофамина

в коре и гипоталамусе и уменьшил эти уровни в

полосатом теле, а также увеличил уровни серо-

тонина в коре и снизил их в гиппокампе. Мекло-

феноксат привел к снижению уровней норадре-

налина в коре и гипоталамусе, увеличил уровни

дофамина в гиппокампе и гипоталамусе, а также

уровни серотонина в коре, полосатом теле, гип-

покампе и гипоталамусе. Как недавно было пока-

зано, цитиколин увеличивает концентрацию до-

фамина в сетчатке [247]. Цитиколин увеличива-

ет уровни норадреналина в коре и гипоталаму-

се, уровни дофамина в полосатом теле и уровни

серотонина в коре, полосатом теле и гиппокам-

пе, в связи с чем несколько отличается по профи-

лю действия от ноотропных препаратов. Что ка-

сается влияния цитиколина на уровни норадре-

налина, исследование Lopez Gonzalez-Coviella

и сотр. [248] показало, что введение цитиколи-

на повышает общую экскрецию 3-метокси-4-

гидроксифенилгликоля с мочой у крыс и чело-

века, которая отражает норадренергическую ак-

тивность, что свидетельствует о том, что цитико-

лин увеличивает высвобождение норадренали-

на. Недавно в экспериментах было обнаружено,

что цитиколин влияет на взаимодействие меж-

ду возбуждающими (глутамат) и подавляющими

(гамма-аминобутириновая кислота, GABA) ами-

нокислотами в коре головного мозга у крыс [249].

В серии экспериментов оценивали способ-

ность цитиколина вызывать центральную холи-

нергическую активацию. Введение цитиколина

в желудочки головного мозга привело к увели-

чению уровней вазопрессина [250] и других ги-

пофизарных гормонов [251], в основном за счет




20

центральной холинергической активации. Было

показано, что цитиколин оказывает вазопрес-

сорный эффект у животных с гипотензией [252],

а также в случае гипотензии в результате с ге-

моррагического шока [253,254]. Кроме того, в

реализации этого эффекта цитиколина участву-

ет центральная гистаминергическая система

[255]. Вновь было подчеркнуто центральное хо-

линергическое активирующее действие цитико-

лина, и данный механизм был предложен в каче-

стве объяснения сердечно-сосудистых [256-258]

и метаболических эффектов [269-261] препара-

та. В исследовании Ilcol и сотр. [262] было обна-

ружено, что цитиколин изменяет реакцию липи-

дов сыворотки на эндотоксины и предотвраща-

ет печеночно-почечное повреждение во время

эндотоксемии путем активации механизма, опо-

средуемого никотиновым ацетилхолиновым ре-

цептором. Yilmaz и сотр. [263] показали, что вве-

дение цитиколина во время эксперименталь-

ной эндотоксемии у собак устраняет нарушения

первичного, вторичного и третичного гомеоста-

за и препятствует развитию диссеминированно-

го внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови,

вероятно за счет усиления как нейрональной,

так и не-нейрональной холинергической актив-

ности.

Цитиколин также обладает антиноцицептив-

ными эффектами, в реализации которых задей-

ствована холинергическая система [264,265], опи-

атные и GABA-рецепторы [266], а также актив-

ность Na+/K+ АТФ-азы [267].

В заключение, эффекты цитиколина изуча-

ли на экспериментальных моделях, которые ис-

пользуют для выявления фармакологических

влияний препаратов на дофаминергическую

систему. Было показано, что цитиколин высту-

пает в роли агониста дофаминовых рецепторов

и оказывает особенно выраженное действие на

уровни дофамина и его метаболитов в полоса-

том теле. Полученные результаты свидетель-

ствуют о том, что после введения цитиколина

синтез дофамина в полосатом теле возрастает,

вероятно за счет активации тирозингидрокси-

лазы. Повышение уровней дофамина может ча-

стично быть связано с подавлением обратного

захвата дофамина, возможно в связи с влияни-

ем цитиколина на синтез фосфолипидов. Кро-

ме того, цитиколин влияет на другие моноами-

ны; серотонин и норадреналин; мускариновые

и никотиновые рецепторы; и глутамат, опиоид-

ные и GABA-рецепторы.

Обучаемость, память и старение

головного мозга

Установлено, что гипобарическая гипоксия сни-

жает способности к обучению у крыс, у которых

вырабатывали оборонительный условный реф-

лекс на звук, причем данный эффект может быть

уменьшен путем предварительного введения апо-

морфина или других агонистов дофаминергиче-

ских рецепторов. Эти эффекты гипоксии возника-

ют в результате угнетения метаболизма катехола-

минов в головном мозге, что в конечном счете мо-

жет быть ответственным за дефицит стимуляции

центральных постсинаптических дофаминергиче-

ских рецепторов. Исходя из этих предположений,

Saligaut и Boismare [173] провели исследование с

оценкой влияния цитиколина на способности нау-

чения у крыс, подвергавшихся гипобарической ги-

поксии. В условиях гипоксии цитиколин вводили в

дозе 300 мг/кг/сут в течение 12 суток в группе крыс,

у которых в последние 5 дней лечения вырабаты-

вали оборонительный условный рефлекс на звук.

Эффекты, наблюдавшиеся в этой группе, сравнива-

ли с эффектами в другой группе, в которой вводи-

ли апоморфин 0,5 мг/кг за 30 минут до ежедневной

сессии выработки рефлекса, а также в группе жи-

вотных, получавших оба препарата. В контрольной

группе животным вводили раствор аскорбиновой

кислоты и содержали в тех же эксперименталь-

ных условиях. Цитиколин частично восстанавли-

вал способности к обучению. Аналогичный же эф-

фект (но менее выраженный) наблюдали при вве-

дении апоморфина и при комбинированном вве-

дении двух препаратов. Эти результаты свидетель-

ствуют о том, что введение цитиколина, так же как

и других дофаминергических агонистов, противо-

действует развитию эффектов гипоксии. Ранее мы

сделали комментарий по поводу защитного дей-

ствия цитиколина против когнитивных наруше-

ний, вызванных хронической церебральной гипо-

перфузией [199].

В эксперименте Drago и сотр. [268] 24-месячным

самцам крыс линии Спраг-Доули из помета, имею-

щего когнитивный и моторный дефицит, вводили

цитиколин 10-20 мг/кг/сут в/б в течение 20 дней.

Препарат также вводили крысам с нарушениями

поведения, вызванными разовой инъекцией анта-

гониста холинергических рецепторов (скополами-

на), путем пренатального воздействия метилазок-

симетанола, либо путем двусторонних инъекций

каиновой кислоты в базальные крупноклеточные

ядра. Во всех случаях цитиколин улучшил обучае-




21


мость и память, судя по оценкам с помощью тестов

пассивного и активного избегания. В группе пожи-

лых крыс также наблюдали улучшение моторных

функций и координации движений. Как отмети-

ли авторы, эти результаты свидетельствуют о том,

что цитиколин влияет на центральные механизмы,

вовлеченные в когнитивное поведение, очевидно,

посредством холинергического действия.

В исследовании Petkov и сотр. [269] на модели

индуцированного скополамином нарушения па-

мяти было показано, что цитиколин препятствует

развитию амнезии, вызванной скополамином. Впо-

следствии Mosharrof и сотр. [270] показали, что ци-

тиколин 100 мг/кг полностью предотвращал амне-

зию, вызванную скополамином, так же, как и комби-

нация цитиколина 50 мг/кг и пирацетама 500 мг/кг,

которая также привела к значительному увеличе-

нию времени сохранения приобретенной инфор-

мации. Авторы отметили, что данный эффект опо-

средуется влиянием препарата на нейротрансмис-

сию. Цитиколин выступает в роли препарата, улуч-

шающего память, и этот эффект особенно выражен

у животных с дефицитом памяти [271]. Тем не ме-

нее, Alvarez и сотр. [272] показали, что цитиколин

препятствовал развитию амнезии, вызванной бро-

мазепамом у крыс. В работе Bruhwyler и сотр. [273]

было обнаружено, что цитиколин при длительном

применении улучшает процессы обучения и запо-

минания у собак, но не влияет на уже приобретен-

ные навыки и, в этой модели не оказывает никако-

го влияния на моторную, нейровегетативную или

мотивационную системы. Как отметили авторы,

это наблюдение служит аргументом в пользу изби-

рательного действия препарата на процессы памя-

ти. Ранее уже было показано, что цитиколин ока-

зывает защитное действие при нарушениях памя-

ти у животных пожилого возраста [274], у животных

в условиях изоляции [275], а также у крыс со спон-

танной гипертензией, которым препарат назнача-

ли в виде добавки к пище [276].

К настоящему времени накоплено множество

морфологических, нейрохимических и физиоло-

гических данных, характеризующих старение го-

ловного мозга у млекопитающих. Считается об-

щепризнанным, что с возрастом происходят из-

менения ряда нейрохимических процессов, таких

как активность ферментов, связывание с рецеп-

торами и нейротрансмиссия. Имеются биохими-

ческие данные о развитии холинергической дис-

функции и нарушении метаболизма фосфолипи-

дов в головном мозге в процессе старения голов-

ного мозга [1,4,5]. В работе De Medio и сотр. [277]

изучали влияние цитиколина на изменения мета-

болизма липидов в головном мозге, связанные со

старением. Авторы оценивали синтез липидов in

vivo в разных областях головного мозга у 12-ме-

сячных самцов крыс. Для этого эксперимента они

вводили (путем инъекции в боковые желудочки

мозга) микст из (2-3H)глицерина и (Me-14C)холина,

в качестве предшественников липидов, и изме-

ряли включение этих предшественников в фрак-

ции общих липидов, водорастворимых промежу-

точных веществ и содержащих холин фосфолипи-

дов через 1 час после введения изотопов. В дру-

гой серии экспериментов цитиколин вводили пу-

тем инъекции в желудочки мозга у крыс пожило-

го возраста через 10 минут после умерщвления,

и использовали похожие методы оценки включе-

ния изотопов. В изучавшихся зонах мозга через

10 минут после введения цитиколина наблюда-

ли включение изотопа, содержавшегося в цитико-

лине, в нуклеотиды и соответствующие водорас-

творимые вещества. Включение изотопа глицери-

на, уровни которого существенно снижены у по-

жилых крыс, отмечалось во всех областях. Вклю-

чение холина также снижается с возрастом, и ци-

тиколин увеличивает его включение в коре мозга.

Как результат, после введения цитиколина наблю-

далось увеличение отношения 3H/14C в липидах в

целом, в фосфатидилхолине и холиновых плазма-

логенах. В продолжение этой линии исследова-

ний Lopez Gonzalez-Coviella и сотр. [278] изучили

влияние перорального цитиколина на содержа-

ние фосфолипидов в головном мозге у мыши.

Эти авторы добавляли в корм животным цити-

колин в дозе 500 мг/кг/сут: 3-х месячным мышам в

течение 27 месяцев, и 12-месячным мышам в те-

чение 90, 42 и 3 дней, после чего в коре головного

мозга измеряли концентрации фосфатидилхоли-

на, фосфатидилэтаноламина и фосфатидилсерина,

а также фосфатидилинозитола плюс фосфатидной

кислоты. Через 27 месяцев лечения уровни фос-

фатидилхолина и фосфатидилэтаноламина досто-

верно увеличились на 19% и 20%, соответственно,

а уровни фосфатидилсерина - на 18%, однако по-

следнее изменение не было статистически значи-

мым (Рисунок 10). Похожие изменения отмечались

у 12-месячных животных, которым вводили пре-

парат не менее в течение 3 месяцев. Эти резуль-

таты свидетельствуют о том, что цитиколин при

длительном применении может оказывать досто-

верные эффекты на содержание фосфолипидов в

головном мозге, что может быть частично ответ-

ственным за отмечавшуюся терапевтическую эф-




22



НЦИЦИТИТИККОЛИН

ii J SS d ssJ liuliulio Jo J. SSecae desJuliulio Jo J. S. ecadesдес // Juli


фективность этого препарата. Похожие результа-

ты были получены в исследовании Wang and Lee

[279]. Plataras и сотр. [280], которые показали, что

цитиколин восстанавливает активность ацетил-

холинэстеразы и Na+/K+ насосов в гиппокампе, что

свидетельствует о том, что эти механизмы вовле-

чены в улучшение мнестических способностей,

наблюдаемое при назначении цитиколина. В ис-

следовании Gimenez и сотр. [281] было показано,

что применение цитиколина в течение 2 месяцев

у крыс пожилого возраста привело к достовер-

ной активации цитидинтрифосфат-фосфохолин

цитидилтрансферазы, что может объяснять, по

мнению авторов, репаративное действие этого

препарата на поврежденные мембраны у старе-

ющих животных. Эта же группа исследователей

провела углубленное исследование влияния ци-

тиколина на активность данной ферментной си-

стемы и показала, что вдобавок к эффектам на ме-

таболизм фосфолипидов цитиколин оказывал ре-

гулирующее действие на уровни фактора актива-

ции тромбоцитов в головном мозге [282,283]. Все

эти эффекты возникают без изменения плазмен-

ных уровней гомоцистеина, одного из установ-

ленных факторов риска [284]. Тем не менее, цити-

колин также оказывает благоприятное действие

на метаболизм нуклеиновых кислот и белков в

головном мозге [279,285-287], на дофаминерги-

ческие, никотиновые и мускариновые рецепто-

ры [256], нейроэндокринные и нейросекретор-

ные изменения [288-290] в экспериментальных

моделях старения, а также проявляет нейропро-

тективное действие при нейроинтоксикации [291-

293], иммуномодулирующее действие [294] и ан-

тиапоптозное действие [295] на различных моде-

лях нейродегенерации. В связи с такими эффекта-

ми, в многочисленных исследованиях было про-

демонстрировано благоприятное влияние цити-

колина на обучение и запоминание у животных

пожилого возраста [273,296-298]. С учетом этих

влияний и воздействия препарата на нейропла-

стичность [299], а также на пролиферацию и диф-

ференцировку клеток астроглии [10,300], было

предложено использовать цитиколин при лече-

нии нейродегенеративных заболеваний, однако

не всех, поскольку на экспериментальной модели

болезни Хантингтона которой препарат не оказы-

вал защитного действия [301].

Экспериментальный синдром отмены

и интоксикации

Если ввести 300 мг цитиколина в виде инъек-

ции в сонную артерию котам, будут наблюдать-

ся такие же эффекты, как и после введения 2 мг

морфина таким же способом. У животных обна-

руживаются симптомы раздражения и насторо-

женности, хвост становится ригидным и занима-

ет вертикальное положение. В связи с этим на-

блюдением была сформулирована гипотеза о

том, что оба вещества могут оказывать одинако-

вое действие на нейрорецепторы к эндогенным

опиатам, и что цитиколина может быть ценным

препаратом в лечении синдрома отмены опиа-

тов благодаря ослаблению последствий резкой

отмены препарата [302]. В исследовании Tornos и

сотр. [303] изучали эффекты цитиколина при экс-

периментальном синдроме отмены с помощью

различных методов, таких как прыжковый тест

у мышей и выявление изменений поведения и

температуры тела у крыс. У мышей с морфино-

вой зависимостью вызывали синдром отмены

путем введения налоксона и оценивали актив-

ность путем подсчета числа прыжков. В группе

животных, которым вводили цитиколин 2 г/кг пе-

рорально, синдром отмены был менее тяжелым,

чем в группе животных без лечения. О снижении

тяжести этого синдрома также свидетельство-

вало уменьшение среднего числа прыжков жи-

вотными за 10 минут после введения антагони-

ста опиатов на 39%. Похожим образом, при из-

учении поведения крыс с морфиновой зависи-

мостью отмечалось, что введение цитиколина в

дозе 2 г/кг перорально одновременно с налоксо-

ном привело к достоверному снижению тяжести

Плацебо

Фосфатидилхолин Фосфатидил-этаноламин

Фосфатидилсерин Фосфатидилино-зитол + фосфатид-

ная кислота

Цитиколин

0

50

100

150

200

250

b

Рис. 10. Влияние длительного применения цитиколина

на титры фосфолипидов в головном мозге

у 30-месячных крыс, которым в пищу добавляли

цитиколин (500 мг/кг/сут) или плацебо в течение

27 месяцев. ap< 0,05; bp<0,01



обзор, обнобновлвлениение 20 20 11

23

ТОКСИЧНОСТЬ

симптомов, характерных для индуцированного

синдрома отмены. Что касается гипотермии, вы-

званной введением налоксона у крыс с морфи-

новой зависимостью, однократный прием цити-

колина внутрь практически во всех случаях пол-

ностью нейтрализует данный эффект.

Характерные гистологические наблюдения

при плодном алкогольном синдроме заключа-

ются в замедлении созревания мозга и позднем

развитии дендритов к неокортексе, гиппокам-

пе и мозжечке. На основании этих данных Patt и

сотр. [304] провели исследование с оценкой вли-

яния цитиколина на клетки Пуркинье, изолиро-

ванные у новорожденных крыс, родившихся от

самки, подвергавшейся воздействию алкоголя,

и показали, что этот стабилизирующий препарат

нейрональных мембран уменьшает вредные эф-

фекты алкоголя на ЦНС. В работе Petkov и сотр.

[305] было показано, что цитиколин уменьшает

степень мнестического дефицита у крыс с пре- и

постнатальным воздействием алкоголя, что мо-

жет быть связано с благоприятными эффектами

препарата на синтез и высвобождение ацетил-

холина, выявленными с помощью церебрально-

го микродиализа у крыс, которые подвергались

длительному воздействию алкоголя [306,307].

Цитиколин также оказывает защитное действие

при никотиновой интоксикации [308].

ТОКСИЧНОСТЬ

Острая токсичность

Токсичность изучали при однократном введе-

нии цитиколина разными путями у разных видов

животных. Медианная летальная доза (LD50

) у мы-

шей, крыс и кроликов при внутривенном введе-

нии препарата составляет 4,6, 4,15 и 1,95 г/кг, соот-

ветственно [309,310], а при пероральном введении

– 27,14 г/кг у мышей и 18,5 г/кг у крыс [311]. Медиан-

ная летальная доза цитиколина при внутривенном

введении примерно в 44 раза выше, чем у гидрох-

лорида холина в эквивалентных дозах; при этом

было показано, что при введении доз цитиколина,

эквивалентных дозам холина, вызывающим холи-

нергические кризы, каких-либо признаков токсич-

ности не отмечалось [312,313]. Это наблюдение сви-

детельствует о том, что при введении цитиколина

изменения метаболизма совершенно другие, чем

при экзогенном применении холина. Введение ци-

тиколина 2000 мг/кг внутрь в течение 14 дней отли-

чалось хорошей переносимостью [314].

Подострая токсичность

Внутрибрюшинное введение цитиколина в до-

зах до 2 г/кг/сут у крыс в течение 4,5 недель не

приводило к клиническим признакам токсично-

сти или значимым изменениям изучавшихся гема-

тологических, биохимических или гистологиче-

ских показателей. Лишь спустя 2 недели исследо-

вания наблюдали небольшое уменьшение потре-

бления пищи и прибавки массы тела [311]. Похо-

жие результаты были получены после подкожно-

го введения препарата в дозах до 1 г/кг в течение

4 недель у самцов крыс [310]. Пероральный прием

цитиколина в дозе 1,5 г/кг/сут у крыс в течение 30

дней не приводил к изменению массы тела, а так-

же гематологическим, биохимическим или гисто-

логическим отклонениям [315].

Хроническая токсичность

Исследования с длительным применением ци-

тиколина внутрь (1,5 г/кг/сут в течение 6 месяцев

у собак) или путем внутрибрюшинных инъекций

(1 г/кг/сут в течение 12 месяцев у крыс) не выяви-

ли значимых нарушений, связанных с введением

этого препарата [310,316]. После внутривенных

инъекций цитиколина в дозе 300-500 мг/кг/сут в

течение 3 месяцев у собак признаки токсично-

сти отмечались лишь сразу же после инъекции и

заключались в развитии рвоты, запора (в редких

случаях) и гиперсаливации [313]. В 90-дневном ис-

следовании у крыс введение препарата в дозах

100, 350 и 1000 мг/кг/сут перорально не приводи-

ло к летальным исходам. У самцов крыс отмеча-

лось небольшое, но значимое увеличение уров-

ня креатинина в сыворотке (350 и 1000 мг/кг/сут)

и уменьшение объема мочи (во всех группах ле-

чения). У самок крыс отмечалось небольшое зна-

чимое увеличение общего числа лейкоцитов и аб-

солютного числа лимфоцитов (в дозе 1000 мг/кг/

сут) и азота мочевины крови (в дозах 100 и 350 мг/

кг/сут, но не 1000 мг/кг/сут). Также у самок (во всех

группах лечения) и двух самцов (при назначении

дозы 1000 мг/кг/сут) было выявлено дозозависи-

мое увеличение степени минерализации почеч-

ных канальцев, но без признаков дегенеративной

или воспалительной реакции. Минерализация

почек у крыс (особенно у самок) также зависела

от соотношения кальций/фосфор в пище. Прием

цитиколина в больших дозах привел к увеличе-

нию поступления фосфора в организм у крыс, что,

вероятно, объясняет данное наблюдение [314].




24






Тератогенность

Цитиколин назначали кроликам-альбиносам в

дозе 800 мг/кг в фазе органогенеза, т.е. в период с

7 по 18 день беременности. Животных умерщвля-

ли на 29-й день и проводили подробное исследо-

вание как плодов, так и матери. Признаков мате-

ринской или эмбриофетальной токсичности вы-

явлено не было. Эффекты на органогенез не обна-

руживались, и лишь у 10% плодов, подвергавших-

ся воздействию препарата, отмечалась неболь-

шая задержка остеогенеза черепа (неопублико-

ванные данные).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Кривые плазменных концентраций.

Биодоступность

Меченый цитиколин (мител-14C) вводили кры-

сам в дозе 4 мг/кг путем инъекции в яремную вену

и перорально через назогастральный зонд [317].

Полученные результаты, выраженные в виде про-

цента радиоактивности в 10 мл крови для каждо-

го пути назначения, приводятся в Таблице 2. На

основании этих данных установлено, что отноше-

ние биодоступности при пероральном и внутри-

венном пути введения практически равно едини-

це, что согласуется с другим фактом, обнаружен-

ным в том же исследовании, что в кале, экскре-

тируемом в течение 72 часов после перорально-

го приема препарата, следов радиоактивности не

обнаруживается.

В исследовании Lopez Gonzalez-Coviella и сотр.

[318] изучали влияние цитиколина на плазменные

уровни цитидина, холина и цитиколина у здоровых

добровольцев, получавших препарат пероральным

или внутривенным путем, и у крыс, которым вводи-

ли препарат внутривенно. Через 2 часа после вве-

дения разовой дозы цитиколина 2 г внутрь плаз-

менные уровни холина увеличились на 48%, а плаз-

менные уровни цитидина увеличились на 136% (Ри-

сунок 11). У испытуемых, которым вводили 2 г дозы

с интервалом в 2 часа, плазменные уровни холи-

на достигли пика, составляющего приблизительно

Время Пероральный путь Внутривенный путь

10 мин. 0,26±0,12 3,05±0,24

20 мин. 0,40±0,02 2,59±0,31

30 мин. 0,74±0,01 1,47±0,22

1 ч 1,32±0,40 1,40±0,02

2 ч 2,33±0,63 2,84±0,02

3 ч 3,31±0,86 2,50±0,05

4 ч 3,57±0,88 2,77±1,00

5 ч 4,17±0,83 3,37±0,31

6 ч 4,18±0,03 3,68±0,02

7 ч 3,81±0,73 –

24 ч 2,48±0,40 3,12±0,19

Таблица 2. Кинетика уровней радиоактивности в крови у самцов крыс при введении метил-14C-цитиколина в дозе 4 мг/г

пероральным или внутривенным путем. Показаны проценты радиоактивности (среднее± ст.откл.) от суммарной

введенной дозы изотопа

Конц

ентрац

ия в

плазм

е (м

км

оль)

0 2 4

Время (ч)

6 8 10 12

10

5

15

20

25

30

Цитидин

Холин

Рис. 11. Концентрации холина и цитидина в плазме

непосредственно после введения разовой дозы

цитиколина 2 г у человека




25


30% от исходного значения, через 4 часа после вве-

дения начальной дозы цитиколина, тогда как плаз-

менные уровни цитидина продолжали возрастать

до 6 часов (Рисунок 12) и были в 5 раз выше исходно-

го значения (p<0,001). При внутривенном введении

цитиколин быстро подвергается гидролизу у чело-

века и крыс [319]. У здоровых лиц, получавших инфу-

зии цитиколина 3 г в 500 мл физиологического рас-

твора в течение 30 минут, сразу же после окончания

периода инфузии цитиколин в плазме было невоз-

можно обнаружить применяемыми методами, в то

время как концентрации цитидина и холина в плаз-

ме достигли пика и оставались достоверно повы-

шенными в периоде до 6 часов от начала инфузии

(Рисунок 13). Эти наблюдения свидетельствуют о том,

что цитиколин, назначаемый как пероральным, так

и внутривенным путем, превращается в два основ-

ных циркулирующих метаболита – цитидин и холин.

Однако у человека цитидин в плазме превращает-

ся в уридин, циркулирующую форму, которая транс-

формируется в головном мозге в уридинфосфат, ко-

торый впоследствии превращается цитидинтри-

фосфат на нейрональном уровне [320].

Диффузия и распределение в тканях.

Транспорт и метаболизм

Тканевую диффузию цитиколина и его ком-

понентов изучали у крыс, которым вводили вну-

тривенный препарат (метил-14C, 5-3H)-цитиколин,

т.е. меченый в области как холина, так и цитидина

[321,322]. В течение 30 минут после введения изме-

ряли уровни радиоактивности в плазме с помощью

того же набора методов. Также в течение 48 часов

оценивали уровни экспрессии меченых метабо-

литов с мочой и калом. Уже через 2 минуты после

инъекции в плазме обнаруживалось не более 10%

Конц

ентрац

ия в

плазм

е (м

км

оль)

Время (ч)

Цитидин

Холин

0 2 4 6 8

0

5

10

15

20

25

30

Рис. 12. Концентрации холина и цитидина

в плазме непосредственно после введения трех

последовательных пероральных доз цитиколина

по 2 г у человека

Холин (мкмоль) Цитидин (мкмоль) ЦДФ-холин (мкмоль)

30 мин 1 ч 3 ч

0

1

2

3

4

5

6

6 ч

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Рис. 13. Концентрации холина, цитидина и цитидиндифосфат(ЦДФ)-холина в плазме человека после

внутривенной инфузии раствора цитиколина (3 г/500 мл физиологического раствора)




26

введенной дозы изотопов. Кроме того, выведение

радиоактивности через почки в течение первых 48

часов составило всего 2,5% для введенной дозы 14C

и 6,5% для введенной дозы 3H. За то же самое время

экскреция изотопов с калом не превышала 2% от

введенной дозы. Эти результаты свидетельствуют

о том, что после введения цитиколин быстро про-

никает в ткани и активно утилизируется ими. На Ри-

сунке 14 приводятся уровни радиоактивности, ко-

торые были обнаружены в печени, головном моз-

ге и почках в разные временные точки после вну-

тривенного введения дважды меченого цитиколи-

на. Особенно интересны изменения уровней ради-

оактивности в головном мозге. Поступление изото-

пов в головной мозг постепенно возрастает в тече-

ние первых 10 часов после введения препарата, и

на протяжении последующих 48 часов достигнутые

уровни остаются без изменений.

В группе животных измеряли уровни изотопов

в головном мозге через 0,5, 1, 4 и 48 часов после

введения дважды меченого цитиколина. В голов-

ном мозге радиоактивность, соответствующая 3H,

была вначале сконцентрирована преимуществен-

но в нуклеотидах цитидина в начале эксперимен-

та, а затем в нуклеиновых кислотах. Что касается

веществ, меченых 14C, наибольшие уровни актив-

ности вначале соответствовали бетаину, холину

и фосфорилхолину, тогда как через 4 часа уров-

ни 14C-метионина и 14C-фосфолипидов составля-

ли 26,4% и 24,2%, соответственно, от общей ра-

диоактивности в головном мозге, соответствую-

щей 14C. Через 48 часов эта радиоактивность была

сконцентрирована, главным образом, в фосфоли-

пидах и белках. Таким образом, уровни меченых

фосфолипидов постоянно увеличивались на про-

тяжении первых 48 часов после введения двой-

ного меченого цитиколина. Как показано на Ри-

сунке 15, это увеличение возникает быстро в тече-

ние первых 5 часов, но затем замедляется.

С помощью другого набора методов опреде-

ляли наличие препарата в разных областях моз-

га и его распределение в ультраструктурах голов-

ного мозга после введения (метил-14C) цитиколи-

на [323-327]. В исследовании, проведенном с при-

менением авторадиографии высокого разреше-

ния на головном мозге мышей, через 24 часа по-

сле введения меченого цитиколина радиоактив-

ный маркер в значительных количествах вклю-

чался в различные изучавшиеся области мозга, в

том числе в кору, белое вещество и центральные

серые ядра [323]. Препарат был обнаружен как во

внутри-, так и внеклеточных пространствах, при-

b

c

a

Введенная д

оза (

%)

10

20

30


оза (

%)

1

2

3


оза (%

)

10

0

20

30

0

0

5

5

1

1

3

2

1

20 40 ч

0 20 40 ч

ч10 20

14С3Н

14С3Н

14С3Н

3Н

/14С

3Н

/14С

3Н

/14С

30 40 50

0 ч10 20 30 40 50

0 ч10 20 30 40 50

Рис. 14. Концентрации радиоактивности в печени (a),

головном мозге (b) и почках (c) у крыс в разные временные

точки после инъекции дважды меченого цитиколина

в дозе 2 мг/кг. Все значения являются средними

величинами для 10 животных

Радиоактивност

ь 1

4С

в г

оловном

мозге

0 20 40 Время (ч)

0

20

40

(%)

Рис. 15. Динамика концентрации 14C-фосфолипидов в

головном мозге у крысы после внутривенного введения

цитиколина с двумя изотопами. Приводятся средние

концентрации для 3 животных, представленные в виде

% от общей радиоактивности, соответствующей 14C

в головном мозге




27


чем особенно большие количества его были обна-

ружены в клеточных мембранах. В той же самой

экспериментальной модели, но через 10 дней по-

сле введения меченого препарата [324], измеря-

ли уровни радиоактивности в более миелинизи-

рованных областях мозга, а также определяли за-

хват изотопа клетками Пуркинье в коре мозжеч-

ка. С помощью авторадиографии низкого разре-

шения оценивали распределение радиоактивно-

сти меченого цитиколина в головном мозге у крыс

через 5 и 24 часа после введения препарата [325].

Через 24 часа значительная часть радиоактивно-

сти обнаруживалась на внутриклеточном уровне.

В другом исследовании проводили анализ вклю-

чения радиоактивности из (метил-14C) цитиколина

в различные фракции церебральных фосфолипи-

дов после перорального введения препарата сам-

цам крыс Спраг-Доули [326]. Практически 62,8% от

общей измеренной радиоактивности в головном

мозге приходилось на фракцию мозговых фосфо-

липидов, в основном фосфатидилхолина и сфин-

гомиелина, что свидетельствует о том, что цити-

колин, назначаемый пероральным путем, влияет

на синтез структурных фосфолипидов клеточных

мембран. Эти результаты согласуются с данными,

полученными Aguilar и сотр. [327], которые показа-

ли, что в гомогенате головного мозга изотопы ме-

ченого цитиколина ассоциировались с цитоплаз-

матическими и митохондриальными мембранами.

В заключение, эти исследования показывают,

что цитиколин после введения широко распре-

деляется в структурах головного мозга и фрак-

ция холина быстро включается в структурные

фосфолипиды, а фракция цитозина – в цитидино-

вые нуклеотиды и нуклеиновые кислоты. Цитико-

лин поступает в головной мозг и активно включа-

ется в цитоплазматические и митохондриальные

клеточные мембраны, становясь частью фракции

структурных фосфолипидов [319,328,329].

0

5

10

15

20

25

(%)

CO2 Моча Кал Всего

Рис. 16. Общая экскреция радиоактивности

(% от суммарной введенной дозы) в течение 5 дней

после перорального приема 14C-цитиколина.

Приводятся средние значения для 6 лиц

Пути и кинетика выведения

После введения меченого цитиколина перо-

ральным или внутривенным путем радиоактив-

ность очень медленно выводится с мочой или ка-

лом и выдыхаемым CO2 [330].

На Рисунке 16 показано общее выведение ра-

диоактивности в течение 5 дней после перораль-

ного приема 14C-цитиколина здоровыми добро-

вольцами. В Таблице 3 приводятся первичные

данные по кинетике выведения этого вещества из

организма.

Выделяют две фазы почечной экскреции: пер-

вая фаза, длительностью около 36 часов, харак-

теризуется медленным снижением скорости экс-

креции, и вторая фаза, при которой скорость

экскреции снижается намного более медленно.

Тот же феномен наблюдается и в отношении вы-

дыхаемого CO2, скорость элиминации которого

быстро уменьшается в течение первых 15 часов,

а затем это уменьшение замедляется.

Показатели CO2

Моча Кал

Максимальная скорость экскреции (% от дозы/ч) 1,22±0,59 0,159±0,084 0,021±0,008

Длительность максимальной экскреции (ч) 1,60±0,73 1,3±0,8 56±18

Первая фаза элиминации

Наблюдаемый период полувыведения 2,58±0,60 0,279±0,055 –

Наблюдаемая скорость элиминации (% от дозы/ч) 6,62±1,28 0,107±0,017 –

Вторая фаза элиминации

Наблюдаемый период полувыведения 56,22±33,39 71,08±58,16 19,39±6,63

Наблюдаемая скорость элиминации (% от дозы/ч) 0,030±0,049 0,013±0,006 0,039±0,014

Таблица 3. Наиболее значимые показатели кинетики элиминации 14C-цитиколина после перорального введения.

