Bariere biologice fata de transportul substantelor medicamentoase in organism.Elemente de farmacocinetica.

Farmacocinetica (de la grec. pharmacon - medicament, kineo a mica) studiaz ce se petrece cu medicamentul concret dup introducerea lui n organism pe o cale sau alta; viteza i plenitudinea absorbiei, traversarea membranelor i barierelor biologice, cuplarea cu proteinele plasmatice, distribuia i depozitarea lui n esuturi, biotransformarea, cile i viteza eliminrii.

Cile de administrare a medicamentelor n functie de proprietile i scopul administrrii, substanele medicamentoase pot fi introduse n organism pe diferite ci. De cile de administrare depinde: viteza evoluiei efectului; expresia i durata lui; n cazuri particulare calea de administrare determin caracterul aciunii medicamentelor. Cile existente de administrare de obicei se subdivid n: enterale (prin tubul digestiv) si parenterale (ocolind tubul digestiv). Din cile enterale fac parte:

Din cile parenterale fac parte:

Fiecare din cile menionate are avantajele i dezavantajele sale.

cile injectabile (cu incizia tegumentelor): subcutanat, intramuscular, intravenoas, intraarterial, intrasternal, intraperitonial, subarahnoidian, intraosoas .a.;

alte ci: inhalatorie, cutanat, nazal, conjunctival, vaginal, uretral, colonic.

peroral, bucal, sublingual, rectal.

Absorbia medicamentelor i pasajul lor prin membranele i barierele biologice

Biodisponibilitatea este parametrul farmacocenetic exprimat prin cantitatea de substan activ i nemodificat eliberat dintr-o form farmaceutic i absorbit n circulaia sistemic i viteza acestui proces.

Viteza i plenitudinea absorbiei medicamentelor, traversarea barierelor biologice depind atat de medicament cat i de organism:

MedicamentOrganismstructura chimic; masa (greutatea) molecular; solubilitatea n ap i grsimi; constanta de ionizare (pKa); afinitatea pentru esut; concentraia plasmatic i interstiial.pH-ul mediului; presiunea hidrostatic; gradul de vascularizare a esutului; tipul membranei sau barierei biologice; starea i permeabilitatea capilarelor; masa esutului.

TRANSPORTUL PRIN MEMBRANE SE EFECTUEAZ:

1. Foarte uor trec moleculele cu coeficient de repartiie lipide /ap mare. 2. Uor trec substanele cu: mas molecular mic; lipofilie mare; nedisociate. 3. Greu trec: substanele cu mas molecular mare; cuplate cu proteinele; ionizate (disociate). Membranele joac un rol important n viaa celulelor, ele determin absorbia, distribuia i eliminarea medicamentelor din organism i sunt inta principal a aciunii multor preparate farmacologice. De aici reiese marele interes pe care l manifest farmacologia fa de interaciunea medicamentelor cu structurile membranare.

PARTICULARITILE TIPURILOR DE TRANSPORT PRIN MEMBRANE

FILTRAREAprin pori sau discontinuiti ale membranei lipidice, umplute cu ap; presupune un flux al apei determinat de diferenele de presiune hidrostatic i osmotic; are loc dup gradientul de concentraie sau electrochimic; penetreaz medicamentele hidrosolubile cu mas molecular mic (sub 150 daltoni) prin epiteliul mucoasei gastrointestinale, epidermis, dar mai mare (30000) prin endoteliul capilarelor DIFUZIUNEA SIMPLAla nivelul complexului lipoproteic membranar; trec uor medicamentele liposolubile i neionizate; are loc dup gradientul de concentraie fr consum de energie; este n funcie de gradul de ionizare i deci de relaia dintre pK i pH, precum i de constanta de permeabilitate.

TRANSPORTUL ACTIVnecesit sisteme de transport; are loc cu consum de energie; este limitat n unitate de timp; funcioneaz, de regul, contra gradientului de concentraie sau potenialului electric; trec substanele ionizate i cu mas molecular mare; se caracterizeaz printr-o specificitate steric. DIFUZIUNEA FACILITATse efectueaz cu sisteme de transport; dup gradientul de concentraie sau electric; nu se consum energie. DIFUZIUNEA DE SCHIMBtransportul n celul a unei substane, iar din celul a alteia, folosind acelai sistem transportor. PINOCITOZAnglobarea de ctre celul a picturii ce conine substana dizolvat cu formarea veziculei, ce se detaeaz de membran i se deplaseaz n citoplasm; are loc cu consum de energie.

