Biosimilaires - ABCPH · Biosimilaires: Ulisaonenrhumatologie+ &pointde+vue+duclinicien PrÉricTOUSSIROT +CentreInvesgaonCliniqueBiothérapie INSERMCICE1431 ++ FHU+INCREASE++ Rhumatologie+

Biosimilaires: U-lisa-on en rhumatologie & point de vue du clinicien

Pr Éric TOUSSIROT

Centre Inves-ga-on Clinique Biothérapie INSERM CIC-‐1431 FHU INCREASE Rhumatologie CHRU Besançon

Département Universitaire de Thérapeu-que & EA 4266 Agents Pathogènes et Inflamma-on,

Université de Franche-‐Comté

ABCPH, Troyes, 26 Octobre 2016

Conflits d’intérêts

•  Intérêts financiers contrat sou0en recherche Roche-‐Chugai

•  Liens durables ou permanents: aucun

•  Interven0ons ponctuelles Essais cliniques, ac0ons de forma0on: Abbvie, Amgen, Biogaran,

Biogen, BMS, Celgene, Genévrier, MSD, Novar0s, Roche-‐Chugai, Roche, Pfizer, UCB

•  Intérêts indirects: Président Comité Protec0on des Personnes EST-‐II

Sommaire

•  Biothérapies: défini0on, cibles, agents disponibles, spécificité des agents biologiques

•  Biosimilaires: défini0on, aspects réglementaires •  CT-‐P13: résultats cliniques, biologiques, radiologiques •  SB4: résultats cliniques, biologiques. •  Biosimilaires et ques0ons soulevées:

-‐  switch -‐  subs0tu0on/ interchangeabilité -‐  immunogénicité

•  Conclusion

→ Biothérapies: défini0on, cibles, agents disponibles, spécificité des agents biologiques • Biosimilaires: défini0on, aspects réglementaires • CT-‐P13: résultats cliniques, biologiques, radiologiques • SB4: résultats cliniques, biologiques. • Biosimilaires et ques0ons soulevées:


• Conclusion

Maladies chroniques à média-on immune

Arthrites

Psoriasis

MICI SEP

Inflamma-on

Environnement Prédisposi-on géné-que

Approches thérapeu-ques des maladies auto-‐immunes

Approche Moyen thérapeu-que

Modifica-on du seuil d’ac-va-on du système immunitaire

Blocage de la cos-mula-on Blocage des cytokines inflammatoires ou Administra0on de cytokines protectrices

Inhibi:on de la cascade signaux intracellulaires

Modula-on des réponses cellulaires spécifiques de l’Ag

Induc0on de cellules régulatrices Blocage de l’interac0on pep0de-‐ molécule

HLA Vaccina0on an0-‐TcR Induc0on tolérance B

Switch réponse Th1 vers Th2

Recons-tu-on du système immunitaire

Aplasie médullaire puis auto ou allo-‐greffe de moelle

Ac-on sur l’organe cible Blocage du complément Blocage des chémokines

Inhibi0on des métalloprotéases Inhibi0on du NO

Inhibi-on résorp-on osseuse 6

Approches de modula-on du système immunitaire

Cibles Cellule/ médiateur Principe

Cellules T B

Treg trafic cellulaire

↓Ac0va0on T ↓ Ac0va0on B

↑ T reg ↓ infiltra0on organes cibles

Cytokines Pro-‐inflammatoires

An0inflammatoires

↓ TNFα, IL-‐1, IL-‐6, IL-‐23, IL-‐17, GM-‐CSF

↑IL-‐4, IL-‐10

Médicaments biologiques •  Obtenus à par0r de système biologique vivant •  Molécules complexes: taille, conforma0on spa0ale, formule chimique

•  Processus de produc-on: complexe, systèmes biologiques vivants, source de variabilité

•  Normes de qualité et pureté: méthodes d’analyse physico chimiques et biologiques

•  Conserva-on propriétés biologiques lors procédure fabrica0on: éviter réac0on intolérance •  Modalités de fabrica0on produit référent non communiquées: iden0fica0on procédé fabrica0on

Rapport d’exper:se, Afssaps Juillet 2011

Exemples d’ou-ls thérapeu-ques u-lisés comme biothérapie

anti-TNF/IL-17 DVD*-Ig™

DVD Dual Variable

Domain

nanobodies

Complexité des produits d’origine biologique

Taille, conforma-on spa-ale, formule chimique

IgG 660 aa, 150 000 Da

Interféron alpha 165 aa, 19625 Da

Aspirine 180 Da

Caractéris-ques des agents biologiques

•  Grosses molécules complexes (pb diffusion 0ssulaire: ciblage molécule extra cell ou membranaire)