Данные приводятся в виде средних значений для 6 человек




28






КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

Черепно-мозговая травма

и ее последствия

В рассмотренных выше экспериментальных

исследованиях было показано, что введение ци-

тиколина приводит к значительному уменьше-

нию отека головного мозга и улучшению электро-

энцефалографической (ЭЭГ) картины, благоприят-

ному действию при нарушениях сознания и уве-

личению выживаемости. Влияние на уровень со-

знания связывают с облегчением развития реак-

ции активации ЦНС по данным ЭЭГ, возникающей

в результате стимуляции восходящей активизи-

рующей системы ретикулярной формации ство-

ла мозга.

На основании этих экспериментальных гипо-

тез было проведено множество клинических ис-

следований с целью установления того, могут ли

данные эффекты найти применение при лечении

пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ).

В 1967 году Moriyama и сотр. [331] опубликова-

ли результаты исследования с оценкой влияния

цитиколина у 25 пациентов с ЧТМ и угнетением

сознания. Препарат был эффективным, способ-

ствовал устранению неврологических клиниче-

ских симптомов и возвращению сознания в 70%

случаев, а также очень хорошо переносился и не

вызывал побочных эффектов.

В группе из 22 пациентов, госпитализирован-

ных в связи с эндогенной депрессией, Ayuso и Saiz

[332] провели двойное слепое исследование с це-

лью оценки эффективности цитиколина в умень-

шении мнестических расстройств, связанных с

применением электрошоковой терапии. В груп-

пе пациентов, получавших цитиколин, показате-

ли памяти после 4 сеансов электрошока снизи-

лись в меньшей степени, чем в контрольной груп-

пе, что подтверждает ценность циликолина в ле-

чении пациентов с мнестическими расстройства-

ми в результате травмы или поражения мозга.

В работе De la Herran и сотр. [333] изучали эф-

фективность цитиколина у 50 пациентов с нару-

шением сознания (в 32 случаях – травматическо-

го генеза), по сравнению с похожими по характе-

ристикам пациентами, которым проводили толь-

ко стандартное лечение. В первой группе уро-

вень сознания восстановился у 34% в течение 48

часов, а через несколько дней – у остальных 66%

пациентов. Эти результаты были лучше, чем в кон-

трольной группе, и подтверждают, что цитиколин

реактивирует и ускоряет восстановление созна-

ния у пациентов с ЧМТ.

Carcassonne и LeTourneau [334] провели двой-

ное слепое исследование в группе из 43 детей с

истинным нарушением сознания травматическо-

го генеза, после исключения тяжелых случаев и

случаев, требующих хирургического лечения. На

основании анализа результатов авторы сделали

вывод, что цитиколин очень хорошо переносит-

ся, причем как локально, так и системно, досто-

верно ускоряет восстановление состояния созна-

ния, ускоряет исчезновение нейропсихологиче-

ских симптомов и нарушений электрической ак-

тивности головного мозга, а также качественно

улучшает течение периода восстановления.

В работе Espagno и сотр. [335] сравнили эффек-

ты цитиколина и плацебо в группе из 46 пациентов,

перенесших ЧМТ. Авторы провели двойное слепое

исследование, в котором 22 пациента получали

цитиколин 250 мг/сут внутрибрюшинно в течение

20 дней, и 24 пациента получали плацебо. Результа-

ты показали, что у пациентов с легкой комой цити-

колин достоверно ускорил восстановление созна-

ния (p<0,05), тогда как у пациентов с более тяжелой

комой и в назначенной дозе (которая в настоящее

время считается в высшей степени неоптималь-

ной) цитиколин улучшил прогноз. В группе плаце-

бо у 75,2% пациентов отмечалось позднее восста-

новление сознания (>15 дней) и/или прогрессиро-

вание с летальным исходом. В отличие от этого, в

группе с применением цитиколина выход из комы

до 15 дня отмечался в 31% случаев, а длительная

кома и/или летальный исход отмечался у 12,5% па-

циентов. В заключение, цитиколин привел к ран-

нему восстановлению сознания и улучшению ряда

клинических и ЭЭГ-характеристик, а также очень

хорошо переносился пациентами.

В двойном слепом исследовании Richer и

Cohadon [336] 60 пациентов с комой травматиче-

ского происхождения были распределены на 2

однородные группы, в одной вводили активный

препарат, в другой – плацебо. Что касается дли-

тельности комы, число пациентов, которые вер-

нулись в сознание к 60-му дню, было достовер-

но больше (p<0,01) в группе цитиколина. Через 90

дней в группе цитиколина отмечалось более вы-

раженное восстановление (p<0,04) моторного де-

фицита. Восстановление походки также было зна-

чительно более быстрым в группе активного ле-

чения. Как результат, в группе с применением ци-

тиколина через 60 дней отмечалась более высо-

кая частота возвращения к социальной и про-




29


фессиональной деятельности (p<0,06). Это на-

блюдение демонстрирует способность цитиколи-

на уменьшать длительность посттравматической

комы, а также его участие в восстановлении де-

фицитов, связанных с повреждением мозга при

таких комах. Применявшиеся препараты не вли-

яли на смертность пациентов.

В двойном слепом исследовании Lecuire и

Duplay [337] с участием 25 пациентов сравнивали

эффекты цитиколина 750 мг/сут внутривенно и ме-

клофеноксата 3 г/сут внутривенно. В группе цити-

колина улучшение состояния пациентов было до-

стоверно более выраженным, особенно что каса-

ется восстановления сознания, изменений на ЭЭГ

и функционального восстановления. Средняя дли-

тельность комы составила 10 дней в группе цити-

колина, по сравнению с 20 днями в группе мекло-

феноксата. Через 10 дней ЭЭГ-картина улучшилась

у 50% пациентов, получавших цитиколин и 18% па-

циентов, получавших меклофеноксат. Таким об-

разом, было показано, что цитиколин лучше, чем

меклофеноксат, и его основной характеристикой

является более быстрое восстановление уровня

сознания, что также сочетается с улучшением ЭЭГ-

активности мозга. Те же авторы провели откры-

тое исследование в группе из 154 пациентов с ЧМТ

[338], в котором оценивали эффекты цитиколина и

обнаружили, что препарат ускоряет возвращение

активности ЦНС у пациентов и восстановление

при дефицитарных синдромах, а также качествен-

но улучшает выздоровление. Впоследствии Lecuire

и сотр. [339] провели двойное слепое исследова-

ние, в котором сравнивали пирацетам (6 г/сут) с

цитиколином (750 мг/сут) в группе из 40 пациентов,

перенесших ЧМТ, и обнаружили благоприятное те-

чение периода восстановления у 75% пациентов с

группе цитиколина и 33% в группе пирацетама.

Клиническая эффективность цитиколина была

также продемонстрирована Cohadon и сотр.

[16,340] в двойном слепом исследовании у 60 па-

циентов с тяжелой ЧМТ, которым проводили стан-

дартное лечение и, если требовалось, выполняли

хирургическое вмешательство. В одной группе па-

циентам вводили цитиколин 750 мг/сут внутривен-

но в течение первых 6 дней, а затем внутримышеч-

но в течение еще 20 дней. В другой группе назна-

чали плацебо. Клиническую оценку проводили на

протяжении 6 месяцев. Через 15 дней ответ на бо-

левые стимулы был лучше в группе пациентов, по-

лучавших цитиколин (p<0,01), в этой же группе от-

мечали и более раннее восстановление сознания

(Рисунок 17). Авторы также отметили лучшее вос-

становление функций после неврологических де-

фицитов в группе цитиколина. Через 120 дней спо-

собность самостоятельно передвигаться отмеча-

лась у 84% пациентов в группе цитиколина и 62,5%

пациентов в группе плацебо; это различие станови-

лось статистически значимым с 60-го дня (p<0,01).

В Таблице 4 показаны финальные исходы ЧМТ в

обеих группах при оценке по шкале исходов Глаз-

го (Glasgow Outcome Scale, GOS). Уровень смертно-

сти был одинаковым в обеих группах. Результаты

исследования показывают, что у пациентов с тяже-

лой ЧМТ цитиколин уменьшает время, необходи-

мое для восстановления сознания, и ускоряет вос-

становление неврологического дефицита.

В работе Deleuze и сотр. [341] сообщалось о том,

что у пациентов с тяжелым сотрясением голов-

ного мозга и комой цитиколин уменьшает уров-

ни креатинфосфокиназы в сыворотке и лактата в

спинномозговой жидкости, что приводит к умень-

шению отношения лактат/пируват. Авторы отме-

тили очень хорошую переносимость препарата.

Плацебо Цитиколин

0

5

10(n)

15

20

25

1 6Дни

15 60 90 120

Рис. 17. Нормализация состояния сознания в зависимо-

сти от времени и лечения; p<0,01 через 60 дней

Шкала исходов Глазго (Glasgow Outcome Scale)

I II III IV V

Группа плацебо 12 5 4 6 6

Группа цитиколина 11 9 3 5 5

Таблица 4. Финальные результаты в зависимости от лечения




30

В клиническом исследовании Ogashiwa и сотр.

[102] с участием 101 пациента с нарушением сознания

различного генеза (в 20% случаев – после ЧМТ) была

показана эффективность цитиколина в улучшении

показателя общего восстановления (General Recovery

Rate), тесно связанного с показателем при анали-

зе главных компонент (Principal Component Analysis

Score). Авторы обнаружили, что цитиколин более эф-

фективен в улучшении характеристик, связанных с

выполнением действия, чем связанных с вербаль-

ным компонентом, и что наибольшее влияние отме-

чалось у пациентов в возрасте до 60 лет и при ста-

бильном нарушении сознания длительностью не бо-

лее 3 недель. Они подчеркнули отличную переноси-

мость препарата и в ряде случаев даже вводили его

интратекально (под оболочки мозга) [342,343].

В отделении нейрохирургии в специализирован-

ном центре «Ramon у Cajal» в Мадриде был прове-

ден анализ 100 пациентов с ЧМТ, получавших цити-

колин до выписки из стационара, и полученные ре-

зультаты сравнивали с данными для другой серии

из 100 пациентов с похожими характеристиками, не

получавших цитиколин [344]. Лечение цитиколином

начинали в дозе 600-1200 мг/сут внутрибрюшинно,

а затем переходили на пероральный прием 300-900

мг/сут в фазе реабилитации. Течение заболевания

оценивали по средней длительности комы, сохра-

нению неврологических и психических симптомов,

показателям теста Векслера (WAIS) и данным элек-

трофизиологических исследований мышечного на-

пряжения. Результаты свидетельствуют о том, что

добавление цитиколина к стандартному лечению

позволило сократить длительность посттравмати-

ческой комы и уменьшить частоту как неврологи-

ческих, так и психических последствий, а также до-

стичь лучшего восстановления интеллектуальных

расстройств и моторных дефицитов.

В национальном исследовании, проведенном во

Франции, Raggueneau и сотр. [345] зарегистрирова-

ли 921 случай тяжелой ЧМТ, т.е. с начальным баллом

по шкале комы Глазго (GCS) ≤8. Из них 219 пациентов

получали цитиколин, что позволило выделить 2 груп-

пы пациентов для сравнения полученных результа-

тов. Значимых различий по смертности обнаружено

не было, однако отмечались различия по частоте со-

стояний зависимости, и наибольший эффект препа-

рата был обнаружен у пациентов с начальным бал-

лом GCS 6-7 (Рисунок 18). Цитиколин улучшил период

реабилитации, обеспечил более частое социальное

и семейное восстановление, а также возврат к рабо-

те или учебе. Смертность при ЧМТ в значительной

степени зависит от начальных повреждений, на ко-

торые невозможно повлиять (за исключением эпи-

дуральной гематомы) с помощью какого-либо суще-

ствующего терапевтического подхода.

В исследовании Calatayud и сотр. [346] изучали эф-

фекты цитиколина при лечении ЧМТ у 216 пациен-

тов с начальным баллом GCS от 5 до 10; из них цити-

колин получали 115 пациентов. Средняя доза цитико-

лина составила 4 г/сут. Результаты показали, что лече-

ние цитиколином привело к уменьшению длитель-

ности госпитализации (p<0,05) и длительности амбу-

латорного наблюдения (p<0,001) (при этом различия

были более выраженными в группе пациентов с на-

чальным баллом GCS от 5 до 7 баллов), способствова-

ло восстановлению памяти, моторных функций, до-

стижению более высоких неврологических показа-

телей, улучшению эмоционального статуса, а также

общего функционального исхода (Таблица 5).

В исследовании Lozano [347] с включением 78 па-

циентов с ЧТМ и начальным баллом GCS от 5 до 7

были получены данные о влиянии цитиколина на

течение травматического отека головного мозга.

Во всех случаях проводили компьютерную томо-

0

a

a

10 20 30 40 50

Смерть

С цитиколином (n=219) Без цитиколина (n=702)

Вегетативное

состояние

Состояние

зависимости

Состояние

независимости

Рис. 18. Влияние терапии цитиколином на финальные

результаты. Данные приводятся в виде процента (%). ap<0,001 для сравнения с пациентами, не получавши-

ми цитиколин

Баллы по шкале GOS Цитиколин Контроль

I 77 51

II 19 31

III 1 7

IV 0 2

V 18 10

Таблица 5. Финальный результат при оценке по шкале

исходов ЧМТ Глазго (Glasgow Outcome Scale, COS),

в зависимости от лечения (p<0,05)




31


графию головы на начальном и конечном этапах ис-

следования для оценки изменений томографиче-

ской картины мозгового отека. Кроме того, оцени-

вали длительность пребывания в стационаре и ав-

тономность пациента при выписке из госпиталя. Ци-

тиколин применяли у 39 пациентов в течение пер-

вых 2 недель в дозах от 3 до 6 г/сут путем внутривен-

ной инфузии. Через 14 дней лечения цитиколином

проводили КТ головного мозга с оценкой выражен-

ности отека (Рисунок 19). В группе цитиколина было

больше пациентов с уменьшением или исчезно-

вением отека головного мозга, чем в контрольной

группе, при этом различия были высоко достовер-

ными (p<0,005). Значимых различий между группа-

ми по потребности в лечении и назначенным препа-

ратам не наблюдалось. Средняя длительность пре-

бывания в стационаре составила 28,718±21,6 дней в

группе активного лечения и 37,323±35,22 дней в кон-

трольной группе, что также было высоко достовер-

ным различием (p<0,001). Различия по финальным

исходам ЧМТ, которые оценивали по шкале GOS, не

достигли статистического различия в связи с малым

числом случаев и особыми характеристиками этой

категории пациентов. Тем не менее, в группе цити-

колина отмечалась тенденция к более благоприят-

ному течению периода восстановления (Таблица 6).

0

5

10

15

20

(n)

25

30

Без изменений

Цитиколин Контроль

Уменьшение

Рис. 19. Эволюция отека головного мозга по данным ком-

пьютерной томографии через 14 дней лечения (p<0,005)


GOS I 15 11

GOS II 8 8

GOS III 6 7

GOS IV 4 6

GOS V 6 7

Таблица 6. Финальный результат при оценке по шкале

исходов Глазго (Glasgow Outcome Scale, COS), в зависимости

от лечения (различия между группами не достоверны)

Levin [348] провел исследование у 14 пациентов

с постконтузионным синдромом после легкой или

умеренной ЧМТ. Данный синдром характеризуется

таким симптомами, как головная боль, головокру-

жение, нарушения памяти и сна. В этом исследова-

нии у пациентов, получавших цитиколин в течение

1 месяца, отмечалось улучшение показателей па-

мяти, особенно при тестах на распознавание, ко-

торое было статистически значимым, по сравне-

нию с плацебо. На Рисунке 20 показано различие

по статусу симптомов через 1 месяц лечения. У па-

циентов, получавших цитиколин, улучшение сим-

птоматики было достоверно более выраженным,

чем в группе плацебо, за исключением желудочно-

кишечного дискомфорта. Через 1 месяц в группе

плацебо было достоверно больше пациентов с го-

ловокружением. Тем не менее, в простом слепом

исследовании у пациентов с ЧМТ легкой степени

[349] авторы не смогли продемонстрировать раз-

личия между цитиколином и контролем по влия-

нию на течение постконтузионных симптомов.

В серии исследований, проведенных Leon-

Carrion и сотр. [350-352], были изучены эффекты ци-

тиколина при посттравматических нарушениях па-

мяти. В группе из 7 пациентов с тяжелым нарушени-

ем памяти авторы измеряли влияние цитиколина в

дозе 1 г на мозговой кровоток с помощью радиону-

клидного метода с ингаляцией ксенона 133Xe. Иссле-


Желудочно-кишечныесимптомы

Бессонница

Нарушения зрения

Шум в ушах

Головная боль

Вестибулярноеголовокружение

Желудочно-кишечныесимптомы

Бессонница

Нарушения зрения

Шум в ушах

Головная боль

Вестибулярноеголовокружение

0 1 2 3 4 5 6

Через1 месяц

Исходно

(n)

Рис. 20. Эволюция постконтузионных симптомов

через 1 месяц применения цитиколина или плацебо.

Указано число пациентов, сообщивших о каждом

из симптомов




32

дование проводили дважды, на исходном этапе и

через 48 часов, в тех же условиях, за исключением

того, что пациенты принимали препарат за 1 час до

измерений. У всех пациентов при первом измере-

нии отмечалась выраженная гипоперфузия в ниж-

незадней области левой височной доли, которая ис-

чезла после введения цитиколина. Во втором иссле-

довании 10 пациентов с тяжелым дефицитом памя-

ти были рандомизированы на 2 группы с проведе-

нием программы восстановления кратковремен-

ной памяти. В одной группе вводили цитиколин в

дозе 1 г/сут внутрь в течение всех 3 месяцев, на про-

тяжении которых длилась программа нейропсихо-

логической реабилитации, а в другой группе при-

меняли плацебо. Полученные результаты приводят-

ся в Таблице 7. Нейропсихологическая реабилита-

ция в сочетании с применением цитиколина приве-

ла к улучшению всех оцениваемых аспектов памяти

и достижению статистически значимого улучшения

плавности речи и теста Лурии с заучиванием слов.

В заключение, многочисленные данные свиде-

тельствуют о том, что пациенты с ЧМТ, особенно с

начальным баллом по шкале GCS от 5 до 7, полу-

чают пользу от добавления цитиколина к режиму

лечения, поскольку этот препарат ускоряет реаб-

сорбцию отека головного мозга и восстановление

как сознания, так и неврологических функций, что

приводит к сокращению длительности госпитали-

зации и улучшению качества реабилитации [353].

Более того, в случаях ЧМТ легкой или умеренной

степени цитиколин достоверно снижает длитель-

ность и тяжесть так называемого постконтузион-

ного синдрома и уменьшает дефицит памяти. Ско-

ро будет доступен Кохрановский обзор приме-

нения цитиколина при лечении ЧМТ [354]. Кроме

того, сейчас в США проводится клиническое ис-

следование COBRIT с целью изучения эффектов

цитиколина у пациентов с ЧМТ [355].

Острое нарушение мозгового

кровообращения и его последствия

Нейробиологические процессы, участвующие

в патофизиологии церебральной ишемии, в выс-

шей степени сложные [356]. По этой причине не-

которые авторы заявляют, что для лечения за-

болевания необходимы многоцелевые препа-

раты [357-362]. В экспериментах было показа-

но, цитиколин – препарат, обладающий плейо-

тропным действием, в том числе способный ак-

тивировать метаболизм в нейронах, стабилизи-

ровать нейрональные мембраны, улучшать их

функции и нормализовать нейротрансмиссию

[15,34-36,148,221,222]. Множество исследований

с цитиколином, проведенных в 1960-е годы, под-

твердили его эффективность в улучшении невро-

логической симптоматики у пациентов с цере-

бральной ишемией [363,364].

В двойном слепом исследовании, проведен-

ном Hazama и сотр. [365], у 165 пациентов с ин-

сультом изучали влияние цитиколина на функци-

ональное восстановление после гемиплегии. Ав-

торы показали, что терапия цитиколином в дозе

1000 мг/сут в течение 8 недель была лучше, чем

плацебо, в восстановлении моторной функции

нижних конечностей, и сделали вывод, что цити-

колин способствует естественной реабилитации

после гемиплегии.

В двойном слепом исследовании у 64 пациен-

тов с мозговым инфарктом Goas и сотр. [366] срав-

нили цитиколин (750 мг/сут/10 суток внутривенно)

с плацебо, которые назначали не позднее чем че-

рез 48 часов после развития инсульта. Наблюде-

ние за пациентами в течение 3 месяцев показало,

что цитиколин был лучше плацебо в устранении

моторного дефицита (p<0,05), мышечной гипер-

тонии (p<0,03), восстановлении походки (p<0,02),

Таблица 7. Значения по различным шкалам оценки когнитивных функций (среднее±ст.откл.) у пациентов до и после

лечения

Группа A

(плацебо + реабилитация)

Группа В

(цитиколин + реабилитация)

До После До После

Внимание 95,60±5,73 97,60±2,19 82,00±33,79 90,80±20,57

Готовность 88,40±8,65 96,80±1,79 89,60±17,74 98,80±1,79

Плавность речи 22,40±9,91 23,60±11,01 24,80±14,65 31,80±9,36a

Тест Бентона 8,20±3,63 9,40±6,95 8,80±5,45 7,20±3,70

Тест Лурии 62,80±13,24 62,00±11,58 63,20±17,31 71,00±12,98a

ap<0,05 для сравнения со значением до лечения




33


улучшении динамики изменений на ЭЭГ (p<0,01)

и показателей психометрических тестов (p<0,05),

что привело к увеличению числа пациентов в не-

зависимом состоянии (51,6% с группе цитиколи-

на; 24,24% в группе плацебо) (Рисунок 21). Похо-

жие результаты были получены в аналогичном по

характеристикам исследовании Boudouresques и

сотр. [367] с участием 52 пациентов, из которых 27

получали цитиколин (750 мг/сут в течение 10 дней

внутривенно) и 25 получали плацебо. Оценку

проводили через 10 дней, и ее результаты пока-

зали улучшение течения заболевания, что касает-

ся нарушений сознания, у пациентов, получавших

цитиколин. В группе цитиколина восстановление

сознания произошло у 66,7% пациентов (по срав-

нению с 32,0% в группе плацебо; p<0,01), отмеча-

лось улучшение дефицитных синдромов (82,6% и

54,5% в группах цитиколина и плацебо, соответ-

ственно; p<0,04) и ЭЭГ-картины (83,3% и 35,3%, со-

ответственно; p<0,01). В обоих исследованиях пе-

реносимость цитиколина была расценена иссле-

дователями как отличная.

В двойном слепом исследовании с примене-

нием цитиколина (1 г/сут в течение 30 суток вну-

тривенно) или плацебо в группе из 33 пациентов

Corso и сотр. [368] отметили, что к концу исследо-

вания постинсультный дефицитарный синдром

уменьшился у 76,5% пациентов, получавших ци-

тиколина (p<0,01 в сравнении с плацебо), а улуч-

шение ЭЭГ-картины наблюдалось у 70,6% пациен-

тов (p<0,01 в сравнении с плацебо).

Tazaki и сотр. [369] провели двойное слепое,

проспективное, многоцентровое, плацебо кон-


Минимальные или

без последствий

Умеренные

последствия

Вегетативное

состояние

Смерть

0 5 10

Пациенты (n)

15 20

Рис. 21. Последствия инсульта в зависимости

от лечения, свидетельствующие о более частом

достижении хороших результатов в группе

цитиколина, чем в группе плацебо

тролируемое исследование с оценкой цитиколи-

на при лечении острого инфаркта головного моз-

га. В этом исследовании участвовало 63 академи-

ческих центра Японии, в которых после примене-

ния жестких критериев отбора всего было вклю-

чено 272 пациента. Пациенты были рандомизиро-

ваны на введение цитиколина в дозе 1 г/сут вну-

тривенно или физиологического раствора (пла-

цебо) в течение 14 дней. В конце периода лече-

ния отмечалось достоверное различие в пользу

цитиколина по частоте восстановления сознания

(51% и 33% в группе плацебо; p<0,05), а также об-

щему улучшению состояния (52% и 26%; p<0,01) и

пользе лечения в целом (47% и 24%; p<0,001). В до-

полнение к этому, в группе пациентов, получав-

ших цитиколин, число меньше осложнений (1%),

чем в группе плацебо (8,1%). Авторы сделали вы-

вод, что цитиколин – эффективный и безопасный

препарат для лечения острого инфаркта голов-

ного мозга. Эти результаты согласуются с данны-

ми, опубликованными другими исследователями

[370-373].

Guillen и сотр. [374] опубликовали результаты

рандомизированного исследования эффективно-

сти цитиколина в лечении острого ишемическо-

го инсульта, по сравнению со стандартной тера-

пией, и показали достоверно более выраженное

улучшение в группе цитиколина, по сравнению с

контрольной группой. В исследованиях с откры-

той маркировкой препарата Bruhwyler и сотр.

[375] и Fridman и сотр. [376] также продемонстри-

ровали лучшие результаты в группе цитиколина,

с достоверным клиническим улучшением у паци-

ентов и отличными характеристиками безопас-

ности препарата. В двойном слепом исследова-

нии, проведенном в Венесуэле Alvarez и Gonzalez

[377], сообщалось о благоприятных эффектах ци-

тиколина. При ретроспективном анализе по типу

случай-контроль, проведенном Leon-Jimenez и

сотр. [378] с использованием информации из си-

стематических описательных баз данных из трех

ведущих госпиталей в Мехико, была изучена кор-

реляция между применением цитиколина и функ-

циональным исходом на момент выписки через

30 и 90 дней после инсульта. Был проведен ана-

лиз 173 клинических записей для последователь-

но зарегистрированных пациентов, из которых 86

получали цитиколин в течение первых 48 часов

после острого ишемического инсульта. Осталь-

ные 87 пациентов, не получавших цитиколин, слу-

жили случайно выбранными контролями с таким

же возрастом (± 5 лет), полом и баллами по шка-




34

ле инсульта Национального института здоровья

(NIH) (±1 балл) на момент госпитализации. Харак-

теристики пациентов до лечения были сопостави-

мыми между группами. По сравнению с контроля-

ми, применение цитиколина ассоциировалось с

достоверно меньшими средним значением и ме-

дианой оценки функционального статуса по мо-

дифицированной шкале Рэнкина через 30 дней

наблюдения (p<0,05 для обоих сравнений). По-

сле парных многофакторных анализов (с поправ-

кой на баллы по шкале инсульта NIH, возраст, пол

и поступление в госпиталь в течение <24 ч, про-

ведение тромболизиса и наличие сопутствующих

заболеваний) применение цитиколина независи-

мо ассоциировалось с меньшим риском смерти

в течение 90 дней (p=0,047) и меньшим число го-

спитальных осложнений (в основном инфекций и

сепсиса, p=0,001). В этом обсервационном иссле-

довании применение цитиколина сочеталось с

лучшим функциональным статусом и меньшими

уровнями долгосрочной смертности, возможно в

связи с меньшей частотой госпитальных систем-

ных осложнений.

В 1997 году в США было начато первое клини-

ческое исследование с применением перораль-

ного цитиколина для лечения острого ишемиче-

ского инсульта и оценкой эффективности различ-

ных доз [379]. В этом двойном слепом, рандомизи-

рованном, многоцентровом исследовании срав-

нивали 3 дозы цитиколина (500 мг, 1000 мг и 2000

мг перорально) с плацебо с целью подтвержде-

ния безопасности препарата, установления опти-

мальной дозы и сбора данных по эффективности

цитиколина в лечении острого ишемического ин-

сульта. Всего в исследование включили 259 паци-

ентов с ишемическим инсультом в бассейне СМА

в течение 24 часов от начала появления симпто-

мов. Пациентов рандомизировали на 4 группы, с

введением плацебо или цитиколина в дозе 500,

1000 или 2000 мг/сут в течение 6 недель. Восста-

новление статуса пациентов оценивали в конце

6-недельного периода лечения и еще через 6 не-

дель наблюдения. Основным критерием эффек-

тивности был индекс Бартеля через 12 недель ле-

чения. Вторичные конечные точки включали зна-

чения по модифицированной шкале Рэнкина,

шкале инсульта Национального института здо-

ровья (NIH), Краткой шкале оценки психическо-

го статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE),

длительность пребывания в стационаре и смерт-

ность. Отмечалось достоверное различие меж-

ду группами в пользу цитиколина по изменению

функционального статуса (индекс Бартеля, моди-

фицированная шкала Рэнкина), неврологической

оценке (шкала NIH) и когнитивной функции (шка-

ла MMSE). При регрессионном анализе по индек-

су Бартеля с включением индекса NIH в качестве

независимой переменной был обнаружен значи-

мый эффект цитиколина через 12 недель лечения

(p<0,05). Пропорции пациентов, у которых было

достигнуто значение по индексу Бартеля от 85 до

100 баллов, составили в группе плацебо 39,1% и в

группах с применением цитиколина в дозах 500

мг, 1000 мг и 2000 мг – 61,3%, 39,4% и 52,3%, соот-

ветственно. Отношение вероятности улучшения

исхода составило 2,0 при приеме 500 мг цитико-

лина и 2,1 при приеме 2000 мг препарата в сутки.

В группе с приемом 1000 мг цитиколина препарат

не был эффективен, возможно в связи с тем, что в

этой группе пациенты имели большую массу тела

и более нарушенный неврологический статус на

исходном этапе. Средний балл по модифициро-

ванной шкале Рэнкина составил 3,1 в группе пла-

цебо, 2,5 в группе цитиколина 500 мг, 3,1 в груп-

пе цитиколина 1000 мг и 2,6 в группе цитиколина

2000 мг, при этом имелось достоверное различие

между группами цитиколина 500 мг и плацебо

(p<0,03). Серьезных нежелательных явлений или

смертей, связанных с приемом цитиколина, не от-

мечалось. На основании этих результатов можно

утверждать, что пероральный прием цитиколина

позволяет достичь лучших функциональных исхо-

дов, и доза 500 мг является наиболее эффектив-

ной дозой цитиколина.

Второе многоцентровое исследование, двой-

ное слепое, плацебо контролируемое, рандоми-

зированное исследование [380] включало 394 па-

циентов с острым ишемическим инсультом, воз-

никшим в средней мозговой артерии (СМА) в те-

чение предшествующих 24 часов, и с индек-

сом инсульта по шкале NIH 5 или выше. Пациен-

ты были распределены на группы с пероральным

приемом плацебо (n=127) или цитиколина 500 мг/

сут (n=267) в течение 6 недель и последующим на-

блюдением еще в течение 6 недель. Среднее вре-

мя включения в исследование составило 12 часов

от развития инсульта, средний возраст пациен-

тов в группах плацебо и цитиколина был одинако-

вым (71 год). Хотя среднее значение по шкале ин-

сульта NIH на исходном этапе было одинаковым в

обеих группах, в группе цитиколина была больше

пропорция лиц с исходным баллом NIH <8 (34% и

22%, соотв.; p<0,01). Предустановленный первич-

ный критерий (логистическая регрессия для 5 ка-




35


тегорий индекса Бартеля) не удовлетворял пред-

положению о пропорциональных рисках и, таким

образом, был ненадежным. Значимых различий

между группами не было ни по одному из преду-

становленных вторичных показателей, в том чис-

ле индексу Бартеля 95 или выше через 12 недель

лечения (плацебо 40%, цитиколин 40%) и уровню

смертности (плацебо 18%, цитиколин 17%). Тем

не менее, при ретроспективном анализе в под-

группах было показано, что у пациентов с уме-

ренным или тяжелым инсультом (исходный балл

NIH 8 или выше), лечение цитиколином увеличи-

ло вероятность полного восстановления, считав-

шегося как индекс Бартеля 95 через 12 недель ле-

чения (21% плацебо, 33% цитиколин; p=0,05), тог-

да как у пациентов с легким инсультом (т.е. с ис-

ходным индексом по шкале NIH <8) различий об-

наружено не было. серьезных нежелательных яв-

лений, связанных с приемом препарата, также не

отмечалось, что подтверждает безопасность ле-

чения. На основании этих данных цитиколин мож-

но считать безопасным препаратом, способным

вызывать благоприятные эффекты у пациентов с

острым ишемическим инсультом средней или тя-

желой степени.

Самое последнее на сегодняшний день иссле-

дование, проведенное в США, это исследование

ECCO 2000 [381]. По своим характеристикам оно

было похожим на предыдущие исследования и

включало 899 пациентов с ишемическим инсуль-

том умеренной или тяжелой степени (исходный

балл по шкале NIH = 8), возникшим в бассейне СМА

в течение предыдущих 24 часов. Пациенты были

рандомизированы на пероральный прием цити-

колина 2000 мг/сут (n=453) или плацебо (n=446)

в течение 6 недель с последующим наблюдением

еще в течение 6 недель. Первичной конечной точ-

кой являлась пропорция пациентов с уменьшени-

ем значения по шкале инсульта NIH на 7 или бо-

лее баллов через 12 недель. В конце исследова-

ния 51% пациентов в группе плацебо и 52% паци-

ентов в группе цитиколина достигли снижения по

шкале инсульта NIH на 7 или больше баллов, при

этом значимых различий между группами не на-

блюдалось. В отличие от этого, в группе цитиколи-

на отмечалась тенденция к достижению полного

неврологического восстановления, под которым

подразумевали значение по шкале инсульта NIH

1 или меньше (40% в группе цитиколина и 35% в

группе плацебо; p=0,056), а также полного функ-

ционального восстановления, определяемого как

индекс Бартеля 95 или выше (40% в группе цити-

колина и 35% в группе плацебо; p=0,108). Что каса-

ется модифицированной шкалы Рэнкина, полное

восстановление (≤1) было достигнуто у 20% паци-

ентов в группе плацебо и 26% пациентов в группе

цитиколина (различие между группами было ста-

тистически достоверным; p=0,025).