FACTORII CE INFLUENEAZ TRANSPORTUL PRIN MEMRANELE I BARIERELE BIOLOGICE

Dependeni de substana medicamentoas Dependeni de membran Dependeni de mediul de pe cele 2 suprafee ale membranei- structura chimic; - masa molecular; - constanta (pKa) i gradul de ionizare; - liposolubilitate; - doz i concentraie. - tipul membranei; - lipidele; - porii; - sistemele active de transport; - polarizarea; - starea fiziologic i patologic. pH-ul mediului; proteine; vascularizarea i debitul sanguin; alte substane.

Unele exemple de bariere biologice

Absorbia si distribuia substanelor medicamentoase sunt influenate, n mod semnificativ, de barierele biologice care se ntlnesc n calea lor. Din ele fac parte: mucoasa gastric i intestinal, pielea, bariera hemato-encefalica, pereii capilarelor, bariera placentar, epiteliul glandelor mamare, bariera hemato-alveolar, hemato-oftalmic etc.Baza barierelor este alctuit din complexul (suma) membranelor citoplasmatice , permeabilitatea crora pentru substane variaz n dependen de aceleai particulariti care au fost menionate mai sus pentru membrane.

Peretele capilarului este o membran tipic lipoido-poros prin care se efectueaz schimbul de substane dintre esuturi (mediul interstiial) i snge. Peretele capilarului este cea mai uor permeabil barier pentru substanele medicamentoase. n cazurile de patologie (boala actinic, inflamaie), factorii umorali (histamina, serotonina .a.), permeabilitatea brusc crete.

Mucoasa gastric i intestinal propriu-zis este reprezentat de stratul de epiteliu i peretele capilarului. Aceast barier se comport ca o membran lipidic tipic care desparte dou medii pH considerabil diferit. Legile trecerii medicamentelor au fost menionate mai sus.

Pielea prezint una din cele mai complexe bariere i se comport, n principiu, ca o barier lipidic puternic. Substanele hidrosolubile aproape c nu se absorb prin piele. Permeabilitatea pielii pentru substanele liposolubile este direct proporional cu solubilitatea lor n grsimi. Proprieti liposolubile posed unele substane toxice de rzboi cu aciune neuro-paralitic. Substanele lipofile, aproximativ cu aceeai vitez ptrund prin membrana epidermului, pereii folicului pilos i mai activ al glandelor sebacee. Mai bine se absorb substanele acide.

Bariera hemato-encefalic este cea mai complex barier din punct de vedere anatomic i fiziologic. Permeabilitatea acestei bariere determin gradul de aciune central a medicamentelor, prezentnd astfel un interes deosebit pentru farmacologie. Compuii polari ptrund greu prin bariera hemato-encefalic. Moleculele liposolubile ptrund uor n encefal. ns exist sectoare mici ale creierului (neurohipofiza, epifiza, hipotalamus etc.) unde bariera este, practic, penitrabil pentru metabolii, macromolecule i medicamente. Trebuie de mai menionat c n unele stri patologice (inflamaia meningelor, ocul traumatic, boala actinic etc.) permeabilitatea BHE crete n general, i pentru medicamente n special. n SNC se deosebesc nc urmtoarele bariere: substana encefalului i licvorul cefalo-rahidian; i licvor i snge. Dup particulariti sunt analogice BHE, ns suprafaa de schimb este de 2-3 ori mai mare.

Bariera placentar se prezint ca o barier biologic complex. La nceputul graviditii este foarte poroas (ptrund i eritrocite); mai trziu ea se ntrete ntructva i capt toate proprietile de membran lipidic cu transport activ al metaboliilor. Preparatele farmacologice uor penetreaz aceast barier. Unele preparate pot chiar s se concentreze n organismul ftului (digitoxina, izoniazida depind de 1,5-2 ori). Alte preparate (antibioticele penicilina, streptomicina, de asemeni, cafeina) se determin n sngele ftului n cantiti mai mici (50-70%) dect n sngele mamei.

Epiteliul glandelor mamare se comport ca o membran lipidic care desparte sngele cu un pH foarte stabil (7,4) de lapte, aciditatea cruia e mai variabil (pH= 6,5 7,0). n aceste condiii epiteliul este mai permeabil pentru medicamentele bazice care se pot concentra n lapte. De aceea alcaloizii i alte substane medicamentoase cu caracter bazic se administreaz mamelor care alpteaz copiii cu mare pruden.

DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR N ORGANISMPe msura resorbiei n snge, substanele medicamentoase se supun unei distribuii neuniforme n organe i esuturi, deseori complexe, ce influeneaz semificativ intensitatea i durata aciunii curative i toxice.

Distribuirea include:Transportul n snge transportarea medicamentelor de la nivelul capilarelor cii de absorbie la nivelul capilarelor esutului de aciune. Difuziunea n esuturi trecerea medicamentelor din compartimentul intravascular n: a) interstiial prin membrana capilar; b) intracelular prin membrana celular. Distribuirea propriu-zis distribuirea n compartimentele hidrice (intravascular, intercelular, intracelular) i n esuturi (uniform, selectiv, bifazic). Fixarea n esuturi stocarea, legarea cu proteinele (plasmatice i tisulare) i cu substraturile receptoare.

Pentru unele substane biologic importante exist proteine speciale care nfptuiesc transportul n organele consumatoare (de ex: siderofilina care aprovizioneaz cu fier mduva).

Transpotul n snge

Cuplarea cu proteine depinde de:

Medicament:OrganismAsocierea medicamentelorstructura chimic;

proprietile acide sau bazice;

constanta de ionizare (pKa).vrst (nou - nscut, adult, vrstnic);

stri fiziologice (sarcin etc.);

stri patologice (hiper- sau hipoalbuminemie etc.)proporia de cuplare a diferitor preparate.

ROLUL FRACIILOR LIBER I CUPLAT

FRACIAROLUL LIBER- responsabil de efectul farmacologic;- capabil s penetreze prin membranele i barierele fiziologice;- se supune biotransformrii;- se poate elimina mai rapid;- determin o laten mai mic, o poten mai mare i o durat mai scurt de aciune. CUPLAT- este inactiv farmacologic;- reprezint un depozit sanguin (echilibru dinamic cu fracia liber);- are o laten i durat mai mare de aciune, intensitate mai redus a efectului;- se metabolizeaz (detoxific) i se elimin mai lent;- limiteaz procesele de difuziune prin membranele i barierele fiziologice i distribuia;- crete hidrosolubilitatea preparatelor liposolubile cu consecine pozitive;- poate cpta proprieti antigenice;- la proporia de cuplare cu proteinele peste 90% se pot constata interaciuni medicamentoase.- capacitatea sngelui de a lega medicamentele semnificativ scade n patologia ficatului, combustii mari, diferite hipoproteinemii .a.

Fracia liber difuzeaz n faza apoas a organismului. Distribuirea de mai departe a preparatului depinde de liposolubilitatea i afinitatea lui tisular. Substanele cu liposolubilitate major treptat se redistribuie n grsimile depozitelor adipoase cu circulaie sanguin lent, formnd rezerva adipoas. Unele preparate posed o afinitate chimic selectiv fa de anumite organe, esuturi i sunt capabile s formeze n ele rezerva tisular (de ex: concentraia unor glicozide cardiace in miocard e de 4-10 ori mai mare dect cea plasmatic).n ntregime distribuirea medicamentelor se supune acelorai legi care au fost mentionate mai sus.

TRANSORMRILE CHIMICE (biotransformarea sau metabolismul) ALE SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE N ORGANISM Problemei biotransformrii medicamentelor, substanelor toxice i n general a xenobioticelor actualmente acord o atenie deosebit nu numai farmacologii, dar i toxicologii, oncologii, igienitii etc. Aceasta se explic prin aceea c n ultimii anii drastic s-a nrutit starea ecologic. Legile biotransformrii medicamentelor sunt universale i au aplicabilitate de asemenea i pentru substanele toxice. Scopul strategic al biotransformrii este transformarea substanelor heterogene i potenial periculoase pentru organism n substane destul de hidrosolubile ca acestea ct mai repede s se elimine cu urina (calea principal), bila, transpiratia .a.

EPURAREA MEDICAMENTELOR

Viteza individual de biotransformare a unui i acelai medicament poate s difere de 6 i mai multe ori la persoanele cu ficatul sntos. Procesele de detoxifiere sunt afectate foarte mult la bolnavii cu patologia acestui organ (hepatitele acute i cronice,ciroza etc.). n tratamentul obinuit (dozele, ritmul administrrii) al acestor bolnavi preparatele se rein uor n organism i are loc evoluia excesiv a reaciilor farmacologice i toxice.

SM, metaboliii lor, conjugaii se elimin pe diferite ci, ns rolul hotrtor n asigurarea procesului de eliminare l au rinichii. Cca 90% din SM se elimin preponderent prin rinichi. CILE I MECANISMELE DE ELIMINARE ALE SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE

ELIMINAREA RENAL

PARAMETRIICARACTERIZAREAMecanismele de eliminare i reabsorbiefiltrare glomerular substanele hidrosolubile; secreie tubular: pasiv substanele liposolubile; activ substane cu structuri speciale prin intermediul sistemelor membranare active, nespecifice, specializate pentru acizi i baze;3. reabsorbia tubular: pasiv substanele nedisociate la pH-ul urinei (4,5-7,5); activ cu ajutorul sistemelor membranare active - substanele ionizate sau macromoleculare. Factorii ce influeneazdiureza volumul de urin eliminat ce variaz n dependen de fluxul renal, starea de hidratare a organismului i cea funcional a rinichilor, vrst; pH-ul urinei influeneaz gradul de ionizare i respectiv procesul de reabsorbie tubular. Substanele bazice se elimin la un pH-acid, iar cele acide al un pH-bazic; mecanismul de eliminare eliminarea cea mai intens se constat prin secreie tubular, iar reasorbia tubular dimpotriv se opune proceselor de excreie; distribuia n sectoarele hidrice viteza de eliminare este invers proporional cu numrul de sectoare hidrice n care se distribuie preparatul i cu Vd al acestuia; cuplarea cu proteine cu ct mai intens se cupleaz cu proteinele tisulare i plasmatice cu att mai lent se elimin; vrsta se constat diminuarea funciilor renale la vrstnici; strile patologice insuficiena renal, cardiac, hiper- sau hipotensiunea arterial, starea de dishidratare, utilizarea concomitent a altor medicamente.

ELIMINAREA PE CALE DIGESTIV

MECANISMELE ELIMINRIIPARTICULARITILESUBSTANELESecreie salivar studiul profilului farmacocinetic; monitorizarea farmacoterapiei cu determinarea concentraiei medicamentelor (la copii) sau a formei libere necuplate cu proteinele plasmatice; test de diagnostic a strii circulaiei sanguine. Prin mucoasa gastric prin difuziune simpl; posibilitatea participrii n ciclul entero-gastric cu prelungirea duratei de aciune; posibilitatea diminurii simptomelor intoxicaiei prin splturi gastrice. substanele bazice nedisociate la un pH 7,4 al plasmei.

ELIMINAREA PE CALE DIGESTIV (continuare)

Prin bil eliminarea la nivelul hepatocitului prin mecanisme fiziologice active; posibilitatea participrii la ciclul entero-hepatic; tratamentul afeciunilor biliare (infeciilor); pentru efectuarea unor metode de diagnostic (colecistografia); acumularea medicamentului n perioada de concentrare a bilei n vezica biliar, n perioada dintre mese; posibilitatea unor efecte toxice n obstrucia biliar; realizarea de concentraii mari i prelungirea T1/2. acizi; baze; glucuronoconjugai; hidrai de carbon. Rectaleliminarea substanelor reabsorbite la administrarea oral sau cele eliminate prin bil. insolubile (crbune, ulei de parafin); antiacide (sruri de bismut, caolin), sulfamide intestinale; solubile, dar ce nu se absorb (aminoglicozidele, MgSO4 etc.).

ALTE CI DE ELIMINARE

Parametrii Respiratorie Cutanat LactaieMecanismele prin secreie nazal; prin secreia glandelor bronice; prin epiteliul alveolar. prin secreia glandelor sudoripare i sebacee; prin descuamarea esuturilor pielii (celule cornoase etc) la nivelul epiteliului glandelor mamare (laptele are un pH mai acid ca plasma 6,2-6,6) Substanele eliminate ioduri; volatile i sublimabile (expectorante); anestezice gazoase i volatile. substane volatile; ureea; ioduri; arsen; metale grele; grizeofulvin. substanele bazice: alcool; alcaloizi (cafein, nicotin, codein, morfin, atropin); bromuri, sedative; purgative (fenolftalein); antiepileptice (fenitoin, fenobarbital) Particularit-ile efect pozitiv n cazul expectorante-lor; efect nedorit de congestie pulmonar sau iritaia mucoaselor. efect pozitiv n tratamentul dermato-micozelor; depistarea unor compui n piele, pr, ndeosebi n intoxicaii. cale nedorit; efecte farmacodinamice i toxice la sugar.