•  Administra0on parentérale •  Molécules fragiles sensibles au clivage enzyma0que •  Biodisponibilité modeste dépendante des caractéris0ques de

la molécule

•  ½ vie courte, donc contraintes galéniques

Produit final •  Modifica-ons post traduc-onnelles: glycosyla-on

•  Influence sur -‐  fixa0on récepteurs spécifiques

-‐  la conforma0on de la molécule

•  Sur fragment Fc chaînes lourdes: -‐  glycosyla0on et fixa0on aux

récepteurs (FcγR) et complément

-‐  Immunisa-on +++

Développement des biothérapies dans les maladies inflammatoires chroniques à média-on immune

2000 2010 2015

Inhibi-on du TNFα: Crohn, PR, SA, Pso, RPSo RCH AJI SpA non Rx

Ciblage du lymphocyte B: PR Vascularite ANCA

Ciblage cos-mula-on PR AJI

Ciblage IL-‐6: PR S0ll

Ciblage IL-‐23/ IL-‐17: Pso RPso SA

Ciblage en Développement: GM-‐CSF IFN type I IL-‐20, IL-‐21 ….

Biosimilaires An0-‐TNFα

Ciblage adhésion: SEP

Ciblage adhésion: MICI

Biothérapies disponibles en 2016 Catégorie Cible Nature Nom DCI

Cellule Lymphocyte T Lymphocyte B

Protéine de fusion Ac monoclonal

abatacept rituximab

Cytokine IL-‐1

IL-‐6 IL-‐17

IL-‐12/23

TNF α

BAFF

Antagoniste récepteur Ac monoclonal

Ac monoclonal an0 -‐récepteur Ac monoclonal Ac monoclonal

Ac monoclonal

protéine de fusion

Ac monoclonal

anakinra canakinumab

tocilizumab secukinumab ustekinumab

infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab etanercept

belimumab

intégrine α4β1 (VLA-‐4) α4β7

Ac monoclonal Ac monoclonal

natalizumab vedolizumab

Biothérapies: quelques chiffres

•  108 agents biologiques commercialisés en 2008

•  10% marché mondial des médicaments =

71 Milliards $ •  ↑ 17%/an (vs 7% médicaments)

•  19% produits en développement

Borget I, Bull Cancer 2010

EULAR 2010


→ Biosimilaires: défini0on, aspects réglementaires •  CT-‐P13: résultats cliniques, biologiques, radiologiques •  SB4: résultats cliniques, biologiques. •  Biosimilaires et ques0ons soulevées:


•  Conclusion

Biosimilaires

•  Médicament biologique qui est développé pour être similaire à un biologique existant

(= biologique référent) •  ≠ générique •  Même substance biologique mais différences (complexité, produc0on)

•  Variabilité naturelle •  Ne doit pas avoir d’impact sur sécurité, efficacité, immunogénicité

•  U0lisa0on même dose, même maladie / référent

Intérêts théoriques des biosimilaires

Lorsque brevet tombé dans domaine public:

→ Baisse des coûts pour les Payeurs → Accès agents biologiques certains Pays → Augmenter le nombre de Pa0ents traités

(disease rémission) → Intérêt commercial firmes

→ Intérêts P4 Payeur/ Prescripteur/Pharmacien/Pa-ent

(?)

Concept de biosimilarité

•  Approche spécifique ≠ générique •  2000: « concept de biosimilarité »: médicament biologique similaire à un médicament de référence

•  Réglementa0on 2004: développement, enregistrement biosimilaires

•  Comparaison biosimilaire/référence portant sur analyse extensive et comparées -‐  des propriétés physico chimiques et biologiques (qualité) -‐  pharmacodynamique et toxicologique (sécurité) -‐  et cliniques (efficacité, tolérance)

EMA / FDA

Biosimilaires ou biodifférents ?

Génériques Biosimilaires

Facteurs influençant produc-on biothérapie/ biosimilaire

•  cellules u0lisées •  modifica0ons post-‐traduc0onnelles •  méthodes de purifica0on •  condi0ons de stabilisa0on et de conserva0on •  prépara0on finale → Impossible de garan-r que le profil de la molécule obtenue est parfaitement iden-que

au produit référent

Raisons pour lesquelles un produit biologique ne peut être biosimilaire

! différence séquence aa ! différence résultant de la produc0on par une lignée cellulaire ≠

! différence dans la fixa0on site an0génique, C1q, affinité FcRγ

! différences résidus fucose, galactose et fonc0on an0corps

! différences taille variants ! différences charge ! différences efficacité !  ….