Различий между группами по смертности или

частоте развития серьезных нежелательных явле-

ний не отмечалось, однако было обнаружено су-

щественно менее частое ухудшение течения ин-

сульта в группе цитиколина (3% против 6% в груп-

пе плацебо; p=0,02). Тем не менее, у пациентов, по-

лучавших цитиколин, частота развития нового ин-

сульта была меньше (2,9% в группе плацебо и 1,8%

в группе цитиколин; т.е. риск снизился на 62,1%).

При ретроспективном анализе с использованием

метода общих оценочных уравнений (Generalized

Estimating Equations, GEE), предложенного Tilley и

сотр. [382], было изучено влияние цитиколина на

глобальную оценку множества исходов и вычис-

лена пропорция пациентов, у которых было до-

стигнуто полное восстановление по всем трем

использовавшимся шкалам (т.е., 0-1 по шкале ин-

сульта NIH, 0-1 по модифицированной шкале Рэн-

кина и >95 по индексу Бартеля через 12 недель).

Цитиколин был достоверно лучше, чем плацебо, и

позволил достичь полного восстановления у 19%

пациентов, по сравнению с 14% в группе плацебо

(ОР: 1,32; 95% ДИ: 1,03-1,69; p=0,03).

В то же время, в другом клиническом иссле-

довании с оценкой клинических исходов изуча-

ли влияние цитиколина на объем мозгового ин-

фаркта. Вначале было проведено пилотное ис-

следование у пациентов с острым инфарктом

мозга с целью установления влияния цитиколина

на объем поражения с помощью диффузионно-

взвешенной магнитной резонансной томогра-

фии (МРТ) [383]. В исследование было включено

12 пациентов из первого исследования цитиколи-

на в США [379]. В группе плацебо у 3 из 4 пациен-

тов размеры поражения увеличились, тогда как

в группе цитиколина объем поражения умень-

шился у 7 из 8 пациентов (p<0,01, с учетом исхо-

дного балла инсульта NIH в качестве независи-

мой переменной). Второе, двойное слепое иссле-

дование, предназначенное для этой цели (т.е. из-

мерения изменений объема поражения с помо-

щью диффузионно-взвешенных методов), вклю-

чало 100 пациентов, рандомизированных на при-

ем цитиколина 500 мг/сут или плацебо перораль-

но в течение 6 недель [384]. Пациентов включал

и исследование в течение 24 часов после появ-




36

ления симптомов, и на исходном этапе баллы ин-

сульта по шкале NIH у них составили 5 или боль-

ше, а объем поражения серого вещества голов-

ного мозга по данным диффузионно-взвешенной

МРТ составлял от 1 до 120 см3. Методы нейрови-

зуализации (диффузионно-взвешенная МРТ, T2-

взвешенная МРТ, перфузионно-взвешенная МРТ

и МР-ангиография) использовали на исходном

этапе и через 1 и 12 недель. Первичной конечной

точкой являлось прогрессирование ишемическо-

го поражения от исходного состояния до заклю-

чительной оценки через 12 недель, по данным

МРТ. Для запланированного первичного анали-

за подошел 41 пациент, получавший цитиколин,

и 40 пациентов, получавших плацебо; значимых

различий между группами обнаружено не было.

С исходного момента и до 12-й недели объем ише-

мического поражения увеличился на 180±107% в

группе плацебо и 34±19% в группе цитиколина.

Вторичный анализ показал, что с недели 1 до не-

дели 12 объем поражения снизился на 6,9±2,8 см3

в группе плацебо и увеличился на 17,2±2,6 см3 в

группе цитиколина (p<0,01). Важной находкой

стала сильная корреляция между уменьшением

объема поражения и клиническим улучшением

независимо от лечения, что подтвердило адек-

ватность используемой методологии для оценки

препаратов при инсульте. В исследовании ECCO

2000 [381] был проведен дополнительный анализ

влияния цитиколина на объем поражения [385], в

котором было поставлено три цели. Первая цель

заключалась в оценке долгосрочного влияния

препарата на объем поражения при измерении

с помощью Т2-последовательностей МРТ во всей

выборке пациентов, хотя эта оценка могла быть

проведена всего у 676 пациентов. Вторая цель

состояла в определении влияния цитиколина на

изменение объема поражения с использовани-

ем диффузионно-взвешенной МРТ на исходном

этапе и через 12 недель. В этот анализ был вклю-

чён всего 181 пациент, из них оценка представля-

лась возможной только у 134 пациентов. Третья

цель была методологической по своей природе,

т.е. была предпринята попытка соотнести клини-

ческие изменения с изменением объема пораже-

ния и установить, связано ли уменьшение объе-

ма поражения с клиническим улучшением. Зна-

чимых различий при оценке объема поражения

на длительном этапе не было обнаружено (ме-

диана: 25,0 см3 в группе цитиколина и 31,3 см3 в

группе плацебо). В исследовании с диффузионно-

взвешенной МРТ было показано, что в груп-

пе плацебо (n=71) объем поражения увеличил-

ся на 30,1±20,5% с медианой -8,7%, тогда как в

группе цитиколина (n=63) изменение составило

1,3±14,3% с медианой -22,9%; различие не было

значимым (p=0,077). Однако различие станови-

лось достоверным (p=0,02) при анализе логариф-

ма изменения и включении исходного значения

по шкале инсульта NIH в качестве независимой

переменной. При анализе данных диффузионно-

взвешенной МРТ уменьшение объема пораже-

ния, по сравнению с исходным значением, отме-

чалось у 54% пациентов в группе плацебо и 67%

пациентов в группе цитиколина; тем не менее,

данное различие не было значимым (p=0,122).

У пациентов с кортикальным поражением объе-

мом от 1 до 120 см3, которые были проанализи-

рованы на исходном этапе, у пациентов, полу-

чавших плацебо (n=47), объем поражения увели-

чился на 40,5±28,7% с медианой 4,5%, тогда как

у пациентов, получавших цитиколин (n=43), объ-

ем поражения увеличился на 7,3±19,9% с медиа-

ной -23,9%. Различие между группами было ста-

тистически значимым (p=0,006, сравнение сред-

них). В подгруппе пациентов с исходным объе-

мом поражения коры от 1 до 120 см3 уменьшение

объема поражения отмечалось у 47% пациентов

в группе плацебо и 70% пациентов в группе цити-

колина. Это различие было значимым (p=0,028).

Уменьшение объема также достоверно коррели-

ровало с клиническим улучшением у пациентов.

Хотя результаты, полученные в исследованиях

в США с применением перорального цитиколина

для лечения острого ишемического инсульта, не

были однозначными в отношении эффективности

или безопасности цитиколина в улучшении исхо-

дов у пациентов, у пациентов, получавших препа-

рат, отмечалась тенденция к улучшению прогно-

за. Поскольку на то время не было ни одного ней-

ропротективного препарата, для которого была

бы установлена эффективность в лечении это-

го тяжелого состояния [386], был проведен мета-

анализ результатов, полученных при использова-

нии перорального цитиколина в лечении остро-

го ишемического инсульта, цель которого состо-

яла в оценке влияния препарата на неврологи-

ческое и функциональное восстановление у па-

циентов [387]. В соответствии с методами Кох-

рановский библиотеки [388] и рекомендациями

Международной конференции по гармонизации

(International Conference on Harmonization) [389],

был проведен всесторонний поиск литературы в

базе данных Medline и нашей собственной лите-




37


ратурной базе данных. В результате поиска было

обнаружено, что было проведено лишь четы-

ре двойных слепых, рандомизированных клини-

ческих исследования с пероральным цитиколи-

ном для лечения острого ишемического инсуль-

та, и все они были проведены в США [379-381,384].

Общий размер выборки составил 1652 пациен-

та: 686 пациентов в группе плацебо и 966 пациен-

тов в группе цитиколина (381 получали 500 мг/сут,

66 получали 1000 мг/сут и 519 – 2000 мг/сут). Пер-

вый анализ был проведен в общей выборке паци-

ентов независимо от дозы. Что касается полно-

го неврологического восстановления через 3 ме-

сяца (по шкале инсульта NIH ≤1 балл), отношение

рисков составило 1,22 (95% ДИ: 0,98-1,52) и не до-

стигло порога статистического различия (p=0,07).

В отличие от этого, значимые различия в пользу

цитиколина были обнаружены при анализе паци-

ентов, у которых через 3 месяца было достигнуто

практически полное восстановление активности

в повседневной жизни (индекс Бартеля ≥95) (ОР:

1,26; 95% ДИ: 1,02-1,55; p=0,01) и функциональное

восстановление, которое определяли как значе-

ние по модифицированной шкале Рэнкина 1 или

меньше (ОР: 1,36; 95% ДИ: 1,06-1,74; p=0,01). По-

скольку опыт, накопленный в указанных выше ис-

следованиях свидетельствовал о том, что препа-

рат более эффективен у пациентов с острым ише-

мическим инсультом средней или тяжелой сте-

пени (исходный балл по шкале инсульта NIH ≥8),

были получены базы данных оригинальных ис-

следований и из них были выбраны пациенты,

удовлетворявшие этому критерию и имевшие

оптимальный функциональный статус перед ин-

сультом (модифицированная шкала Рэнкина ≤1).

Из общей выборки всего 1372 пациента удовлет-

воряли этим критериям и прошли ту же самую

оценку. В этом случае при мета-анализе были об-

наружены статистически значимые различия по

всем изучавшимся показателям (Таблица 8).

В продолжение анализа этих данных был про-

веден объединенный анализ [390] с использова-

нием индивидуальных данных для каждого па-

циента. Этот дополнительный анализ проводил-

ся на выборке из 1372 пациентов, удовлетво-

рявших установленным критериям: тяжесть ин-

сульта (исходно по шкале NIH ≥8), предшествую-

щий функциональный статус (модифицирован-

ная шкала Рэнкина ≤1), терапевтическое окно не

более 24 часов и применение соответствующих

методов нейровизуализации. В качестве крите-

рия эффективности была выбрана частота обще-

го восстановления через 3 месяца по трем анали-

зируемым шкалам (шкала Рэнкина ≤1 + шкала NIH

≤1 + индекс Бартеля ≥95), с помощью описанного

ранее метода общих оценочных уравнений (GEE)

[382]. В этой группе из 1372 пациентов 583 получа-

ли плацебо и 789 получали цитиколин (264 паци-

ента получали 500 мг, 40 получали 1000 мг и 485

пациентов получали 2000 мг препарата в сутки).

Общее восстановление через 3 месяца было до-

стигнуто у 25,2% пациентов, получавших цитико-

лин, и 20,2% пациентов в группе плацебо (ОР: 1,33;

95% ДИ: 1,10-1,62; p=0,003); наиболее эффектив-

ная доза составила 2000 мг в сутки. Эта доза при-

вела к полному восстановлению через 3 месяца у

27,9% пациентов, получавших препарат (ОР: 1,38;

95% ДИ: 1,10-1,72; p=0,004) (Рисунок 22). В дополне-

ние к этому, безопасность цитиколина была такой

же, как и в группе плацебо.

В 2002 году были представлены предваритель-

ные результаты Кохрановского обзора эффек-

тов предшественников холина, в том числе цити-

колина, в лечении острого и подострого инсуль-

та [391]. В этот мета-анализ были включены дан-

ные из 8 двойных слепых исследований, прове-

денных с цитиколином в дозах от 500 до 2000 мг в

сутки, назначавшихся как перорально, так и вну-

тривенно. Несмотря на неоднородность иссле-

дований, лечение цитиколином ассоциировалось

Таблица 8. Результаты обследования пациентов по индивидуальным шкалам, полученные через 3 месяца

Исследований (n) Пациентов (n) Отношение рисков

Пето (95% ДИ)

Значение

p

Шкала инсульта

NIH ≤1

4 1,372 1,34 (1,05-1,71) 0,020

Модифицированная

шкала Рэнкина ≤1

4 1,351 1,45 (1,11-1,90) 0,007

Индекс Бартеля ≥95 4 1,372 1,28 (1,03-1,59) 0,003

Примечание: ДИ – доверительный интервал; NIH – шкала инсульта Национальных институтов здоровья США

(National Institutes of Health Stroke Scale).




38

с уменьшением отдаленной смертности и инвали-

дизации: цитиколин 611/1119 (64,6%), в сравнении

с плацебо 561/844 (54,4%) (ОР: 0,64; 95% ДИ: 0,53-

0,77; p<0,00001). Для снижения этой неоднородно-

сти анализ ограничили 4 исследованиями с боль-

шими размерами популяций (n >100 пациентов),

при этом положительный эффект цитиколина так-

же сохранялся: цитиколин 574/1048 (54,58%), пла-

цебо 500/773 (64,7%) (ОР: 0,70; 95% ДИ: 0,58-0,85;

p <0,0003). При анализе безопасности значимых

различий между группами цитиколина и плацебо

по смертности обнаружено не было. Авторы сде-

лали вывод, что формальный мета-анализ иссле-

дований с цитиколином при остром и подостром

инсульте свидетельствует о благоприятном и вы-

раженном влиянии препарата, с абсолютным сни-

жением отдаленной инвалидизации и смертности

на 10-12% (т.е. число пациентов с индексом ≥3 по

модифицированной шкале Рэнкина значительно

снизилось). Эти результаты согласуются с резуль-

татами, ранее сообщавшимися при анализе объе-

диненных данных [390].

Также были опубликованы результаты анали-

за объединенных данных, при котором оценива-

ли влияние цитиколина на увеличение размеров

мозгового инфаркта [392]. При этом анализе ис-

пользовали данные из 2 исследований, в которых

проводили оценку с помощью методов нейрови-

зуализации (МРТ) [381,384]. Первичной конечной

точкой было изменение размеров инфаркта (в

%) за период от начала и до конца исследования,

т.е. через 3 месяца. Были доступными данные для

111 пациентов, получавших плацебо, 41 пациента,

получавшего цитиколин 500 мг/сут, и 62 пациен-

тов, получавших цитиколин 2000 мг/сут в течение

6 недель. У пациентов, получавших плацебо, уве-

личение размеров инфаркта в среднем состави-

ло 84,7±41,2%, причем цитиколин оказывал дозо-

зависимое действие на этот показатель: для дозы

500 мг в сутки увеличение составило 34,0±18,5%,

а для дозы 2000 мг в сутки – 1,8±14,5%.

Преимущества, показанные при этих система-

тических обзорах, также сочетались с уменьшени-

ем расходов на комплексное лечение пациентов с

острым ишемическим инсультом [393]: экономия

в среднем составила 101,2-126,4 евро на 1 паци-

ента. У пациентов с острым ишемическим инсуль-

том, получавших плацебо, лечение было более до-

рогим и менее эффективным при учете как госпи-

тальной помощи, так и госпитальной плюс амбула-

торной помощи после выписки из стационара.

В исследовании Sobrino и сотр. [394] изучи-

ли, способна ли терапия цитиколином, начатая в

острой фазе инсульта, увеличить концентрацию

эндотелиальных клеток-предшественников (ЭКП)

у пациентов с ишемическим инсультом. В это про-

спективное исследование было включено 48 па-

циентов с первичным нелакунарным ишемиче-

ским инсультом на этапе менее 12 часов от появ-

ления симптомов. Пациентам дополнительно на-

значали пероральный цитиколин в дозе 2000 мг/

сут в течение 6 недель (n=26) или проводили толь-

ко стандартное лечение (n=22). Подсчет активно-

сти ЭКП вели по числу колониеобразующих еди-

ниц (КОЕ) эндотелиальных клеток на момент по-

ступления (перед назначением цитиколина) и

на 7-й день. Прирост числа КОЕ за первую неде-

лю определяли как различие по числу КОЕ эндо-

телиальных клеток между днем 7 и поступлени-

ем в стационар. В группах пациентов, получавших

и не получавших цитиколин, число КОЕ-ЭК на ис-

ходном этапе было одинаковым (7,7±6,1 и 9,1±7,3

КОЕ-ЭК; p=0,819). Тем не менее, у пациентов, по-

лучавших цитиколин и рекомбинантный ткане-

вой активатор плазминогена (рТАП), отмечался

наибольший прирост КОЕ, чем у пациентов, по-

лучавших только цитиколин, и пациентов, не по-

лучавших этого препарата (35,4±15,9 и 8,4±8,1 и

0,9±10,2 КОЕ-ЭК; p<0,0001). При анализе по моде-

ли логистической регрессии терапия цитиколи-

ном (ОР: 17,6; 95% ДИ: 2,3-137,5; p=0,006), либо ком-

бинацией цитиколина и рТАП (ОР: 108,5; 95% ДИ:

2,9-1094,2; p=0,001) независимо ассоциировались

Плацебо

Цитиколин 2000 мг

Плацебо

Цитиколин 500 мг

Плацебо (всего)

Цитиколин (всего)

0 5 10 15 20 25 30

(%)

p = 0.0043

p = 0.0872

p = 0.0034

21,9

27,9

15,7

20,8

20,2

25,2

Рис. 22. Вычисленные вероятности (по методу общих

оценочных уравнений, GEE) общего восстановления

через 3 месяца после появления симптомов.

Общее восстановление определяли как стойкое

и достоверное различие по пропорции пациентов

с одновременным достижением баллов по шкале

NIH≤1, индексу Бартеля ≥95 и модифицированной

шкале Рэнкина ≤ 1




39


с выраженным приростом ЭКП (КОЭ-ЭК ≥4). Авто-

ры сделали вывод, что введение цитиколина в от-

дельности или при комбинации с рТАП увеличи-

вает концентрацию ЭКП при остром ишемиче-

ском инсульте. Однако молекулярный механизм,

посредством которого цитиколин увеличивает

концентрацию ЭКП, остается неизвестным.

Что касается безопасности, в Южной Корее

было проведено исследование с целью надзора

за применением препарата на практике, которое

включало 4191 пациента с острым инсультом, по-

лучавшего цитиколин [395]. Цель исследования за-

ключалась в определении эффективности и безо-

пасности перорального цитиколина у корейских

пациентов с острым ишемическим инсультом. Пе-

роральный цитиколин (500-4000 мг/сут) назнача-

ли в течение 24 часов после острого ишемическо-

го инсульта у 3736 пациентов (ранняя группа) и спу-

стя 24 часа после острого ишемического инсуль-

та у 455 пациентов (поздняя группа); лечение про-

должали в течение не менее 6 недель. Первичны-

ми критериями эффективности служили значения

по Краткой форме шкалы тяжести инсульта Наци-

ональных институтов здоровья (s-NIHSS), краткой

форме индекса Бартеля для оценки активности в

повседневной жизни (s-BI) и по модифицирован-

ной шкале Рэнкина (mRS) на момент включения,

через 6 недель и в конце периода лечения у паци-

ентов с продленным периодом лечения. С целью

оценки безопасности учитывали все нежелатель-

ные реакции, возникшие за период лечения. Через

6 недель лечения отмечалось улучшение всех из-

мерявшихся показателей исходов, в том числе по

шкалам s-NIHSS, s-BI и mRS (p<0,05). У 125 пациен-

тов, продолжавших прием цитиколина в течение

более чем 12 недель, по сравнению с теми, кто за-

кончил лечение через 6 недель, наблюдали даль-

нейшее улучшение этих показателей. Различия

были более выраженными в группе с назначени-

ем большей дозы (≥2000 мг/сут) (p<0,001). По шкале

s-BI различий между группами раннего и позднего

лечения в конце периода терапии не отмечалось.

Безопасность цитиколина была превосходной: у 31

пациента было зарегистрировано 37 побочных эф-

фектов (0,73%). Наиболее частыми побочными эф-

фектами были неврологические нарушения (8 из

37, 21,62%), реже возникали желудочно-кишечные

симптомы (5 из 37; 13,5%). Цитиколина при перо-

ральном приеме улучшил неврологический, функ-

циональный и глобальный статус у пациентов с

острым ишемическим инсультом и не вызывал се-

рьезных проблем с безопасностью.

Опубликованы результаты пилотного исследо-

вания безопасности и эффективности цитиколина

в лечении первичного внутримозгового кровоиз-

лияния (ВМК) [396]. В этом исследовании участво-

вало 38 пациентов в возрасте от 40 до 85 лет, кото-

рые прежде были независимыми. Пациентов вклю-

чали в исследование в течение 6 часов от развития

симптомов первичного ВМК, подтвержденного ме-

тодами нейровизуализации (КТ или МРТ). Крите-

рием отбора служила тяжесть состояния по шка-

ле комы Глазго (Glasgow Coma Scale) >8 и по шка-

ле тяжести инсульта NIH >7 баллов. Пациенты были

рандомизированы на прием цитиколина по 1 г/12 ч

или плацебо внутривенно или перорально на про-

тяжении 2 недель. Первичной целью исследования

являлась оценка безопасности лечения на основа-

нии изучения частоты нежелательных явлений. В

качестве критерия эффективности была выбрана

пропорция пациентов с тяжестью состояния 0-2

балла по модифицированной шкале Рэнкина через

3 месяца. В каждую из групп было включено 19 па-

циентов. Группы были исключительно хорошо по-

добраны по исходным характеристикам. Частота

нежелательных явлений между группами не отли-

чалась (по 4 случая в каждой группе). Что касается

эффективности, в группе плацебо всего 1 пациент

был независимым (mRS <3), тогда как в группе ци-

тиколина таких пациентов было 5 (ОР: 5,38; 95% ДИ:

0,55-52; н.д.). В заключение, цитиколин представля-

ется безопасным препаратом для лечения пациен-

тов с первичным ВМК, в связи с чем его целесоо-

бразно назначать пациентам с клиническими при-

знаками, указывающими на инсульт, еще до прове-

дения методов нейровизуализации, т.е. на более

раннем этапе, чем обычно. Что касается эффек-

тивности, были получены очень многообещающие

данные по благоприятному прогнозу, но они долж-

ны быть подтверждены в более крупном исследо-

вании. Недавно в работе Eribal и сотр. [397] были

представлены результаты исследования RICH, про-

веденного на Филиппинах. Цель исследования за-

ключалась в установлении роли нейропротектив-

ных препаратов, в частности цитиколина, при вну-

тримозговом супратенториальном кровоизлия-

нии, поскольку на сегодняшний день имеется мало

данных по эффективности препаратов при этом за-

болевании. Это исследование было рандомизиро-

ванным, двойным слепым, плацебо контролируе-

мым, многоцентровым, в параллельных группах у

пациентов с первичным супратенториальным вну-

тримозговым кровоизлиянием. Пациентам назна-

чали цитиколин 4 г в сутки или плацебо в течение 14




40

дней от развития первичного инсульта. Всего в ис-

следование было включено 182 пациента. Средний

возраст был похожим в обеих группах (56,90±11,45

в группе цитиколина и 57,61±11,83 в группе пла-

цебо). Частота сопутствующих заболеваний так-

же была одинаковой, за исключением достоверно

большего числа пациентов с диабетом в группе ци-

тиколина. Результаты показали, что в группе цити-

колина было больше пациентов с более высокими

значениями индекса Бартеля, чем в группе плаце-

бо (2,2% и 0%, 9,2% и 8,5%, 50,8% и 31,9%, соответ-

ственно). Тем не менее, различия становились кли-

нически значимыми только через 90 дней. В группе

цитиколина, по сравнению с группой плацебо, у па-

циентов имелись более благоприятные значения

по шкале mRS (7,9% и 13,4%, 18,2% и 20,3%, 46,1% и

33,8%); тем не менее, эти различия возникли через

90 дней и не были статистически значимыми. По

шкале NIH группы пациентов достоверно не разли-

чались: значения составили 76,3% и 75,6%, 93,9% и

91,9%, 96,8% и 94,3%, соответственно. Смертность

была несколько выше в группе цитиколина (11 па-

циентов), чем в группе плацебо (10 пациентов), но

это различие не было статистически значимым. Ча-

стота нежелательных явлений в обеих группах до-

стоверно не различалась. Как отметили авторы,

цитиколин был эффективен в улучшении показате-

лей по шкалам BI и mRS и позволял достичь функ-

циональной независимости, начиная с 90-го дня

после инсульта, по сравнению с плацебо. В двой-

ном слепом, рандомизированном клиническом ис-

следовании Iranmanesh и Vakilian была продемон-

стрирована эффективность цитиколина в увеличе-

нии мышечной силы у пациентов с нетравматиче-

скими мозговыми кровоизлияниями [398]. Таким

образом, цитиколин может играть важную роль в

медикаментозном лечении пациентов с внутри-

мозговыми кровоизлияниями [399].

По результатам нового мета-анализа, включав-

шего все двойные слепые исследования с цити-

колином у пациентов с острым инсультом, Saver

[400] сделал вывод, что цитиколин благоприятно

влияет на отдаленную смертность и инвалидиза-

цию пациентов этой категории (Рисунок 23).

Ortega и сотр. [401] провели исследование с це-

лью оценки безопасности и эффективности тера-

Ишемический инсультC01016

CSSG18

CSSG19

CSSG20

Tazaki Y et al 17

Подитог (95% ДИ)Всего событий

Гетерогенность: Хи2 = 9,55; df = 4 (p=0,05); I2 = 58%

Тест на общий эффект: Z = 3,51 (p=0,0005)

ЛечениеСобытий Всего

Исследованиеили подгруппа

32

113

151

267

68

631

52

193

267

452

136

1100

КонтрольСобытий Всего

29

42

77

290

101

539

Вес(%)

3,7

8,3

14,4

38,0

16,1

80,5

0,01 0,1 1 10 100

Относительныйриск

Относительный риск; M-H, фикс.Модель; 95% ДИ

В пользу изучаемого препарата В пользу контроля

1,05 [0,47; 2,34]

0,74 [0,41; 1,33]

0,85 [0,55; 1,30]

0,76 [0,59; 1,02]

0,35 [0,21; 0,58]

0,71 [0,59; 0,86]

48

64

127

446

136

821

48

13

61

89

18

107

62

14

76

8,8

1,3

10,2

0,60 [0,33; 1,10]

0,19 [0,02; 1,81]

0,55 [0,31; 0,97]

94

15

109

12

10

15

37

23

17

3

71

20

16

25

61

3,1

2,2

4,0

9,3

0,11 [0,02; 0,58]

0,04 [0,00; 0,82]

0,30 [0,10; 0,87]

0,17 [0,08; 0,40]

22

16

33

71

729

1278676

100 0,64 [0,54; 0,77]1001

Внутримозговое кровоизлияниеChua R22

Secades H et al.25



Тест на общий эффект: Z = 2,06 (p=0,04)

Инсульт – подтип без уточненияметодами визуализацииПодтвержденныйBoudouoresques, Michel29

Corso EA et al33

Goan JV et al30



Тест на общий эффект: Z = 4,14 (p<0,0001)

Итоги (95% ДИ)Всего событий


Тест на общий эффект: Z = 4,91 (p<0,0001)

Тест на различия в подгруппах: не применим

Рис. 23. Влияние цитиколина на смертность и инвалидизацию в отдаленном периоде. Результаты мета-анализа

цитиколина, в сравнении с контролем, в исследованиях с участием пациентов с ишемическим инсультом,

внутримозговым кровоизлиянием и инсультом без подтверждения типа методами нейровизуализации.

C010: исследование 010 с цитиколином; ДИ – доверительный интервал; CSSC: исследование Citicoline Stroke Study

Group; df: степень свободы; фикс.модель: модель с фиксированными эффектами; M-H: критерий Мантеля-Хензеля.

Приводится с разрешения авторов из работы: J.L. Saver. Citicoline: update on a promising and widely available agent

for neuroprotection and neurorepair. Rev Neurol Dis 2008; 5:167-77




41


пии цитиколином в сохранении нейрокогнитив-

ных функций при назначении препарата с момента

инсульта и в течение 6 последующих месяцев. Они

включили 347 пациентов с первичным инсультом.

Когнитивные функции оценивали с помощью пол-

ного набора нейропсихологических тестов через

6 недель (± 3 дня) и 6 месяцев (±7 дней) после ин-

сульта. Все пациенты получали цитиколин (2 г/сут)

в течение 6 недель. После рандомизации пример-

но половина выборки продолжила принимать ци-

тиколин (1 г/сут) до 6 месяца. У пациентов, не полу-

чавших цитиколин, отмечалось достоверно более

выраженное когнитивное нарушение функций –

внимания и управляющих функций (ОР: 1,725; 95%

ДИ: 1,090-2,729; p=0,019) и ориентации во времени

(ОР: 1,728; 95% ДИ: 1,021-2,927; p=0,042). Авторы сде-

лали вывод, что у пациентов с первичным ишеми-

ческим инсультом лечение цитиколином в течение

6 месяцев является безопасным и эффективным в

улучшении нейрокогнитивных функций.

В заключение, получены адекватные доказатель-

ства того, что пациенты с острым инсультом и его

последствиями могут получить пользу от лечения

цитиколином в виде достижения лучшего функци-

онального и неврологического восстановления, и

что препарат безопасен и хорошо переносится па-

циентами, о чем свидетельствуют многочисленные

исследования [402-411] и публикации ряда органи-

заций [412-413]. В настоящее время в Европе про-

водится исследование ICTUS [414-416] с целью под-

тверждения данных, полученных для цитиколина.

Когнитивные расстройства

Множество исследований по проблеме старе-

ния головного мозга, проведенные за последние

годы, привели к возросшему пониманию важно-

сти изменений нейронального метаболизма как

фактора, вовлеченного в патофизиологию этого

процесса. В старческом возрасте в головном моз-

ге наблюдается общее снижение активности фер-

ментов, связанных с энергетическим метаболиз-

мом, а также отдельные биохимические измене-

ния, нарушающие метаболизм липидов и нуклеи-

новых кислот. Также было показано, что специфи-

ческие изменения некоторых нейротрансмитте-

ров (дофамин, ацетилхолин) и гормонов (гормон

роста, пролактин) ассоциируются как с процесса-

ми старения, так и некоторыми пресенильными и

сенильными заболеваниями [417].

Как показали рассмотренные выше экспери-

ментальные исследования, цитиколин увеличи-

вает синтез фосфолипидов и захват глюкозы в го-

ловном мозге при состояниях, в которых эта актив-

ность снижается. Цитиколин также влияет на мета-

болизм нейротрансмиттеров и увеличивает синтез

дофамина в некоторых областях головного мозга.

С учетом этих наблюдений было проведено мно-

жество клинических исследований с оценкой эф-

фективности цитиколина в лечении когнитивных

расстройств, связанных со старением головного

мозга, хроническим сосудистым заболеванием го-

ловного мозга и деменцией [418]. С помощью мето-

дов магнитной резонансной спектроскопии было

показано, что цитиколин активирует синтез фос-

фатидилхолина в головном мозге [419-421] и улуч-

шает церебральный энергетический метаболизм

у пожилых людей [422], что сопровождается улуч-

шением когнитивных способностей [423], в частно-

сти памяти [424-426] и времени реакции [427]. Кро-

ме того, была установлена эффективность препа-

рата в профилактике когнитивного нарушения по-

сле первичного ишемического инсульта [401].

В одном из ранних исследований, проведен-

ных в этой области, Madariaga и сотр. [428] показа-

ли, что в группе женщин старческого возраста ле-

чение цитиколином привело к улучшению памяти,

координации и способности к взаимоотношени-

ям с окружающими. В работе Fassio и сотр. [429] об-

суждалось значение цитиколина в психогериатрии

и было подчеркнуто, что использование цитико-

лина в качестве базисного препарата позволяет

уменьшить дозы психоактивных препаратов, кото-

рые повсеместно назначаются в психогериатрии.

Во многих исследованиях была подтверждена цен-

ность цитиколина в уменьшении старческой инво-

люции головного мозга и ее характерных симпто-

мов [430-439]. В открытом контролируемом иссле-

довании, проведенном в группе из 30 пациентов с

сенильным инволюционным заболеванием голов-

ного мозга Lingetti и сотр. [430] отметили улучше-

ние симптоматики у 83,3% пациентов и подчеркну-

ли отсутствие связанных с лечением побочных эф-

фектов. В исследовании Stramba-Badiale и Scillieri

[431] в группе из 24 пожилых людей через 20 дней

лечения цитиколином в дозе 500 мг/сут внутримы-

шечно было выявлено значительное улучшение

психического статуса по шкале Фишбека (Fishback

Mental Status Questionnaire). В работе Bonavita и

сотр. [432] у пациентов старческого возраста была

отмечена эффективность цитиколина в обеспе-

чении изменения ряда нервно-психиатрических

симптомов, включая память и внимание, при от-

сутствии каких-либо побочных эффектов. В иссле-




42

довании Lozano и сотр. [433] был проведен анализ

серии из 2067 пожилых пациентов, получавших ци-

тиколин в дозах 300-600 мг/сут в течение 2 меся-

цев. Результаты оценки частоты ремиссии и улуч-

шения ряда нервно-психических симптомов при-

водятся в Таблице 9. В работе Palleschi и Capobianco

[434] у пациентов с патологическим старением го-

ловного мозга лечение цитиколином сопровожда-

лось достоверным улучшением состояния по Ге-

риатрической шкале клинической оценки компа-

нии Sandoz (SCAG) и Краткой шкале оценки психи-

ческого статуса MMSE. В многоцентровом исследо-

вании с участием 502 пациентов старческого воз-

раста Schergna и Lupo [435] показали, что цитико-

лин значительно улучшил внимание, поведение,

взаимоотношения и независимость пациентов.

