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BIOLOGIA DOS LINFÓCITOS T: A RESPOSTA IMUNE
MEDIADA POR CÉLULASParte 1: Desenvolvimento e
maturação dos LT
Papel dos linfócitos Th na imunidade específica
• Induzem proliferação celular através de citocinas• Potenciam as atividades das células efetoras
APC
LTh LB
LTc NK
AgAg
Ag
NK
Citocinas
GranulocitosGranulocitos MacrofagosMacrofagos
Citocinas
Célula apresentadora de antígeno
Funcões das células Th1 e Th2
Células T regulatórias
• A população CD4+CD25+ FoxP3+ é denominada LTreg.
• LT regs não evitam a ativação inicial de LT mas sim inibem uma resposta permanente destas células evitando respostas crônicas com conseqüentes danos potenciais ao organismo
Linfócitos T regulatórios
• São anérgicos (não responsivos) in vitro;
• Não se comportam nem como células Th1 ou Th2 CD4+
• Mutações na proteína Foxp3 causam uma disfunção na resposta imune (Síndrome da poliendocrinopatia enteropática ligada ao cromossomo X). Leva a um aumento da incidência de doenças auto-imunes e doenças inflamatórias.
• LT regs podem suprimir tanto as respostas de Th1 como de Th2.
Funcões das células LTc: indução da morte celular
Tc cell1. LTc reconhece o antígeno na célula alvo associado a MHC I
Target cell
Tc cell
2. Um sinal letal é mandado pelo LTc secretando perforinas ou granzimas B
Target cell
Tc cell
3. O LTc desliga-se
da célula alvo e ataca outra célula alvo
Target cell
4. Células alvos morrem por apoptoseTarget cell
Pre-LTc
LTc
LTh
Class IMHC
APC MHC Classe II
1. Célula que expressa MHCclasse I apresenta o antígeno
para o pré-LTc
IFNIL-2
2. Células APC apresentam o antígeno
em associação com MHC classe II para o
LTh 3. LTh
libera citocinas
4. Pre - LTcDiferencia-se em LTc funcional
5. LTc reconhece o antígenona célula alvo expressando
MHC classe I
6. Célula alvo é morta
Mecanismos de ativação dos LTc
Principais mecanismos de indução de morte celular por LTc
• Os grânulos dos LTc contêm perforina e granzimas
• Após o contacto com a célula alvo, os grânulos liberam seus conteúdos, a perforina polimeriza e forma canais na membrana da célula alvo
• Granzimas (serina proteases) entram na célula alvo através de canais ativando caspases e nucleases e levando à apoptose da célula alvo.
Mecanismo de morte celular induzida por LTc
LTc
Ca++
Perforinamonômeros
Polimerização dePerforina
Canais de perforina
LTc
Célula alvo
Granzimas
Célula alvo
Células NK • Derivadas da medula óssea• Não possuem TCR• Não fazem maturação tímica• Expressam CD56 um marcador específico
de NK• Expressam um receptor para a porção Fc das
IgG, denominado FcRIII (CD16)• Citocinas (IL-2) promovem a sua
diferenciação em “linfócitos killer ativados por linfocinas”(LAK cells).
Mecanismos efetores de células NK
• Similares aos das células LTc
• Não são restritivas a MHC
• A susceptibilidade da célula alvo é inversamente proporcional à expressão de MHC-I (killer inhibitory receptors- KIR) nas células NK que reconhecem MHC classe I e protegem a célula da morte.
BIOLOGIA DOS LINFÓCITOS T: A RESPOSTA IMUNE
MEDIADA POR CÉLULASParte 2: Receptores dos LT
Propriedades dos receptores Ig e TCR
Ig TCR
• Formas transmembrânicas sim sim
• Formas secretadas sim não
• Isotipos com funções sim não
diversas
• Valência 2 1
Estrutura do Receptor de Linfócitos T (TCR)
• Duas cadeias polipeptídicas, α e β, de pesos moleculares idênticos;
• Ambas as cadeias consistem de uma região constante (C) e uma região variável (V);
• Região V de cadeia α possui um segmento gênico J;
• Região V de cadeia β possui um segmento gênico D e um J.
Número possível de combinações e
Estrutura do Receptor de Linfócitos T (TCR)
• Regiões hipervariáveis V contribuem para a diversidade do TCR;
• TCR reconhece regiões da molécula de MHC e do peptídeo antigênico ligado na fenda TCR;
• Uma pequena porção de LT possui TCR formado por cadeias γ e δ cuja especificidade antigênica é diferente das cadeias αβ.
Propriedades dos genes de Ig e TCR
Ig TCR
• Vários segmentos VDJ, sim sim
poucos segmentos C
• RearranjosVDJ sim sim
• Pares de cadeias V
formam o sítio de
reconhecimento do Ag sim sim
• Hipermutações somáticas sim não
Complexo CD3• Grupo de 4 proteínas associadas com TCR
• Composto de uma cadeia γ, uma δ, duas cadeias ε, e duas cadeias ζ
• Todas as cadeias são constantes
• Funções: 1) sintetizadas junto com TCR e requeridas para levar TCR até a superfície celular
2) Envia sinais para o LT quando TCR reconhece o peptídeos +MHC
COMPLEXOS CD 4 e CD 8
Interações de LTh e Células APC
LFA-3
LFA-2 LFA-1 TCR
CD4
ICAM-1 Class IIMHC
B7-1/B7-2(CD80/CD86
CD28
IL-1IL-6TNF-IL-12IL-15
TNF-IFN-GM-CSFIL-4
LTh
APC
peptide
Interações LTc e Células alvo
LFA-1 TCR
CD8
ICAM-1 Class IMHC
LFA-3
LFA-2LTc
Célula alvo
peptide
Moléculas Acessórias envolvidas na interação célula-célula
LT Ligante na célula APC
CD4 MHC classe II
CD8 MHC classe I LFA-2 LFA-3
LFA-1 ICAM-1, ICA-2
LFA = Leukocyte Function-associated Antigen
ICAM = InterCellular Adhesion Molecule
Moléculas Acessórias
• São constantes
• Aumentam a adesão célula-célula
• Algumas aumentam a expressão de citocinas