Modifica-ons des procédés de fabrica-on des agents biologiques déclarés aux autorités depuis l’enregistrement du produit

Schneider CK, Ann Rheum Dis 2013

>30 modifica-ons IFX depuis son enregistrement !

IFX 2000 ≠ IFX 2016 IFX 2016 = Biosimilaire ?

Biosimilaires en développement dans les rhuma-smes inflammatoires chroniques

Produit référence Biosimilaire firme Stade développement

Pathologie évaluée

Adalimumab ABP 501 BI695501

SB5 GP2017

PF-‐06410293

Amgen Boehringer Samsung Sandoz Pfizer

Phase III Phase III Phase III Phase III Phase I

PR, Pso PR PR RPso

Étanercept SB4 GP2015C

Samsung Sandoz

Phase III Phase III

PR Pso

Infliximab SB2 PF-‐06438179 ABP 710

Samsung Pfizer Amgen

Phase III Phase III

préclinique

PR PR

Rituximab CT-‐P10 SAIT101

PF-‐0528058

Celltrion Samsung

Pfizer

Phase III Phase I/III (stop)

Phase I

PR PR

Dorner T, Nat Rev Rheumatol 2015

Démonstra-on efficacité comparable

•  Études complètes sur la plan préclinique: caractérisa0on physico chimique, biologique, structure, fonc0on, immunogénicité (fingerprint-‐like analysis)

•  Etudes cliniques: -‐  Essais d’équivalence -‐  Surveillance post marke0ng pour tolérance long terme

Schéma des études de développement des biosimilaires

•  Développement agent biologique: -‐  essai randomisé, contrôlé versus placebo -‐  essai de « supériorité »

•  Biosimilaires: -‐  essai « d’équivalence » ++ (ou non infériorité) -‐  Critère principal -‐  Marge d’équivalence = résultat du test situé dans une marge pré-‐établie / observée produit référent

-‐  Marge fixée arbitrairement selon méta-‐analyse essai versus placebo (essais pivots)

-‐  IC 95% différence observée doit se situer dans marge pré-‐ établie

Essai d’équivalence

Castaneda-‐Hernandez G, RMD Open 2014

Equivalence Pas d’équivalence

24 médicaments biosimilaires autorisés EU Référent Biosimilaire Substance ac-ve Laboratoire Autorisa-on

Genotropin Omnitrope somatoprine Sandoz GmBH 2006

Eprex Binocrit Epoe0n Rlfa Hexal

Rnseamed Retacrit Silapo

Eoe-n alfa Eoe-n alfa Eoe-n alfa Eoe-n zeta Eoe-n zeta

Sandoz GmBH Hexal RG

Medice Arzneimiyel Hospira

Stada Arzneimiyel

2007 2007 2007 2007 2007

Neupogen Biogras0m Tevagras0m Ra0ogras0m Figras0m Zarzio

Nives0m Grastofil Accofil

Filgras-m Filgras-m Filgras-m Filgras-m Filgras-m Filgras-m Filgras-m Filgras-m

AbZ Pharma GmbH Teva GmbH

Ra0opharm GmbH Hexal AG

Sandoz GmbH Hospira

Apotex EU Accord Healthcare

2008 2008 2008 2009 2009 2010 2013 2013

Remicade Remsima Inflectra Flixabi

Infliximab infliximab infliximab

Celltrion Hospira

Samsung Bioepis

2013 2013 2016

GONAL-‐F Ovaleap Bemfola

Folitropin alfa Folitropin alfa

Teva Pharma Finox Biothech

2013 2014

Lantus Abasaglar Insuline glargine Eli Lilly 2014

Enbrel Benepali etanercept Samsung Bioepis UK 2015

Rapport ANSM Mai 2016

Biosimilaires en rhumatologie: en pra-que

•  Premières commercialisa0ons: 2015 •  Infliximab> Etanercept > Adalimumab > Rituximab •  Pourront avoir moins d’indica0ons que la biothérapie de référence

•  Les doses recommandées seront les mêmes que celles du médicament référent (concept de biosimilarité)

•  Baisse de prix ?? 30 % à plus + baisse de la biothérapie de référence

•  Subs0tu0on, interchangeabilité (France) •  Pénétra0on du marché ?


•  Biosimilaires: défini0on, aspects réglementaires → CT-‐P13: résultats cliniques, biologiques, radiologiques •  SB4: résultats cliniques, biologiques. •  Biosimilaires et ques0ons soulevées:


•  Conclusion

CT-‐P13: biosimilaire de l’infliximab

•  CT-‐P13: REMSIMA®, INFLECTRA® •  Celltrion •  1er biosimilaire disponible en France •  Indica0ons: PR, SA, RPso, Pso, Crohn, RCH

Comparaison analy-que Inflectra® et Remicade ®

•  La structure ter0aire d’Inflectra et Remicade est confirmée comme iden0que

•  La structure d’ordre supérieur est comparable.

Physicochemical characteriza:on of Remsima®, mAbs, 6:5, 1163-‐1177

CT-P13: développement Clinique En Rhumatologie

PROTOCOLE SCHEMA OBJECTIFS POPULATION

CT-‐P13 1.2

Polyarthrite Rhumatoïde

Phase 1

Prospec-ve, randomisée, double aveugle, mul-centrique, groupes parallèles

ETUDE PILOTE

Déterminer le profil pharmacociné-que d’INFLECTRATM et de Remicade

PR ac-ve sous MTX

Randomisés : 19 INFLECTRATM: 9 Remicade : 10

CT-P13 1.1 (PLANETAS)

Spondylarthrite Ankylosante

Phase 1


Etude d’équivalence Pharmacociné-que

CRITÈRES PRIMAIRE : Equivalence pharmacociné-que en termes d’AUC et de Cmax,ss entre INFLECTRATM et Remicade, entre les semaines 22 et 30

CRITÈRES SECONDAIRES : Efficacité à long terme, pharmacociné-que, PD, tolérance globale jusqu’à la semaine 54

SPA ac-ve


CT-P13 3.1 (PLANETRA)

Polyarthrite Rhumatoïde

Phase 3


Etude d’équivalence Thérapeu-que

CRITÈRE PRIMAIRE : Equivalence thérapeu-que entre INFLECTRATM et Remicade, par la réponse clinique selon l’ACR20 à la semaine 30

CRITERES SECONDAIRES : efficacité à long terme, pharmacociné-que, PD, tolérance globale jusqu’à la semaine 54

PR ac-ve sous MTX


PLANETAS , Phase 1: schéma de l'étude Étude randomisée en double aveugle chez des pa-ents a{eints de SA

CT-‐P13 5 mg/kg 125 pa0ents

Remicade® 5 mg/kg 125 pa0ents

N=250

Phase d'entre0en** Phase d'a{aque*

S0 S2 S6 S30 Sem 54

*Doses aux semaines 0, 2 et 6 par perfusion IV de 2 h ** Doses toutes les 8 semaines jusqu'à 54 semaines par perfusion IV de 2 h

Pa0ents naïfs de biomédicaments ayeints de SA (critères de New-‐York modifiés) pendant au moins 3 mois avant la sélec0on

Park W, Ann Rheum Dis 2013

PLANETAS , Phase 1 : Equivalence Pharmacociné-que

PK Population

Concentra-ons sériques moyennes et maximales équivalentes

Cmoyenne AUC

Cmax

Critères Ire: AUC, C Max Sem 22 et 30

PLANETAS, Phase 1: résultats d'efficacité – ASAS 20

% de pa

-en

ts

OR 0,91 IC 95 % (0,53–1,54)

Remicade® 5 mg/kg CT-‐P13 5 mg/kg

OR 0,91 IC 95 % (0,51–1,62)

Réponse ASAS20 (Popula0on randomisée)

critère secondaire: la propor-on de pa-ents présentant une réponse selon les critères ASAS20 aux Semaines 14 et 30 était similaire dans les bras de traitement CT-‐P13 et Remicade®

•  Les résultats à la Semaine 54 restaient comparables aux taux d' ASAS20 :

67,0 % (71/106) dans le bras Inflectra™ et de 69,4 % (75/108) dans le bras Remicade®.

N=115 N=112 N=116 N=122

Park W, Ann Rheum Dis 2013

AcN

+ (%

)μ

•  Critère secondaire

•  Sur la période de traitement de 54 semaines, une propor0on similaire de pa0ents a développé des an-corps an--‐infliximab (ADA) dans les deux bras de traitement : 34,4 % (Inflectra™) vs. 32,0 % (Remicade®).

•  tous les an0corps se sont avérés être neutralisants (AcN) -‐ indiqué ci-‐dessous.

•  Les 0tres d'an0corps d'ADA et des AcN augmentaient légèrement au cours du temps jusqu'à 30 semaines

•  aucune différence neye n'a été observée entre les deux bras de traitement.