Побочных эффектов, связанных с приемом препа-

рата, отмечено не было. В исследовании Suryani и

сотр. [436] показали, что цитиколин эффективен в

устранении дефицита памяти у пожилых людей и

позволяет достичь значимого и прогрессирующе-

го улучшения всех анализируемых показателей

(Таблица 10). У пациентов старческого возраста ци-

тиколин способен улучшить показатели по раз-

личным шкалам, таким как гериатрическая шкала

оценки Плутчика [437], тест с построением марш-

рута, тест памяти Рандта, тест на внимание Тулуз-

Пьерон [438,439].

Таблица 9. Процент пациентов с ремиссией и улучшением симптоматики (p<0,001 по каждому из показателей

в ависимости от начала лечения).

Пациенты (n) Ремиссия (%) Улучшение (%)

Настроение 1521 38,2% 40,9%

Эмоциональность 1559 36,9% 39,7%

Беспокойство 1504 41,3% 34,1%

Собственная инициатива 1378 35,8% 32,9%

Кратковременная память 1614 26,0% 45,5%

Интерес к окружающему 1410 38,3% 34,5%

Внешний вид 1132 40,0% 26,9%

Вестибулярное головокружение 1463 59,4% 31,3%

Подвижность 1234 35,2% 30,5%

Головная боль 1425 57,7% 31,2%

Таблица 10. Показатели теста с повтором цифр по шкале интеллекта Стэнфорд-Бине (с повтором логической по-

следовательности) в адаптации Векслера, теста Бали на запоминание изображения, а также показатели дефицита

памяти и психических расстройств, отмечавшихся пациентами до и после лечения цитиколином. Значения приво-

дятся в виде средних величин ± стандартных отклонений; ap<0,05; bp<0,01 для сравнений с исходными значениями

Исходно

(n=10)

После лечения

Через 1 неделю

(n=10)

Через 2 недели

(n=10)

Через 3 недели

(n=6)

Повторение цифр

в прямом порядке

14,6±4,6 19,6±5,6b 20,2±4,5b 22,8±6,0b

Повторение цифр

в обратном порядке

5,60±4,1 7,30±3,4b 11,3±7,1b 12,1±7,7b

Тест на логическую

историю

6,10±4,4 9,60±3,8b 12,7±3,7b 13,6±4,8b

Тест Бали

с изображениями

5,20±3,2 9,30±3,5b 11,7±3,4b 12,0±2,4b

Дефициты

памяти

2,5±0,9 1,00±0,9a 0,30±0,4b 0,30±0,5b

Физические

расстройства

2,3±0,9 1,00±0,8a 0,20±0,6b 0,10±0,4b




43


Назначение цитиколина здоровым взрослым

индивидуумам позволило установить, что препа-

рат действует на переднюю долю гипофиза и по-

вышает секрецию гормона роста и снижает се-

крецию пролактина в связи с активацией дофа-

минергической системы [440,441]. В работе Ceda

и сотр. [442] было показано, что у пожилых людей

цитиколин увеличивает секрецию гормона роста,

как базальную, так и стимулированную сомато-

либерином. Снижение секреции гормона роста в

этом возрасте еще более выраженное у пациен-

тов с дегенеративными заболеваниями головно-

го мозга.

Одной из основных причин когнитивного на-

рушения в пожилом возрасте является хрониче-

ское цереброваскулярное заболевание (ЦВЗ), так-

же называемое хронической недостаточностью

мозгового кровообращения (дисциркуляторной

энцефалопатией), крайней формой клинической

манифестации которого является сосудистая де-

менция. Эффективность цитиколина в лечении

пациентов с хроническим сосудистым заболева-

нием оценивали в многоцентровом, рандомизи-

рованном, двойном слепом исследовании в срав-

нении с плацебо [443]. В этом исследовании 33 па-

циентам вводили цитиколин 1 г/сут или физиоло-

гический раствор путем внутривенных инфузий в

течение 28 дней. В конце периода лечения в груп-

пе цитиколина отмечалось достоверное улуч-

шение по зрительно-моторному гештальт-тесту

Лоретты Бендер, шкале депрессии Гамильтона,

шкале Парксайда, шкале неврологической оцен-

ки и тесту на внимание. В исследованиях Falchi

Delitalia и сотр. [444] и Moglia и сотр. [445] отме-

чалось, что наблюдаемое у таких пациентов кли-

ническое улучшение ассоциировалось с улучше-

нием электрической активности мозга по данным

ЭЭГ. В исследовании Merchan и сотр. [446] в группе

из 40 пациентов пожилого возраста, получавших

цитиколин в дозе 1 г/сут внутримышечно в тече-

ние 60 дней, отмечалось постепенное улучшение

симптомов, связанных с цереброваскулярной не-

достаточностью.

В двойном слепом исследовании Agnoli и сотр.

[447] с участием 100 пациентов с хроническим ЦВЗ

изучали эффективность цитиколина в дозе 1 г/сут

в течение 28 дней по сравнению с плацебо. По-

сле курса лечения в группе пациентов, получав-

ших цитиколин, отмечалось статистически значи-

мое улучшение показателей по шкале депрессии

Гамильтона, по модифицированной ранжирован-

ной шкале поведения Парксайда и другим психо-

метрическим и обсервационным тестам. Был сде-

лан вывод, что у этих пациентов цитиколин, в до-

полнение к стабилизирующему влиянию на по-

ведение, улучшает перцептивно-моторную спо-

собность и внимание. Похожие результаты были

получены в ретроспективных исследованиях

Sinforani и сотр. [448], Motta и сотр. [449] и Rossi и

Zanardi [450]. Наилучшие клинические и поведен-

ческие результаты по нейропсихологическим те-

стам наблюдались у пациентов с диффузным це-

реброваскулярным заболеванием [451-454].

В двойном слепом, перекрестном исследо-

вании Eberhardt и Derr [455] изучали эффектив-

ность и переносимость цитиколина у 11 пациен-

тов старческого возраста (в среднем 74,6±6,9 лет)

с клиническим диагнозом сенильного нарушения

мозгового кровообращения. После периода вы-

мывания с применением плацебо были сформи-

рованы две однородные группы, в одной назна-

чали цитиколин 600 мг/сут перорально в тече-

ние 5 недель и затем (после периода вымывания)

плацебо еще в течение 5 недель. В другой груп-

пе порядок назначений был обратным. Контроль-

ные обследования проводили через 2, 7, 9 и 12 не-

дель. Цитиколин при назначении в первой фазе

достоверно улучшил клинический статус по всем

6 применявшимся тестам (тест с повтором чисел,

лабиринтный тест, тест с коррекцией чисел, шка-

ла нейропсихологической оценки NAS, шкала ге-

риатрического наблюдения NAB и шкала Сан-

доз SCAG), а при назначении во второй фазе при-

вел к статистически значимому дополнительно-

му улучшению по 5 из 6 тестов. При сравнениях

между пациентами также отмечалась более высо-

кая эффективность цитиколина. В Таблице 11 при-

водятся пропорции пациентов с улучшением со-

стояния в каждой из фаз лечения. Серьезных по-

бочных эффектов, связанных с лечением, не было.

Авторы сделали вывод, что эти результаты под-

тверждают эффективность цитиколина в лече-

нии НМК в старческом возрасте и демонстриру-

ют отличную переносимость препарата у гериа-

трических пациентов. Эти преимущества связаны

со способностью цитиколина подавлять деграда-

цию фосфолипидов в нейрональных мембранах,

увеличивать уровни холина в плазме и стимули-

ровать синтез структурных фосфолипидов, а так-

же синтез и высвобождение катехоламинов. Бла-

гоприятное влияние цитиколина на показатели

тестов также сохранялось после перехода на пла-

цебо, что свидетельствует о том, что оно связано

с нейрональным метаболическим процессом, по-




44

средством которого восстанавливается и поддер-

живается функция нейронов.

В публикации Chandra [456] приводились ре-

зультаты двойного слепого исследования с оцен-

кой цитиколина в лечении мультиинфарктой де-

менции. В исследовании участвовало 146 пациен-

тов, рандомизированных на 2 группы: в одной на-

значали цитиколин 750 мг/сут внутривенно, в дру-

гой вводили физиологический раствор. Период

лечения составил 2 месяца, однако впоследствии

был продлен до 10 месяцев. В конце периода ле-

чения у пациентов, получавших цитиколин, отме-

чалось достоверное улучшение баллов по Крат-

кой шкале оценки психического статуса MMSE. В

группе плацебо, наоборот, отмечалось ухудше-

ние по данной шкале. Через 10 месяцев у паци-

ентов, получавших цитиколин, было достигнуто

стойкое улучшение, тогда как у пациентов в груп-

пе плацебо состояние продолжало ухудшаться.

В публикации Piccoli и сотр. [457] приводятся

результаты двойного слепого исследования с уча-

стием 92 пациентов с хроническим ЦВЗ, получав-

ших цитиколин (1000 мг /сут внутримышечно) или

плацебо в течение двух циклов лечения по 4 не-

дели каждый с 1-недельным интервалом. В каж-

дую из групп было рандомизировано по 46 па-

циентов; группы были полностью сопоставимы-

ми по степени когнитивных нарушений. Психо-

метрическое обследование проводили с исполь-

зованием теста на внимание Тулуз-Пьерон (оцен-

ка внимания к невербальным стимулам), теста па-

мяти Рандта и шкалы Сандоз SCAG (оценка пове-

денческого и эмоционального контроля). Срав-

нение между группами выявило значимое улуч-

шение в группе цитиколина по тестам на внима-

ние, со снижением числа неправильных ответов

по тесту Тулуз-Пьерон (p<0,05), по мнестическим

способностям, в соответствии с субтестом на об-

щую информацию из теста памяти Рандта (p<0,05)

и по баллам аффективного расстройства по шка-

ле SCAG (p<0,02). В дополнение к клинической эф-

фективности, цитиколин подтвердил очень высо-

кую безопасность: нежелательных явлений, свя-

занных с его применением, выявлено не было.

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо

контролируемом исследовании Capurso и сотр.

[458] изучали эффективность цитиколина в лече-

нии хронического ЦВЗ. Когнитивные и поведенче-

ские функции оценивали с помощью психометри-

ческих шкал и тестов у 33 пациентов, рандомизи-

рованных на прием цитиколина (17 случаев) или

плацебо (16 случаев). После 2-х недельного пери-

ода вымывания было начато три курса лечения,

каждый из которых длился 28 дней, с 1-недель-

ным периодом вымывания между ними. Пациен-

там вводили цитиколин 1 г/сут или плацебо вну-

тримышечным путем. В группе пациентов, полу-

чавших цитиколин, отмечалось улучшение когни-

тивных функций, в частности, кратковременной и

долговременной памяти. При использовании те-

ста памяти Рандта было выявлено стойкое улуч-

шение по некоторым субтестам, а также досто-

верное улучшение когнитивной функции и вни-

мания. По шкале оценки поведенческих наруше-

ний GBS (Готтфри-Бран-Стина) также отмечалось

улучшение на фоне лечения цитиколином. Авто-

ры сделали вывод, что у пациентов в группе цити-

колина отмечалось достоверное улучшение ког-

нитивных функций, тогда как у пациентов в груп-

пе плацебо благоприятных тенденций не наблю-

далось. В дополнение к этому, также сообщалось

о хорошей переносимости препарата.

В пилотном исследовании Cohen и сотр. [459]

не было обнаружено благоприятных эффектов

Таблица 11. Процент пациентов с улучшением состояния в каждой из групп лечения, в зависимости от начала

терапии цитиколином или плацебо

Группа I Группа II

Цитиколин Плацебо Плацебо Цитиколин

Счет чисел 47 31 21 52

Лабиринт 73 69 71 83

Связи между числами 67 76 67 87

NAS 57 41 44 69

NAB 63 57 48 67

SCAG 80 73 65 83

Примечание: NAS – нейропсихологическая шкала самооценки; NAB – геронтопсихологическая обсервационная

шкала; SCAG – гериатрическая шкала клинической оценки компании Сандоз.




45


цитиколина у пациентов с сосудистой деменцией,

диагностированной в соответствии с современ-

ными критериями.

Используя позитронную эмиссионную томо-

графию, Tanaka и сотр. [460] установили корре-

ляцию между когнитивным улучшением и досто-

верным увеличением мозгового кровотока у па-

циентов с сосудистой деменцией, получавших

лечение цитиколином (1 г/сут в течение 1 неде-

ли внутривенно).

В публикации Lozano [461] приводятся ре-

зультаты исследования, проведенного Иберо-

Американской группой по изучению болезни

Альцгеймера (GIAL) у пациентов с диагностиро-

ванным психическим и органическим нарушени-

ем с установленной причиной (дегенеративная,

сосудистая деменция или деменция смешанно-

го генеза) с целью оценки влияния пероральной

терапии цитиколином на течение заболевания. В

исследовании участвовало 314 пациентов (сред-

ний возраст 75,02±7,72 года), получавших цити-

колин 600 мг/сут в течение 1 года. В 41,1% случа-

ев деменция была дегенеративной, в 39,5% слу-

чаев – сосудистой и в 11,4% случаев – смешан-

ного генеза. Пациентов обследовали через 1, 3

и 12 месяцев лечения; обследование включало

применение Краткой шкалы оценки психическо-

го статуса (MMSE) и индекса Бартеля. Показате-

ли по шкале MMSE достоверно улучшились у па-

циентов с сосудистой и смешанной деменцией и

оставались стабильными, с тенденцией к улуч-

шению, у пациентов с дегенеративной деменци-

ей. Оценка по индексу Бартеля также свидетель-

ствовала о статистически значимом улучшении в

каждой контрольной точке и по каждому из ти-

пов деменции. Эти результаты свидетельству-

ют о том, что цитиколин благоприятно влияет на

долгосрочное течение деменции и является без-

опасным препаратом.

В работе Corona и сотр. [462] отмечалось, что

преимущества цитиколина в лечении пациентов

с деменцией могут быть частично связаны с его

способностью улучшать активность норадренер-

гической, дофаминергической и серотонинер-

гической систем, как показало исследование с

оценкой временной динамики уровней метабо-

литов моноаминов, включенных в эти системы, в

спинномозговой жидкости и моче у пациентов с

сенильной деменцией Альцгеймеровского типа,

получавших цитиколин.

Терапевтические эффекты цитиколина у паци-

ентов с деменцией также изучались в исследова-

нии Cacabelos и сотр. [463] с участием 40 пациен-

тов, распределенных на 4 группы: 1) 10 здоровых

пожилых людей; 2) 10 пациентов с болезнью Аль-

цгеймера, возникшей в раннем возрасте; 3) 10 па-

циентов с болезнью Альцгеймера, возникшей в

позднем возрасте; 4) 10 пациентов с мультиин-

фарктной деменцией. Пациенты получали цити-

колин в дозе 1 г/сут перорально. в течение 3-х ме-

сяцев. После этого курса лечения во всех группах

отмечалось достоверное улучшение психическо-

го статуса по шкале MMSE (Рисунок 24), а также вы-

раженный антидепрессивный эффект по шкале

депрессии Гамильтона (Рисунок 25). У пациентов

с развитием болезни Альцгеймера в раннем воз-

расте на исходном этапе отмечались более высо-

кие уровни интерлейкина 1β (ИЛ-lβ) в плазме, чем

во всех остальных группах, что свидетельствует о

роли нейроиммунных нарушений в патофизиоло-

гии болезни Альцгеймера. После лечения цити-

колином плазменные уровни ИЛ-lβ нормализова-

лись, возможно, в связи со способностью данного

препарата оказывать иммуномодулирующее дей-

ствие. В следующей фазе исследования авторы

показали, что у пациентов с болезнью Альцгей-

мера цитиколин улучшил не только когнитивную

функцию, но и кровоток в головном мозге, о чем

свидетельствуют результаты транскраниальной

допплерографии [464]. Доказательства нейроим-

мунного действия препарата основываются на

тех фактах, что цитиколин снижает плазменные

уровни гистамина, которые патологически повы-

шены у пациентов с болезнью Альцгеймера [465],

и увеличивает плазменные уровни фактора не-

кроза опухоли-α (ФНО-α) [466].

Та же самая группа исследователей опублико-

вана недавно результаты двойного слепого, ран-

домизированного, плацебо контролируемого, пи-

лотного исследования с применением цитиколи-

на 1 г/сут внутрь или плацебо в течение 12 недель

у 30 пациентов с легкой или умеренной сениль-

ной деменцией Альцгеймеровского типа [467]. По

сравнению с пациентами в группе плацебо (n=17),

у пациентов в группе цитиколина, у которых был

выявлен ген аллеля аполипопротеина E (APOE) эп-

силон 4 (главный генетический фактор риска бо-

лезни Альцгеймера), отмечалось достоверное

улучшение показателей умственных способно-

стей по шкале ADAS (шкала оценки болезни Аль-

цгеймера) (p<0,05). Как было показано ранее, ци-

тиколин продемонстрировал способность увели-

чивать мозговой кровоток и улучшать биоэлек-

трическую активность головного мозга.




46

В исследовании Soto и сотр. [468] была под-

тверждена польза комбинированного примене-

ния цитиколина, пирацетама и дигидропириди-

нового антагониста кальция (никардипина или

нимодипина) в лечении сенильной деменции Аль-

цгеймеровского типа. В работе Cacabelos и сотр.

[469] также отмечается целесообразность много-

факторного подхода, который мог бы также вклю-

чать цитиколин, к лечению пациентов с болезнью

Альцгеймера и выявленным генотипом APOE ε4.

В систематическом обзоре, опубликованном в

Кохрановской библиотеке, Fioravanti и сотр. [470]

Баллы

по К

рат

кой ш

кале о

ценки

психического

ста

туса M

MS

E

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Контроль БАНР

a

a

a

b

В начале В конце

БАПН МИД

Рис. 24. Влияние цитиколина на когнитивную функцию

у здоровых пожилых людей (контроль), пациентов

с болезнью Альцгеймера с ранним началом (БАРН)

или поздним началом (БАПН), а также пациентов

с мультиинфарктной деменцией (МИД). Оценка по

Краткой шкале оценки психического статуса MMSE. ap<0,02; bp<0,01

Контроль БАНР БАПН

c

c

ab

МИД0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Бал

лы

по

шкал

е д

еп

ре

сси

и Г

ам

ил

ьто

на

В начале В конце

Рис. 25. Антидепрессивные эффекты цитиколина

у здоровых пожилых людей (контроль), пациентов

с болезнью Альцгеймера с ранним началом (БАРН)

или поздним началом (БАПН), а также пациентов

с мультиинфарктной деменцией (МИД). Оценка

по шкале депрессии Гамильтона. ap<0,02; bp<0,01; cp<0,05

исследовали эффекты цитиколина в коррекции

когнитивного, эмоционального и поведенческо-

го дефицита, связанного с хроническим заболе-

ванием головного мозга, у пожилых людей. В этот

обзор было включено 14 исследований, хотя в не-

которых из них не было числовых данных, под-

ходящих для анализа. Характеристики участни-

ков широко варьировали по возрасту, типу и тя-

жести заболеваний; возраст участников охваты-

вал весь курс течения заболевания – от разви-

тия субъективных нарушений памяти до сосуди-

стого когнитивного нарушения (легкой или сред-

ней степени), сосудистой деменции или сениль-

ной деменции (легкой или средней степени). В 7

исследованиях пациентов наблюдали в течение

20-30 дней, в одном исследовании – на протяже-

нии 6 недель, в 4-х исследованиях длительность

наблюдения составила 2-3 месяца, в одном иссле-

довании пациентов непрерывно наблюдали в те-

чение 3 месяцев терапии, и еще в одном период

наблюдения был продлен на 12 месяцев. Исследо-

вания были неоднородными по дозам препара-

та, режиму введения, критериям включения па-

циентов и показателям исходов. Приводились ре-

зультаты оценок по шкалам внимания, тестам на

запоминание, шкалам поведенческих характери-

стик, общему клиническому впечатлению и пе-

реносимости. Оценку внимание по скорости ре-

акции проводили в 7 исследованиях для 790 па-

циентов (384 в группах цитиколина и 406 в груп-

пах плацебо). При использовании стандартизо-

ванной разности средних (СРС) и модели с фикси-

рованными эффектами суммарный эффект лече-

ния составил -0,09 (95% ДИ: -0,23–0,05), т.е. влия-

ние ЦДФ-холина на внимание было слабым. Был

проведен мета-анализ влияния препарата на по-

казатели памяти в 10 исследованиях в популяции

из 924 пациентов (456 в группах цитиколина и 468

в группах плацебо): суммарный эффект препара-

та составил 0,38 (95% ДИ: 0,11-0,65], что было ста-

тистически значимым изменением. Мета-анализ 6

исследований, в которых приводились результа-

ты тестирования памяти у 675 участников с когни-

тивными дефицитами, связанными с ЦВЗ, выявил

однородные результаты – отмечался статистиче-

ски значимое положительное действие препара-

та на память (СРС: 0,22; 95% ДИ: 0,07-0,37). Пове-

денческую сферу оценивали с помощью 5 различ-

ных шкал в 8 исследованиях с участием 844 па-

циентов (412 в группах цитиколина и 432 в груп-

пах плацебо). При анализе по модели со случай-

ными эффектами было установлено положитель-




47


ное действие препарата на мнестическую функ-

цию (СРС: -0,60; 95% ДИ: -1,05– -0,15). Доказатель-

ства благоприятного влияния препарата на гло-

бальную оценку состояния были сильнее при ис-

пользовании модели с фиксированными эффек-

тами, при этом отношение шансов улучшения со-

стояния при сравнении групп цитиколина и пла-

цебо составило по методу Пето 8,89 (95% ДИ:

5,19-15,22). Отмечалось, что лечение цитиколином

было связано с меньшей частотой развития неже-

лательных явлений, по сравнению с плацебо, од-

нако это различие не было статистически значи-

мым. Согласно заключению авторов, дальнейшие

исследования цитиколина должны быть сфокуси-

рованы более длительном наблюдении за паци-

ентами с диагностированными, согласно совре-

менным критериям, заболеваниями, в частности,

с легким когнитивным нарушением сосудистого

генеза или сосудистой деменцией.

Проведено множество исследований с исполь-

зованием цитиколина в терапии когнитивных рас-

стройств и деменции, и все они показали, что дан-

ный препарат запускает положительные измене-

ния когнитивных и поведенческих функций. В ис-

следовании Deutsch и сотр. [471] изучается связь

между приемом цитиколина и галантамина при

шизофрении. Препарат может быть более эф-

фективен при лечении легких когнитивных рас-

стройств [452-454,472,473] и случаев хроническо-

го ЦВЗ [474,475]. Кроме того, цитиколин приводит

к благоприятным изменениям нейрофизиологи-

ческих и нейроиммунных процессов.

Другой клинический опыт

Болезнь Паркинсона

Хотя леводопа продолжает оставаться основ-

ным препаратом для лечения болезни Паркинсо-

на, она обладает хорошо известными недостатка-

ми; основным из которых является прогрессиру-

ющее снижение эффективности, обычно прояв-

ляющееся через 3-5 лет терапии. Таким образом,

представляется обоснованным применять другие

препараты, которые могут быть назначены в со-

четании с леводопой, с целью снижения ее дозы

или даже назначения в виде монотерапии на ран-

них стадиях заболевания. В этом отношении изу-

чали возможности применения цитиколина, по-

скольку препарат продемонстрировал способ-

ность увеличивать доступность дофамина в по-

лосатом теле и выступать в роли агониста дофа-

миновых рецепторов. Цитиколин эффективен на

различных экспериментальных моделях, и его

применение при болезни Паркинсона считается

приемлемым [476].

В двойном слепом, перекрестном исследо-

вании Ruggieri и сотр. [477] с участием 28 паци-

ентов с болезнью Паркинсона сравнивали ле-

чение цитиколином 600 мг/сут в течение 10 су-

ток внутривенно с плацебо. Результаты показа-

ли, что цитиколин у этой категории пациентов

эффективен в улучшении оценки брадикинезии

и тремора по оценочной шкале Вебстера и шка-

ле инвалидизации Северо-западного университе-

та (Northwestern University Disability Scale, NUDS).

В продленной фазе данного исследования авто-

ры получили похожие результаты [478]. Впослед-

ствии они проверили эффекты цитиколина в двух

других популяциях пациентов с болезнью Пар-

кинсона [479]. Первая группа включала 28 пациен-

тов, ранее не получавших лечения, а вторая груп-

па включала 30 пациентов, которые уже получа-

ли лечение леводопой и карбидопой в течение не

менее 2 месяцев до начала исследования, и у ко-

торых дозы были стабилизированы на минималь-

ном эффективном уровне. Исследователи исполь-

зовали ту же самую методологию, что и в преды-

дущих исследованиях, т.е. двойной слепой, пере-

крестный дизайн и сравнение с плацебо. Препа-

рат назначали в течение 20 дней в дозе 500 мг в

сутки парентеральным путем. Клиническую оцен-

ку проводили в дни 10 и 20, которые совпада-

ли с изменением лечения, согласно дизайну ис-

следования. В обеих группах пациентов лечение

цитиколином привело к статистически значимо-

му улучшению по шкалам Вебстера, NUDS и бра-

дикинезии. Ригидность также улучшилась в обе-

их группах, хотя это улучшение достигло порога

статистической значимости лишь у пациентов, ра-

нее получавших лечение. Тремор также улучшил-

ся в обеих группах, однако статистически значи-

мых различий достигнуто не было.

В исследовании Eberhardt и сотр. [480-482] по-

казали, что комбинация цитиколина с леводопой

позволяет уменьшить дозу леводопы на 50%, сво-

дя к минимуму, таким образом, побочные эффек-

ты, связанные с ее применением. Так, эта группа

исследователей показала, что цитиколин – цен-

ная альтернатива у пациентов, нуждающихся в

снижении дозы леводопы и, более того, добавле-

ние цитиколина к терапии леводопой позволяет

уменьшить состояние декомпенсации при клини-

ческом течении паркинсонизма [483].

В многоцентровом, двойном слепом исследо-

вании Loeb и сотр. [484] 65 пациентов с болезнью




48

Паркинсона были рандомизированы на группы

с назначением цитиколина в дозе 1 г/сут внутри-

венно или плацебо в дополнение к проводящей-

ся терапии. Лечение продолжали 21 день. Все па-

циенты продолжали принимать леводопу и ми-

ансерин или бенсеразид в обычных дозах в тече-

ние не менее 8 недель. Через 14 и 21 день лечения

авторы обнаружили значимые различия между

группами цитиколина и плацебо по всем показа-

телям шкал Вебстера и NUDS. Они также отметили

ухудшение состояния пациентов, получавших ци-

тиколин, через 45 дней после его отмены, что де-

монстрирует эффективность цитиколина как адъ-

ювантного средства при лечении леводопой у па-

циентов с болезнью Паркинсона.

В исследовании Acosta и сотр. [485] оценива-

ли эффекты цитиколина у 61 пациента с болезнью

Паркинсона, из которых 48 человек уже получа-

ли лечение леводопой. У каждого пациента про-

водилось два курса лечения. В первой 10-днев-

ной фазе пациентам вводили цитиколин 500 мг

ежедневно путем внутримышечной инъекции. Во

второй фазе пациенты принимали препарат в той

же дозе перорально на протяжении 14 недель.

Пациенты, получавшие леводопу, продолжа-

ли принимать этот препарат в той же дозе в пер-

вом периоде, после чего была сделана попытка

снизить ее. Симптомы паркинсонизма оценивали

по шкале Вебстера. В группе пациентов, получав-

ших леводопу, добавление цитиколина привело к

улучшению состояния у 36% пациентов, при этом

отмечалось более выраженное улучшение по та-

ким показателям, как брадикинезия, ригидность,

поза, походка и качание нижних и верхних конеч-

ностей.

Среди пациентов, получавших леводопу в те-

чение менее 2 лет, процент пациентов с улучше-

нием состояния составил 42,12%, тогда как сре-

ди тех, кто получал леводопу в течение более 2

лет – 19,08%. Дозу леводопы оказалось возмож-

ным снизить на 20-100% у 35,3% пациентов в груп-

пе с лечением леводопой менее 2 лет и на 25-33%

у 10% пациентов, принимавших леводопу в тече-

ние более 2 лет. Авторы сделали вывод, что лече-

ние цитиколином позволяет отдалить появление

потребности в назначении леводопы на ранних

стадиях заболевания, а также снизить или под-

держивать постоянными дозы леводопы у паци-

ентов, уже получающих этот препарат.

В исследовании Cubells и Hernando [486]

были изучены эффекты цитиколина у 30 паци-

ентов с паркинсонизмом, которые уже получа-

ли леводопу. Препарат назначали в дозе 500 мг/

сут путем внутримышечной инъекции в течение

2 месяцев, при этом к концу 1-го месяца лечения

его дозу снижали до трети. Изменения симпто-

мов паркинсонизма по шкале Хена и Яра стано-

вились очевидными уже через 1 месяц лечения.

Было обнаружено умеренное улучшение выра-

жения лица и пальцевых навыков и выраженное

улучшение стабильности в постуральном поло-

жении, моторных изменений и брадикинезии.

Также отмечали более выраженную стабилиза-

цию терапевтического ответа, с уменьшением

частоты феноменов истощения эффекта разо-

вой дозы леводопы («wearing-off ») и «включения-

выключения» («on-off »), хотя дискинезия увели-

чилась. На фоне снижения дозы леводопы в те-

чение второго месяца исследования клиниче-

ское улучшение сохранялось и частота развития

дискинезии снизилась. При оценке различных

электрофизиологических показателей с помо-

щью оригинальной методики отмечалось устра-

нение гипорефлексии и гипотонии через 1 ме-

сяц лечения цитиколином. Авторы обнаружи-

ли существенное улучшение активного мышеч-

ного сокращения, снижение мышечной устало-

сти и заметное восстановление скорости сокра-

щения, показателя, который был значительно

снижен до начала лечения цитиколином. Авто-

ры отметили, что увеличение уровней леводо-

пы в плазме было столь значительным, что его

нельзя было интерпретировать кроме как свя-

занным с увеличением высвобождения дофа-

мина, хранящегося в пресинаптических пузырь-

ках. Таким образом, они сделали вывод, что ци-

тиколин влияет на механизм синтеза дофамина,

действуя через ферментную систему тирозинги-

дроксилазы. В дополнение к этому, увеличение

числа дофаминовых рецепторов, которые под-

считывали на лимфоцитах, свидетельствует, со-

гласно утверждениям авторов, о том, что стиму-

лирующее действие цитиколина приводит к по-

вышению доступности постсинаптических до-

фаминовых рецепторов.

В исследовании Marti-Masso и Urtasun [487] из-

учали эффекты цитиколина у 20 пациентов с пар-

кинсонизмом, получавших леводопу в течение бо-

лее 2 лет. Пациенты получали цитиколин в дозе

1 г/сут в течение 15 суток внутримышечно, а за-

тем продолжали его прием в дозе 500 мг/сут еще

в течение 15 суток. На фоне лечения наблюдалось

прогрессирующее улучшение симптоматики. Так,

общее состояние улучшилось по шкале Колумбий-




49


ского университета на 4,16% и 7,26% через 15 дней

и в конце исследования, соответственно. Следу-

ет отметить частичное улучшение по таким ха-

рактеристикам как ходьба, длительность поворо-

та в кровати и время написания фразы. По резуль-

татам оценки со стороны родственников особого

внимания заслуживает повышение быстроты дви-

жений, походки и общего состояния пациента.

В исследовании Garcia-Mas и сотр. [488] в двух

группах пациентов с идиопатической болезнью

Паркинсона, в одной из которых отмечалось кор-

тикальное когнитивное нарушение, проводили

количественный анализ электроэнцефалограммы

(ЭЭГ) с помощью алгоритмов быстрого преобра-

зования Фурье. В результаты были выявлены от-

дельные характеристики ЭЭГ, позволяющие раз-

личить пациентов с кортикальным нарушением

и без него. В частности, были обнаружены разли-

чия по общей мощности дельта- и альфа-ритмов,

индексу альфа/тета, активности в задних отделах

коры, индексу смещения дельта- и альфа- ритмов

кпереди и, наконец, индексу пространственного

распределения альфа-ритма. Введение этим па-

циентам цитиколина в дозе 2 г внутривенно при-

вело к общему увеличению мощности, соответ-

ствующей ритмам задней части мозга, особен-

но альфа-ритму. который является маркером ум-

ственной активности при заболеваниях, связан-

ных с деменцией.

На основании указанных выше исследований

можно сделать вывод, что цитиколин представля-

ет собой эффективный препарат для лечения бо-

лезни Паркинсона у пациентов без предшествую-

щего лечения и пациентов, уже получающих ле-

чение леводопой, у которых он также позволяет

уменьшить дозу леводопы. У пациентов с болез-

нью Паркинсона и когнитивным нарушением вве-

дение цитиколина вызывает благоприятные сдви-

ги основных нарушенных электрофизиологиче-

ских параметров.

Алкоголизм и наркомания

Клинический опыт применения цитиколина

при алкоголизме и наркомании не столь обши-

рен, хотя есть некоторые свидетельства его эф-

фективности при этих состояниях.

В рандомизированном, двойном слепом ис-

следовании Chinchilla и сотр. [489] изучали эффек-

ты цитиколина у 20 пациентов с абстинентным ал-

когольным синдромом. В группе пациентов, полу-

чавших цитиколин, в конце исследования (через

2 месяца) отмечалось значимое улучшение вни-

мания и концентрации, а также ориентации во

времени и пространстве. Как отметили авторы,

данное наблюдение свидетельствует о том, что

препарат может быть полезен в лечении хрони-

ческого алкоголизма.

В работе Renshaw и сотр. [490-492] были пред-

ставлены результаты двойного слепого, пилот-

ного исследования с участием пациентов с кока-

иновой зависимостью, которые в течение 4 дней

получали цитиколин по 500 мг 2 раза в сутки или

плацебо. У пациентов в группе цитиколина отме-

чалось снижение пристрастия к кокаину. Следо-

вательно, цитиколин представляется перспектив-

ным препаратом для лечения этого типа зависи-

мости. Более того, положительные эффекты от-

мечались у пациентов с проблемами запомина-

ния, связанными с использованием кокаина [493].

Исходя из патофизиологии наркомании, имеет-

ся четкое показание для улучшения метаболиз-

ма головного мозга [494,495]. Кроме того, получе-

ны данные, свидетельствующие о потенциальной

пользе цитиколина в регуляции аппетита [496].

Амблиопия и глаукома

Имеются клинические данные о том, что цити-

колин улучшает остроту зрения у пациентов с ам-

блиопией [497-503], а также зрительную функцию

у пациентов с глаукомой [504-509] или неартери-

альную ишемическую нейропатию зрительного

нерва [510].

Безопасность

В исследовании Dinsdale и сотр. [511] у 12 здо-

ровых добровольцев назначали цитиколин или

плацебо в виде двух режимов пероральной те-

рапии, которые повторяли через короткие ин-

тервалы времени (600 мг в сутки и 1 г в сутки)

ежедневно в течение 5 дней. Единственным за-

регистрированным нежелательным явлением

была головная боль, проходящая самостоятель-

но, которая возникла у 4 и 5 человек, получав-

ших высокие и низкие дозы цитиколина, соот-

ветственно, и у одного человека в группе пла-

цебо. Результаты гематологических и клиниче-

ских анализов не выявили патологии, связанной

с применением цитиколина. Клинически значи-

мых отклонений на ЭКГ и ЭЭГ зарегистрировано

не было. На фоне приема любой из доз цитико-

лина или плацебо не было обнаружено измене-

ний неврологических тестов, сухожильных реф-

лексов, а также уровней АД и ЧСС.




50



ЦЦИТИТИКОЛИН

J iuliulio Jo J. SSecadesuliulio Jo J. S. ecadesдес // Juli


Таблица 12. Анализ безопасности в объединенной группе пациентов с острым ишемическим инсультом, получавших

цитиколин. В таблице приводится частота нежелательных явлений (НЯ), которые возникали более чем в 5% случаев;

н.д. не достоверно

Плацебо Цитиколин Значение

рn % n %

НЯ с частотой >5% в группе цитиколина

Тревожность 58 9,95 108 13,69 0,036

Отек нижних конечностей 38 6,52 77 9,76 0,032

НЯ с частотой >5%

Случайная травма 86 14,75 135 17,11 н.д.

Возбуждение 78 13,38 113 14,32 н.д.

Запор 228 39,11 286 36,25 н.д.

Кашель 81 13,89 105 13,31 н.д.

Диарея 81 13,89 117 14,83 н.д.

Головокружение 46 7,89 72 9,13 н.д.

Отклонения на ЭКГ 57 9,78 74 9,38 н.д.

Лихорадка 182 31,22 241 30,54 н.д.

Мерцательная аритмия 65 11,15 92 11,66 н.д.

Аритмия 186 31,90 261 33,08 н.д.

Гематурия 53 9,09 91 11,53 н.д.

Артериальная гипертензия 88 15,09 131 16,60 н.д.

Гипокалиемия 71 12,18 119 15,08 н.д.

Артериальная гипотензия 55 9,43 90 11,41 н.д.

Инфекция мочевыводящих путей 235 40,31 298 37,77 н.д.

Бессонница 103 17,67 145 18,38 н.д.

Артралгия 48 8,23 78 9,89 н.д.

Тошнота 111 19,04 157 19,90 н.д.

Боль 180 30,87 227 28,77 н.д.

Боль в спине 45 7,72 74 9,38 н.д.

Боль в груди 55 9,43 82 10,39 н.д.

Кожная сыпь 79 13,55 112 14,20 н.д.

Беспокойство 49 8,40 74 9,38 н.д.

Боль в плече 75 12,86 105 13,31 н.д.

Рвота 89 15,27 111 14,07 н.д.

НЯ с частотой >5% в группе плацебо

Депрессия 160 27,44 178 22,56 0,038

Падения 109 18,70 99 12,55 0,002

Недержание мочи 82 14,07 83 10,52 0,047




51

ВЫВОДЫ

Вдобавок к отличной переносимости у здоро-

вых индивидуумов, о чем свидетельствует приве-

денное выше исследование, все исследователи,

клинические исследования которых с цитиколи-

ном были рассмотрены в данной статье, согласо-

ванно дают превосходную оценку безопасности

этого препарата и указывают на отсутствие заре-

гистрированных серьезных побочных эффектов.

В ряде случаев, в первые несколько дней лече-

ния отмечалась пищевая непереносимость и ред-

кие эпизоды раздражимости или беспокойства.

К примеру, Lozano [512] провел анализ исследо-

ваний эффективности и безопасности цитиколи-

на у 2817 пациентов всех возрастов (преимуще-

ственно возрасте от 60 до 80 лет), у которых име-

лись различные неврологические расстройства,

в основном когнитивные расстройства различ-

ного генеза. Длительность терапии цитиколином

варьировала от 15 до 60 дней, средняя назначен-

ная доза составляла 600 мг/сут внутрь. Побочные

эффекты, связанные с лечением цитиколином, от-

мечались всего у 5,01% пациентов; причем наибо-

лее часто возникали расстройства пищеварения

(3,6%). Не было ни одного случая, когда потребо-

валось бы прервать лечение по причине разви-

тия побочных эффектов, связанных с приемом ци-

тиколина.

При объединенном анализе эффектов цитико-

лина у пациентов с острым ишемическим инсуль-

том [390], в подгруппе для анализа безопасности

отмечалось лишь несколько нежелательных яв-

лений, для которых сообщавшаяся частота соста-

вила более 5%. Эти нежелательные явления пере-

числены в Таблице 12.

В Южнокорейском исследовании, проведен-

ном с целью надзора за применением препарата

на практике [395], безопасность препарата была

расценена как превосходная; в группе из 4191 па-

циента, получавшего лечение, отмечалось лишь

37 побочных эффектов у 31 пациента (т.е. частота

побочных эффектов составила 0,73%).

Вдобавок к этому, в Кокрановском обзоре ли-

тературы [470] при сравнении цитиколина с пла-

цебо приводилась более низкая частота развития

нежелательных явлений.

В заключение, переносимость цитиколина

превосходная. Побочные эффекты, связанные с

этим препаратом, развиваются редко. Ни один из

побочных эффектов не является тяжелым, возни-

кающие нежелательные явления в основном за-

ключаются в появлении желудочно-кишечного

дискомфорта и беспокойства.

ВЫВОДЫ

Цитидин 5’-дифосфохолин (ЦДФ-холин или ци-

тиколин) является незаменимым промежуточ-

ным веществом в пути биосинтеза структурных

фосфолипидов в клеточных мембранах, в част-

ности, фосфатидилхолина. После назначения как

пероральным, так и парентеральным путем ци-

тиколин расщепляется на два основных компо-

нента – цитидин и холин. При пероральном при-

еме абсорбция препарата практически полная, а

биодоступность составляет примерно половину

от уровня, достигаемого при внутривенном вве-

дении. После абсорбции цитиколин широко рас-

пределяется по всему организму, проходит че-

рез гематоэнцефалический барьер и достигает

клеток центральной нервной системы (ЦНС), где

включается в мембрану и микросомную фосфо-

липидную фракцию. Цитиколин стимулирует био-

синтез структурных фосфолипидов в нейрональ-

ных мембранах, повышает активность метабо-

лизма в головном мозге и влияет на уровни раз-

личных нейротрансмиттеров. В частности, в экс-

периментах было показано, что цитиколин увели-

чивает уровни норадреналина и дофамина в ЦНС.

Благодаря этим фармакологическим механизмам,

цитиколин оказывает нейропротективное дей-

ствие при состояниях гипоксии и ишемии и улуч-

шает обучаемость и память на животных моделях

старения головного мозга. В дополнение к этому

на различных экспериментальных моделях было

показано, что цитиколин восстанавливает актив-

ность митохондриальной АТФ-азы и мембранной

Na+/K+ АТФ-азы, что приводит к подавлению акти-

вации фосфолипазы А2 и ускорению реабсорбции

церебрального отека. Цитиколин, как показали

токсикологические испытания – безопасный пре-

парат, который не обладает значимыми систем-

ными холинергическими эффектами и хорошо

переносится. Указанные фармакологические ха-

рактеристики и механизмы действия цитиколина

свидетельствуют о том, что данный препарат мо-

жет быть показан для лечения цереброваскуляр-

ных заболеваний, черепно-мозговых травм (ЧМТ)

различной степени тяжести, а также когнитивных

расстройств различного генеза. В исследованиях,

проведенных у пациентов с ЧМТ, цитиколин уско-

рял выход из посттравматической комы, улучшал

походку и, в конечном итоге, приводил к общему

более благоприятному финальному результату и

укорочению сроков пребывания этих пациентов

в стационаре. Цитиколин также оказывает бла-




52

гоприятное действие при мнестических и когни-

тивных расстройствах после ЧМТ малой степени

тяжести, которые входят в так называемый пост-

контузионный синдром. При назначении пациен-

там с острым ишемическим инсультом цитиколин

ускоряет восстановление сознания и устранение

моторного дефицита, позволяет достичь лучше-

го финального исхода и улучшает реабилитацию

этих пациентов. Другим основным показанием

для назначения цитиколина является лечение се-

нильных когнитивных расстройств, вторичных по

отношению к дегенеративному заболеванию (на-

пример, болезни Альцгеймера) или хроническо-

му ЦВЗ. У пациентов с хронической церебральной

ишемией цитиколин улучшает показатели когни-

тивной функции, тогда как у пациентов с сениль-

ной деменцией Альцгеймеровского типа он за-

медляет прогрессирование заболевания и, как

отмечалось, благоприятно влияет на нейроэндо-

кринные, нейромодуляторные и нейрофизиоло-

гические процессы. Более того, было показано,

что цитиколин эффективен в качестве адъювант-

ной терапии при болезни Паркинсона. Серьез-

ных побочных эффектов не возникало ни в одной

из серий пациентов, получавших цитиколин, что

свидетельствует о безопасности этого препарата.

ЛИТЕРАТУРА

1. Lozano R. La membrana neuronal: implicaciones

terapéuticas. Boletín de Neurología 1993; 2: 3-8.

2. McMurray WC, Magee WL. Phospholipid me-

tabolism. Ann Rev Biochem 1972; 41: 129-61.

3. Nilsson B. CDP-choline: a short review. In To-

gnon G, Garattini S, eds. Drug treatment and

prevention in cerebrovascular disorders. Am-

sterdam: Elsevier/North Holland Biomedical

Press; 1979. p. 273-7.

4. Kennedy EP, Weiss SB. The function of cytidine

coenzymes in the biosynthesis of phospholip-

ides. J Biol Chem 1956; 222: 193-214.

5. Agut J. Neurotransmisores y membrana neuro-

nal. Rev Esp Geriatr Gerontol 1989; 24 (Supl 1):

S16-21.

6. Farooqui AA, Horrocks LA, Farooqui T. Glyc-

erophospholipids in brain: their metabolism,

incorporation to membranes, functions, and

involvement in neurological disorders. Chem

Phys Lipids 2000; 106: 1-29.

7. González-Padrones T, Rodríguez-Fernández C.

Los fosfolípidos como índice de maduración

cerebral. Rev Clin Esp 1982; 167: 99-101.

8. Martínez M, Conde C, Ballabriga A. Some chemical

aspects of human brain development. II. Phospho-

glyceride fatty acids. Pediatr Res 1974; 8: 93-102.

9. Padmini S, Srinivasa Rao P. UDP galactose: ce-

ramide galactosyltransferase, CDP choline:

1,2-diacyl-sn-glycerol phosphocholine trans-

ferase and microsomal reductases in major re-

gions of the developing rat brain in nutritional

stress. J Neurosci Res 1989; 23: 310-5.

10. Bramanti V, Bronzi D, Tomassoni D, Li Volti G,

Cannavò G, Raciti G, et al. Eff ect of choline-

containing phospholipids on transglutaminase

activity in primary astroglial cell cultures. Clin

Exp Hypertens 2008; 30: 798-807.

11. Alberghina M, Giuff rida-Stella AM. Changes of

phospholipidmetabolizing and lysosomal en-

zymes in hypoglossal nucleus and ventral horn

motoneurons during regeneration of cranio-

spinal nerves. J Neurochem 1988; 51: 15-20.

12. Boismare F. Souff rance cérébrale: comporte-

ment et neurotransmetteurs sur des modeles

expérimentaux. In Symposium International:

Souff rance Cérébrale et Précurseurs des Phos-

pholipides. Paris, Francia, 18 de enero de 1980.

13. Cardenas DD. Cognition-enhancing drugs. J

Head Trauma Rehabil 1993; 8: 112-4.

14. Cohadon F, Rigoulet M, Guérin B, Vandendriess-

che M. OEdème cérébral vasogénique. Altéra-

tions des ATPases membranaires. Restauration

par un précurseur des phospholipides. Nouv

Presse Med 1979; 8: 1589-91.

15. Cohadon F, Rigoulet M, Guérin B, Vandendriess-

che M. L’activité membranaire dans la souf-

france cérébrale. Altérations des ATPases mem-

branaires dans l’oedème cérébral vasogénique.

Restauration par un précurseur des phospho-

lipides. In Symposium International: Souff rance

Cérébrale et Précurseurs des Phospholipides.

Paris, Francia, 18 de enero de 1980.

16. Cohadon F. Physiopathologie des oedèmes

cérébraux. Rev Neurol (Paris) 1987; 143: 3-20.

17. Hayaishi O, Ozawa K, Araki C, Ishii S, Kondo Y.

Biochemical studies of head injury and brain

edema. Jpn J Med Prog 1961; 48: 519-39.

18. Rigoulet M, Guérin B, Cohadon F, Vandendriess-

che M. Unilateral brain injury in the rabbit; re-

versible and irreversible damage of the mem-

branal ATPases. J Neurochem 1979; 32: 535-41.

19. Secades JJ, Lozano R. Traumatismos craneo-

encefálicos: revisión fi siopatológica y terapéu-

tica. Aportaciones de la citicolina. Amsterdam:

Excerpta Medica; 1991.




53


20. Homayoun P, Parkins NE, Soblosky J, Carey

ME, Rodríguez de Turco EB, Bazan NG. Corti-

cal impact injury in rats promotes a rapid and

sustained increase in polyunsaturated free

fatty acids and diacylglycerols. Neurochem Res

2000; 25: 269-76.

21. Alberghina M, Giuff rida AM. Eff ect of hypoxia

on the incorporation of [2-3H] glycerol and

[1-14C]-palmitate into lipids of various brain re-

gions. J Neurosci Res 1981; 6: 403-19.

22. Dvorkin VY. Turnover of individual phospho-

lipid fractions in the rat during hypoxia. Nature

1966; 212: 1239-40.

23. Decombe R, Bentue-Ferrer D, Reymann JM,

Allain H. L’oedème dans l’infarctus cérébral.

Aspects physiopathologiques et perspectives

thérapeutiques. Angéiologie 1990; 42: 45-51.

24. Goldberg WJ, Dorman RV, Horrocks LA. Eff ects

of ischemia and diglycerides on ethanolamine

and choline phosphotransferase activities from

rat brain. Neurochem Pathol 1983; 1: 225-34.

25. Goldberg WJ, Dorman RV, Dabrowiecki Z, Hor-

rocks LA. The eff ects of ischemia and CDPa-

mines on Na+, K+-ATPase and acetylcholines-

terase activities in rat brain. Neurochem Pathol

1985; 3: 237-48.

26. Goto Y, Okamoto S, Yonekawa Y, Taki W, Kikuchi

H, Handa H, et al. Degradation of phospholipid

molecular species during experimental cere-

bral ischemia in rats. Stroke 1988; 19: 728-35.

27. Hirashima Y, Moto A, Endo S, Takaku A. Activi-

ties of enzymes metabolizing phospholipids in

rat cerebral ischemia. Mol Chem Neuropathol

1989; 10: 87-100.

28. Horrocks LA, Dorman RV, Porcellati G. Fatty ac-

ids and phospholipids in brain during ischemia.

In Bes A, Braquet P, Paoletti R, Siesjö BK, eds.

Cerebral ischemia. Amsterdam: Elsevier Science

Publishers; 1984. p. 211-22.

29. Nilsson BI. Pathophysiological and clinical

problems in the treatment of acute stroke. In

Zappia V, Kennedy EP, Nilsson BI, Galletti P, eds.

Novel biochemical, pharmacological and clini-

cal aspects of cytidinediphosphocholine. Am-

sterdam: Elsevier Science Publishing; 1985. p.

287-97.

30. Rehncrona S, Siesjö BK, Smith DS. Reversible

ischemia of the brain: biochemical factors in-

fl uencing restitution. Acta Physiol Scand Suppl

1980; 492: 135-40.

31. Scheinberg P. The biologic basis for the treatment

of acute stroke. Neurology 1991; 41: 1867-73.

32. Klein J. Membrane breakdown in acute and

chronic neurodegeneration: focus on choline-

containing phospholipids. J Neural Transm

2000; 107: 1027-63.

33. Pettegrew JW, Panchalingam K, Whiters G,

McKeag D, Strychor S. Changes in brain energy

and phospholipid metabolism during develop-

ment and aging in the Fischer 344 rat. J Neuro-

pathol Exp Neurol 1990; 49: 237-49.

34. Adibhatla RM, Hatcher JF. Role of lipids in brain

injury and diseases. Future Lipidol 2007; 2: 403-

22.

35. Adibhatla RM, Hatcher JF, Dempsey RJ. Lipids

and lipidomics in brain injury and diseases.

AAPS J 2006; 8: E314-21.

36. Adibhatla RM, Hatcher JF. Lipid oxidation and

peroxidation in CNS health and disease: from

molecular mechanisms to therapeutic oppor-

tunities. Antioxid Redox Signal 2010; 12: 125-69.

37. Reis DJ, Ross RA, Joh TH. Changes in the activ-

ity and amounts of enzymes synthesizing cate-

cholamines and acetylcholine in brain, adrenal

medulla, and sympathetic ganglia of aged rat

and mouse. Brain Res 1977; 136: 465-74.

38. Samorajski T, Rolsten C. Age and regional dif-

ferences in the chemical composition of brains

of mice, monkeys and humans. Prog Brain Res

1973; 40: 253-65.

39. Cohen BM, Renshaw PF, Stoll AL, Wurtman RJ,

Yurgelun-Todd D, Babb SM. Decreased brain

choline uptake in older adults. An in vivo pro-

ton magnetic resonance spectroscopy study.

JAMA 1995; 274: 902-7.

40. Holbrock PG, Wurtman RJ. Calcium-dependent

incorporation of choline into phosphatidylcho-

line (PC) by base-exchange in rat brain mem-

branes occurs preferentially with phospholipid

substrates containing docosahexaenoic acid

(22:6(n-3)). Biochim Biophys Acta 1990; 1046:

185-8.

41. Agut J. Metabolismo fosfolipídico en la fi siopa-

tología de la enfermedad de Alzheimer. In

Acarín N, Alom J, eds. Marcadores biológicos

y perspectivas terapéuticas en la enfermedad

de Alzheimer. Barcelona: Editorial MCR; 1989. p.

77-88.

42. Blusztajn JK, Wurtman RJ. Choline and cholin-

ergic neurons. Science 1983; 221: 614-20.

43. Blusztajn JK, Liscovitch M, Richardson UI. Syn-

thesis of acetylcholine from choline derived

from phosphatidylcholine in a human neuronal

cell line. Proc Natl Acad Sci U S A 1987; 84: 5475-7.




54

from the striatum of rat brain. J Neurochem

1976; 27: 1533-5.

56. Lynch MA, Voss KL. Arachidonic acid increases

inositol phospholipid metabolism and gluta-

mate release in synaptosomes prepared from

hippocampal tissue. J Neurochem 1990; 55:

215-21.

57. Albright CD, Liu R, Bethea TC, Da Costa KA, Sal-

ganik RI, Zeisel SH. Choline defi ciency induces

apoptosis in SV40-immortalized CWSV-1 rat he-

patocytes in culture. FASEB J 1996; 10: 510-6.

58. Cui Z, Houweling M, Chen MH, Record M, Chap

H, Vance DE, et al. A genetic defect in phospha-

tidylcholine biosynthesis triggers apoptosis in

chinese hamster ovary cells. J Biol Chem 1996;

271: 14668-71.

59. Challis RA, Mistry R, Gray DW, Nahorski SR. Mod-

ulation of muscarinic cholinoceptor-stimulated

inositol 1,4,5-trisphosphate accumulation by

N-methyl-D-aspartate in neonatal rat cerebral

cortex. Neuropharmacology 1994; 33: 15-25.

60. Baburina I, Jackowski S. Apoptosis triggered

by 1-O-octadecyl-2-O-methyl-rac-glycero-3-

phosphocholine is prevented by increased ex-

pression of CTP:phosphocholine cytidylyltrans-

ferase. J Biol Chem 1998; 273: 2169-73.

61. Anthony ML, Zhao M, Brindle KM. Inhibition of

phosphatidylcholine biosynthesis following in-

duction of apoptosis in HL-60 cells. J Biol Chem

1999; 274: 19686-92.

62. Howe AG, Remberg V, McMaster CR. Cessation

of growth to prevent cell death due to inhibi-

tion of phosphatidylcholine synthesis is im-

paired at 37 degrees C in Saccharomyces cere-

visiae. J Biol Chem 2002; 277: 44100-7.

63. Lagace TA, Ridgway ND. Induction of apoptosis

by lipophilic activators of CTP:phosphocholine

cytidylyltransferase (CCTalpha). Biochem J

2005; 392: 449-56.

64. Joo JH, Jetten AM. Molecular mechanisms in-

volved in farnesol-induced apoptosis. Cancer

Lett 2010; 287: 123-35.

65. Cramer SC, Finkelstein SP. Reparative approach-

es: growth factors and other pharmacologi-

cal treatments. In Miller LP, ed. Stroke therapy:

basic, preclinical, and clinical directions. New

York: Wiley-Liss; 1999. p. 321-36.

66. Zweifl er RM. Membrane stabilizer: citicoline.

Curr Med Res Opin 2002; 18 (Suppl 2): S14-7.

67. McDaniel MA, Maier SF, Einstein GO. ‘Brain-spe-

cifi c’ nutrients: a memory cure? Nutrition 2003;

19: 957-75.

44. Ginsberg L, Atack JR, Rapoport SI, Gershfeld NL.

Regional specifi city of membrane instability in

Alzheimer’s disease brain. Brain Res 1993; 615:

355-7.

45. Kalaria KN. The immunopathology of Alzheim-

er’s disease and some related disorders. Brain

Pathol 1993; 3: 333-47.

46. Knusel B, Jenden DJ, Lauretz SD, Booth RA, Rice

KM, Roch M, et al. Global in vivo replacement

of choline by N-aminodeanol. Testing hypoth-

esis about progressive degenerative dementia.

I. Dynamics of choline replacement. Pharmacol

Biochem Behav 1990; 37: 799-809.

47. Lee HC, Fellenz-Maloney MP, Liscovitch M,

Blusztajn JK. Phospholipase D-catalyzed hy-

drolysis of phosphatidylcholine provides the

choline precursor for acetylcholine synthesis in

a human neuronal cell line. Proc Natl Acad Sci U

S A 1993; 90: 10086-90.

48. Nitsch RM, Blusztajn JK, Pittas AG, Slack BE,

Growdon JH, Wurtman RJ. Evidence for a mem-

brane defect in Alzheimer disease brain. Proc

Natl Acad Sci U S A 1992; 89: 1671-5.

49. Wurtman RJ, López González-Coviella I. CDP-co-

lina, neurotransmisores y metabolismo de fos-

folípidos. Med Clin (Barc) 1986; 87 (Supl 1): S3-4.

50. Wurtman RJ, Blusztajn JK, Ulus IH, López

González-Coviella I, Buyukuysal RL, Growdon

JH, et al. Choline metabolism in cholinergic

neurons: implications for the pathogenesis of

neurodegenerative diseases. Adv Neurol 1990;

51: 117-25.

51. Wurtman RJ. Choline metabolism as a basis for

the selective vulnerability of cholinergic neu-

rons. Trends Neurol Sci 1992; 15: 117-22.

52. Farber SA, Slack BE, DeMicheli E, Wurtman RJ.

Choline metabolism, membrane phospholip-

ids, and Alzheimer’s disease. In Giacobini E,

Becker R, eds. Alzheimer disease: therapeutic

strategies. Boston: Birkhäuser; 1994. p. 247-51.

53. Cansev M, Wurtman RJ, Sakamoto T, Ulus IH.

Oral administration of circulating precursors

for membrane phosphatides can promote the

synthesis of new brain synapses. Alzheimers

Dement 2008; 4 (Suppl 1): S153-68.

54. Giesing M, Gerken U, Kastrup H. Phospholipid-

induced changes of γ-aminobutyric acid in cor-

tex grey matter in culture. J Neurochem 1985;

44: 740-51.

55. Roufogalis BD, Thornton M, Wade DN. Nucleo-

tide requirement of dopamine sensitive ad-

enylate cyclase in synaptosomal membranes




55


68. Ben Mamoun C, Prigge ST, Vial H. Targeting the

lipid metabolic pathways for the treatment of

malaria. Drug Dev Res 2010; 71: 44-55.

69. Candelario-Jalil E. Injury and repair mecha-

nisms in ischemic stroke: considerations for the

development of novel neurotherapeutics. Curr

Opin Investig Drugs 2009; 10: 644-54.

70. Saver JL. Targeting the brain: neuroprotection

and neurorestoration in ischemic stroke. Phar-

macotherapy 2010; 30: S62-9.

71. De la Morena E, Goldberg DM, Werner M. Citidín

difosfato de colina y biosíntesis de fosfolípidos.

In De la Morena E, ed. Citicolina: bioquímica,

neurofarmacología y clínica. Barcelona: Salvat;

1985. p. 25-38.

72. Chida N, Shimizu Y. Biosynthesis of myelin lip-

ids of cultured nervous tissues. Incorporation

of choline and CDP-choline into myelin phos-

pholipids. Tohoku J Exp Med 1973; 111: 41-9.

73. Marggraf WD, Anderer FA. Alternative path-

ways in the biosynthesis of sphingomyelin and

the role of phosphatidylcholine, CDPcholine

and phosphorylcholine as precursors. Hoppe

Seylers Z Physiol Chem 1974; 355: 803-10.

74. Vance DE, Pelech SL. Cellular translocation

of CTP: phosphocholine cytidylyltransferase

regulates the synthesis of CDPcholine. In Zap-

pia V, Kennedy EP, Nilsson BI, Galletti P, eds.

Novel biochemical, pharmacological and

clinical aspects of cytidinediphosphocholine.

Amsterdam: Elsevier Science Publishing; 1985.

p. 15-24.

75. Goracci G, Francescangeli E, Mozzi R, Porcellati

S, Porcellati G. Regulation of phospholipid me-

tabolism by nucleotides in brain and transport

of CDPcholine into brain. In Zappia V, Kennedy

EP, Nilsson BI, Galletti P, eds. Novel biochemi-

cal, pharmacological and clinical aspects of cy-

tidinedilphosphocholine. Amsterdam: Elsevier

Science Publishing; 1985. p. 105-16.

76. George TP, Cook HW, Byers DM, Palmer FB,

Spence MW. Channeling of intermediates in

the CDP-choline pathway of phosphatidyl-

choline biosynthesis in cultured glioma cells is

dependent on intracellular Ca2+. J Biol Chem

1991; 266: 12419-23.

77. Murphy EJ, Horrocks LA. CDPcholine, CDPetha-

nolamine, lipid metabolism and disorders of

the central nervous system. In Massarelli R, Hor-

rocks LA, Kanfer JN, Löff elholz K, eds. Phospho-

lipids and signal transmission. Berlin: Springer-

Verlag; 1993. p. 353-72.

78. Tronchère H, Record M, Tercé F, Chap H. Phos-

phatidylcholine cycle and regulation of phos-

phatidylcholine biosynthesis by enzyme trans-

location. Biochim Biophys Acta 1994; 1212:

137-51.

79. Weiss GB. Metabolism and actions of CDP-cho-

line as an endogenous compound and admin-

istered exogenously as citicoline. Life Sci 1995;

56: 637-60.

80. Jackowski S, Wang J, Baburina I. Activity of the

phosphatidylcholine biosynthetic pathway

modulates the distribution of fatty acids into

glycerolipids in proliferating cells. Biochim Bio-

phys Acta 2000; 1483: 301-15.

81. Dowd SR, Bier ME, Patton-Vogt JL. Turnover of

phosphatidylcholine in Saccharomyces cerevi-

sae. The role of the CDPcholine pathway. J Biol

Chem 2001; 276: 3756-63.

82. Henneberry AL, Wright MM, McMaster CR. The

major sites of cellular phospholipid synthesis

and molecular determinants of fatty acid and

lipid head group specifi city. Mol Biol Cell 2002;

13: 3148-61.

83. Hunt AN, Clark GT, Neale JR, Postle AD. A com-

parison of the molecular specifi cities of whole

cell and endonuclear phosphatidylcholine syn-

thesis. FEBS Lett 2002; 530: 89-93.

84. Kulinski A, Vance DE, Vance JE. A choline-defi -

cient diet in mice inhibits neither the CDP-cho-

line pathway for phosphatidylcholine synthesis

in hepatocytes nor apolipoprotein B secretion.

J Biol Chem 2004; 279: 23916-24.

85. Li Z, Vance DE. Phosphatidylcholine and cho-

line homeostasis. J Lipid Res 2008; 49: 1187-94.

86. Arienti G, Corazzi L, Mastrofi ni P, Montanini I,

Trillini B, Porcellati G. Involvement of CDP-cho-

line in phospholipid metabolism of brain tissue

in vitro. Ital J Biochem 1979; 28: 39-45.

87. Jané F. Algunos aspectos de la farmacología de

la citicolina. In De la Morena E, ed. Citicolina:

bioquímica, neurofarmacología y clínica. Bar-

celona: Salvat; 1985. p. 49-62.

88. Clement JM, Kent C. CTP:phosphocholine cyti-

dylyltransferase: insights into regulatory mech-

anisms and novel functions. Biochem Biophys

Res Commun 1999; 257: 643-50.

89. Wong JT, Chan M, Lee D, Jiang JY, Skrzypczak M,

Choy PC. Phosphatidylcholine metabolism in hu-

man endothelial cells: modulation by phospho-

choline. Mol Cell Biochem 2000; 207: 95-100.

90. Lykidis A, Jackson P, Jackowski S. Lipid activa-

tion of CTP: phosphocholine cytidylyltransfer-




56

In Zappia V, Kennedy EP, Nilsson BI, Galletti P,

eds. Novel biochemical, pharmacological and



p. 259-74.

101. Martí-Viaño JL, Selles J, Orts A, Marco J, Vega F,

Esplugues J. Antagonismo del coma barbitúri-

co mediante productos alertizantes. Estudio

experimental. Rev Esp Anestesiol Reanim 1978;

25: 21-8.

102. Ogashiwa M, Sano K, Manaka S, Kitamura K,

Kagawa M, Takeuchi K. Eff ectiveness of CDP-

choline on disturbance of consciousness

(DOC): 1. An experimental study of concus-

sive head injury in mice. 2. A controlled trial

in patients with DOC. In Zappia V, Kennedy EP,

Nilsson BI, Galletti P, eds. Novel biochemical,

pharmacological and clinical aspects of cyti-

dinediphosphocholine. Amsterdam: Elsevier


103. Watanabe S, Kono S, Nakashima Y, Mitsunobu

K, Otsuki S. Eff ects of various cerebral metabol-

ic activators on glucose metabolism of brain.

Folia Psychiatr Neurol Jpn 1975; 29: 67-76.

104. Arrigoni E, Averet N, Cohadon F. Eff ects of CDP-

choline on phospholipase A2 and cholinephos-

photransferase activities following a cryogenic

brain injury in the rabbit. Biochem Pharmacol

1987; 36: 3697-700.

105. Freysz L, Golly F, Mykita S, Avola R, Dreyfus H,

Massarelli R. Metabolism of neuronal cell cul-

ture: modifi cations induced by CDP-choline.





p. 117-25.

106. Massarelli R, Mozzi R, Golly F, Hattori H, Dainous

F, Kanfer JN, et al. Synthesis de novo of choline,

production of choline from phospholipids, and

eff ects of CDP-choline on nerve cell survival.

Fidia Res Ser 1986; 4: 273-81.

107. Kitazaki T, Ohta Y, Tsuda M. Inhibition of mem-

braneassociated phospholipase A2 by CDP-

choline. Jpn Pharmacol Ther 1985; 13: 159-64.

108. Farooqui AA, Litsky ML, Farooqui T, Horrocks

LA. Inhibitors of intracellular phospholipase A2

activity: their neurochemical eff ects and thera-

peutical importance for neurological disorders.

Brain Res Bull 1999; 49: 139-53.

109. Algate DR, Beard DJ, Sacristán A, Ortíz AJ, Da-

vies JE. Study on the eff ects of oral administra-

ase α: characterization and identifi cation of a

second activation domain. Biochemistry 2001;

40: 494-503.

91. Fernández-Tome MC, Speziale EH, Sterin-

Speziale NB. Phospholipase C inhibitors and

prostaglandins diff erentially regulate phos-

phatidylcholine synthesis in rat renal papilla.

Evidence of compartmental regulation of

CTP:phosphocholine cytidylyltransferase and

CDP-choline:1,2-diacylglycerol cholinephos-

photransferase. Biochim Biophys Acta 2002;

1583: 185-94.

92. Lagace TA, Ridgway ND. The rate-limiting en-

zyme in phosphatidylcholine synthesis regu-

lates proliferation of the nucleoplasmic reticu-

lum. Mol Biol Cell 2005; 16: 1120-30.

93. Satoh N, Harada A, Yokoyama K, Karasawa K,

Inoue K, Setaka M. Regulation of activities of

cytidine 5’-diphosphocholine: 1-O-alkyl-2-ace-

tyl-sn-glycerol cholinephosphotransferase, an

enzyme respondible for de novo synthesis of

platelet-activating factor, by membrane phos-

pholipids. J Health Sci 2003; 49: 13-21.

94. Richardson UI, Watkins CJ, Pierre C, Ulms IH,

Wurtman RJ. Stimulation of CDP-choline syn-

thesis by uridine or cytidine in PC12 rat pheo-

chromocytoma cells. Brain Res 2003; 971: 161-7.

95. Zaccheo O, Dinsdale D, Meacock PA, Glynn P.

Neuropathy target esterase and its yeast ho-

mologue degrade phosphatidylcholine to

glycerophosphocholine in living cells. J Biol

Chem 2004; 279: 24024-33.

96. Horrocks LA, Dorman RV. Prevention by CDP-

choline and CDP-ethanolamine of lipid chang-

es during brain ischemia. In Zappia V, Kennedy



tidinediphosphocholine. Amsterdam: Elsevier


97. Le Poncin-Lafi tte M, Duterte D, Lageron A,

Rapin JR. CDP-choline et accident cérébral ex-

périmental d’origine vasculaire. Agressologie

1986; 27: 413-6.

98. Mykita S, Golly F, Dreyfus H, Freysz L, Massarelli

R. Eff ect of CDP-choline on hypocapnic neu-

rons in culture. J Neurochem 1986; 47: 223-31.

99. Yasuhara M, Naito H. Characteristic actions of

CDP-choline on the central nervous system.

Cur Ther Res Clin Exp1974; 16: 346-74.

100. Yasuhara M, Naito H, Tachibana Y, Yasuhara A.

An electrophysiological study on the eff ects

of CDP-choline in the central nervous system.




57


tion of CDP-choline on EEG changes and le-

thality induced by epidural compression in the

anesthetised cat. Arzneimittelforschung 1983;

33: 1013-6.

110. Hayaishi O, Ozawa K, Araki C, Ishii S, Kondo Y.

Biochemical studies of head injury and brain

edema. Jpn J Med Prog 1961; 48: 519-39.

111. Kondo Y. Experimental study on the therapeu-

tic use of cytidine nucleotides for brain injury.

Nippon Geka Hokan 1963; 32: 489-505.

112. Tsuchida T, Nagai M, Hoshino T, Kamano S,

Miyake H. Treatment of head injuries with in-

termediate substances of metabolic cycle of

brain. II. Basic study on metabolism of cytidine

diphosphate choline. Brain Nerve 1967; 19:

1041-5.

113. Boismare F, Le Poncin M, Le François J, Hacpille L,

Marchand JC. Étude des eff ets de l’administration

de cytidinediphosphocholine sur les con-

sèquences hémodynamiques, fonctionelles et

biochimiques du traumatisme crâniocervical

chez le rat. Therapie 1977; 32: 345-54.

114. Clendenon NR, Palayoor ST, Gordon WA. Infl u-

ence of CDP-choline on ATPase activity in acute

experimental spinal cord trauma. In Zappia V,

Kennedy EP, Nilsson BI, Galletti P, eds. Novel bio-

chemical, pharmacological and clinical aspects

of cytidinediphosphocholine. Amsterdam: Else-

vier Science Publishing; 1985. p. 275-84.

115. Cohadon F, Richer E, Poletto B. Étude d’un pré-

curseur des phospholipides dans le traitement

des comas traumatiques graves. Neurochirur-

gie 1982; 28: 287-90.

116. Lafuente JV, Cervós-Navarro J. Estudio por mi-

crogavimetría del efecto de la CDP-colina en

el edema cerebral experimental inducido por

radiaciones ultravioletas. Med Clin (Barc) 1986;

87 (Supl 1): S5-8.

117. Cervós-Navarro J, Lafuente JV. Eff ect of cytidine

diphosphate choline on ultraviolet-induced

brain edema. Adv Neurol 1990; 52: 421-9.

118. Majem X, Bidón-Chanal A, Vilá-Badó J. Estudio

de los efectos del tratamiento oral con CDP-co-

lina sobre los cambios inducidos por el edema

encefálico experimental en el electroence-

falograma de la rata no anestesiada. Med Clin

(Barc) 1986; 87 (Supl 1): S23-5.

119. Roda JE. Répartition macro et microscopique

d’un oedème cérébral vasogenique experi-

mental. In Symposium International: Souf-

france Cérébrale et Précurseurs des Phospho-

lipides. París, Francia, 18 de enero de 1980.

120. Dixon CE, Ma X, Marion DW. Eff ects of CDP-

choline treatment on neurobehavioral defi cits

after TBI and on hippocampal and neocortical

acetylcholine release. J Neurotrauma 1997; 14:

161-9.

121. Plataras C, Taskiris S, Angelogianni P. Eff ect of

CDP-choline on brain acetylcholinesterase and

Na+/K+-ATPase in adult rats. Clin Biochem 2000;

33: 351-7.

122. Baskaya MK, Dogan A, Rao AM, Dempsey RJ.

Neuroprotective eff ects of citicoline on brain

edema and blood-brain barrier breakdown

after traumatic brain injury. J Neurosurg 2000;

92: 448-52.

123. Dempsey RJ, Raghavendra Rao VL. Cytidinedi-

phosphocholine treatment to decrease trau-

matic brain injury-induced hippocampal neu-

ronal death, cortical contusion volume, and

neurological dysfunction in rats. J Neurosurg

2003; 98: 867-73.

124. Menku A, Ogden M, Saraymen R. The protec-

tive eff ects of propofol and citicoline combina-

tion in experimental head injury in rats. Turk

Neurosurg 2010; 20: 57-62.

125. Cakir E, Usul H, Peksoylu B, Sayin OC, Alver A,

Topbas M, et al. Eff ects of citicoline on experi-

mental spinal cord injury. J Clin Neurosci 2005;

12: 924-7.

126. Yucel N, Cayli SR, Ates O, Karadag N, Firat S,

Turkoz Y. Evaluation of the neuroprotective

eff ects of citicoline after experimental spinal

cord injury: improved behavioral and neuro-

anatomical recovery. Neurochem Res 2006; 31:

767-75.

127. Coskun C, Avci B, Ocak N, Yalcin M, Dirican M,

Savci V. Eff ect of repeatedly given CDP-choline

on cardiovascular and tissue injury in spinal

shock conditions: investigation of the acute

phase. J Pharm Pharmacol 2010; 62: 497-506.

128. Turkkan A, Alkan T, Goren B, Kocaeli H, Akar E,

Korfali E. Citicoline and postconditioning pro-

vides neuroprotection in a rat model of isch-

emic spinal cord injury. Acta Neurochir (Wien)

2010; 152: 1033-42.

129. Schuettauf F, Rejdak R, Thaler S, Bolz S, Lehaci

C, Mankowska A, et al. Citicoline and lithium

rescue retinal ganglion cells following partial

optic nerve crush in the rat. Exp Eye Res 2006;

83: 1128-34.

130. Ozay R, Bekar A, Kocaeli H, Karli N, Filiz G, Ulus

IH. Citicoline improves functional recovery,

promotes nerve regeneration, and reduces




58

142. Trovarelli G, De Medio GE, Montanini I. The in-

fl uence of CDP-choline on brain lipid metabo-

lism during ischemia. Farmaco Sci 1982; 37:

663-8.

143. Dorman RV, Dabrowiecki Z, Horrocks LA. Ef-

fects of CDPcholine and CDPethanolamine on

the alterations in rat brain lipid metabolism in-

duced by global ischemia. J Neurochem 1983;

40: 276-9.

144. Suno M, Nagaoka A. Eff ect of CDP-choline on

cerebral lipid metabolism following complete

ischemia in rats. Yakuri to Chiryo 1985; 13: 165-

70.

145. Murphy EJ, Horrocks LA. Mechanism of action

of CDPcholine and CDPethanolamine on fatty

acid release during ischemia of brain. In Bazan

NG, ed. New trends in lipid mediators research.

Vol. 4. Lipid mediators in ischemic brain dam-

age and experimental epilepsy. Basilea: Karger;

1990. p. 67-84.

146. Agut J, Ortiz JA. Eff ect of oral cytidine-(5’)-

diphosphocholine (CDP-choline) administra-

tion on the metabolism of phospholipids in rat

brain during normobaric hypoxia. In Wurtman

R, Corkin SH, Growdon JH, eds. Alzheimer’s dis-

ease: advances in basic research and therapies.

Cambridge: Center for Brain Sciences and Me-

tabolism Charitable Trust; 1987. p. 327-32.

147. D’Orlando KJ, Sandage BW. Citicoline (CDP-cho-

line): mechanisms of action and eff ects in isch-

emic brain injury. Neurol Res 1995; 17: 281-4.

148. López González-Coviella I, Clark WM, Warach S,

Sandage B, Agut J, Ortiz JA, et al. CDP-choline

(citicoline): potential mechanism of action and

preliminary results in human stroke. In Gold-

stein LB, ed. Restorative neurology: advances

in pharmacotherapy. Armonk, New York: Fu-

tura Publishing; 1998. p. 195-212.

149. Abad-Santos F, Gallego-Sandín S, Novalbos J,

Gálvez-Múgica MA. Estado actual de la citico-

lina en la isquemia cerebral. Rev Neurol 2000;

30: 663-70.

150. Rao AM, Hatcher JF, Dempsey RJ. CDP-choline:

neuroprotection in transient forebrain ischemia

of gerbils. J Neurosci Res 1999; 58: 697-705.

151. Rao AM, Hatcher JF, Dempsey RJ. Lipid altera-

tions in transient forebrain ischemia: Possible

new mechanisms of CDPcholine neuroprotec-

tion. J Neurochem 2000; 75: 2528-35.

152. Adibhatla RM, Hatcher JF, Dempsey RJ. Citico-

line: neuroprotective mechanisms in cerebral

ischemia. J Neurochem 2002; 80: 12-23.

postoperative scarring after peripheral nerve

surgery in rats. Surg Neurol 2007; 68: 615-22.

131. Galletti P, De Rosa M, Cotticelli MG, Morana A,

Vaccaro R, Zappia V. Biochemical rationale for

the use of CDPcholine in traumatic brain injury:

pharmacokinetics of the orally administered

drug. J Neurol Sci 1991; 103 (Suppl): S19-25.

132. Cohen MM. Biochemistry of cerebral anoxia,

hypoxia and ischemia. Monogr Neural Sci 1973;

1: 1-49.

133. Siesjö BK. Cell damage in the brain caused

by ischemia. An overview. In Krieglstein J, ed.

Pharmacology of cerebral ischemia. Amster-

dam: Elsevier Science Publishers; 1986. p. 3-11.

134. Porcellati G, De Medio GE, Fini C, Floridi A,

Goracci G, Horrocks LA, et al. Phospholipids

and its metabolism in ischemia. Proc Eur Soc

Neurochem 1978; 1: 285-302.

135. Boismare F, Le Poncin-Lafi tte M, Rapin JR. Ef-

fets hémodynamiques, fonctionelles et biochi-

miques de l’hypoxie hypobare chez le rat traité

par la cytidine diphosphocholine. C R Seances

Soc Biol Fil 1978; 172: 651-8.

136. Boismare F, Le Poncin-Lafi tte M. Infl uence

d’un traitement par la citidoline sur les eff ets

hémodynamiques de l’hypoxie normobare

dans le chien. C R Seances Soc Biol Fil 1978;

172: 659-63.

137. Boismare F, Le Poncin M, Lefrançois J, Lecordier

JC. Action of cytidine diphosphocholine on

functional and hemodynamic eff ects of cere-

bral ischemia in cats. Pharmacology 1978; 17:

15-20.

138. Alberghina M, Viola M, Serra I, Mistretta A, Giuff ri-

da AM. Eff ect of CDP-choline on the biosynthesis

of phospholipids in brain regions during hypoxic

treatment. J Neurosci Res 1981; 6: 421-33.

139. Serra I, Alberghina M, Viola M, Mistretta A, Gi-

uff rida AM. Eff ects of CDP-choline on the bio-

synthesis of nucleic acids and proteins in brain

regions during hypoxia. Neurochem Res 1981;

6: 607-18.

140. Horrocks LA, Dorman RV, Dabrowiecki Z, Gorac-

ci G, Porcellati G. CDPcholine and CDPethanol-

amine prevent the release of free fatty acids

during brain ischemia. Prog Lipid Res 1981; 20:

531-4.

141. Trovarelli G, De Medio GE, Dorman RV, Piccinin

GL, Horrocks LA, Porcellati G. Eff ect of cytidine

diphosphate choline (CDP-choline) on isch-

emia-induced alterations of brain lipid in the

gerbil. Neurochem Res 1981; 6: 821-33.




59


153. Adibhatla RM, Hatcher JF. Citicoline mecha-

nisms and clinical effi cacy in cerebral ischemia.

J Neurosci Res 2002; 70: 133-9.

154. Adibhatla RM, Hatcher J.F. Citicoline decreases

phospholipase A2 stimulation and hydroxyl

radical generation in transient cerebral isch-

emia. J Neurosci Res 2003; 73: 308-15.

155. Adibhatla RM, Hatcher JF, Dempsey RJ. Phos-

pholipase A2, hydroxyl radicals, and lipid per-

oxidation in transient cerebral ischemia. An-

toxid Redox Signal 2003; 5: 647-54.

156. Adibhatla RM, Hatcher JF. Cytidine 5’-diphos-

phocholine (CDP-choline) in stroke and oth-

er CNS disorders. Neurochem Res 2005; 30:

15-23.

157. Adibhatla RM, Hatcher JF, Dempsey RJ. Cyti-

dine-5’-diphosphocholine aff ects CTP-phos-

phocholine cytidylyltransferase and lyso-phos-

phatidylcholine after transient brain ischemia.

J Neurosci Res 2004; 76: 390-6.

158. Adibhatla RM, Hatcher JF, Larsen EC, Chen

X, Sun D, Tsao FH. CDP-choline signifi cantly

restores phosphatidylcholine levels by dif-

ferentially aff ecting phospholipase A2 and

CTP:phosphocholine cytidylytransferase after

stroke. J Biol Chem 2006; 281: 6718-25.

159. Adibhatla RM, Hatcher JF, Tureyen K. CDP-cho-

line liposomes provide signifi cant reduction in

infarction over free CDP-choline in stroke. Brain

Res 2005; 1058: 193-7.

160. Tornos ME, Sacristán A, Ortiz JA. Pharmacologi-

cal study of CDP-choline. Protection against

toxicity in a model of experimental hypoxia.

Arzneimittelforschung 1983; 33: 1022-4.

161. Benzi G, Pastoris O, Villa RF. Pharmacobiologi-

cal interventions of CDP-choline in hypoxia

and aging of the brain. In Zappia V, Kennedy



tidinediphosphocholine. Amsterdam: Elsevier


162. Villa RF, Curti D, Polgatti M, Benzi G. Synapto-

somes and mitochondria from rat brain cere-

bral cortex: in vivo interference on some en-

zymatic activities by SAMe and CDP-choline. J

Neurosci Res 1982; 7: 341-7.

163. Narumi S, Nagaoka A. Eff ects of CDP-choline on

the metabolism of monoamines in the brain of

rats with experimental cerebral ischemia. Jpn

Pharmacol Ther 1985; 13: 171-8.

164. Nagai Y, Nagaoka A. Eff ect of CDP-choline on

glucose uptake into various brain regions in

the cerebral ischemic rats. Jpn Pharmacol Ther

1985; 13: 235-9.

165. Hurtado O, Moro MA, Cárdenas A, Sánchez V,

Fernández- Tome P, Leza JC, et al. Neuroprotec-

tion aff orded by prior citicoline administration

in experimental brain ischemia: eff ects on gluta-

mate transport. Neurobiol Dis 2005; 18: 336-45.

166. Hurtado O, Pradillo JM, Fernández-López D,

Morales JR, Sobrino T, Castillo J, et al. Delayed

post-ischemic administration of CDP-cho-

line increases EAAT2 association to lipid rafts

and aff ords neuroprotection in experimental

stroke. Neurobiol Dis 2008; 29: 123-31.

167. Hurtado O, Cárdenas A, Pradillo JM, Morales JR,

Ortego F, Sobrino T, et al. A chronic treatment

with CDP-choline improves functional recovery

and increases neuronal plasticity after experi-

mental stroke. Neurobiol Dis 2007; 26: 105-11.

168. Zhao JJ, Liu Y, Chen XL, Liu JX, Tian YF, Zhang PB,

et al. Eff ect of citicoline on spatial learning and

memory of rats after focal cerebral ischemia.

Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2006; 26: 174-6.

169. Kakihana M, Kato J, Narumi S, Nagaoka A.

CDP-choline: Distribution of radioactive CDP-

choline and eff ect on glucose metabolism in

the cerebral cortex of rats with 30-min cerebral

ischemia. Jpn Pharmacol Ther 1985; 13: 241-53.

170. Kakihana M, Fukuda N, Suno M, Nagaoka A. Ef-

fects of CDP-choline on neurologic defi cits and

cerebral glucose metabolism in a rat model of

cerebral ischemia. Stroke 1988; 19: 217-22.

171. Fukuda N, Ikeda K, Saji Y. Eff ects of CDP-choline

in the rats with experimental cerebral ischemia.

Jpn Pharmacol Ther 1985; 13: 219-27.

172. Nagaoka A. Eff ects of CDP-choline on neuro-

logical defi cits in stroke-prone spontaneously

hypertensive rats with experimental cerebral

ischemia. Jpn Pharmacol Ther 1985; 13: 229-

234.

173. Saligaut C, Boismare F. Tratamiento oral crónico

con citidín-(5’)-difosfocolina de los efectos so-

bre el comportamiento y bioquímicos de una

hipoxia. Med Clin (Barc); 87 (Supl 1): S19-22.

174. Barrachina M, Domínguez I, Ambrosio S, Se-

cades J, Lozano R, Ferrer I. Neuroprotective

eff ect of citicoline in 6-hydroxydopamine-le-

sioned rats and in 6-hydroxydopamine-treated

SH-SY5Y human neuroblastoma cells. J Neurol

Sci 2003; 215: 105-10.

175. Araki H, Karasawa Y, Nojiri M, Aihara H. Eff ect of

various classes of drugs on complete ischemia

induced by decapitation and cyanide intoxica-




60

of nimodipine and citicoline on focal cerebral

ischemia-reperfusion rats. Chinese Journal of

Cerebrovascular Diseases 2009; 6: 29-32.

187. Sahin S, Alkan T, Temel SG, Tureyen K, Tolunay S,

Korfali E. Eff ects of citicoline used alone and in

combination with mild hypothermia on apop-

tosis induced by focal cerebral ischemia in rats.

J Clin Neurosci 2010; 17: 227-31.

188. Gutiérrez M, Rodríguez B, Álvarez J, Expósito

M, Vallejo M, Merino J, et al. Eff ects of citicoline

and mesenchymal stem cells in acute cerebral

infarct. Experimental study in rats. In XIX Eu-

ropean Stroke Conference. Barcelona, España,

25-28 de mayo de 2010.

189. Fresta M, Puglisi G, Di Giacomo C, Russo A. Li-

posomes as in-vivo carriers for citicoline: ef-

fects on rat cerebral postischemic reperfusion.

J Pharm Pharmacol 1994; 46: 974-81.

190. Fresta M, Puglisi G. Biological eff ects of CDP-

choline loaded long circulating liposomes on

rat cerebral postischemic reperfusion. Int J

Pharm 1996; 134: 89-97.

191. Fresta M, Puglisi G. Survival rate improvement

in a rat ischemia model by long circulating li-

posomes containing cytidine-5’-diphosphate

choline. Life Sci 1997; 61: 1227-35.

192. Fresta M, Puglisi G. Reduction of maturation

phenomenon in cerebral ischemia with CDP-

choline-loaded liposomes. Pharm Res 1999; 16:

1843-9.

193. Park CH, Kim YS, Noh HS, Cheon EW, Yang YA,

Yoo JM, et al. Neuroprotective eff ect of citico-

line against KA-induced neurotoxicity in the rat

retina. Exp Eye Res 2005; 81: 350-8.

194. Han YS, Chung IY, Park JM, Yu JM. Neuroprotec-

tive eff ect of citicoline on retinal cell damage

induced by kainic acid in rats. Korean J Oph-

thalmol 2005; 19: 219-26.

195. Park CH, Kim YS, Cheon EW, Noh HS, Cho CH,

Chung IY, et al. Action of citicoline on rat retinal

expression of extracellular-signal-regulated ki-

nase (ERK1/2). Brain Res 2006; 1081: 203-10.

196. Park CH, Kim YS, Lee HK, Kim YH, Choi MY, Jung

DE, et al. Citicoline reduces upregulated clus-

terin following kainic acid injection in the rat

retina. Curr Eye Res 2007; 32: 1055-63.

197. Hamdorf G, Cervós-Navarro J. Study of the ef-

fects of oral administration of CDP-choline

on open-fi eld behaviour under conditions of

chronic hypoxia. Arzneimittelforschung 1990;

40: 519-22.

198. Hamdorf G, Cervós-Navarro J. Therapeutic ef-

tion in mice. Methods Find Exp Clin Pharmacol

1988; 10: 349-56.

176. Aronowski J, Strong R, Grotta JC. Citicoline for

treatment of experimental focal ischemia: his-

tologic and behavioral outcome. Neurol Res

1996; 18: 570-4.

177. Schäbitz WR, Weber J, Takano K, Sandage BW,

Locke KW, Fisher M. The eff ects of prolonged

treatment with citicoline in temporary experi-

mental focal ischemia. J Neurol Sci 1996; 138:

21-5.

178. Andersen M, Overgaard K, Meden P, Boysen

G, Choi SC. Eff ects of citicoline combined with

thrombolytic therapy in a rat embolic stroke

model. Stroke 1999; 30: 1464-71.

179. Díez-Tejedor E, Gutiérrez M, Carceller F, Roda

JM, Alonso M. Treatment with reperfussion and

neuroprotection with low and high dose of

citicoline in an experimental model of focal ce-

rebral ischemia. Which is the best? In 5th WSC.

Vancouver, Canadá, 2004.

180. Alonso de Leciñana M, Gutiérrez M, Roda JM,

Carceller F, Díez-Tejedor E. Eff ect of combined

therapy with thrombolysis and citicoline in a

rat model of embolic stroke. J Neurol Sci 2006;

247: 121-9.

181. Shuaib A, Yang Y, Li Q. Evaluating the effi cacy

of citicoline in embolic ischemic stroke in rats:

neuroprotective eff ects when used alone or in

combination with urokinase. Exp Neurol 2000;

161: 733-9.

182. Önal MZ, Li F, Tatlisumak T, Locke KW, Sandage

BW, Fisher M. Synergistic eff ects of citicoline

and MK-801 in temporary experimental focal

ischemia in rats. Stroke 1997; 28: 1060-5.

183. Schäbitz WR, Li F, Irie K, Sandage BW, Locke KW,

Fisher M. Synergistic eff ects of a combination

of low-dose basic fi broblast growth factor and

citicoline after temporary experimental focal

ischemia. Stroke 1999; 30: 427-32.

184. Ataus SA, Onal MZ, Ozdem SS, Locke KW, Bal-

kan S. The eff ects of citicoline and lamotrigine

alone and in combination following perma-

nent middle cerebral artery occlusion in rats.

Int J Neurosci 2004; 114: 183-96.

185. Sobrado M, López MG, Carceller F, García AG,

Roda JM. Combined nimodipine and citicoline

reduce infarct size, attenuate apoptosis and

increase Bcl-2 expression after focal cerebral

ischemia. Neuroscience 2003; 118: 107-13.

186. Qin HZ, Wang JL, Li LH, Bai WS, Zhao ZW, Gao

GD. Neuroprotective eff ect of the combination




61


fect of orally applied cytidine diphosphate

choline in mild and severe degrees of normo-

baric and normocapnic degrees of hypoxia of

rats. Arzneimittelforschung 1991; 41: 1206-10.

199. Lee HJ, Kang JS, Kim YI. Citicoline protects

against cognitive impairment in a rat model of

chronic cerebral hypoperfusion. J Clin Neurol

2009; 5: 33-8. 200. Masi I, Giani E, Galli C. Eff ects

of CDP-choline on platelet aggregation and the

antiaggregatory activity of arterial wall in the

rat. Pharmacol Res Commun 1986; 18: 273-81.

201. Pinardi G, Pelissier T, Kramer V, Paeile C, Miran-

da HF. Eff ects of CDP-choline on acetylcholine-

induced relaxation of the perfused carotid vas-

cular beds of the rat. Gen Pharmacol 1994; 25:

635-8.

202. Clark W, Gunion-Rinker L, Lessov N, Hazel K.

Citicoline treatment for experimental intrace-

rebral hemorrhage in mice. Stroke 1998; 29:

2136-40.

203. Kermer P, Klocker N, Bahr M. Neuronal death

after brain injury. Models, mechanisms, and

therapeutic strategies in vivo. Cell Tissue Res

1999; 298: 383-95.

204. Banasiak KJ, Xia Y, Haddad GG. Mechanisms un-

derlying hypoxia-induced neuronal apoptosis.

Prog Neurobiol 2000; 62: 215-49.

205. Kuschinsky W, Gillardon F. Apoptosis and cere-

bral ischemia. Cerebrovasc Dis 2000; 110: 165-9.

206. Mattson MP, Culmsee C, Yu ZF. Apoptotic and

antiapoptotic mechanisms in stroke. Cell Tis-

sue Res 2000; 301: 173-87.

207. Harrison DC, Davis RP, Bond BC, Campbell CA,

James MF, Parsons AA, et al. Caspase mRNA ex-

pression in a rat model of focal cerebral isch-

emia. Mol Brain Res 2001; 89: 133-46.

208. Love S, Barber R, Srinivasan A, Wilcock GK. Acti-

vation of caspase-3 in permanent and transient

brain ischaemia in man. Neuroreport 2000; 11:

2495-99.

209. Love S, Barber R, Wilcock GK. Neuronal death in

brain infarcts in man. Neuropathol Appl Neuro-

biol 2000; 26: 55-66.

210. Krupinski J, Ferrer I, Barrachina M, Secades JJ,

Mercadal J, Lozano R. CDP-choline reduces

pro-caspase and cleaved caspase-3 expres-

sion, nuclear DNA fragmentation, and specifi c

PARP-cleaved products of caspase activation

following middle cerebral artery occlusion in

the rat. Neuropharmacology 2002; 42: 846-54.

211. Krupinski J, Slevin M, Badimon L. Citicoline in-

hibits MAP kinase signalling pathways after fo-

cal cerebral ischaemia. Neurochem Res 2005;

30: 1067-73.

212. Mir C, Clotet J, Aledo R, Durany N, Argemí J, Lo-

zano R, et al. CDP-choline prevents glutamate-

mediated cell death in cerebellar granule neu-

rons. J Mol Neurosci 2003; 20: 53-9.

213. Barrachina M, Secades J, Lozano R, Gómez-San-

tos C, Ambrosio S, Ferrer I. Citicoline increases

glutathione redox ratio and reduces caspase-3

activation and cell death in staurosporine-

treated SH-SY5Y human neuroblastoma cells.

Brain Res 2002; 957: 84-90.

214. Oshitari T, Fujimoto N, Adachi-Usami E. Citico-

line has a protective eff ect on damaged retinal

ganglion cells in mouse culture retina. Neuro-

report 2002; 13: 2109-11.

215. Matyja E, Taraszewska A, Naganska E, Grieb P,

Rafalowska J. CDP-choline protects motor neu-

rons against apoptotic changes in a model of

chronic glutamate excitotoxicityin vitro. Folia

Neuropathol 2008; 46: 139-48.

216. Oshitari T, Yoshida-Hata N, Yamamoto S. Eff ect

of neurotrophic factors on neuronal apoptosis

and neurite regeneration in cultured rat retinas

exposed to high glucose. Brain Res 2010; 1346:

43-51.

217. Fiedorowicz M, Makarewicz D, Stanczak-

Mrozek KI, Grieb P. CDP-choline (citicoline) at-

tenuates brain damage in a rat model of birth

asphyxia. Acta Neurobiol Exp (Wars) 2008; 68:

389-97.

218. Giralt D, García-Bonilla L, Mendioroz M,

Domingues-Montanari S, Rosell A, Montaner J.

Eff ect of citicoline treatment in animal models

of focal cerebral ischemia: a systematic review

and meta-analysis. In International Stroke Con-

ference. San Antonio, EE. UU., febrero de 2010.

219. Giralt D, García-Bonilla L, Campos M, Sosti V,

Rosell A, Montaner J. Selecting the optimal

dose of citicoline treatment in animal models

of focal cerebral ischemia through a metaanal-

ysis. In XIX European Stroke Conference. Barce-

lona, España, 25-28 de mayo de 2010.

220. Drago F, Valerio C, D’Agata V, Spadaro F, Astu-

to C, Lauria N, et al. Razionale farmacologico

dell’impiego della CDP-colina nelle cerebro-

vasculopatie croniche. Ann Ital Med Int 1989;

4: 261-7.

221. Qureshi I, Endres JR. Citicoline: a novel thera-

peutic agent with neuroprotective, neuromod-

ulatory, and neuroregenerative properties. Nat

Med J 2010; 2: 11-25.




62

the striatum of the rat and to diminish ste-

reotyped behavior induced by apomorphine.

Neuropharmacology 1984; 23: 1403-6.

233. Agut J, Font E, Saladrich JM, Sacristán A, Ortiz

JA. Acción de la CDP-colina sobre los niveles de

los ácidos homovanílico (HVA) y 3-4-dihidroxi-

fenilacético (DOPAC) en estriado de rata. Med

Clin (Barc) 1986; 87 (Supl 1): S9-10.

234. Agut J, Font E, Sacristán A, Ortiz JA. Acción de la

CDPcolina sobre la hipotermia inducida por la

apomorfi na en ratas. Med Clin (Barc) 1986; 87

(Supl 1): S11-3.


JA. Acción farmacológica de la CDP-colina oral

en un modelo de discinesia tardía en rata. Med

Clin (Barc) 1986; 87 (Supl 1): S14-8.


JA. Eff ect of oral CDP-choline on acrylamide-

induced lesion. Arzneimittel- forschung 1983;

33: 1029-33.

237. Shibuya M, Kageyama N, Taniguchi T, Hidaka

H, Fujiwara M. Eff ects of CDP-choline on stria-

tal dopamine level and behavior in rats. Jpn J

Pharmacol 1981; 31: 47-52.

238. Stanzani S. Morphological eff ects of cytidin-di-

phosphatecholine on rats with lesions of the sub-

stantia nigra: study using horse radish peroxidase

method. Boll Soc It Biol Sper 1980; 57: 1830-4.

239. Porceddu ML, Concas A. Partial protection by

CDP-choline against kainic acid-induced lesion

in the rat caudate nucleus. Farmaco Sci 1985;

40: 617-22.

240. Jiang XY, Jia XJ, Lu WT, Zhao HG, Wang ZC,

Gong SL. Neuroprotective eff ects of citicoline

on 6-hydroxydopaminetreated mesencephal-

ic dopaminergic neurons in primary culture.

Journal of Jilin University (Medicine Edition)

2006; 32: 224-7.

241. Jia XJ, Gong SL, Jiang XY, Qu YQ, Wolf-Dieter

R. Neuroprotective eff ect of citicoline on do-

paminergic neuron injury induced by MPP+

in mouse mesencephalic dissociated culture.

Journal of Jilin University (Medicine Edition)

2008; 34: 53-6.

242. Radad K, Gille G, Xiaojing J, Durany N, Rausch

WD. CDPcholine reduces dopaminergic cell

loss induced by MPP(+) and glutamate in pri-

mary mesencephalic cell culture. Int J Neurosci

2007; 117: 985-8.

243. Miwa S, Taniguchi T, Fujiwara M, Kurahashi K,

Fujiwara M. Pharmacological studies on CDP-

choline with special reference to eff ects on

222. Saver JL. Target brain: neuroprotection and

neurorestoration in ischemic stroke. Rev Neu-

rol Dis 2010; 7 (Suppl 1): S14-21.

223. Jambou R, El-Assaad F, Combes V, Grau GE.

Citicoline (CDP-choline): what role in the treat-

ment of complications of infectious diseases.

Int J Biochem Cell Biol 2009; 41: 1467-70.

224. Martinet M, Fonlupt P, Pacheco H. Eff ects of cy-

tidine-5’ diphosphocholine on norepinephrine,

dopamine and serotonin synthesis in various

regions of the rat brain. Arch Int Pharmacodyn

Ther 1979; 239: 52-61.

225. Martinet M, Fonlupt P, Pacheco H. Interaction

of CDP-choline with synaptosomal transport of

biogenic amines and their precursors in vitro

and in vivo in the rat corpus striatum. Experi-

entia 1978; 34: 1197-9.

226. Martinet M, Fonlupt P, Pacheco H. Activation of

soluble striatal tyrosine hydroxylase in the rat

brain after CDP-choline administration. Bio-

chem Pharmacol 1981; 30: 539-41.

227. Saligaut C, Daoust M, Moore N, Chretien P, Bo-

ismare F. Capture de dopamine striatale chez le

rat: eff ets d’une hypoxie hypobare aigüe et/ou

d’un traitement oral par la cytidine diphospho-

choline. Circ Metab Cerv 1984; 2: 33-42.

228. Saligaut C, Daoust M, Chadelaud M, Moore N,

Chretien P, Boismare F. Oxotremorine-induced

cholinergic syndrome: modifi cations by le-

vodopa and/or oral cytidine diphospho-cho-

line. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1985; 7:

5-8.

229. Saligaut C, Daoust M, Moore N, Boismare F. Ef-

fects of hypoxia and cytidine (5’) diphospho-

choline on the concentration of dopamine,

norepinephrine and metabolites in rat hypo-

thalamus and striatum. Arch Int Pharmacodyn

Ther 1987; 285: 25-33.

230. Saligaut C, Daoust M, Moore N, Boismare F. Cir-

cling behaviour in rats with unilateral lesions of

the nigrostriatum induced by 6-hydroxydopa-

mine: changes induced by oral administration

of cytidine-5’-diphosphocholine. Neurophar-

macology 1987; 26: 1315-19.

231. Cansev M, Ilcol YO, Yilmaz MS, Hamurtekin E, Ulus

IH. Peripheral administration of CDP-choline,

phosphocholine or choline increases plasma

adrenaline and noradrenaline concentrations.

Auton Autacoid Pharmacol 2008; 28: 41-58.

232. Agut J, Coviella I, Wurtman RJ. Cytidine(5’)di-

phosphocholine enhances the ability of halo-

peridol to increase dopamine metabolites in




63


striatal dopaminergic mechanisms. In Zappia V,

Kennedy EP, Nilsson BI, Galletti P, eds. Novel bio-

chemical, pharmacological and clinical aspects

of cytidinediphosphocholine. Amsterdam: Else-

vier Science Publishing; 1985. p. 179-94.

244. Giménez R, Raïch J, Aguilar J. Changes in brain

striatum dopamine and acethylcholine recep-

tors induced by chronic CDP-choline treatment

in aging mice. Br J Pharmacol 1991; 104: 575-8.

245. Petkov VD, Popova JS. Eff ects of the nootropic

agents adafenoxate, meclofenoxate and the

acetylcholine precursor citicholine on the brain

muscarinic receptors (experiments on rats).

Acta Physiol Pharmacol Bulg 1987; 13: 3-10.

246. Petkov VD, Stancheva SL, Tocuschieva L, Petkov

VV. Changes in brain biogenic monoamines

induced by the nootropic drugs adafenoxate

and meclofenoxate and by citicholine (experi-

ments on rats). Gen Pharmacol 1990; 21: 71-5.

247. Rejdak R, Toczolowski J, Solski J, Duma D, Grieb

P. Citicoline treatment increases retinal dopa-

mine content in rabbits. Ophthalmic Res 2002;

34: 146-9.

248. López González-Coviella I, Agut J, Wurtman RJ.

Eff ect of cytidine(5’)diphosphocholine (CDP-

choline) on the total urinary excretion of 3-me-

thoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG) by rats

and humans. J Neural Transm 1986; 66: 129-34.

249. Agut J, Watkins C, Maher T, Ortiz JA, Wurtman

RJ. Oral CDP-choline administration to rats in-

creases glutamate and decreases GABA corti-

cal brain levels. In 27th Annual Meeting of the

Society of Neuroscience. New Orleans, EE. UU.,

25-30 de octubre de 1997.

250. Cavun S, Savci V, Ulus IH. Centrally injected

CDP-choline increases plasma vasopressin lev-

els by central cholinergic activation. Fundam

Clin Pharmacol 2004; 18: 71-7.

251. Cavun S, Savci V. CDP-choline increases plasma

ACTH and potentiates the stimulated release of

GH, TSH and LH: the cholinergic involvement.

Fundam Clin Pharmacol 2004; 18: 513-23.

252. Savci V, Cavun S, Goktalay G, Ulus IH. Cardio-

vascular eff ects of intracerebroventricularly

injected CDP-choline in normotensive and

hypotensive animals: the involvement of cho-

linergic system. Naunyn Schmiedebergs Arch

Pharmacol 2002; 365: 388-98.

253. Savci V, Goktalay G, Cansev M, Cavun S, Yilmaz

MS, Ulus IH. Intravenously injected CDP-cho-

line increases blood pressure and reverses

hypotension in haemorrhagic shock: eff ect is

mediated by central cholinergic activation. Eur

J Pharmacol 2003; 468: 129-39.

254. Yilmaz MS, Yalcin M, Savci V. Cytidine 5’-diphos-

phocholine restores blood fl ow of superior

mesenteric and renal arteries and prolongs sur-

vival time in haemorrhaged anaesthetized rats.

Clin Exp Pharmacol Physiol 2006; 33: 415-20.

255. Jochem J, Savci V, Filiz N, Rybus-Kalinowska B,

Fogel WA, Yalcin M. Involvement of the hista-

minergic system in cytidine 5’-diphosphocho-

line-induced reversal of critical heamorrhagic

hypotension in rats. J Physiol Pharmacol 2010;

61: 37-43.

256. Cansev M, Yilmaz MS, Ilcol YO, Hamurtekin E,

Ulus IH. Cardiovascular eff ects of CDP-choline

and its metabolites: Involvement of peripheral

autonomic nervous system. Eur J Pharmacol

2007; 577: 129-42.

257. Yilmaz MS, Coskun C, Yalcin M, Savci V. CDP-

choline prevents cardiac arrhythmias and le-

thality induced by short-term myocardial isch-

emia-reperfusion injury in the rat: involvement

of central muscarinic cholinergic mechanisms.

Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2008;

378: 293-301.

258. Isbil-Buyukcoskun N, Ilcol YO, Cansev M,

Hamurtekin E, Ozluk K, Ulus IH. Central choline

suppresses plasma renin response to graded

haemorrhage in rats. Clin Exp Pharmacol Physi-

ol 2008; 35: 1023-31.

259. Ilcol YO, Cansev M, Yilmaz MS, Hamurtekin E,

Ulus IH. Intraperitoneal administration of CDP-

choline and its cholinergic and pyrimidiner-

gic metabolites induce hyperglycemia in rats:

involvement of the sympathoadrenal system.

Arch Physiol Biochem 2007; 113: 186-201.

260. Ilcol YO, Cansev M, Yilmaz MS, Hamurtekin E,

Ulus IH. Peripheral administration of CDP-cho-

line and its cholinergic metabolites increases

serum insulin: muscarinic and nicotinic acetyl-

choline receptors are both involved in their ac-

tions. Neurosci Lett 2008; 431: 71-6.

261. Cansev M, Ilcol YO, Yilmaz MS, Hamurtekin E,

Ulus IH. Choline, CDP-choline or phosphocho-

line increases plasmaglucagon in rats: involve-

ment of the peripheral autonomic nervous sys-

tem. Eur J Pharmacol 2008; 589: 315-22.

262. Ilcol YO, Yilmaz Z, Cansev M, Ulus IH. Choline

or CDPcholine alters serum lipid responses to

endotoxin in dogs and rats: involvement of the

peripheral nicotinic acetylcholine receptors.

Shock 2009; 32: 286-94.




64

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry

1998; 22: 115-28.

274. Teather LA, Wurtman RJ. Dietary cytidine

(5’)-diphosphocholine supplementation pro-

tects against development of memory defi cits

in aging rats. Prog Neuropsychopharmacol Biol

Psychiatry 2003; 27: 711-7.

275. Teather LA, Wurtman RJ. Dietary CDP-choline

supplementation prevents memory impair-

ment caused by impoverished environmental

conditions in rats. Learn Mem 2005; 12: 39-43.

276. De Bruin NM, Kiliaan AJ, De Wilde MC, Broersen

LM. Combined uridine and choline administra-

tion improves cognitive defi cits in spontane-

ously hypertensive rats. Neurobiol Learn Mem

2003; 80: 63-79.

277. De Medio GE, Trovarelli G, Piccinin GL, Porcella-

ti G. The eff ect of cytidine-diphosphate choline

(CDP-choline) on brain lipid changes during

aging. J Neurosci Res 1984; 11: 49-58.

278. López González-Coviella I, Agut J, Ortiz JA,

Wurtman RJ. Eff ects of orally administered cyti-

dine 5’-diphosphate choline on brain phospho-

lipid content. J Nutr Biochem 1992; 3: 313-5.

279. Wang CS, Lee RK. Choline plus cytidine stimu-

late phospholipid production, and the expres-

sion and secretion of amyloid precursor pro-

tein in rat PC12 cells. Neurosci Lett 2000; 283:

25-8.

280. Plataras C, Angelogianni P, Tsakiris S. Eff ect of

CDP-choline on hippocampal acetylcholines-

terase and Na+,K+-ATPase in adult and aged

rats. Z Naturforsch C 2003; 58: 277-81.

281. Giménez R, Soler S, Aguilar J. Cytidine diphos-

phate choline administration activates brain

cytidine triphosphate: phosphocholine cytid-

yltransferase in aged rats. Neurosci Lett 1999;

273: 163-6.

282. Giménez R, Aguilar J. Eff ects of CDP-choline ad-

ministration on brain striatum platelet- activat-

ing factor in aging rats. Eur J Pharmacol 1998;

344: 149-52.

283. Giménez R, Aguilar J. Cytidine (5’) diphospho-

choline-induced decrease in cerebral platelet

activating factor is due to inactivation of its

synthesizing enzyme cholinephosphotransfer-

ase in aged rats. Neursoci Lett 2001; 299: 209-

12.

284. Giménez R, Aguilar J. Eff ects of cytidine 5’-di-

phosphocholine on plasma homocysteine lev-

els in rat. Comp Biochem Physiol B Biochem

Mol Biol 2003; 134: 271-6.

263. Yilmaz Z, Ozarda Y, Cansev M, Eralp O, Kocaturk

M, Ulus IH. Choline or CDP-choline attenuates

coagulation abnormalities and prevents the

development of acute disseminate intravascu-

lar coagulation in dogs during endotoxemia.

Blood Coagul Fibrinolysis 2010; 21: 339-48.

264. Hamurtekin E, Sibel Gurun M. The antinocicep-

tive eff ects of centrally administered CDP-cho-

line on acute pain models in rats: the involve-

ment of cholinergic system. Brain Res2006;

1117: 92-100.

265. Gurun MS, Parker R, Eisenach JC, Vincler M. The

eff ect of peripherally administered CDP-cho-

line in an acute infl ammatory pain model: the

role of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor.

Anesth Analg 2009; 108: 1680-7.

266. Hamurtekin E, Bagdas D, Gurun MS. Possible

involvement of supraspinal opioid and GABA

receptors in CDP-cholineinduced antinocicep-

tion in acute pain models in rats. Neurosci Lett

2007; 420: 116-21.

267. Kamei J, Ohsawa M, Miyata S, Endo K, Hay-

akawa H. Eff ects of cytidine 5’-diphosphocho-

line (CDP-choline) on the thermal nociceptive

threshold in streptozotocin-induced diabetic

mice. Eur J Pharmacol 2008; 598: 32-6.

268. Drago F, Mauceri F, Nardo L, Valerio C, Genaz-

zani AA, Grassi M. Eff ects of cytidine-diphos-

phocholine on acetylcholinemediated behav-

iors in the rat. Brain Res Bull 1993; 31: 485-9.

269. Petkov VD, Mosharrof AH, Petkov VV. Compara-

tive studies on the eff ects of nootropic drugs

adafenoxate, meclofenoxate and piracetamn

and of citicholine on scopolamine-impaired

memory, exploratory behavior and physical ca-

pabilities (experiments on rats and mice). Acta

Physiol Pharmacol Bulg 1988; 14: 3-13.

270. Mosharrof AH, Petkov VD. Eff ects of citicholine

and of the combination citicholine + piracetam

on the memory (experiments on mice). Acta


271. Petkov VD, Kehayov RA, Mosharrof AH, Petkov

VV, Getova D, Lazarova MB, et al. Eff ects of cyti-

dine diphosphate choline on rats with memory

defi cits. Arzneimittelforschung 1993; 43: 822-8.

272. Álvarez XA, Vecino B, Perea JE, Daniele D, Caca-

belos R. Citicoline antagonizes bromazepam-

induced amnesia in rats. Human Psychophar-

macol 1997; 12: 547-56.

273. Bruhwyler J, Liégeois JF, Géczy J. Facilitatory ef-

fects of chronically administered citicoline on

learning and memory processes in the dog.




65


285. Giuff rida Stella AM, Alberghina M, Avola R,

Condorelli DF, Ragusa N, Turpeenoja L, et al.

Eff etto della somministrazione cronica di CDP-

colina sul metabolismo degli acidi nucleici e

delle proteine in diverse aree cerebrali durante

l’invecchiamento. G Gerontol 1988; 36: 331-40.

286. Avola R, Villa R, Condorelli DF, Magri G, Ingrao

F, Turpeenoja L, et al. Age-dependent chang-

es on nucleic acid and protein metabolism in

diff erent brain regions: eff ect of CDP-choline

treatment. In Post Febs Meeting on Regulation

of Gene Expression in the Nervous Syst, De

Vellis J, Pérez-Polo JR, Giuff rida Stella AM, eds.

Regulation of gene expression in the nervous

system. New York: Wiley-Liss; 1990. p. 399-401.

287. Villa RF, Ingrao F, Magri G, Gorini A, Reale S,

Costa A, et al. Eff ect of CDP-choline treatment

on mitochondrial and synaptosomal protein

composition in diff erent brain regions during

aging. Int J Dev Neurosci 1993; 11: 83-93.

288. Deutsch SI, Rosse RB, Schwartz BL, Schooler

NR, Gaskins BL, Long KD, et al. Eff ects of CDP-

choline and the combination of CDP-choline

and galantamine diff er in an animal model of

schizophrenia: development of a selective al-

pha(7) nicotinic acetylcholine receptor agonist

strategy. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18:

147-51.

289. Petkov VD, Milanov S, Petkov VV. Eff ects of CDP-

choline and the nootropic drug meclofenoxate

on age-related changes in the blood levels of

prolactin and growth hormone. C R Acad Bulg

Sci 1993; 46: 137-9.

290. Crespo D, Verduga R, Fernández-Viadero C,

Megías M. Structural changes induced by cy-

tidine-5’-diphosphate choline (CDP-choline)

chronic treatment in neurosecretory neurons

of the supraoptic nucleus of aged CFW-mice.

Mech Ageing Dev 1995; 84: 183-93.

291. Crespo D, Megías M, Fernández-Viadero C, Ver-

duga R. Chronic treatment with a precursor

of cellular phosphatidyl-choline ameliorates

morphological and behavioral eff ects of aging

in the rat hippocampus. Ann N Y Acad Sci 2004;

1019: 41-3.

292. Miguel-Hidalgo JJ, Álvarez XA, Lagares R, Fran-

co A, Fernández L, Cacabelos R. Brain neurotox-

ic lesions in rats: study of the neuroprotective

eff ects of CDP-choline. In XX CINP Congress.

Melbourne, Australia, junio de 1995.

293. Miguel-Hidalgo JJ, Álvarez XA, Lagares R, Fran-

co A, Fernández L, Cacabelos R. Protective ef-

fects of CDP-choline against neurotoxic lesions

in rat brain. In X World Congress of Psychiatry.

Madrid, España, 23-28 de agosto de 1996.

294. Miguel-Hidalgo JJ, Álvarez A, Cacabelos R.

Plasticity of Congo red staining displayed by

subpopulations of neurons within the rat cen-

tral nervous system. Cell Tissue Res 1998; 293:

75-86.

295. Kenarova B, Vladimirova R, Hadjiivanova C, Pet-

kov VD. Immunomodulating eff ects of cytidine

diphosphate choline. Biomed Lett 1994; 49:

119-25.

296. Álvarez XA, Sampedro C, Lozano R, Cacabelos

R. Citicoline protects hippocampal neurons

against apoptosis induced by brain beta-am-

yloid deposits plus cerebral hypoperfusion in

rats. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999;

21: 535-40.

297. Mosharrof AH, Petkov VD, Petkov VV. Eff ects of

meclofenoxate and citicholine on learning and

memory in aged rats. Acta Physiol Pharmacol

Bulg 1987; 13: 17-24.

298. Petkov VD, Mosharrof AH, Petkov VV, Kehayov

RA. Age-related diff erences in memory and in

the memory eff ects of nootropic drugs. Acta


299. Rema V, Bali KK, Ramachandra R, Chugh M, Da-

rokhan Z, Chaudhary R. Cytidine-5-diphospho-

choline supplement in early life induces stable

increase in dendritic complexity of neurons in

the somatosensory cortex of adult rats. Neuro-

science 2008; 155: 556-64.

300. Bramanti V, Campisi A, Tomassoni D, Li Volti G,

Caccamo D, Cannavò G, et al. Eff ect of acetyl-

choline precursors on proliferation and diff er-

entiation of astroglial cells in primary cultures.

Neurochem Res 2008; 33: 2601-8.

301. Mievis S, Levivier M, Vassart G, Brotchi J, Ledent

C, Blum D. Citicoline is not protective in experi-

mental models of Huntington’s disease. Neuro-

biol Aging 2007; 28: 1944-6.

302. Valdayo M. Tratamiento de las toxicomanías

con citidíndifosfato de colina. Phronesis 1983;

5: 313-6.

303. Tornos ME, Sacristán A, Ortiz JA. Eff ect of oral

CDP-choline on experimental withdrawal syn-

drome. Arzneimittelforschung 1983; 33: 1018-21.

304. Patt S, Cervós-Navarro J, Stoltenburg-Didinger

G, Schreiner C. The eff ects of CDP-choline on

newborn rat pups with experimental alcohol

fetopathy. A Golgi study. Histol Histopathol

1989; 4: 429-34.




66

305. Petkov VD, Konstantinova ER, Petkov VV, Vagle-

nova JV. Learning and memory in rats exposed

pre- and postnatally to alcohol. An attempt at

pharmacological control. Methods Find Exp

Clin Pharmacol 1991; 13: 43-50.

306. Rosario P, Rubio I, De la Morena E. Eff ects of

CDP-choline administration on in vivo release

and biosynthesis of acetylcholine in hippo-

campus of ethanol-treated rats as studied by in

vivo brain microdialysis. J Neural Transm 1996;

103: 46-7.

307. Rosario P, De la Morena E. CDP-choline reverses

opiate receptor-induced decreases in hippo-

campal acetylcholine release during chronic

ethanol consumption and suppresses the

withdrawal syndrome. A microdialysis study. In

4th Congress of the European Society for Clini-

cal Neuropharmacology. Eilat, Israel, 1-4 de

diciembre de 1997.

308. Grau T, Romero A, Sacristán A, Ortiz JA. Study

on the protection of CDP-choline against nico-

tine intoxication. Arzneimittelforschung 1983;

33: 1025-6.

309. Grau T, Romero A, Sacristán A, Ortiz JA. CDP-

choline: Acute toxicity study. Arzneimittel-

forschung 1983; 33: 1033-4.

310. Matsuda Y, Toda N, Takaori S. Toxicidad aguda,

subaguda y crónica de la CDP-colina en ratas y

conejos. Gendai no Rinsho 1967; 1: 99-107.

311. Kanabayashi T, Shiota K, Mizuno M, Isaka H,

Hoshino H. Toxicological studies on citicoline.

Acute and subacute toxicity study in mice and

rats. Aso Yakuri 1980; 20: 109-26.

312. Agut J, Font E, Sacristán A, Ortiz JA. Dissimilar

eff ects in acute toxicity studies of CDP-choline

and choline. Arzneimittelforschung 1983; 33:

1016-8.

313. Ciaceri G. Toxicological studies on CDPcholine.





p. 159-67.

314. Schauss AG, Somfai-Relle S, Financsek I, Glavits R,

Parent SC, Endres JR, et al. Single- and repeated-

dose oral toxicity studies of citicoline free-base

(choline cytidine 5’-pyrophosphate) in Sprague-

Dawley rats. Int J Toxicol 2009; 28: 479-87.

315. Romero A, Grau T, Sacristán A, Ortiz JA. Study

of subacute toxicity of CDP-choline after 30

days of oral administration to rats. Arzneimit-

telforschung 1983: 33: 1035-8.

316. Romero A, Grau T, Sacristán A, Ortiz JA. CDP-

choline: 6-month study toxicity in dogs. Arz-

neimittelforschung 1983: 33: 1038-42.

317. Agut J, Font E, Sacristán A, Ortiz JA. Bioavail-

ability of methyl-14C CDP-choline by oral route.

Arzneimittelforschung 1983; 33: 1045-7.

318. López González-Coviella I, Agut J, Von Borstel

R, Wurtman RJ. Metabolism of cytidine (5’)-di-

phosphocholine (CDPcholine) following oral

and intravenous administration to the human

and the rat. Neurochem Int 1987; 11: 293-7.

319. López González-Coviella I, Agut J, Savci V, Ortiz

JA, Wurtman RJ. Evidence that 5’-cytidinedi-

phosphocholine can aff ect brain phospholipid

composition by increasing choline and cytidine

plasma levels. J Neurochem 1995; 65: 889-94.

320. Wurtman RJ, Regan M, Ulus I, Yu L. Eff ect of oral

CDPcholine on plasma choline and uridine lev-

els in humans. Biochem Pharmacol 2000; 60:

989-92.

321. Galletti P, De Rosa M, Nappi MA, Pontoni G, Del

Piano L, Salluzzo A, et al. Transport and metab-

olism of doublelabelled CDPcholine in mam-

malian tissues. Biochem Pharmacol 1985; 34:

4121-30.

322. De Rosa M, Galletti P, Romeo G, Nappi A, Pon-

toni G, Arrigoni E, et al. Pharmacokinetics and

metabolism of double-labelled CDPcholine. In

Zappia V, Kennedy EP, Nilsson BI, Galletti P, eds.

Novel biochemical, pharmacological and clini-

cal aspects of cytidinediphosphocholine. Am-

sterdam: Elsevier Science Publishing; 1985. p.

139-57.

323. Romero A, Serratosa J, Sacristán A, Ortiz JA.

High-resolution autoradiography in mouse

brain 24 h after radiolabelled CDP-choline ad-

ministration. Arzneimittelforschung 1983; 3:

1056-8.


High-resolution autoradiography in mouse

brain and cerebellum 10 days after radiola-

belled CDP-choline administration. Arzneimit-

telforschung 1983; 33: 1058-60.


Low-resolution autoradiography in rat brain

after administering labelled CDP-choline. Arz-

neimittelforschung 1983; 33: 1054-6. 326. Agut

J, Font E, Sacristán A, Ortiz JA. Radioactivity

incorporation into diff erent cerebral phsopho-

lipids after oral administration of 14C methyl

CDP-choline. Arzneimittelforschung 1983; 33:

1048-50.




67


327. Aguilar J, Giménez R, Bachs O, Enrich C, Agut

J. Cerebral subcellular distribution of CDP-cho-

line and/or its metabolites after oral adminis-

tration of methyl-14C CDP-choline. Arzneimit-

telforschung 1983; 33: 1051-3.

328. Savci V, Wurtman RJ. Eff ect of cytidine on mem-

brane phospholipid synthesis in rat striatal slic-

es. J Neurochem 1995; 64: 378-84.

329. Knapp S, Wurtman RJ. Enhancement of free

fatty acid incorporation into phospholipids by

choline plus cytidine. Brain Res 1999; 822: 52-9.

330. Dinsdale JR, Griffi ths GK, Rowlands C, Castelló

J, Ortiz JA, Maddock J, et al. Pharmacokinet-

ics of 14C CDP-choline. Arzneimittelforschung

1983; 33: 1066-70.

331. Moriyama M, Tsukumo T, Nakagawa Y. Eff ects of

CDPcholine on head injury. Gendai no Rinsho

1967; 1: 114-20.

332. Ayuso JL, Saiz J. Efecto protector del citidín-5-

difosfato de colina sobre el defecto mnésico

post-electrochoque. Munchener Medizinische

Wochenschrift (ed. española) 1977; 119: 53-9.

333. De la Herrán J, Cortina C, Salazar J, Fernández F.

Utilización del citidín difosfato de colina en le-

siones encefálicas graves. Actas Luso Esp Neu-

rol Psiquiatr Cienc Afi nes 1978; 6: 3-12.

334. Carcasonne M, LeTourneau JN. Étude en dou-

ble insu du Réxort en neurotraumatologie in-

fantile. Vie Médicale 1979; 12: 1007.

335. Espagno J, Trémoulet M, Gigaud M, Espagno

C. Étude de l’action de la CDPcholine dans les

troubles de la vigilance post-traumatique. Vie

Médicale 1979; 3: 195-6.

336. Richer E, Cohadon F. Essai thérapeutique d’un

précurseur des phospholipides sur le traite-

ment des comas traumatiques. In Symposium

International: Souff rance Cérébrale et Précur-

seurs des Phospholipides. París, Francia, 18 de

enero de 1980.

337. Lecuire J, Duplay J. Sperimentazione in doppio

cieco della citicolina versus meclofenossato

in pazienti colpiti da trauma cranico. G Ital Ric

Clin Ter 1982; 3: 51-5.

338. Lecuire J, Duplay J. Sperimentazione della

citicolina in un campione di 154 traumatizzati

cranici. G Ital Ric Clin Ter 1982; 3: 61-7.

339. Lecuire J. Traumatismes crâniens: étude com-

parative piracetam- CDP-choline. C R Ther

Pharmacol Clin 1985; 3: 3-7.

340. Cohadon F, Richer E. CDPcholine in severe trau-

matic coma: a double blind study. In Zappia

V, Kennedy EP, Nilsson BI, Galletti P, eds. Novel

biochemical, pharmacological and clinical as-

pects of cytidinediphosphocholine. Amster-

dam: Elsevier Science Publishing; 1985. p. 299-

303.

341. Deleuze R, Huguenard P, Laborit G, Roujas F. Ef-

fets de la CDP-choline sur le rapport lactates/

pyruvates dans le LCR en cas de souff rance

cérébrale grave. C R Thér 1985; 4: 11-8.

342. Ogasiwa M, Takeuchi K, Hara M, Tanaka Y, Oka-

da J. Studies on the intrathecal pharmacother-

apy. Part I: CDP-choline. Int J Clin Pharmacol

1975; 12: 327-35.

343. Ogasiwa M, Takeuchi K. Intrathecal pharmaco-

therapy in coma. Acta Neurochir (Wien) 1976;

34: 37-44.

344. De Blas A, Martínez-Cubells J, Hernando C. Val-

oración de la efectividad de la citicolina en el

tratamiento de los traumatismos craneoence-

fálicos. Med Clin (Barc) 1986; 87 (Supl 1): S41-4.

345. Ragguenneau JL, Jarrige B. Enquête nationale

sur les suites des traumatismes crâniens graves:

analyse des 219 traumatismes traités par CDP-

choline. Agressologie 1988; 29: 439-43.

346. Calatayud V, Calatayud JB, Aso J. Eff ects of CDP-

choline on the recovery of patients with head

injury. J Neurol Sci 1991; 103 (Suppl): S15-8.

347. Lozano R. CDP-choline in the treatment of

cranio-encephalic traumata. J Neurol Sci 1991;

103 (Suppl): S43-7.

348. Levin HS. Treatment of postconcussional symp-

toms with CDP-choline. J Neurol Sci 1991; 103

(Suppl): S39-42.

349. Aniruddha TJ, Pillai S, Devi BI, Sampath S, Chan-

dramouli BA. Role of citicoline in the manage-

ment of mild head injury. Indian J Neurotrau-

ma 2009; 6: 49-52.

350. León-Carrión J, Domínguez-Roldán JM, Muril-

lo-Cabeza F, Domínguez-Morales MR, Muñoz-

Sánchez MA, Forastero P. Advances in the treat-

ment of memory defi cits after brain injury: the

role of citicholine. In 3rd World Congress on

Brain Injury. Quebec, Canadá, 12-17 de junio

de 1999.

351. León-Carrión J, Domínguez-Roldán JM, Muril-

lo-Cabeza F, Domínguez-Morales MR, Muñoz-

Sánchez MA. Normalization of memory-related

cerebral blood fl ow in severe traumatic brain

injury patients and improvements of memory

induced by citicholine (CDP-choline): the role

of a pro-cognitive drug. In International Confer-

ence on Recent Advances in Neurotraumatol-

ogy 1999. Taipei, 20-23 de noviembre de 1999.




68

352. León-Carrión J, Domínguez-Roldán JM, Mu-

rillo-Cabeza F, Domínguez-Morales MR, Mu-

ñoz-Sánchez MA. The role of citicholine in

neuropsychological training after traumatic

brain injury. Neurorehabilitation 2000; 14:

33-40.

353. Spiers PA, Hochanadel G. Citicoline for trau-

matic brain injury: report of two cases, includ-

ing my own. J Int Neuropsychol Soc 1999; 5:

260-4.

354. Chinnock P, Pokkunuri V. CDP-choline for acute

traumatic brain injury. Cochrane Database Syst

Rev 2005; 3: CD005402.

355. Zafonte R, Friedewald WT, Lee SM, Levin B, Díaz-

Arrastia R, Ansel B, et al. The citicoline brain in-

jury treatment (COBRIT) trial: design and meth-

ods. J Neurotrauma 2009; 26: 2207-16.

356. Brouns R, De Deyn PP. The complexity of neuro-

biological processes in acute ischemic stroke.

Clin Neurol Neurosurg 2009; 111: 483-95.

357. Rogalewski A, Schneider A, Ringelstein EB,

Schabitz WR. Toward a multimodal neuropro-

tective treatment of stroke. Stroke 2006; 37:

1129-36.

358. Minnerup J, Schäbitz WR. Multifunctional ac-

tions of approved and candidate stroke drugs.

Neurotherapeutics 2009; 6: 43-52.

359. Zaleska MM, Mercado ML, Chávez J, Feuerstein

GZ, Pangalos MN, Wood A. The development

of stroke therapeutics: promising mechanisms

and translational challenges. Neuropharmacol-

ogy 2009; 56: 329-41.

360. Chavez JC, Zaleska MM, Wang X, Wood A, Hurko

O, Pangalos MN, et al. Multimodal magnetic

resonance imaging for assessing evolution of

ischemic penumbra: a key translational medi-

cine strategy to manage the risk of develop-

ing novel therapies for acute ischemic stroke. J

Cereb Blood Flow Metab 2009; 29: 217-9.

361. Ducruet AF, Grobelny BT, Zacharia BE, Hickman

ZL, Yeh ML, Connolly ES. Pharmacotherapy of

cerebral ischemia. Expert Opin Pharmacother

2009; 10: 1895-906.

362. Tuttolomondo A, Di Sciacca R, Di Raimondo D,

Arnao V, Renda C, Pinto A, et al. Neuron protec-

tion as a therapeutic target in acute ischemic

stroke. Curr Top Med Chem 2009; 9: 1317-34.

363. Matsuoka K, Uozumi T, Kano M, Yoshikawa

I, Karita M, Toda T. Clinical study of the eff ect

of cytidine diphsophate choline on sequelas

of cerebral circulation disorders. Gendai no

Rinsho 1967; 1: 184-9.

364. Miyazaki M. Eff ects of CDP-choline on sequelas

of cerebral apoplexy. Gendai no Rinsho 1967; 1:

169-71.

365. Hazama T, Hasegawa T, Ueda S, Sakuma A. Eval-

uation of the eff ect of CDP-choline on post-

stroke hemiplegia employing a double-blind

controlled trial: assessed by a new rating scale

for recovery in hemiplegia. Int J Neurosci 1980;

11: 211-25.

366. Goas JY, Bastard J, Missoune A. Bilan à 90 jours

du traitement des accidents vasculaires céré-

braux par la CDP-choline, à propos d’un essai

en double insu. In Symposium International:

Souff rance Cérébrale et Précurseurs des Phos-

pholipides. París, Francia, 18 de enero de 1980.

367. Boudouresques P, Alonzo B, Michel B. Conduite

thérapeutique devant un accident vasculaire

cérébral: place de la CDPcholine. In Sympo-

sium International: Souff rance Cérébrale et

Précurseurs des Phospholipides. París, Francia,

18 de enero de 1980.

368. Corso EA, Arena M, Ventimiglia A, Bizzarro G,

Campo G, Rodolico F. La CDPcolina nelle vascu-

lopatie cerebrali: valutazioni cliniche e di semio-

logia strumentale. Clin Ter 1982; 102: 379-86.

369. Tazaki Y, Sakai F, Otomo E, Kutsuzawa T, Ka-

meyama M, Omae T, et al. Treatment of acute

cerebral infarction with a choline precursor in

a multicenter double-blind placebocontrolled

study. Stroke 1988; 19: 211-6.

370. Schott B, Joyeux O. Valutazione dell’impiego

della citicolina nella terapia di accidenti isch-

emici cerebrali. G Ital Ric Clin Ter 1982; 3: 56-60.

371. Centrone G, Ragno G, Calicchio G. Uso della

citicolina ad alti dosaggi nelle aff ezioni acute

cerebro-vascolari. Minerva Med 1986; 77: 371-3.

372. Dereux JF, Gallois P. Résultats comparatifs ACTH/

citicoline dans la phase initiale des infarctus

cérébraux. Gazette Médicale 1987; 94: 82-5.

373. Franceschi M, Smirne S, Canal N. Treatment of

clinical signs and EEG patterns in patients with

‘organic brain syndrome’. Eff ects of citidin-di-

phosphocholine, citicholine. Clin Trials J 1982;

19: 74-84.

374. Guillén F, Buendía C, Herrera JA. CDP-choline in

the treatment of acute ischaemic stroke. In 5th

Meeting of the European Neurological Society.

Munich, Alemania, 17-21 de junio de 1995.

