Metode pentru

testarea echivalenţei terapeutice

Medicamentele care conţin doze identice de substanţă medicamentoasă, cu aceeaşi structură chimică, în acelaşi tip de formă farmaceutică şi cu aceeaşi biodisponibilitate sunt considerate bioechivalente.

Echivalenţa terapeutică se testează prin următoarele metode: studii de bioechivalenţă in vivo; studii farmacodinamice comparative la om; studii clinice comparative; teste de dizolvare in vitro.

Studii de echivalenţă terapeutică nu se impun în cazurile de:a. produse destinate administrării parenterale (i.v., i.m., s.c. sau

intratecal), sub formă de soluţii care conţin aceeaşi SM, în aceeaşi concentraţie şi aceiaşi excipienţi în concentraţii comparabile cu produsul de referinţă;

b. soluţii pentru administrare orală, care conţin SM în aceeaşi concentraţie cu a produsului de referinţă şi nu conţin nici un excipient cunoscut sau suspectat a interfera cu tranzitul intestinal sau absorbţia SM;

c. gaze cu utilizare medicală;d. pulberi pentru reconstituirea unor soluţii, când soluţia îndeplineşte

criteriile de la punctul a. sau b.;e. produse de uz otic sau oftalmologic sub formă de soluţii apoase care

conţin aceeaşi SM în aceeaşi concentraţie şi au aceiaşi excipienţi, în concentraţii comparabile cu produsul de referinţă;

f. produse topice sub formă de soluţii apoase care conţin aceleaşi SM în aceeaşi concentraţie şi au aceiaşi excipienţi, în concentraţii comparabile cu produsul de referinţă;

g. produse pentru inhalat sau sprayuri nazale, preparate sub formă de soluţii apoase şi care conţin aceleaşi SM în aceeaşi concentraţie şi au aceiaşi excipienţi, în concentraţii comparabile cu produsul de referinţă, fie că se administrează sau nu cu ajutorul aceluiaşi tip de sistem dozator.

Studiile in vivo sunt necesare pentru următoarele forme farmaceutice:a. forme farmaceutice orale cu cedare imediată, cu acţiune sistemică, când

una sau mai multe din condiţiile următoare sunt îndeplinite:-indicaţii terapeutice care necesită un răspuns terapeutic cert;-indice terapeutic mic sau curbă doză-efect abruptă;-farmacocinetică complicată prin: absorbţie variabilă sau incompletă; eliminare presistemică; metabolizare masivă la primul pasaj hepatic (> 70%);-proprietăţi fizico-chimice dezavantajoase (ex. solubilitate mică, instabilitate, modificări metastabile, permeabilitate redusă);-ridică probleme de BD;-proporţie mare a excipienţilor în formulă faţă de SM.

b. produse medicamentoase în forme farmaceutice altele decât cele orale sau parenterale şi care acţionează prin absorbţie sistemică (ex. supozitoare, STT-uri);

c. produse medicamentoase - forme farmaceutice cu cedare modificată, care acţionează prin absorbţie sistemică;

d. produse medicamentoase - combinaţii cu absorbţie sistemică;e. produse medicamentoase destinate altui uz decât cel sistemic (oral,

nazal, ocular, rectal, vaginal, etc.), prezentate în alte forme farmaceutice decât soluţii. În aceste situaţii, conceptul de bioechivalenţă nu este aplicabil; pentru a dovedi echivalenţa terapeutică se cer studii clinice comparative sau studii farmacodinamice.

Studii de bioechivalenţă la om

Protocolul studiului de bioechivalenţă Scopul - compararea performanţei in vivo a unui produs

medicamentos multisursă (produs test) cu cea a unui produs medicamentos de referinţă.

Protocolul unui astfel de studiu cuprinde etape principale: alegerea subiectilor, evaluarea bioechivalenţei, raportul de validare.

Modelul obişnuit pentru studiile de bioechivalenţă presupune administrarea produselor test şi referinţă la subiecţi voluntari în două perioade.

A doua administrare este separată de prima printr-un interval a cărui durată trebuie să asigure eliminarea totală a medicamentului administrat în prima perioadă, înainte de administrarea celui de-al doilea tratament.

Alegerea subiecţilor

Lotul de subiecţi ales pentru studii de bioechivalenţă trebuie să fie cât mai omogen: numar: 18-24 ambele sexe voluntari sănătoşi vârstă: 18-55 ani greutatea corporală în limite normale, în acord cu tabelele de

greutate în funcţie de vârstă acceptate internaţional nefumă tori şi fără antecedente în ceea ce priveşte abuzul de alcool

sau medicamente fenotipul şi/sau genotipul subiecţilor trebuie luat în considerare din

raţiuni de siguranţă.

Utilizarea pacienţilor aflaţi în tratament în locul voluntarilor sănătoşi se acceptă dacă: SM este cunoscută ca având efecte adverse severe; efectele farmacologice ale SM sau riscurile sunt considerate

ca inacceptabile pentru voluntarii sănătoşi. Ca produs de referinţă este preferat produsul inovator (iniţial)

care este cel mai bine studiat din punct de vedere al eficacităţii şi siguranţei, atât în cadrul studiilor clinice, cât şi în cadrul monitorizării post-marketing.