PLANETAS , Phase 1: Immunogénicité

*Doses aux semaines 0, 2 et 6 par perfusion IV de 2 h ** Doses toutes les 8 semaines jusqu'à 54 semaines par perfusion IV de 2 h

PLANETRA , Phase 3 : schéma de l'étude

Pa0ents naïfs de biothérapie ayant une PR selon les critères ACR 1987 pendant au moins 1 année avant la Sélec0on

Phase d'a{aque* Phase d'entre-en**

Inflectra™ 3 mg/kg + MTX une fois par semaine (n=302)

Remicade® 3 mg/kg + MTX une fois par semaine (n=304)

Semaine 0 Semaine 6 Semaine 6 Semaine 54

N=606

Étude randomisée en double aveugle chez des pa-ents a{eints de PR

Yoo DH, Ann Rheum Dis 2013

% de pa

-en

ts a{eignan

t un ACR

20

Résultat Inflectra™ -‐2 +15

Critère principal d'évalua-on: marge d'équivalence -‐15 +15

Résultat Inflectra™ -‐4 +12 ACR à la Semaine 30 :

ACR à la Semaine 54 :

0,04 (-‐0,04, 0,12) 0,06 (-‐0,02, 0,15)

Source : EPAR Inflectra EMA, juin 2013

®

Critère Ire Réponse ACR20 Semaine 30

Es0ma0on de la différence de traitement (IC 95 %)

PLANETRA , Phase 3: Equivalence Thérapeu-que

PLANETRA , Phase 3: Immunogénicité

Popula-on de sécurité d'immunogénicité (posi-fs pour les ADA)1

• Globalement 168/302 pa0ents (55,6 %) dans le bras Inflectra™ et 163/300 pa0ents (54,3 %) dans le bras Remicade® présentaient une séroconversion jusqu'à la Semaine 54.

• Aucune différence marquées dans la distribu0on des pa0ents par catégorie d'an0corps neutralisants n'a été observée entre les deux bras de traitement.

Point de détermina-on Inflectra™ (N=302)

Remicade® (N=300)

Screening 2 (0,6 %) 3 (1,0 %)

Semaine 14 71 (23,5 %) 68 (22,7 %)

Semaine 30 123 (40,7%) 119 (39,7%)

Semaine 54 124 (41,0 %) 104 (34,7 %)

•  Es0ma0on de l'immunogénicité globale pour Remicade® EPAR (2005) : 40 %2.

1. Source : EPAR Inflectra EMA, juin 2013 2. Remicade® EPAR consulté sur hyp://www.ema.europa.eu

Per

cent

(%)

0.06 (-0.02, 0.15) 0.02 (-0.06, 0.11) 0.02 (-0.05, 0.09)

Taux de Réponse Equivalents: ACR20, ACR50 et ACR70 à la semaine 54

PLANETRA , Phase 3: Equivalence Thérapeu-que

Étude d’extension à un an

Yoo DH, Arthri:s Res Ther 2016 Mesures Rx par Score de Sharp modifié: progression équivalente


•  Biosimilaires: défini0on, aspects réglementaires •  CT-‐P13: résultats cliniques, biologiques, radiologiques → SB4: résultats cliniques, biologiques. •  Biosimilaires et ques0ons soulevées:


•  Conclusion

SB4: biosimilaire de l’étanercept

•  SB4: BENEPALI® •  Biogen •  AMM EMA 2016: PR, SA, Pso, RPso

SB4 vs etanercept référent •  Essai phase III, randomisé, double aveugle, •  Essai d’équivalence •  596 PR échec MTX, naïfs biothérapie •  SB4 N = 299 ETA ref N = 297 •  Critère principal:

-‐  taux répondeur ACR20 sem 24 -‐  marge équivalence : [-‐15% -‐ 15%]

•  Analyses secondaires: -‐  ACR50, ACR70, réponse EULAR -‐  analyse PK -‐  tolérance, immunogénicité

Emery P et al, Ann Rheum Dis 2015

SB4 ETA ref

Réac0on injec0ons

(%)

3,7 17,2

ADAb (%) 0,7 13,1

Emery P et al, Ann Rheum Dis 2015

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

Réponse EULAR


•  Biosimilaires: défini0on, aspects réglementaires •  CT-‐P13: résultats cliniques, biologiques, radiologiques •  SB4: résultats cliniques, biologiques. → Biosimilaires et ques0ons soulevées:


•  Conclusion

Biosimilaires: ques-ons soulevées

•  Efficacité •  Tolérance •  Immunogénicité

•  Extrapola-on •  Subs0tu0on •  Interchangeabilité •  Switch

•  Coût •  Confiance •  Atude P4 (payeur, prescripteur, pa0ent, pharmacien)

•  Pénétra0on du marché

1 2

3

Quelques défini-ons •  Extrapola-on: autorisa0on d’u0lisa0on dans une indica0on pour laquelle le biosimilaire ne dispose pas d’essai clinique démontrant une équivalence / produit référent mais pour laquelle le référent est enregistré.

