Langenbecks Arch Chir (1994) 379:353-357 Langenbecks Archiv fu Chirurgie © Springer-Verlag 1994

Bisherige Entwicklungen und aktueller Stand der adjuvanten Chenlo- und Radiotherapie beim Kolon- und Rektumkarzinom T. W. Kraus 1, M. J. Eble 2, U. Raeth 3

1 Chirurgische Klinik (Direktor: Prof. Dr. Ch. Herfarth), Ruprecht-Karls-Universit~it, Heidelberg 2 Strahlenklinik (Direktor: Prof. Dr. M. Wannenmacher, Ruprecht-Karls-Universit~t, Heidelberg 3 Medizinische Klinik (emeritiert Direktor: Prof. Dr. B. Kommerell), Ruprecht-Karls-Universitfit, Heidelberg

Eingegangen: 5. Mai 1994

Developments and current status of adjuvant chemo- and radiotherapy for colorectal cancer

Abstract. A review is given of the historical and current concepts of adjuvant chemo- and radiotherapy of colorec- tal cancer. Early studies analyzing the use of single drug regimens were followed by a second study generation in- vestigating adjuvant chemotherapeutic combinations. 5-FU proved to be the most efficient single drug investi- gated and 5-FU/MeCCNU/vincristin the most efficient chemotherapeutic combination, but no significant im- provement in 5-year survival rates was achieved. Clear progress was noted with the introduction of levamisol (LEV) for modulation of 5-FU. A 33% improval in the 5-year survival rate in patients with stage III colon carci- noma was documented. It was therefore recommended (NIH consensus conference 1990) that all patients with stage III colon carcinoma be treated with this regimen un- less admitted to other trials of adjuvant therapy. Preoper- ative radiotherapy with a dosage of 35 -45 Gy can lead to downstaging of rectal cancer. Nevertheless, significant im- provement in patient survival has not been proved con- vincingly using either isolated pre- or postoperative adju- vant radiotherapy. However, combined radiochemother- apy has been shown to improve both patient survival and local tumor control compared to surgical resection alone. It is therefore recommended that all stage II and III rectal cancer patients be treated with adjuvant combined radio- chemotherapy. 5-FU/MeCCNU is currently expected to be the most efficient chemotherapy in combination with ra- diotherapy. Early data point out that MeCCNU could pos- sibly be omitted. Intraoperative radiotherapy (IORT) al- lows further dosage escalation in order to improve local tumor control without affecting radiosensitive structures. Available data are still sparse and mostly based on the treat-

Korrespondenz an: Dr. T. W. Kraus, Chirurgische Universit~its- klinik Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 110, D-69120 Heidel- berg

ment of advanced carcinoma. A general validation of IORT is not yet possible, but current data are promising.

Key words: Colorectal carcinoma - Adjuvant chemother- apy - Adjuvant radiotherapy

Zusammenfassung. In der Arbeit werden bisherige und aktuelle Konzepte der adjuvanten Chemo- und Radiothe- rapie in einer Obersicht dargestellt. Nach fr~ihen Chemo- therapiestudien mit systemischem Einsatz verschiedener Einzelsubstanzen folgten Versuche, die therapeutische Ef- fizienz durch Wirkstoffkombinationen zu steigern. 5-FU erwies sich als relativ wirkungsvollste Einzelsubstanz, 5-FU/MeCCNU/Vincristin als wirksamste Kombina- tion.Verbesserungen der Ftinfj ahres~berlebensraten konn- ten nur vereinzelt erzielt werden. Einen deutlichen Fort- schritt erbrachte die Modulation der 5-FU-Wirkung durch Levamisol (LEV). Hierdurch wurde ftir Kolonkarzinome im Stadium Dukes C eine Verbesserung der Ftinfjahres- aberlebensrate um 33% erzielt. Basierend auf diesen Da- ten wird empfohlen, alle Kolonkarzinompatienten im Sta- dium III mit 5-FU/LEV zu behandeln, soweit sie nicht ei- ner aktuellen Adjuvansstudie zugeftihrt werden kOnnen. Der Empfehlung kann bis heute noch keine weitere allge- meine Richtlinie hinzugeftigt werden. Beim Rektumkar- zinom kann durch prfioperative Radiotherapie ein Down- Staging nach Dosen von 35 -45 Gy erzielt werden. Eine signifikant positive Beeinflussung der Oberlebens- prognose ist jedoch weder durch eine alleinige pr~i- noch postoperative adjuvante Bestrahlung tiberzeugend doku- mentiert. Demgegentiber konnten dutch kombinierte po- stoperative Radio-Chemo-Therapien (5-FU/MeCCNU) sowohl verbesserte Oberlebensraten als auch eine verbes- serte lokale Tumorkontrolle im Vergleich mit der alleini- gen Resektion aufgezeigt werden. Es besteht die Empfeh- lung, alle Rektumkarzinompatienten im Stadium II und III einer kombinierten Radio-Chemo-Therapie unter Studien- bedingungen zuzuftihren. Als effektivste Chemotherapie in Verbindung mit Radiatio gilt 5-FU/MeCCNU. Interims- ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dab MeCCNU ver- zichtbar ist. Die intraoperative Radiatio (IORT) erlaubt

