Läkemedelsupptäckt och utveckling (Drug discovery and development)

2017-04-07

Johan Andersson Institutionen för experimentell medicinsk vetenskap

BIMA43 Patobiologi och farmakologi

Föreläsningens innehåll •! Läkemedelsupptäckt och utveckling – en introduktion •! Information om uppgiften kring läkemedelsupptäckt och utveckling

Några relevanta kursmål •! redogöra för läkemedelsutvecklingens olika delar, från upptäckt till

färdig produkt •! reflektera kring hur forskning och utveckling inom patobiologi och

farmakologi bidrar till sjukdomsprevention och sjukdomsbehandling,

Farmakologiska mål (targets, receptors)

•! Enzymer och GPCR är de överlägset vanligaste typerna

GPCR

Enzymer

Drug discovery and development – Druggability •! Identifieringen av relevanta målmolekyler

(”target identification”) är vanligen startpunkten i den moderna drug discovery-processen. •! Relevans för den aktuella sjukdomen är

otillräcklig för att ett protein ska kunna bli ett läkemedelsmål; målet måste vara ”druggable”. •! Druggability: sannolikheten att man kan

påverka ett mål med ett läkemedel. •! Farmakologiska (PKPD, toxicitet, etc.)

såväl som fysikaliska och kemiska aspekter (löslighet, stabilitet, polymorfism, etc.). •! Uppskattningar om att enbart 10 % av det

humana genomet motsvarar ”druggable targets”, och att enbart hälften av dessa är relevanta för olika sjukdomar.

Drug discovery and development – olika delar

Cellular & genetic targets Genomics Proteomics Bioinformatics Assay development

Strategic issues Scientific & technical issues Operational issues

Synthesis & isolation Combinatorial chemistry High-throughput screening, secondary assays From library to hits to leads

Structure-activity studies Affinity & selectivity DMPK Lead refinement From leads to drug candidates

In vitro, in vivo Toxicology PKPD Animal models of disease state

Phase I Phase II Phase III

Phase IV

DMPK: drug metabolism and pharmacokineticsPKPD: Pharmacokinetics and pharmacodynamics

Drug discovery and development – biomediciska kunskaper behövs hela vägen

IND: Invstigational new drug application NDA: New drug application

Strategier inom läkemedelsupptäckt •! ”Compound-centered approach”

- Naturprodukter - Syntetiska substanser - Analoger till naturprodukter

•! ”Target-centered approach” - Vilket är det relevanta målet? - High-throughput screening - ”Combinatorial chemistry”

(Tillfälliga kliniska observationer)

Jämförelse av compound- och target-centered approaches; två olika vägar fram till nytt läkemedel

•! Många olika aspekter måste uppfyllas! - specificitet, efficacy, toxicitet, stabilitet, etc

•! Väldigt få substanser uppfyller alla kriterier

Substans Fysiologisk effekt

Molekylärt mål

Molekylärt mål

Substanser Fysiologisk effekt

Drug discovery and development – en lång process

•! Discovery •! Development: prekliniska och kliniska studier •! Det tar i genomsnitt 10–15 år att utveckla ett nytt läkemedel •! De flesta substanser når inte hela vägen

IND: Invstigational new drug application NDA: New drug application

”Nedläggning” – det normala i läkemedelsutveckling

•! Hits: substanser med positivt resultat i ett ”screening”-test (primär, bekräftad, validerad).

•! Lead compound/lead series: uppfyller kriterierna för validerade hits, samt andra kriterier såsom

- inga strukturella kännetecken som man vet är associerade med toxicitet,

- patenterbar struktur, - acceptabla fysiokemiska DMPK-egenskaper. Substanser från det ursprungliga ”screening-biblioteket”, eller nya, syntetiska substanser designade utifrån screening-testens resultat.

•! Drug candidate: substans som tas vidare till läkemedelsutvecklingen (efter förnyad utvärdering av strategiska, vetenskapliga & tekniska samt operationella frågor).

Läkemedelsupptäckt – från kemiskt bibliotek till läkemedelskandidat

Läkemedelsupptäckt – minska antalet substanser

In silico

High-throughput screening (HTS)

•! ”Target-based assays” och robotbaserad automatisering.

•! Stora kemiska bibliotek måste finnas tillgängliga.

•! Robusta assays som ger snabb identifiering av positiva hits (primära) måste utvecklas.

•! Biokemiska eller cell-baserade assays.

HTS – ”scaling down, reducing costs”

•! Små volymer => lägre kostnader •!Näst efter vetenskapliga aspekter är

kostnader en nyckelfaktor

Trender i läkemedelsupptäckt – sammanfattning De viktigaste urskiljningsbara trenderna är: •!Ökad användning av klonade humana målmolekyler som

startpunkter. •!Genomik som ett tillvägagångssätt att identifiera nya

läkemedelsmål. •!High-throughput screening av stora kemiska bibliotek (”white-

powder” libraries) för att ta fram ”leads” (100.000+ substanser). •!Användandet av ”virtuella bibliotek” (10 miljoner+ substanser)

=> in silico screens. •! ”Combinatorial chemistry” som en metod för att effektivt och

systematiskt syntetisera samlingar av närbesläktade substanser. •!Ökat fokus på ”druggability” – främst avseende farmakokinetik

och toxikologi – i valen av ”leads”. •!Ökad användning av transgena djur som sjukdomsmodeller för

läkemedelstester. •!Allt fler ”biopharmaceuticals” (biologiska läkemedel).

Läkemedelsutveckling

Läkemedelsutveckling – prekliniska och kliniska studier

•! Preklinisk forskning: allt innan medel får testas på människa, d.v.s. datormodeller, cellkulturer och djurförsök på olika arter; studier av säkerhet och möjlighet att kunna påverka sjukdom hos människa

•! Klinisk forskning: delas in i fyra faser:

Fas ILäkemedels-kandidat prövas på få friska frivilliga försökspersoner

Fas IILäkemedels-kandidat prövas i små patientgrupper

Fas IIIUtökade studier av läkemedels-kandidat i stora patientgrupper

Fas IVRedan godkända läkemedel studeras vidare på patienter

Kliniska studier i läkemedelsutvecklingen

Experimentella aspekter EXPERIMENTAL DESIGN

OPEN SINGLE BLIND DOUBLE BLIND

CONTROL GROUPS UNTREATED

PLACEBO TREATED SHAM TREATED

STANDARD TREATED

SPECIAL CONTROL GROUP or OWN CONTROL

Control Treated

C

T

C

T

C

T

C

T

Slumpmässig tilldelning av grupp!

The revenue cycle

Om uppgiften kring läkemedelsupptäckt och utveckling

Uppgiften består av inlämning av en skriftlig text efter närvaro på momentets föreläsningar. Inlämning, senast på datum som specificeras i schemat, sker via mail till johan.andersson@med.lu.se. Glöm ej att ange ditt namn i filen! Följande aspekter ska finnas med i din text:

1.! Jämför och förklara vad som i huvudsak ingår i de olika faserna som projekt går igenom i läkemedelsupptäckt och läkemedelsutveckling (drug discovery, prekliniska och kliniska studier).

2.! Reflektera kort över vad du tar med dig från föreläsningarna med representanterna från näringslivet.

3.! Hur och vilken grad har det biomedicinska programmet bidragit till att du skulle kunna verka inom läkemedelsupptäckt eller läkemedelsutveckling i framtiden?

Din text ska rymmas på maximalt 2 A4-sidor. Godkänd uppgift ska ingå i kursens portfölj om 5,5 hp.