•  Switch: passage du produit référent au biosimilaire et vice versa •  Subs-tu-on: passage du référent au biosimilaire avec prise de décision autre que prescripteur (ini0a0on)

•  Interchangeabilité: biosimilaire délivré alors que référent est prescrit (renouvellement)

Extrapola-on et acceptabilité •  EMA: oui •  FDA: oui mais … •  Pays dépendant •  Ex Canada:

-‐  pas d’extrapola0on biosimilaire de l’IFX dans le Crohn

-‐  CT-‐P13 et ↓ fucosyla0on -‐  ↓ fixa0on FcγRIIIA -‐  ↓ ADCC -‐  ADCC et mécanisme

d’ac0on dans Crohn

→ ques-ons: -‐  dans quelle pathologie

évaluer le biosimilaire ? -‐  Extrapola0on uniquement

dans pathologies pour lesquelles le biologique référent agit avec même mécanisme d’ac-on ?

-‐  Preuves biosimilarité et marges d’équivalence: selon la pathologie et ou0l d’évalua0on ++ (ACR, ASAS, PASI, CDAI …)

-‐  Immunogénicité variable selon la pathologie (PR vs SA)

Weise M et al. Biosimilars: the science of extrapola:on. Blood, 2014

Switch, subs-tu-on, interchangeabilité

→ Efficacité ? → Tolérance ?

→ Immunogénicité ?

Pourquoi switcher ?

•  Perte de réponse +++ •  Intolérance +++ •  Immunogénicité +/-‐ •  Observance (SC vs IV) •  Demande des autorités de santé

•  Mais switch classe vers une autre classe …

Données de switch

•  Essais randomisés •  Données vraie vie (registres) •  Bénéfices quand perte de réponse

-‐  An0 -‐TNFα vs autre an0-‐TNFα (PR, SpA, RPso) -‐  An0 TNFα vs autre classe biothérapie (switch RA, ROC)

•  Bénéfice quand immunogénicité

Switch an--‐TNFα dans spondylarthrite

Registre NOR-‐MAD

514 SA naïfs an0 TNF 77 switchers 437 non switchers (1er et 2nd switch) Suivi 2 ans

Switch pour: -‐ Insuffisance de réponse -‐ Réac0on d’intolérance

Lie E, Ann Rheum Dis 2011

Switch an- TNFα dans Crohn

73 pa0ents Crohn répondeurs IFX Étude ouverte randomisée Poursuite IFX ou switch ADA Critères: tolérance, préférence, efficacité

→ Préférence globale pour ADA → Op0misa0on dose ou arrêt (tolérance, efficacité): ADA 47% vs IFX 16 %

Van Assche G, Gut 2012

Switch IFXref → CT-‐P13

•  PLANETAS •  Étude ouverte d’extension à 2 ans

•  Comparaison main0en CT-‐P13 après 1 an CT-‐P13 vs switch IFXref → CT-‐P13

•  Analyse efficacité, tolérance immunogénicité

Park W, Ann Reum Dis 2016

Switch IFXref → CT-‐P13 dans Spondylarthrite

Main-en Switch

ASAS20 80,7 76,9

ASAS40 63,9 61,5

ADAb 23,3 27,4

TEAEs 22,2 39,3

Park W, Ann Reum Dis 2016

TEAE: treatment emergent adverse events

BASDAI

BASFI

Switch IFXref→ CT-‐P13 et PR

Etude PLANETRA Étude d’extension en ouvert à 2 ans Comparaison main0en CT-‐P13 après 1 an de CT-‐P13 vs switch IFXref → CT-‐P13

Analyse efficacité Tolérance immunogénicité


Switch IFX ref CT-‐P13 dans la PR

ACR

20

ACR

50

ACR

70

main-en switch

ADAb (%) 40,3 44,8

TEAEs (%) 22 18,3


TEAE: treatment emergent adverse event

Etudes du switch IFXref → CT-‐P13 Pays N Pathologie Résultats Tolérance

PLANETRA (16 pays)

302 Main0en =158 Switch= 144

PR Équivalence d’efficacité ACR20

Immunogénicité et tolérance comparable

PLANETAS (6 pays)

174 Main0en = 88 Switch =86

SA Équivalence d’efficacité ASAS20

Immunogénicité comparable TEAE switch > main0en (?)