Mostrele utilizate în studiile de bioechivalenţă trebuie să fie identice cu produsul propus pentru obţinerea autorizaţiei de punere pe piaţă.

Evaluarea bioechivalentei se bazeaza pe masurarea concentratiilor substantei medicamentoase activa farmacologic si a metabolitului (metabolitilor) sau activ, daca exista.

În cercetarea bioechivalenţei se va folosi o metodă analitică reproductibilă, specifică, suficient de sensibilă, precisă şi adecvată, validată pentru dozarea SM şi/sau a metabolitului (metaboliţilor) activ din plasmă (sânge sau ser) sau urină, în funcţie de timp. În cazul administrări unui precursor medicamentos bioreversibil (pro-drug), se va măsura componentul activ.

Raportul de validare a metodei analitice utilizate trebuie să conţină date privind:

1. specificitatea metodei;2. regăsirea SM în timpul preparării probelor;3. curba de etalonare, linearitate;4. precizia şi acurateţea (exactitatea) în aceeaşi zi şi în zile de

determinare diferite;5. controlul calităţii probelor în care s-a adăugat SM.

Documentaţia privind studiul de bioechivalenţă trebuie să conţină protocolul aprobat de ANM şi de Comisia de Etică, desfăşurarea studiului clinic în acord cu RBP în studiul clinic, raportul analitic, farmacocinetic şi statistic, semnate de către investigatorul respectiv.

Raportul va conţine:1. numele şi afilierea investigatorului responsabil, locul unde s-a

desfăşurat studiul, perioada de timp în care a fost executat;2. numele şi seria lotului, precum şi compoziţia produselor

medicamentoase utilizate în studiu (test şi referinţă);3. protocolul de experimentare clinică;4. raportul de validare a metodei analitice;5. raportul clinic, farmacocinetic şi statistic;6. raportarea reacţiilor adverse semnalate pe parcursul studiului;7. rezultatele testului de dizolvare in vitro.

STUDIUL CLINIC COMPARATIV Numărul pacienţilor incluşi în studiu, de obicei mai mare decât cel

necesar în studiile de bioechivalenţă, depinde de variabilitatea răspunsului terapeutic investigat şi de domeniul de echivalenţă acceptat.

Autorizaţia de punere pe piaţă nu poate fi emisă pentru un produs având o biodisponibilitate mai mică în comparaţie cu produsul de referinţă datorită consecinţelor asupra eficacităţii, respectiv pentru un produs cu o biodisponibilitate mai mare (suprabiodisponibilitate) din considerente de siguranţă. Ca urmare, există două opţiuni: produsele suprabiodisponibile vor putea fi acceptate ca

interschimbabile cu produsul de referinţă numai după ce producătorul va face modificările care se impun (excipienţii din formulă, procesul tehnologic etc.) şi va dovedi bioechivalenţă faţă de produsul de referinţă;

un produs suprabiodisponibil poate fi acceptat ca un produs nou (îmbunătăţit), decizie care trebuie să fie susţinută de rezultele studiilor clinice; un asemenea produs medicamentos nu poate fi acceptat ca interschimbabil cu produsele existente pe piaţă; el devine, în mod logic, produs de referinţă pentru viitoarele produse medicamentoase cu o compoziţie identică.

Biodisponibilitatea devine un parametru important deoarece permite compararea mai multor medicamente cu aceeaşi substanţă medicamentoasă dacă sunt bioechivalente (prezentând o biodisponibilitate identică) ceea ce le va face interschimbabile pentru bolnav.

În acest mod se reduce costul tratamentului introducând în terapie medicamente multisursă (generice) a căror similaritate cu produsul inovator a fost demonstrată.

Studiile in vitro se cer pentru produse medicamentoase multisursă fabricate de acelaşi producător, în acelaşi loc de producţie, în concentraţii diferite. Trebuie îndeplinite următoarele condiţii:-compoziţia calitativă să fie aceeaşi;-existenţa proporţionalităţii între SM şi excipienţi pe de o parte şi între excipienţi pe de altă parte;-un studiu de echivalenţă adecvat a fost efectuat pentru cel putin una din concentraţiile produsului (de obicei din raţiuni de siguranţă este preferată conc. cea mai mare);-farmacocinetica produsului este liniară în domeniul dozelor terapeutice.

Studiile de dizolvare in vitro comparative pot fi utile în demonstrarea echivalenţei între două produse multisursă; totuşi, se recomandă ca aplicarea lor pentru acest scop să fie redusă la minimum.

Testul de dizolvare este util pentru: demonstrarea identitatii si uniformitatii produsului

medicamentos; obtinerea de informatii asupra produsului testat si de

referintã în studiile de bioechivalentã /biodisponibilitate; demonstrarea similaritãtii între medicamentele de referintã

din diferite tãri; demonstrarea similaritãtii între diferite formulãri ale unei

substante (medicament generic) si medicamentul de referintã ;

obtinerea de informatii cu privire la identitatea si uniformitatea seriilor de medicamente de testat si de referintã , pentru selectionarea medicamentului în studiul in vivo.