375. Bruhwyler J, Van Dorpe J, Géczy J. Multicentric

open-label study of the effi cacy and tolerabil-

ity of citicoline in the treatment of acute cere-

bral infarction. Curr Ther Res 1997; 58: 309-16.




69


376. Fridman EA, Ottaviano F, Fiol M, Javelier A,

Perea JE, Ameriso SF. Neuroprotección en el ic-

tus isquémico agudo. Factibilidad de un proto-

colo terapéutico. Rev Neurol 2001; 32: 818-21.

377. Álvarez E, González M. Efectividad y tolera-

bilidad de la citicolina en el ictus isquémico

agudo, estudio aleatorizado, doble ciego com-

parado con placebo. Archivos Venezolanos de

Farmacología y Terapéutica 2007; 26: 127-30.

378. León-Jiménez C, Chiquete E, Cantú C, Miramon-

tes-Saldaña MJ, Andrade-Ramos MA, Ruiz-San-

doval JL. Citicoline for acute ischemic stroke in

Mexican hospitals: a retrospective postmarket-

ing analysis. Methods Find Exp Clin Pharmacol

2010; 32: 325-30.

379. Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC, Gam-

mans RE, Sabounjian LA. A randomized dose-

response trial of citicoline in acute ischemic

stroke patients. Neurology 1997; 49: 671-8.

380. Clark W, Williams BJ, Selzer KA, Zweifl er RM,

Sabounjian LA, Gammans RE. A randomized ef-

fi cacy trial of citicoline in patients with acute

ischemic stroke. Stroke 1999; 30: 2592-7.

381. Clark WM, Wechsler LR, Sabounjian LA, Schwid-

erski UE. A phase III randomized effi cacy trial

of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke

patients. Neurology 2001; 57: 1595-602.

382. Tilley BC, Marler J, Geller NL, Lu M, Legler J,

Brott T, et al. Use of a global test for multiple

outcomes in stroke trials with application to

the National Institute of Neurological Disor-

ders and Stroke t-PA Stroke Trial. Stroke 1996;

27: 2136-42.

383. Warach S, Benfi eld A, Schlaug G, Siewert B,

Edelman RR. Reduction of lesion volume in hu-

man stroke by citicoline detected by diff usion

weighted magnetic resonance imaging: a pilot

study. Ann Neurol 1996; 40: 527-8.

384. Warach S, Pettigrew LC, Dashe JF, Pullicino P,

Lefkowitz DM, Sabounjian L, et al. Eff ect of

citicoline on ischemic lesions as measured by

diff usion-weighted magnetic resonance imag-

ing. Ann Neurol 2000; 48: 713-22.

385. Warach SJ, Sabounjian LA. ECCO 2000 study

of citicoline for treatment of acute ischemic

stroke: eff ects on infarct volumes measured by

MRI. In 25th International Stroke Conference.

New Orleans, EE. UU., 10-12 de febrero de 2000.

386. Martínez-Vila E, Sieira PI. Current status and

perspectives of neuroprotection in ischemic

stroke treatment. Cerebrovasc Dis 2001; 11

(Suppl 1): S60-70.

387. Dávalos A. Citicolina en el tratamiento del ictus

isquémico agudo. Metaanálisis de los estudios

clínicos y neuroimagen con citicolina en el ic-

tus. In Simposio Satélite, IX Curso en Español

de la Academia Americana de Neurología. Mi-

ami, Estados Unidos, 2000.

388. Stewart LA, Clarke MJ. Practical methodology

of metaanalyses (overviews) using updated

individual patient data. Cochrane Working

Group. Stat Med 1995; 14: 2057-79.

389. Committee for Proprietary Medicinal Products.

Points to consider on application with 1. Meta-

analyses 2. One pivotal study. European Agen-

cy for the Evaluation of Medicinal Products.

Londres, 31 de mayo de 2001.

390. Dávalos A, Castillo J, Álvarez-Sabín J, Secades

JJ, Mercadal J, López S, et al. Oral citicoline in

acute ischemic stroke: an individual patient

data pooling analysis of clinical trials. Stroke

2002; 33: 2850-7.

391. Saver JL, Wilterdink J. Choline precursors in

acute and subacute human stroke: a meta-

analysis. Stroke 2002; 33: 353.

392. Warach S, Harnett K. Dose dependent reduc-

tion in infarct growth with citicoline treatment:

evidence of neuroprotection in human stroke?

Stroke 2002; 33: 354.

393. Casado A, Secades JJ, Ibarz R, Herdman M, Brosa

M. Costeff ectiveness of citicoline versus conven-

tional treatment in acute ischemic stroke. Expert

Rev Pharmacoecon Outcomes Res 2008; 8: 151-7.

394. Sobrino T, Arias S, Rodríguez-Osorio X, Brea D,

Rodríguez-González R, Ramos P, et al. CDP-cho-

line treatment improves functional recovery

by an increment of circulating endothelial pro-

genitor cells in human acute ischemic stroke. J

Neurochem 2007; 101(Suppl 1): S43.

395. Cho HJ, Kim YJ. Effi cacy and safety of oral citico-

line in acute ischemic stroke: drug surveillance

study in 4191 cases. Methods Find Exp Clin

Pharmacol 2009; 31: 171-6.

396. Secades JJ, Álvarez-Sabín J, Rubio F, Lozano R,

Dávalos A, Castillo J. Citicoline in intracerebral

haemorrhage, a doubleblind, randomized, pla-

cebo-controlled, multi-centre pilot study. Cere-

brovasc Dis 2006; 21: 380-5.

397. Eribal MR, Chua RH. Role of intravenous citi-

coline for supratentorial hemorrhage. In Inter-

national Stroke Conference. San Francisco, EE.

UU., 2007.

398. Iranmanesh F, Vakilian A. Effi ciency of citico-

line in increasing muscular strength of patients




70

with nontraumatic cerebral hemorrhage: a

double-blind randomized clinical trial. J Stroke

Cerebrovasc Dis 2008; 17: 153-5.

399. Secades JJ. Citicoline in the treatment of intra-

cerebral hemorrhage. In 4th Western China In-

ternational Neuroscience Forum. Tengchong,

China, agosto de 2010.

400. Saver JL. Citicoline: update on a promising and

widely available agent for neuroprotection and

neurorepair. Rev Neurol Dis 2008; 5: 167-77.

401. Ortega G, Jacas C, Quintana M, Ribó M, Sant-

amarina E, Maisterra O, et al. Citicoline treat-

ment prevents neurocognitive decline after a

fi rst ischemic stroke. In XIX European Stroke

Conference. Barcelona, España, 25-28 de mayo

de 2010.

402. Ovbiagele B, Kidwell CS, Starkman S, Saver JL.

Potential role of neuroprotective agents in the

treatment of patients with acute ischemic stroke.

Curr Treat Options Neurol 2003; 5: 367-75.

403. Labiche LA, Grotta JC. Clinical trials for cytopro-

tection in stroke. NeuroRx 2004; 1: 46-70.

404. Alonso de Leciñana-Cases M, Pérez R, Díez-Teje-

dor E. Recomendaciones para el tratamiento y

prevención del ictus, 2004. Rev Neurol 2004;

39: 465-86.

405. Muñoz Collazos M. Avances en la terapéutica

del ACV Revista de la Facultad de Ciencias de la

Salud de la Universidad del Cauca 2008; 6.

406. Davis S, Lees K, Donnan G. Treating the acute

stroke patient as an emergency: current prac-

tices and future opportunities. Int J Clin Pract

2006; 60: 399-407.

407. Segura T, Calleja S, Jordan J. Recommendations

and treatment strategies for the management

of acute ischemic stroke. Expert Opin Pharma-

cother 2008; 9: 1071-85.

408. Jeyaseelan K, Lim KY, Armugam A. Neuropro-

tectants in stroke therapy. Expert Opin Phar-

macother 2008; 9: 887-900.

409. Gupta SK, Gupta A, Gondhotra D, Gupta A,

Gupta S. Role of citicoline is ischaemic stroke.

JK Science 2008; 10: 160-2.

410. Schäbitz WR. CDP-cholin zur behandlung des

schlaganfalls. Psychopharmakotherapie 2009;

16: 101-5.

411. Clark WM. Effi cacy of citicoline as an acute

stroke treatment. Expert Opin Pharmacother

2009; 10: 839-46.

412. Estrategia en Ictus del Sistema Nacional de

Salud. Ministerio de Sanidad y Consumo. Gobi-

erno de España. 2008.

413. Management of patients with stroke or TIA: as-

sessment, investigation, immediate manage-

ment and secondary prevention. A national

clinical guideline. Scottish Intercollegiate

Guidelines Network. December 2008.

414. Dávalos A. Protocol 06PRT/3005: ICTUS study:

International Citicoline Trial on acUte Stroke

(NCT00331890) Oral citicoline in acute isch-

emic stroke. Lancet Protocol Reviews 2007.

URL: http://www.thelancet.com/journals/lan-

cet/misc/protocol/protocolreviews.

415. ICTUS Study: International Citicoline Trial on

Acute Stroke. URL: http://clinicaltrials.gov/ct2/

show/NCT00331890?term=ictus&rank=1.

416. Bolland K, Whitehead J, Cobo E, Secades JJ.

Evaluation of a sequential global test of im-

proved recovery following stroke as applied to

the ICTUS trial of citicoline. Pharm Stat 2008; 8:

136-49.

417. Wang J, Zhang HY, Tang XC. Cholinergic defi -

ciency involved in vascular dementia: possible

mechanism and strategy of treatment. Acta

Pharmacol Sin 2009; 30: 879-88.

418. García-Cobos R, Frank-García A, Gutiérrez-

Fernández M, Díez-Tejedor E. Citicoline, use in

cognitive decline: vascular and degenerative. J

Neurol Sci 2010; 299: 188-92.

419. Babb SM, Appelmans KE, Renshaw PF, Wurt-

man RJ, Cohen BM. Diff erential eff ect of CDP-

choline on brain cytosolic choline levels in

younger and older subjects as measured by

proton magnetic resonance spectroscopy. Psy-

chopharmacology 1996; 127: 88-94.

420. Wald LL, Babb SM, Yurgelun-Todd DA, Cohen

BM, Renshaw RF. CDP-choline decreases brain

phosphomonoesters in normal elderly sub-

jects. In 6th Annual Meeting of the Internation-

al Society for Magnetic Resonance in Medicine.

Sydney, Australia, abril de 1998.

421. Babb SM, Wald LL, Cohen BM, Villafuerte RA,

Gruber SA, Yurgelun-Todd DA, et al. Chronic cit-

icoline increases phosphodiesters in the brains

of healthy older subjects: an in vivo phospho-

rus magnetic resonance spectroscopy study.

Psychopharmacology (Berl) 2002; 161: 248-54.

422. Silveri MM, Dikan J, Ross AJ, Jensen JE, Kamiya

T, Kawada Y, et al. Citicoline enhances frontal

lobe bioenergetics as measured by phospho-

rus magnetic resonance spectroscopy. NMR

Biomed 2008; 21: 1066-75.

423. Renshaw PF, Babb SM, Yurgelun-Todd DA, Wald

LL, Villafuerte RA, Cohen BM. Chronic citicho-




71


line (CDP-choline) administration alters brain

phospholipid metabolites and improves cog-

nitive performance in healthy, older adults. In

37th ACNP Annual Meeting. San Juan, Puerto

Rico, 14-18 de diciembre de 1998.

424. Spiers PA, Myers D, Hochanadel GS, Lieberman

HR, Wurtman RJ. Citicoline improves verbal

memory in aging. Arch Neurol 1996; 53: 441-8.

425. Álvarez XA, Laredo M, Corzo D, Fernández-

Novoa L, Mouzo R, Perea JE, et al. Citicoline

improves memory performance in elderly sub-

jects. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1997;

19: 201-10.

426. Sánchez S, García ME, Carrizalez Y, Chaves L,

Rodríguez U, Cárdenas, J, et al. Efectividad y

tolerabilidad de la citicolina (Somazina) en el

tratamiento de pacientes con deterioro cogni-

tivo tipo demencia. Archivos Venezolanos de

Farmacología y Terapéutica 2006; 25: 101-3.

427. Bettini R, Gorini M. I tempi di reazione in cor-

so di trattamento con citicolina. Clin Ter 2002;

153: 247-50.

428. Madariaga LM, Espina JM, Pascual A, Ortiz LG,

Castro JM. Estudio doble ciego sobre un grupo

de enfermas seniles tratadas con CDP-colina.

Rev Psiquiatr Psicol Med 1978; 13: 331-42.

429. Fassio B, Fassio M, Pavesi G, Piantato E. La citi-

colina in psicogeriatria. Clin Europ 1982; 21:

635-46.

430. Lingetti M, Ciarimboli M, Rumiano C, Lingetti E,

De Rosa A, Resciniti C, et al. Cerebropatie invo-

lutive senili gravi: trattamento con citicolina ad

alto dosaggio. Rass Int Clin Ter 1982; 62: 704-14.

431. Stramba-Badiale M, Scillieri E. Attività della citi-

colina nel decadimento mentale senile. Miner-

va Med 1983; 74: 819-21.

432. Bonavita E, Chioma V, Dall’Oca P, Fini C, Micheli-

ni M, Ruggi MR, et al. Studio in doppio cieco

sull’azione della citicolina nel cervello senile.

Minerva Psichiatr 1983; 24: 53-62.

433. Lozano R, Fernández MV, Balagué A. Alteracio-

nes neuropsíquicas del anciano: evolución tras

la administración de CDP-colina (citicolina).

Med Clin (Barc) 1986; 87 (Supl 1): S30-3.

434. Palleschi M, Capobianco G. Invecchiamento ce-

rebrale patologico. Osservazioni personali con

l’impiego della citicolina. Clin Ter 1988; 125:

121-8.

435. Schergna E, Lupo L. La citicolina nella medicina

di base: esperienza clinica multicentrica nell’area

Veneto-Trentino Alto Adige-Friuli Venezia Giulia.

Giornale di Gerontologia 1988; 36: 341-50.

436. Suryani LK, Adnjana TA, Jensen GD. Citicoline

treatment of memory defi cits in elderly people.

Int J Geriatr Psychiatry 1988; 3: 235-6.

437. Serra F, Diaspri GP, Gasbarrini A, Giancane S, Ri-

mondi A, Tamè MR, et al. Eff etto della CDP-coli-

na sul decadimento mentale senile. Esperienza

policentrica su 237 casi. Minerva Med 1990; 81:

465-70.

438. Lingetti M, Carimboli M, Porfi do FA, De Paola P,

Barlattani MP. Eff etti della CDP-colina su alcuni

parametri neuropsicologici in pazienti con in-

voluzione cerebrale senile. Riforma Med 1990;

105: 11-6.

439. Di Trapani G, Fioravanti M. La citicolina nell

trattamento dei disturbi cognitivi e compor-

tamentali del decadimento senile patologico.

Clin Ter 1991; 137: 403-13.

440. Matsuoka T, Kawanaka M, Nagai K. Eff ect of

cytidine diphosphate choline on growth hor-

mone and prolactin secretion in man. Endocri-

nol Jpn 1978; 25: 55-7.

441. Ceruso D, D’Andrea Petrelli L, Ciraolo O, Corica

F, Petrelli RM. Eff ect of cytocholine on pituitary

function in the elderly. Acta Ther 1983; 9: 41-4.

442. Ceda GP, Ceresini G, Magnani D, Marchini L,

Valenti G, Hoff man AR. Eff ects of cytidine 5’-di-

phosphocholine administration on basal and

growth hormone-releasing hormone-induced

growth hormone secretion in elderly people.

Acta Endocrinol 1991; 124: 516-20.

443. Fioravanti M, Buckley AE, Agnoli A, Nappi G,

Arrigo A, Gerstenbrand F. Citicoline in CCVD

patients: preliminary results of a multicenter

study. In International Multidisciplinar Seminar

on Cerebral Pathology in Old Age: Neuroradio-

logical and Neurophysiological Correlations.

Pavía, Italia, 27-28 de septiembre de 1982.

444. Falchi Delitalia G, Falchi Delitalia N, Casali R,

Crescenzi GS, Attorri L, Lombardi R, et al. Stu-

dio a medio termine, in doppio cieco versus

placebo, con CDP-colina nella insuffi cenza ce-

rebrale senili. Aspetti psichici, endocrinologici,

emoreologici e biochimico ematologici. Gazz

Med It 1984; 143: 789-810.

445. Moglia A, Arrigo A, Bono G, Sinforiani E, Cal-

abro G, Cinanni G, et al. Citicoline in patients

with chronic cerebrovascular diseases (CCVD):

Quantitative EEG study. Curr Ther Res 1984; 36:

309-13.

446. Merchan C, Berchicci R, Cuzzoni G, Pecorini

M. CDPcolina e insuffi cenza cerebrovascolare

nell’anziano. Studio clinico di 40 pazienti in




72

corso di trattamento prolungato. Minerva Car-

dioangiol 1985; 33: 145-8.

447. Agnoli A, Fioravanti M, Lechner H. Effi cacy of

CDPcholine in chronic cerebral vascular dis-

eases (CCV). In Zappia V, Kennedy EP, Nilsson

BI, Galletti P, eds. Novel biochemical, pharma-

cological and clinical aspects of cytidinedi-

phosphocholine. Amsterdam: Elsevier Science

Publishing; 1985. p. 305-15.

448. Sinforiani E, Trucco M, Pacchetti C, Gualtieri S.

Valutazione degli eff etti della citicolina nella

malattia cerebro-vascolare cronica. Minerva

Med 1986; 77: 51-7.

449. Motta L, Fichera G, Tiralosi G, Di Stefano A. La

citicolina nel trattamento delle cerebrovas-

culopatie croniche. Giornale di Gerontologia

1986; 34: 149-58.

450. Rossi M, Zanardi M. Studio in aperto sull’effi cacia

clinica della citicolina in pazienti aff etti da cere-

brovasculopatia cronica. Clin Ter 1993; 142:

141-4.

451. Fioravanti M. La cerebropatie vascolari

croniche: la terapia con CDP-colina. Ann Ital

Med Int 1989; 4: 268-73.

452. Raji A, Winkler G. Treatment of cognitive im-

pairment in small vessel stroke and white mat-

ter disease with CDP-choline. In XIX European

Stroke Conference. Barcelona, España, 25-28

de mayo de 2010.

453. Zapadnyuk BV, Kopchak OO. Features drug cor-

rection of vascular cognitive disorders in pa-

tients with discirculatory encephalopathy and

metabolic syndrome. Pro Neuro 2010; 4: 77-82.

454. Kopchak OO. Effi cay of citicoline in the treat-

ment of patients with vascular cognitive im-

pairment. In 20th Meeting of the European

Neurological Society. Berlín, Alemania, 19-23

de junio de 2010.

455. Eberhardt R, Dehrr I. Efi cacia y tolerancia de

CDP-colina en pacientes geriátricos con insufi -

ciencia cerebral senil. Estudio doble ciego cru-

zado. Rev Esp Geriatr Gerontol 1989; 24 (Supl

1): S73-81.

456. Chandra B. Treatment of multi-infarct demen-

tia with citicholine. J Stroke Cerebrovasc Dis

1992; 2: 232-3.

457. Piccoli F, Battistini N, Carbonin P, Dossi BC, Fiori

L, La Bella V, et al. CDP-choline in the treatment

of chronic cerebrovasculopathies. Arch Geron-

tol Geriatr 1994; 18: 161-8.

458. Capurso A, Capurso S, Panza F, Solfrizzi V, Mas-

troianni F, Giaquinto S, et al. Effi cacy of cytidine

diphosphate choline in patients aff ected by

chronic cerebrovascular disease. Clin Drug In-

vestig 1996; 12: 26-38.

459. Cohen RA, Browndyke JN, Moser DJ, Paul RH,

Gordon N, Sweet L. Long-term citicoline (cyti-

dine diphosphate choline) use in patients with

vascular dementia: neuroimaging and neu-

ropsychological outcomes. Cerebrovasc Dis

2003; 16: 199-204.

460. Tanaka Y, Minematsu K, Hirano T, Hayashida

K, Yamaguchi T. Eff ects of CDP-choline on dy-

namic changes in LCBF and cognitive function

in demented subjects. An H2 15O-PET study.

Rinsho Shinkeigaku 1994; 34: 877-81.

461. Lozano R. Estudio de la evolución del deterioro

psicoorgánico en el anciano. Tratamiento con

CDP-colina. Rev Esp Geriatr Gerontol 1989; 24

(Supl 1): S65-72.

462. Corona GI, Santagostino G, Frattini P, Cucchi

ML, Zerbi F, Tosca P, et al. Preliminary data on

monoamine metabolite levels in cerebrospinal

fl uid and in urine during therapy in dementia.

IRCS Med Sci 1983; 11: 923-4.

463. Cacabelos R, Álvarez XA, Franco A, Fernández-

Novoa L, Caamaño J, Del Valle-Inclán F. Thera-

peutic eff ects of CDPcholine in Alzheimer’s dis-

ease and multi-infarct dementia: psychometric

assessment and immune function. Ann Psychi-

atr 1992; 3: 233-45.

464. Caamaño J, Gómez MJ, Franco A, Cacabelos R.

Eff ects of CDP-choline on cognition and cere-

bral hemodynamics in patients with Alzheim-

er’s disease. Methods Find Exp Clin Pharmacol

1994; 16: 211-8.

465. Fernández-Novoa L, Álvarez XA, Franco-Ma-

side A, Caamaño J, Cacabelos R. CDP-choline-

induced blood histamine changes in Alzheim-

er’s disease. Methods Find Exp Clin Pharmacol

1994; 16: 279-84.

466. Cacabelos R, Caamaño J, Gómez MJ, Fernán-

dez-Novoa L, Franco-Maside A, Álvarez XA.

Therapeutic eff ects of CDPcholine in Alzheim-

er’s disease. Cognition, brain mapping, cere-

brovascular hemodynamics, and immune fac-

tors. Ann N Y Acad Sci 1996; 777: 399-403.

467. Álvarez XA, Mouzo R, Pichel V, Pérez P, Laredo

M, Fernández-Novoa L, et al. Double-blind pla-

cebo-controlled study with citicoline in APOE

genotyped Alzheimer’s disease patients. Ef-

fects on cognitive performance, brain bioelec-

trical activity and cerebral perfusion. Methods

Find Exp Clin Pharmacol 1999; 21: 633-44.




73


468. Soto A, Ruiz A, Medina C, Alonso A, Viaña JL. An

evolutive study of the global impairment in pa-

tients diagnosed of senil and presenil pimary

degenerative dementia of the Alzheimer type

(DTA) and undergoing to medical treatment

with citicoline; calcium antagonist and pirace-

tam. In Beregi E, Gergely IA, Rajczi K, eds. Re-

cent advances in aging science. Bologna: Mon-

duzzi Editore; 1993. p. 723-9.

469. Cacabelos R, Álvarez A, Fernández-Novoa L,

Lombardi VR. A pharmacogenomic approach

to Alzheimer’s disease. Acta Neurol Scand Sup-

pl 2000; 176: 12-9.

470. Fioravanti M, Yanagi M. Cytidinediphospho-

choline (CDP-choline) for cognitive and be-

havioural disturbances associated with chronic

cerebral disorders in the elderly. Cochrane Da-

tabase Syst Rev 2005; 2: CD000269.

471. Deutsch SI, Schwartz BL, Schooler NR, Rosse

RB, Mastropaolo J, Gaskins B. First administra-

tion of cytidine diphosphocholine and galan-

tamine in schizophrenia: a sustained alpha7

nicotinic agonist strategy. Clin Neuropharma-

col 2008; 31: 34-9.

472. Abad-Santos F, Novalbos-Reina J, Gallego-

Sandín S, García AG. Tratamiento del deteri-

oro cognitivo leve: utilidad de la citicolina. Rev

Neurol 2002; 35: 675-82.

473. Fioravanti M, Buckley AE. Citicoline (Cognizin)

in the treatment of cognitive impairment. Clin

Interv Aging 2006; 1: 247-51.

474. Parnetti L, Mignini F, Tomassoni D, Traini E,

Amenta F. Cholinergic precursors in the treat-

ment of cognitive impairment of vascular ori-

gin: ineff ective approaches or need for re-eval-

uation? J Neurol Sci 2007; 257: 264-9.

475. Amenta F, Di Tullio MA, Tomassoni D. The cho-

linergic approach for the treatment of vascu-

lar dementia: evidence from pre-clinical and

clinical studies. Clin Exp Hypertens 2002; 24:

697-713.

476. Shimamoto K, Hirano T, Aramaki Y. Therapeutic

mechanism of cytidine diphosphate choline

(CDP-choline) in parkinsonism. Journal of the

Takeda Research Laboratory 1975; 34: 440-8.

477. Ruggieri S, Zamponi A, Casacchia M, Agnoli

A. Eff etti terapeutici della citicolina (citidin-

difosfo-colina) nella sindrome parkinsoniana.

Clin Ter 1976; 78: 515-25.

478. Agnoli A, Ruggieri S, Denaro A, Bruno G. New

strategies in the management of Parkinson’s

disease: a biological approach using a phos-

pholipid precursor (CDP-choline). Neuropsy-

chobiology 1982; 8: 289-96.

479. Agnoli A, Ruggieri S, Baldassarre M, Stocchi

F, Del Roscio S, Gallucci M, et al. Current con-

cept in the treatment of Parkinson disease:

use of citicoline. In Yahr MD, ed. Current con-

cepts of Parkinson disease and related dis-

orders. Amsterdam: Excerpta Medica; 1983.

p. 124-40.

480. Eberhardt R, Gerstenbrand F, Klingler D, Birbam-

er G, Ransmayr G. Estudio sobre la efi cacia de

la combinación de CDP-colina y levodopa más

un inhibidor de la decarboxilasa en pacientes

con enfermedad de Parkinson. Med Clin (Barc)

1986; 87 (Supl 1): S34-40.

481. Poewe W, Gerstenbrand F. New trends in the

therapy of Parkinson’s disease. In Agnoli A, Ber-

tolani G, eds. Atti della VIII Riunione della Lega

Italiana per la Lotta Contro il Morbo di Parkin-

son e le Malattie Extrapiramidali. Roma: Publ.

D. Guanella; 1982. p. 171-88.

482. Eberhardt R, Birbamer G, Gerstenbrand F, Rain-

er E, Traegner H. Citicoline in the treatment of

Parkinson’s disease. Clin Ther 1990; 12: 489-95.

483. Birbamer G, Gerstenbrand F, Rainer E, Eber-

hardt R. CDPcholine in the treatment of Parkin-

son syndrome. New Trends in Clinical Neuro-

pharmacology 1990; 4: 29-34.

484. Loeb C, Albano C, Caraceni T, Caraff a T, Coppi

R, Di Perri R, et al. CDP-choline in the treatment

of Parkinson’s disease: a multicenter controlled

trial. In Zappia V, Kennedy EP, Nilsson BI, Gallet-

ti P, eds. Novel biochemical, pharmacological

and clinical aspects of cytidinediphosphocho-

line. Amsterdam: Elsevier Science Publishing;

1985. p. 339-46.

485. Acosta J, Nombela M, Palao A, Pastor M, Re-

cuero J. Multicentre trial: treatment of Parkin-

son’s disease with CDP-choline (citicholine). In

Bartko D, Turcáni P, Stern G, eds. New trends in

clinical neuropharmacology: calcium antago-

nists, acute neurology, headache and move-

ment disorders. London: John Libbey; 1988. p.

289-96.

486. Cubells JM, Hernando C. Clinical trial on the use

of cytidine diphosphate choline in Parkinson’s

disease. Clin Ther 1988; 10: 664-71.

487. Martí-Massó JF, Urtasun M. Citicoline in the

treatment of Parkinson’s disease. Clin Ther

1991; 13: 239-42.

488. García-Más A, Rossiñol A, Roca M, Lozano R,

Rosselló J, Llinás J. Efectos de la citicolina en la




74

demencia subcortical asociada a la enferme-

dad de Parkinson valorada mediante electro-

encefalografía cuantifi cada. Clin Ther 1992; 14:

718-29.

489. Chinchilla A, López-Ibor JJ, Vega M, Camarero

M. CDP-colina en la evolución de las funciones

mentales en el síndrome de abstinencia alco-

hólica. Psiquiatría Biológica 1995; 2: 171-5.

490. Renshaw PF, Daniels S, Lundahl LH, Rogers V,

Lukas SE. Short-term treatment with citicoline

(CDP-choline) attenuates some measures of

craving in cocaine-dependent subjects: a pre-

liminary report. Psychopharmacology 1999;

142: 132-8.

491. Lukas SE, Kouri EM, Rhee C, Madrid A, McNeil

J, Renshaw PF. Citicoline treatment for cocaine

abuse: eff ects of acute cocaine challenge on

subjective mood and cardiovascular responses

in adult male and female volunteers. Drug Al-

cohol Depend 2001; 63 (Suppl 1): S94.

492. Lukas SE, Kouri EM, Rhee C, Madrid A, Renshaw

PF. Eff ects of short-term citicoline treatment

on acute cocaine intoxication and cardiovas-

cular eff ects. Psychopharmacology 2001; 157:

163-7.

493. Brown ES, Gorman AR, Hynan LS. A random-

ized, placebocontrolled trial of citicoline add-

on therapy in outpatients with bipolar disorder

and cocaine dependence. J Clin Psychophar-

macol 2007; 27: 498-502.

494. Ross BM, Moszczynska A, Peretti FJ, Adams V,

Schmunk GA, Kalasinsky KS, et al. Decreased

activity of brain phospholipid metabolic en-

zymes in human users of cocaine and meth-

amphetamine. Drug Alcohol Depend 2002; 67:

73-9.

495. Yoon SJ, Lyoo IK, Kim HJ, Kim TS, Sung YH, Kim

N, et al. Neurochemical alterations in metham-

phetamine-dependent patients treated with

cytidine-5’-diphosphate choline: a longitudi-

nal proton magnetic resonance spectroscopy

study. Neuropsychopharmacology 2010; 35:

1165-73.

496. Killgore WD, Ross AJ, Kamiya T, Kawada Y, Ren-

shaw PF, Yurgelun-Todd DA. Citicoline aff ects

appetite and corticolimbic responses to imag-

es of high-calorie foods. Int J Eat Disord 2010;

43: 6-13.

497. Campos EC, Schiavi C, Benedetti P, Bolzani R,

Porciatti V. Eff ect of citicoline on visual acuity

in amblyopia: preliminary results. Graefes Arch

Clin Exp Ophthalmol 1995; 233: 307-12.

498. Campos EC, Bolzani R, Schiavi C, Baldi A, Por-

ciatti V. Cytidin-5’-diphosphocholine enhances

the eff ect of part-time occlusion in amblyopia.

Doc Ophthalmol 1997; 93: 247-63.

499. Campos EC. Future directions in the treatment

of amblyopia. Lancet 1997; 349: 1190.

500. Porciatti V, Schiavi C, Benedetti P, Baldi A, Cam-

pos EC. Cytidine-5’-diphosphocholine im-

proves visual acuity, contrast sensitivity and

visually-evoked potentials of amblyopic sub-

jects. Curr Eye Res 1998; 17: 141-8.

501. Simons K. Amblyopia characterization, treat-

ment, and prophylaxis. Surv Ophthalmol 2005;

50: 123-66.

502. Campos EC, Fresina M. Medical treatment of

amblyopia: present state and perspectives.

Strabismus 2006; 14: 71-3.

503. Fresina M, Dickmann A, Salerni A, De Gregorio

F, Campos EC. Eff ect of oral CDP-choline on

visual function in young amblyopic patients.

Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008; 246:

143-50.

504. Parisi V, Manni G, Colacino G, Bucci MG. Cyti-

dine-5’-diphosphocholine (citicoline) improves

retinal and cortical responses in patients with

glaucoma. Ophthalmology 1999; 106: 1126-34.

505. ParisiV. Electrophysiological assessment of

glaucomatous visual dysfunction during treat-

ment with cytidine-5’-diphosphocholine (citi-

coline): a study of 8 years of follow-up. Doc

Ophthalmol 2005; 110: 91-102.

506. Virno M, Pecori-Giraldi J, Liguori A, De Gregorio F.

The protective eff ect of citicoline on the progres-

sion of theperimetric defects in glaucomatous

patients (perimetric study with a 10-year follow-

up). Acta Ophthalmol Scand 2000; 78: 56-57.

507. Grieb P, Rejdak R. Pharmacodynamics of citico-

line relevant to the treatment of glaucoma. J

Neurosci Res 2002; 67: 143-8.

508. Rejdak R, Toczolowski J, Kurkowski J, Kaminski

ML, Rejdak K, Stelmasiak Z, et al. Oral citicoline

treatment improves visual pathway function in

glaucoma. Med Sci Monit 2003; 9: PI24-8.

509. Parisi V, Coppola G, Centofanti M, Oddone F,

Angrisani AM, Ziccardi L, et al. Evidence of the

neuroprotective role of citicoline in glaucoma

patients. Prog Brain Res 2008; 173: 541-54.

510. Parisi V, Coppola G, Ziccardi L, Gallinaro G, Falsi-

ni B. Cytidine-5’-diphosphocholine (Citicoline):

a pilot study in patients with non-arteritic isch-

aemic optic neuropathy. Eur J Neurol 2008; 15:

465-74.




75


511. Dinsdale JR, Griff ths GK, Castelló J, Maddock J,

Ortiz JA, Aylward M. CDP-choline: Repeated oral

dose tolerance studies in adult healthy volun-

teers. Arzneimittelforschung 1983; 33: 1061-5.

512. Lozano R. Effi cay and safety of oral CDP-cho-

line. Drug surveillance study in 2817 cases. Arz-

neimittelforschung 1983; 33: 1073-80.




76

Documents

bfS02S001_RUS