Corée 110 Crohn 51 RCH

MICI Main0en efficacité dans 92,6% Crohn et

66,7% RCH

Pas d’évènements par0culiers

Corée 173 Crohn 78 RCH

MICI Main0en rémission dans 80,6 Crohn et

45,5 % RCH

Pas d’évènements par0culiers

Finlande 39 PR Main0en réponse Pas d’évènements par0culiers

Pologne 32 Crohn pédiatrique

Main0en réponse Pas d’évènements par0culiers

Etude NOR-‐SWITCH

•  ClinicalTrials.gov NCT02148640 •  Essai randomisé, double aveugle •  Non infériorité 12 mois •  Gouvernement Norvégien •  Efficacité et tolérance poursuite IFXref vs switch IFXref →

CT-‐P13 •  500 pa0ents, 498 randomisés •  Stable sous IFXref depuis 6 mois •  Critère Ire: aggrava0on pathologie •  PR, SpA, RPSo, Crohn, RCH, Pso

•  Résultats ACR 2016 (Late breaking abstract) …

Immunogénicité des agents biologiques

→ Développement d’une réponse immunitaire vis-‐à-‐vis de l’agent biologique u-lisé en thérapeu-que

-‐ ADAb = An:-‐Drug An:body -‐  HACA: human an:-‐chimeric an:body -‐  HAHA: human an:-‐human an:body -‐  ATI: an:body toward infliximab

• Phénomène connu depuis longtemps avec d’autres biothérapies : –  Insuline –  EPO –  Facteur an--‐hémophilique –  interférons –  Enzymes de subs0tu0on (Gaucher, Fabry…)

Schellekens H. J Neurol. 2004

Effets de l’immunisa-on sur l’efficacité de l’agent biologique

Agent biologique thérapeu0que

ADAb

ADAb neutralisant ADAb non-‐neutralisant

Dans les deux cas: forma-on de complexes ADAb-‐agent thérapeu-que

accéléra-on la clairance de l’agent biologique

Réponse clinique selon la présence des ADAbs

272 PR sous adalimumab

Suivi 3 ans Évalua0on ac0vité selon la présence des ADAbs (minimal disease ac:vity, rémission)

Bartelds G, JAMA 2011

ADAbs et réponse clinique: méta-‐ analyses

1-‐ Garces S, ARD 2013

•  17 ar0cles (1 RCT, 16 observa0onnelles)

•  ADAbs: IFX, ADA, ETA •  PR, SpA, Pso, MICI

→ ↓réponse de 68%

(RR: 0,68, [IC95%: 0,12-‐0,36]) → pas d’ADAb ETA

2-‐ Maneiro JR, JAMA intern Med 2013

•  60 ar0cles •  ADAbs: Ac an0 TNF, ETA,

RTX, ABA

→ ↓réponse clinique à 6 mois dans PR (pas SpA, Crohn)

(OR = 0.03 [0.01-‐0.21])

Conséquences: rela-ons présence d’ADAbs et tolérance

Influence des ADAbs sur les réac-ons aux perfusions d’IFX (Pascual-‐Salcedo Rheumatology 2011)

Méta-‐analyse JAMA Intern Med:

Présence d’ADAbs et réac0on d’hypersensibilité : OR 3,97 [2,36-‐6,67]

Facteurs d’immunisa-on an--‐agent biologique

Pa-ent •  IMC, géné0que

Traitement •  nature, voie, dose, schéma, co-‐médica-ons

Pathologie •  type •  syndrome inflammatoire

Autres (?)

Proposi-on de monitoring

Vincent F, Ann Rheum Dis 2013

selon la concentra-on résiduelle et la détec-on d’ADAb

+/-‐

Immunogénicité des biosimilaires → systéma-quement analysée

dans essais d’équivalence

% ADAbs IFX ref CT-‐P13

PLANETAS 22,5 27,4

PLANETRA 48,2 48,4

ETA ref SB4

Emery 13,1 0,7

Ques-ons : -‐ Immunogénicité entre agent biologique référent et son biosimilaire ? -‐ En cas de présence d’ADAb dirigés contre biothérapie ref, peut on donner le biosimilaire ? -‐ Immunogénicité croisée ?

ADAbs dirigés contre IFXref réagissent contre le biosimilaire

-‐ 250 PR ou SpA sous IFXref -‐ 77 témoins (IFX naïfs) -‐ Dépistage ADAb an0 IFX ref, an0-‐inflectra, an0-‐Remsima

→ 50,4% pa0ents (+) ADAb an0 IFXref et (+) an0-‐Inflectra et an0-‐Remsima → Coefficient corréla0on 99,5%

Ruiz-‐Arguello MB, Ann Rheum Dis 2015

Remicade Remsima Inflectra

Réac-vité croisée entre IFXref et biosimilaire Remsima

-‐ 125 Crohn -‐ Serum pa0ents avec ou sans ADAb an0 Remicade testé sur plaques Remicade ou Remsima -‐ ≠ lots Remicade, Remsima

→ ADAb dirigés contre Rémicade réagissent avec Remsima → corréla0on +++ 0tre

Ac an0 Remicade et An0 Remsima → ADAb an0 Remicade et

(-‐) fixa0on TNFa par Remicade et Remsima

→ immunogénicité croisée Reconnaisane mêmes épitopes

BenHorin S, Gut, 2015

Switching or not switching ? •  Qui décide de la subs-tu-on ou de l’interchangeabilité ?

•  Octobre 2013 « la mesure autorise la subs0tu0on par les pharmaciens de biosimilaires au médicament biologique de référence prescrit, dès lors qu’il appar0ent au même groupe biologique similaire, mais uniquement en ini0a0on de traitement (cad à l’occasion de la première délivrance) ou afin de permeyre la con0nuité d’un traitement ini0é avec le même médicament biologique similaire ».

•  Rapport ANSM biosimilaires Mai 2016: « Ainsi, si tout échange non contrôlé entre médicaments biologiques (médicaments

biosimilaires ou médicaments de référence) doit être évité, une interchangeabilité peut toutefois être envisagée à condi0on de respecter les condi0ons suivantes: -‐  un pa-ent traité par un médicament biologique doit être informé d’une possible interchangeabilité

entre deux médicaments biologiques (médicament de référence et/ou médicament biosimilaire) et donner son accord ;

-‐  il doit recevoir une surveillance clinique appropriée lors du traitement ; -‐  une traçabilité sur les produits concernés doit être assurée. »

Biosimilaires: niveau de confiance

•  Étude transversale ques0onnaire online •  Royaume-‐Uni, Allemagne, France, Espagne, Italie, Brésil, Chine Japon

•  Panel 0ré au sort •  N = 173 •  Exercice entre 20 ans •  Nbre PR suivies: 250 à 300

Propension à prescrire biosimilaires

< 10 ans 11-‐20 ans > 20 ans

Certainement 13% 13% 5%

Très probable 27% 42% 39%

Peut être , pas sur 44% 36% 38%

Peu probable 16% 10% 18%

Narayanan S, EULAR 2014 SAT0094

Quels sont les freins à la prescrip-on ?

Durée exercice < 10 ans 11-‐20 ans > 20 ans

Doute sur biosimilarité 57% 63% 59%

Données insuffisantes sur l’évalua0on de l’efficacité et

de la tolérance

47% 57% 52%

Défaut de données à long terme

42% 39% 57%

Absence de recommanda0ons

40% 31% 25%

Défaut de confiance dans le laboratoire

24% 25% 27%

Narayanan S, EULAR 2014 SAT0094

Prescrip-on des biosimilaires en pra-que

U:liza:on of the First Biosimilar Infliximab Since Its Approval in South Korea.

-‐ Avant 2012: ETA et ADA > IFX

-‐ Après 2012: modifica0on de la pente

-‐ CT-‐P13= 1/5ème prescrip0on IFX

Kim SC et al, Arthri:s Rheumatology, May 2016

Uniformisa-on des essais cliniques avec biosimilaires

•  Sujets sains vs pa0ents (phase I) •  Critères inclusion/exclusion •  Marge d’équivalence •  Critères et moment d’évalua0on •  Immunogénicité et tests u0lisés •  Défini0on des évènements indésirables (réac0on points d’injec0on)

Clinical trials of biosimilars should become more similar Kay J, Ann Rheum Dis 2016

Conclusion •  Catégorie dis0ncte de médicaments •  Biosimilaires: cer0fica0on +++ •  Gage de qualité •  Réglementa0on stricte développement: qualité, tolérance,

efficacité

•  Vigilance tolérance avec u0lisa0on •  Les biosimilaires sont une source poten0elle d’économie de

santé: -‐  peuvent et vont ↑ l’accès aux biothérapie -‐  respectent de la liberté de prescrip0on pour les cliniciens

•  Les biosimilaires ne sont pas une menace pour la recherche de nouveaux traitements

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