Biotransformacija Biotransformacija zdravilzdravil

Farmakokinetika - Farmakodinamika

• Zdravilo distribucija• absorbcija zdravilo v tkivih

• Zdravilo v sistemski cirkulaciji farmakokinetika

• metabolizem ali ekskrecija• eliminacija

• Zdravilo na mestu delovanja

• Farmakološki učinek• toksičnost

• Klinični odziv farmakodinamika

učinkovitost

Poti metabolizma zdravil

• Določajo trajanje delovanja zdravil, njihovo izločanje in toksičnost

Metabolizem lahko povzroči:• Inaktivacijo zdravil• Aktivacijo inaktivnih prekurzorjev• Nastanek toksičnih intermediatov

Inaktivacija zdravil

Aktivacija inaktivnih prekurzorjev

Nastanek toksičnih intermediatov

Faze metabolizma zdravil

Reakcije 1. faze:- Oksidacije - Redukcije- Hidrolize

Reakcije 2. faze:- Konjugacije

Reakcije 1. fazeCITOKROMSKE:

• Aromatske hidroksilacije

• Alifatske hiroksilacije• N – dealkiliranje• O – dealkiliranje• S – dealkiliranje• Okisdativne deaminacije• Dehalogeniranje• N – oksidacija• S - oksidacija

NECITOKROMSKE:

• Hidrolize• Redukcije• Oksidacije

Citokromsko posredovane reakcije

Struktura CYP 450

• Spadajo med hem proteine

• Večja beljakovinska in manjša nebeljakovinska podenota – povezani preko cisteina

Delovanje CYP 450

Genske družine CYP 450

• Velika superdružina• Najdemo jih pri evkariontih in

prokariontih• Znanih je 74 družin• V človeku prisotnih 12• Najpomembnejši encimi pri

metabolizmu zdravil spadajo v družine 1, 2, 3

Najpomembnejši CYPCYP1A1 Teofilin

CYP1A2 Kofein ondasetron, paracetamol, takrin, teofilin

CYP2A6 Metoksifluran

CYP2C8 Taksol

CYP2C9 Ibuprofen, mefenamska kislina, fenitoin, tolbutamid, varfarin

CYP2C19 Omeprazol

CYP2D6 klozapin, kodein, debrisokvin, metoprolol, triciklični antidepresivi

CYP2E1 alkohol, enfluran, halotan

CYP3A/5 ciklosporin, eritromicin, etiniloestradiol, losartan, lignokain, midazolam, nifedipin, terfenadin

Genski polimorfizem

• Razlike med kvantitativnimi in kvalitativnimi sposobnostmi med vrstami

• Razlike med rasami • Razlike med spoloma

Uravnavanje CYP 450

• Indukcija – alkohol, kajenje, določena zdravila in druge snovi iz okolja

• Inhibicija – nekatera zdravila, sok grenivke

Alifatske hidroksilacije

Aromatske hidroksilacije

N - dealkiliranje

O - dealkaliranje

S - dealkliranje

Oksidativne deaminacije

Dehalogeniranje

N - oksidacija

S - oksidacija

Necitokromske reakcije

Hidroliza

Encimi: esteraze, amidaze in proteaze

Redukcije

Encimi: reduktaze

Oksidacije

Glavni encimi :

• Flavin monooksigenaza• Monoamin oksidaza• Alkoholna in aldehidna

dehidrogenaza

Reakcija s flavin monookisgenazo

Reakcija z Monoamin oksidazo

Reakcija z alkohol in aldehid dehidrogenazo

Reakcije 2.faze

Konjugacija :

• z aktivirano glukuronsko kislino• z AK in peptidi• z aktiviran slufatom• z aktivirano ocetno kislino

Konjugacija z aktivirano glukuronsko kislino

Konjugacija z aminokislinami in peptidi

Konjugacija z aktiviranim sulfatom

Konjugacija z aktivirano ocetno kislino

Dodatni vplivi na metabolizem zdravil

• Vrsta oraganizma – genetska variabilnost CYP med vrstami

• Inhibitorji in induktoriji encimov• Spol• Starost• Interakcija med zdravili

Metabolizem prvega prehoda

Previsok metabolizem zdravil v jetrih (tudi v steni GIT)↓↓↓

Premajhna količina uporabnega zdravila na razpolago (ob visoki absorpciji v GIT)

Posledice:- Potrebne so veliko večje količine oralno

posredovanega zdravila- Zaradi nepredvidljivih reakcij in velike količine

prejetih zdravil lahko pride do nezaželenih posledic

Primeri zdravil : aspirin, morfin, propanolol, …

Literatura:• Principles of Clinical Pharmacology• David A. Williams; Thomas L. Lemke: Medicinal

Chemistry• Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Pharmacology. 4th

international student edition,

Internet:• www.farma-drustvo.si• www.columbia.edu• ehp.niehs.nih.gov

Viri: