BIOVIA DISCOVERY STUDIO®を使用した構造ベースの設計

データシート

図 1: 70kDaのヒート ショック タンパク質 [PDB: 3FZM] の活性サイト内に結合した新規アデノシン系阻害剤の立体構造表示

Structure-Based Design（SBD）とこれに関連するFragment-Based Design（FBD）は、今や低分子創薬を合理的に進めるための確立された戦略となっています。低分子がどのようにタンパク質に結合するかを知ることは、初期のスクリーニングの段階で化合物の優先順位付けを行ううえで、また、有効性や選択性を最適化するうえで、きわめて大きな利点をもたらします。BIOVIA Discovery Studioは、拡張性の高い包括的な一連の科学研究ツールを提供し、ヒット化合物の発見から後期のリード化合物最適化にいたるまでのSBDおよびFBD戦略を強力に支援します。

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ダッソー・システムズの3Dエクスペリエンス・プラットフォームでは、12の業界を対象に各ブランド製品を強力に統合し、各業界で必要とされるさまざまなインダス トリー・ソリューション・エクスペリエンスを提供しています。ダッソー・システムズは、3Dエクスペリエンス企業として、企業や個人にバーチャル・ユニバースを提供することで、持続可能な イノベーションを提唱します。世界をリードするダッソー・システムズのソリューション群は製品設計、生産、保守に変革をもたらしています。ダッソー・システムズのコラボレーティブ・ソリューションはソーシャル・イノベーションを促進し、現実世界をより良い ものとするためにバーチャル世界の可能性を押し広げています。ダッソー・システムズ・グループは140カ国以上、あらゆる規模、業種の約19万社のお客様に価値を提供しています。より詳細な情報は、www.3ds.com（英語）、www.3ds.com/ja （日本語）を ご参照ください。

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タンパク質モデリング• MODELERを用いた高品質のホモロジー モデルの自動構築• CHARMmによるエネルギー最小化や分子動力学を用いた構造モデルの精密化

タンパク質の準備• 潜在的な問題点を確認するためのProtein Reportの作成• タンパク質構造の自動的な修正と準備• 欠損ループの構築、欠損残基側鎖の最適化、および

alternate conformationの管理• pKの計算と、任意のpHにおけるイオン化

結合サイトの解析• 結合しているリガンドやタンパク質の空洞を基にした結合サイトの同定

• 結合サイトを比較するためのタンパク質構造の重ね合わせ• 各種プロパティによる結合サイトの色分け表示

リガンドの準備• 平面構造から立体構造への変換• イオン化状態、tautomer、isomerの列挙• 高速かつ網羅的な複数の配座解析手法• フィルタリングのための各種プロパティおよびfingerprintの

• 計算• 不適切な官能基ならびにLipinskiルールおよびVeberルールによる望ましくない候補化合物のフィルタリング

• 化学反応または骨格とR-groupを用いたスクリーニング用ライブラリの生成

ドッキングとバーチャルスクリーニング• LibDockを用いたハイ スループット スクリーニング• 複合体構造を基にしたCATALYSTファーマコフォアによるバーチャルスクリーニングの実行

• CCDCのGOLDへのインターフェース*• 分子動力学を基にしたCDOCKERによる精密なドッキングの最適化

• ChiFlexやChiRotorをLIBDOCKやCDOCKERと共に用いる事によるフレキシブルドッキング

フラグメントベースのリガンド設計とリード化合物最適化• MCSS（Multiple Copy Simultaneous Search）による結合サイトへのフラグメントの配置

• Growプロトコルを用いて試薬と骨格の化学反応を基に化合物を生成、in situで最適化

• Replaceプロトコルを用いてフラグメントを置換し、新規および改善された骨格を同定

• 新規骨格を見つけるためにフラグメント ファーマコフォアを作成

• BREEDを用いた新規ハイブリッド リガンドの生成• LUDIを用いたde novoでのフラグメントのスクリーニングと結合

スコアリング、後処理、および解析• in situでのリガンド最適化によるドッキング ポーズの精密化

• 文献記載の経験的スコア関数によるポーズのランク付け• 物理学的な結合エネルギー計算（MMGBSA/MMPBSA）によるポーズの優先順位付け

• タンパク質とリガンド間の望ましい、望ましくない、あるいは満たされていない非結合相互作用の包括的な認識によるポーズの解析とフィルタリング

• ファーマコフォア特性に基づくポーズのフィルタリング• ROC曲線、ヒット率プロット、ヒートマップの生成• 2次元のタンパク質-リガンド相互作用ダイアグラムによる非結合相互作用の可視化

* GOLDは、Cambridge Crystallographic Data Centreから入手できます。http://www.ccdc.cam.ac.uk/products/life_sciences/gold/

GOLDおよびGOLDscoreの利用には、正式なGOLDのライセンスが必要です。図 2: LibDockドッキング計算で生成されたチミジン キナ

ーゼ [PDB:1KIM] に対するキナーゼ阻害剤の相互作用ヒートマップ