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eine Dosiseskalation zur Optimierung der lokalen Tumor- kontrolle bei maximaler Schonung strahlensensibler Strukturen. Bisher liegen noch wenig Ergebnisse vor. Eine generelle Wertung der IORT im Rahmen adjuvanter Kon- zepte ist noch nicht m6glich. Die bisherigen Daten sindje- doch erfolgversprechend.

Patienten mit kolorektalem Karzinom im Stadium II und III (Dukes B2 und C1-C2) haben nach kurativer Resek- tion ohne adjuvante Therapie eine stadienabh~inige Ftinf- jahrestiberlebensrate von nur 20-50%, im Stadium I (Du- kes A, B 1) noch von mindestens 80-90%. Wegen der in dieser Gruppe giinstigen Uberlebensprognose kommt eine adjuvante Therapie nach Konvention nur in den Stadien II und III, definitionsgem~g nicht im Stadium IV, in Be- tracht. Voraussetzung ftir jede adjuvante Therapie ist per definitionem eine R0-Resektion (UICC-Klassifikation). Erst in jtingerer Zeit wurden allgemeine Therapieempfeh- lungen ausgesprochen [1]. Wir stellen die Vielfalt frtihe- rer und aktueller Konzepte zur adjuvanten Chemo- und Radiotherapie in einer l~bersicht dar.

Adjuvante Chemotherapie beim kolorektalen Karzinom

S y s t e m i s c h e M o n o t h e r a p i e - , , f i r s t g e n e r a t i o n s t u d i e s "

Neben einer grogen Vielzahl von Studien mit palliativen Therapieans~itzen beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom liegen erste prospektiv-randomisierte Untersu- chungen liegen aus dem Zeitraum von 1960 bis 1970 vor. In heterogenen Studien kamen 5-Fluoruracil (5-FU), 5-Fluordeoxyuridin (5-FUDR), Triethylenethiophosphor- amid (Thiotepa) als kurzzeitige, postoperative Monothe- rapie zur Anwendung. Wegen der Variabilit~it von Dosie- rung, Applikationsform und Therapiedauer sind die Stu- dien kaum vergleichbar. Zumeist erfolgte keine Differen- zierung zwischen Kolon- und Rektumkarzinom. Die The- rapien beschr~inkten sich bei kleinen Kollektiven nicht auf die Stadien II und III. Wirkungsvollste Einzelsubstanz war 5=FU, wobei die mittlere Ansprechrate nur bei 20% lag [2, 3]. Auch in einer Metaanalyse erbrachte die 5-FU- Monotherapie lediglich eine nicht signifikante Verbesse- rung der Ftinfjahrestiberlebensrate gegeniJber der Kon- trolle um etwa 8% [4].

K o m b i n a t i o n s t h e r a p i e n - ,, s e c o n d g e n e r a t i o n s t u d i e s "

In prospektiv-randomisierten Studien kamen Kombina- tionen von 5-FU mit MeCCNU (Nitrosoharnstoffderivat, Semustin), Vincristin, Mitomycin C, Cytosin-Arabinosid und verschiedenen Immunmodulatoren (attenuierte Tu- morzellvakzine, Methanolextrakte des BCG-Bakteriums) zur Erprobung. Die Chemotherapien erfolgten nun l~in- gerfristiger, zumeist als postoperative Dauertherapie tiber Monate. Durch einzelne Kombinationen konnten An- sprechraten erh6ht, Fiinfjahrestiberlebensraten aber nie

Tabelle 1. Dukes and TNM/UICC Klassifikation, modifiziert nach Astler-Coller

Dukes UICC TNM Prim~irtumorausdehnung

A I Tis NO M0

B1 T1-2 NO M0 B2 (m) II T3 NO M0 B2 (g) T4a NO M0 B3 T4a NO M0

C1 T1-3 N1-3 M0 C2 (m) III T3 N1-3 M0 C2 (g) T4a N1-3 M0 C3 T4b N1-3 M0

D IV Alle T, N; M1

Begrenzt auf Mukosa

Beschr~nkung auf Darmwand Serosadurchbruch mikrosk. Serosadurchbruch makrosk. Einbruch in Nachbarstrukt.

Beschr~inkung auf Darmwand Serosadurchbruch mikrosk. Serosadurchbruch makrosk. Einbruch in Nachbarstrukt.

Fernmetastasen

wesentlich verlfingert werden. In den behandelten Grup- pen lagen die Ftinfjahrestiberlebensraten bei 53-77%, unbehandelt bei 50-62 %. Nur die Kombination 5-FU/MeCCNU/Vincristin (,,MOF-Therapie") erbrachte eine signifikante Uberlebensverbesserung [28]. Aus den Daten l~igt sich in der Gesamtschau nicht ableiten, dab eine der geprtiften Kombinationen (bei z.T. erheblicher Ne- benwirkungs- und Toxizit~itsrate besonders ftir MeCCNU) einer 5-FU-Monotherapie deutlich tiberlegen ist [2-5 ].

L e v a m i s o l - P r o t o k o l l e

Die unbefriedigenden Ergebnisse der 5-FU-Mono- und Kombinationstherapien ftihrten zu Ans~itzen, die 5-FU- Wirkung zu modulieren. Levamisol (LEV) wurde als An- tihelmintikum eingesetzt und hat selbst keine zytotoxische Aktivitfit. Der Substanz wird als Wirkmechanismus eine Makrophagenrestitution zugeschrieben. Die Studie mit der gr6gten Validit~it ist die nur ftir das Stadium Dukes C 3ar- mige, Intergroup-Study (0035): Durch eine einjfihrige postoperative Therapie von Kolonkarzinomen im Stadium Dukes C mit 5-FU und LEV wurde nach einer Beobach- tungszeit yon 3,5 Jahren bei tolerablen Nebenwirkungen eine hochsignifikante Verringerung der Rezidivrate um 41% und eine Verbesserung der Fiinfjahrestiberlebensrate um 33% erzielt [6]. Unter einer LEV-Monotherapie erga- ben sich in keinem Stadium Vorteile. Eine Prtifung von LEV/5-FU unterblieb in der Studie fur das Stadium Du- kes B. Gleichfalls lag kein Behandlungsarm mit einer 5-FU-Monotherapie vor. Es wurde eingerfiumt, die Wirk- samkeit der Kombination k6nnte lediglich auf einer kon- sequent durchgeftihrten 5-FU-Therapie basieren. Aller- dings war zuvor die gr6gere Effizienz der Kombina- tionstherapie (direkter Vergleich 5-FU und 5-FU/LEV [29] tiberzeugend nachgewiesen worden. Kritisiert wurde auch die relativ kurze Nachbeobachtungszeit. Kausal unbefrie- digend ist zudem die nicht geklfirte Wirkungssteigerung der Kombination, deren Einzelbestandteile nur wenig oder nicht wirksam sind. In einem Update nach 5 Beobach- tungsjahren [7] konnten die Ergebnisse jedoch weiterhin best~itigt werden. Da Rektumkarzinome aus der Studie ausgeschlossen waren, steht fiir diese Tumorentit~it der Wirksamkeitsnachweis von 5-FU/LEV bislang aus. 30%

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der Patienten brachen die Therapie wegen meist milder To- xizit~it ab. Basierend auf diesen Daten wurde auf der NIH- Konsensus-Konferenz 1990 empfohlen, alle Patienten im Stadium III mit 5-FU/LEV zu behandeln, soweit sie nicht einer aktuellen Adjuvansstudie zugeffihrt werden k6nnen [1]. Augerhalb laufender Studien kann ffir Patienten im Stadium II (Dukes B2) bis heute keine adjuvante Thera- pie allgemeingaltig empfohlen werden. Die Einzelent- scheidung zur adjuvanten Chemotherapie sollte sich des- halb im Dilemma der Unsicherheit im Stadium Dukes B am ehesten am Nachweis potentieller Risikoindikatoren orientieren. Tumorperforation, Adherenz oder Invasion in umgebende Strukturen sowie eine hohe zytologische Pro- liferationskinetik deuten auf ein hohes Risikoprofil bin. Ungef~ihr 67% der Patienten im Stadium B2 weisen der- artige Risikomarker auf. Die Rezidivrate in dieser Gruppe liegt bei 40%, verglichen mit 10% bei Patienten ohne diese Prognoseindikatoren. Dies spricht ffir die Empfehlung ei- ner adjuvanten Therapie unter Studienbedingungen [5].

Leukovorin - Protokolle und aktuell laufende Studien

Leukovorin LV (Kalziumfolinat oder Folins~iure) modu- liert die Wirkung van 5-FU durch Inhibition der Thymi- dilatsynthetase. Eine palliative 5-FU/LV-Therapie kann die 1Jberlebenszeit van Patienten mit metastasierendem kolorektalen Karzinom signifikant verlfingern [2, 9, 10]. Gegenwfirtig laufen in den USA diverse Studien mit fol- genden Kombinationen: Nur Chirurgie; 5-FU, 5-FU/LV; 5-FU/LEV; 5-FU/LV/LEV; 5-FU/LEV/-Tumorvakzine; nur autologe Tumorvakzine; 5-FU/LV/LEV/-INF. Die Studien sind nicht abgeschlossen. In Deutschland beste- hen seit 1992/93 Untersuchungen an den Tumorzentren Ulm (Link), Mannheim (Queiger) und Dfisseldorf (Por- schen). Geprtfft werden die Kombinationen 5-FU/LV/-INF und 5-FU/LV/LEV. Detailunterschiede bestehen in der Do- sierung van 5-FU und Folins~iure. Interimsergebnisse sind kaum publiziert (genauere Ubersicht bei [27]). Aktuelle Daten van laufenden palliativen Therapiestudien deuten jedoch schon jetzt darauf hin, dab Interferonzusfitze keine deutlichen Verbesserungen erbringen werden.

Adjuvante portal-venOse Chemotherapie

ten im Stadium II und III proklamiert wurden, konnten an- dere Studien diese Ergebnisse nicht reproduzieren. Es ist keinesfalls ausgeschlossen, dag die beobachteten positi- ven Effekte durch systemische und nicht prim~Lr durch die hepatisch-regionale Chemotherapie hervorgerufen wur- den. So wird der positive Effekt in der SAKK-Studie (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft ffir klinische Krebs- forschung) nicht durch eine Reduktion in der Inzidenz van Leberfilia, sondern durch eine Verbesserung der Gesamt- rezidivrate erreicht. Gegenw~irtig kann die portale Thera- pie gegenfiber der systemischen 5-FU/LEV-Therapie nicht allgemein bevorzugt empfohlen werden [1, 3--5, 11].

Adjuvante Radio- und Radio-Chemo-Therapie beim Kolonkarzinom

Die adjuvante Radiotherapie spielt unter theoretischen Er- w~igungen ffir das extrapelvine Kolonkarzinom kaum eine Rolle. Allenfalls erscheint eine auf retroperitoneal fixier- ten Abschnitte gerichtete Radiatio potentiell sinnvoll. Ge- genw~trtig liegen keine Daten vor, welche eine routine- mfigige adjuvante Bestrahlung dieses Kollektivs rechtfer- tigen warden [12-14].

Adjuvante Radio- und Radio-Chemo-Therapie beim Rektumkarzinom

Rektumkarzinome k6nnen aufgrund der anatomischen Enge im kleinen Becken oftmals schon frtih nicht mehr mit ausreichenden Sicherheitsabstand reseziert werden. Lo- kalrezidive treten hfiufiger als beim Kolonkarzinom auf. W~ihrend im Stadium I Lokalrezidivraten van 5-10% be- schrieben werden, mug im Stadium II schon mit bis 30%, im Stadium III mit fiber 50% Rezidiven gerechnet werden. 25-50% aller am Rektumkarzinom versterbenden Patien- ten zeigen lediglich isolierten pelvinen Tumorbefall [12, 13]. Gesichert erscheint, dab durch adjuvante Radiothera- pie die lokale Tumorkontrolle verbessert werden kann. Eine Verbesserung der Uberlebensprognose nach lokaler Radiatio ist jedoch nur dann zu erwarten, wenn die Dauer des Gesamt~iberlebens primfir vain lokalen und weniger vain fernen Tumorrezidiv bestimmt wird.

Mindestens 23-48% aller Patienten entwickeln nach ku- rativer Resektion Leberfilia. Das Konzept der portalven6- sen, regionalen Chemotherapie basiert auf dem Nachweis van im portalven6sen Blut zirkulierenden Tumorzellen. Der Stellenwert ist bis heute kontrovers. Seit 1976 wur- den verschiedene 5-FU-Protokolle in Kombination mit Heparin/Urokinase, 2mal auch in Kombination mit Mito- mycin C erprobt. Ein Vorteil der portalen gegentiber der systemischen Therapie wird for 5-FU pharmakokinetisch in der hohen hepatischen 5-FU-Metabolisierung gesehen, wodurch die systemische Toxizit~it, bei gleichzeitig hohen intrahepatischen Wirkspiegeln, verringert wird. W~hrend in einigen Untersuchungen signifikante Vorteile der por- talen 5-FU-, bzw. 5-FU/Mitomycin-C-Therapie im Hin- blick auf Gesamt- und rezidivfreies Uberleben ftir Patien-

Priioperative neoadjuvante Radiotherapie

Durch eine prfioperative Radiotherapie kann die Rate ku- rativer Resektionen durch Tumorverkleinerung erh6ht und die Implantation intraoperativ verschleppter Tumorzellen durch vorausgehende Zelldevitalisierung verhindert wer- den. Nach bisherigen Erfahrungen tritt ein Down-Staging erst nach Dosen van 35-45 Gy auf. Das Intervall bis zur Operation mug 4 Wochen betragen. Patienten mit prim~ir als inoperabel eingeschfitzten cT4-Rektumkarzinom konnten nach Radiotherapie in bis zu 64% der F~ille doch R0-reseziert werden [ 15]. Durch niedriger dosierte Radio- therapien (5-2 5 Gy) wurden keine Prognoseverbesserun- gen im Vergleich zur isolierten chirurgischen Therapie er- zielt [16, 17]. In der EORTC-Studie (European Organiza-

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tion for Research and Treatment of Cancer) zeigte sich jedoch auch mit einer h6her dosierten pr~ioperativen The- rapie (34,5 Gy in 15 Fraktionen) nur eine marginale Verbesserung der Ftinfjahrestiberlebensrate trotz ernie- drigter Lokalrezidivrate [ 18]. Buyse et al. zeigten in einer Metaanalyse aller bis 1986 im angloamerikanischen Sprachraum publizierten Studien mit prfioperativer Radio- therapie bis 34,5 Gy [4] nur eine summarische Verbesse- rung der Ftinfjahresfiberlebensrate um 2,9% auf. Uberle- bensverbesserungen (15-17%) wurden jeweils nur mit Strahlendosen von fiber 40 Gy erzielt. Bis zu einer appli- zierten Gesamtdosis yon 40 Gy wurde keine erh6hte Ana- stomoseninsuffizienzrate beschrieben, bei Dosen tiber 45 Gy (in 4,5 Wochen) wird die Anlage eines temporfiren Kolostomas oder eine kurzzeitige parenterale Ern~ihrung empfohlen. Wundheilungsst6rungen und verl~ingerte Krankenhausliegezeiten traten erst nach Dosen fiber 34,5 Gy auf [18].

Postoperative adjuvante Radiotherapie

Verglichen mit historischen Kontrollen (nur Resektion) wurde in nichtrandomisierten Studien ffir das Dukes B2- 3 und C1-3 Rektumkarzinom eine Senkung der Lokalre- zidivrate von 21 - 40 % auf 5 - 19 % durch po stoperative Ra- diotherapie beschrieben [19]. Eine randomisierte Unter- suchung der Gastrointestinal Tumor Study Group GTSG (40-48 Gy) erbrachte demgegenfiber nach einer Beob- achtungszeit von 5 Jahren weder ffir die lokale Tumor- kontrolle (20% vs. 24%), noch ffir das Uberleben (52% vs. 43%) eine signifikante Verbesserung. Insgesamt zeigtfi sich nur in 2 von 4 randomisierten Studien eine signifi- kante Reduktion der Lokalrezidivrate (NSABP-R-01, Na- tional Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; MRC- III). Mehr als 50,4 Gy wurden bisher in keiner randomi- sierten Studie appliziert. Die hohe Strahlensensibilit~it des Dfinndarms steht einer weiteren Dosiseskalation entgegen. Bei Uberschreiten der Schwellendosis von 45 Gy k6nnen schwere radiogene Nebenwirkungen wie Fibrosen und Stenosen mit konsekutivem Ileus auftreten, die eine Re- operation in 2-15 % erforderlich machen [20]. Obwohl ge- sichert ist, dag durch eine alleinige Radiotherapie das Lo- kalrezidivrisiko gesenkt werden kann und zudem davon ausgegangen wird, dag sich dutch verbesserte lokale Tumorkontrolle auch die Inzidenz von Fernmetastasen po- tentiell reduzieren l~il3t, ist eine signifikant positive Be- einflussung der Uberlebensprognose nach den vorliegen- den Daten weder durch eine prfi- noch postoperative al- leinige Bestrahlung dokumentiert [11-14].

Adjuvante perioperative Radio-Chemo- Therapie

Dutch eine kombinierte prfioperative Radio-Chemo-The- rapie (5-FU/LEV) wurde eine Resektionsquote bei primfir als inoperabel eingesch~itzten cT4-Rektumkarzinomen von 89% erreicht. 21% der Patienten zeigten danach im ResektionsprSparat keine vitalen Tumoranteile mehr [21 ]. Bislang liegen 4 randomisierte Studien zur adjuvanten Ra- dio-Chemo-Therapie in den Stadien II und III vor. Die Be-

strahlung (45-51,4 Gy fiber 3-5 Wochen) wurde dabei mit einer 5-FU-, ,,MF"-, bzw. ,,MOF"-Chemotherapie kombiniert (Gastrointestinal Tumor Study Group GITSG- 7175, North Central Cancer Treatment Group-NCCTG- 794751, GITSG-7180). Durch Radio-Chemo-Therapie (5-FU/MeCCNU) (GITSG, NCCTG) verbesserten sich sowohl die 7- bzw. Ffinfjahresfiberlebensraten (59% vs. 52%, 58% vs. 47%), als auch die lokale Tumorkontrolle (Rezidivrate: 11% vs. 20%, 14% vs. 25%) gegenfiber den Ergebnissen nach alleiniger Resektion. Wfihrend in der GITSG-Studie die Raten extrapelviner Metastasen ver- gleichbar waren, zeigte sich in der NCCTG-Untersuchung ein signifikanter Vorteil der Radio-Chemo-Therapie (28,8% vs. 46%). Allerdings konnte die kombinierte The- rapie bei 15 % der Patienten morbiditfitsbedingt nicht voll- st~indig durchgeftihrt werden. Die Toxizit~it der Radio- Chemo-Therapie war erwartungsgem~ig h6her, erschien insgesamt jedoch tolerabel. Die Rate operationsbedfirfti- ger Darmsch~iden war durch die Kombinationstherapie nicht erh6ht [12-14]. Es wurde deshalb die Empfehlung ausgesprochen, alle Patienten im Stadium II und III einer kombinierten Radio-Chemo-Therapie unter Studienbedin- gungen zuzuffihren [1]. Als effektivste Chemotherapie in Kombination mit Radiotherapie galt bisher 5-FU/m- CCNU. Die hohe Toxizit~it dieser Therapie spricht jedoch gegen die Anwendung augerhalb klinischer Studien. Es stellt sich gegenwfirtig die Frage, ob das MF-Schema nicht durch weniger toxische Regimes ersetzt werden kann. In- terimsergebnisse deuten heute darauf hin, dab MeCCNU verzichtbar ist [25].

Adjuvante intraoperative Radiotherapie (IORT)

Durch die strahlentherapeutische Dosiseskalation im Rah- men einer IORT kann die lokale Tumorkontrolle bei ma- ximaler Schonung mobiler strahlensensibler Strukturen erh6ht werden. Publizierte Ergebnisse liegen bisher nur ffir ausgedehnte Primfir- oder Rezidivkarzinome vor: In der Mayo Clinic wurde bei 118 Patienten eine pr~iopera- rive Bestrahlung mit 50,4 Gy, ein chirurgisches Tumorde- bulking und eine IORT mit 10-25 Gy durchgeffihrt [22]: Nach alleiniger externer Radiotherapie (n= 17) betrug die Lokalrezidivrate beim ausgedehnten Rektumkarzinom 76%, bei Patienten mit zus~tzlicher IORT 20% (n=20). Gleichzeitig wurde eine reduzierte Fernmetastasenrate (45% vs. 59%) beobachtet. Die Dreijahrestiberlebensrate war in der IORT-Gruppe deutlich h6her (50% vs. 24%). Am Massachusetts General Hospital wurden 42 Patienten bis 7/89 intraoperativ bestrahlt. Die lokale Tumorkontrolle war nach R 1-Resektion und IORT vergleichbar mit den Er- gebnissen von R0-Resektionen ohne IORT [23, 24]. Ei- gene Ergebnisse bei 24 multimodal behandelten Patienten (IORT 10-15 Gy, postoperative Radio-Chemo-Therapie 41,4 Gy; Zeitraum 6/91-8/93) bei R0-resezierten Tumo- ren zeigen, dab die perioperative Morbidit~it gegenfiber der alleinigen chirurgischen Therapie nicht erh6ht ist. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 9 Monaten sind bis- lang alle Patienten lokal tumorfrei. Eine generelle Wer- tung der IORT im Rahmen adjuvanter Konzepte ist noch nicht m6glich.

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Fragen und Ausblick

Erst die le tzten Jahre haben substant ie l le For tschr i t te in der ad juvanten Therap ie erbracht . Seit dem 1990 publ i - z ier ten N I H - E r g e b n i s - U p d a t e mit der Resul tan te erster The rap i eempfeh lungen haben zwischenze i t l i che Stu- d ienergebnisse ke ine wei te re R ich t l in ienpub l ika t ion er- laubt. Viele F ragen sind often. Der S te l lenwer t der hoch- dos ier ten Rad io the rap ie be im for tgeschr i t tenen Rektum- ka rz inom zur Redukt ion der Loka l rez id iv ra t e ist grog. Zur Verbesserung der Uber lebens ra te ist j edoch eine kombi - nier te R a d i o - C h e m o - T h e r a p i e unverzichtbar . Die F rage nach dem op t ima len Ze i tpunkt der Radia t io ist nicht be- antwortet . Ak tue l l e Studien eva lu ie ren nut den intra- und pos topera t iven Ansatz . Fes tgeha l t en werden kann al ler- dings, dab die ad juvante Therap ie innerhalb von 3 Wochen nach Tumor resek t ion e ingele i te t werden sollte. Wie bei kombin ie r t en Modalit~iten Bes t rah lung und Chemothera - p ie op t imal te rminier t werden sollen, ist noch unklar. Un- s icher ist auch, ob die Eff iz ienz durch ze i t synchrone Ap- p l ika t ion (bei s icher e rh6htem Toxizit~itsrisiko) po tenz ier t werden kann. Daten fiber die funkt ione l le Toleranz des Re- s t rektums und Sphink te rappara t s nach per iopera t ive r Be- s t rahlung l iegen kaum vor. Fiir das K o l o n k a r z i n o m muB der Absch lug der mul t ip len Studien zur 5 - F U - M o d u l a t i o n abgewar te t werden. Die vor l i egenden Daten k6nnen zum Nachdenken anregen, inwiewei t die mu l t imoda l - ad juvan - ten Therap iee rgebn i s se schon zu e iner Modi f ika t ion chir- urgischer S t ra tegien und Pr inz ip ien AnlaB geben [26]. Ge- g e n w ~ t i g gibt es j e d o c h in der ko lo rek ta len Tumorchi r - urgie noch ke iner le i Berech t igung zur Vernachl~issigung oder gar gez ie l ten Redukt ion e tabl ie r te r Radikali t~itskri te- rien, e twa unter der Vorstel lung, ad juvante Chemo- oder Rad io the rap ien k6nnten tumor6s befa l l ene Lymphkno ten im Abf luggeb i e t neutra l is ieren. Dies erscheint gerade im Hinb l i ck auf die aktuel l rasch for t schre i tende En twick lung l apa roskop i sche r Resek t ions techn iken er innernswert .

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