Stratégies d’exploration fonctionnelle et de suivi thérapeutique

BNP et NT-proBNP : intérêt dans le suivi médicaldes sportifs de haut niveau

BNP and NT-proBNP: interest in the medical follow-upof top sport people

G. Dine a,*,c, F. Van Lierde b

a Institut de médecine du sport de Troyes, 11, rue Marie-Curie, 10000 Troyes, Franceb Institut biotechnologique de Troyes, 11, rue Marie-Curie, 10000 Troyes, France

c École centrale de Paris, Grande-Voie-des-Vignes, 92295 Châtenay-Malabry cedex, France

Reçu le 8 mars 2004 ; accepté le 4 juin 2004

Disponible sur internet le 16 août 2004

Résumé

Le rôle des peptides natriurétiques dans la genèse des insuffisances cardiaques est connu depuis peu. Au sein des différents peptidesnatriurétiques les propriétés physiologiques du BNP sont identifiées : vasodilatation, élévation de la natriurèse et de la diurèse, inhibition de lasécrétion de rénine et de la production d’aldostérone. Quand la surcharge volémique augmente la tension atriale, le niveau du BNP s’élèveégalement. Le BNP est un marqueur biochimique de l’insuffisance cardiaque. Les niveaux de BNP sérique sont maintenant bien corrélés avecla sévérité des insuffisances cardiaques (classification NYHA). Nous disposons aujourd’hui de plusieurs trousses analytiques commercialespour doser le BNP sérique. En raison d’une relation moléculaire stœchiométrique entre le NT-proBNP et le BNP d’autres kits de dosagemesurent le NT-proBNP dont la demi-vie plasmatique est plus longue. Nous présentons l’intérêt de ces marqueurs biologiques del’insuffisance cardiaque dans le domaine de la médecine du sport à partir de plusieurs observations cliniques et d’une étude prospective.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

The under standing of the cardiac hormonal role played by natriuretic peptides in the development of congestive heart failure is recent.Among the different natriuretic peptides the physiological properties of BNP were known: vasodilation, natriuresis and diuresis increasing,inhibition of renin excretion and aldosterone production. When volume overload increases atrial and ventricular wall tension, level of BNPincreases too. BNP is a biochemical marker of congestive heart failure. The determination of the plasma levels of BNP is now well correlatedwith the severity of congestive heart failure (NYHA staging). Today there are several commercially available assays, which are directed toBNP. According to the stoechiometric relation ship between NT-proBNP and BNP some assays are directed towards detection of NT-proBNPwith a longer half-life than BNP. We present the interest of these markers of congestive heart failure in sport medicine field in relation withseveral clinical observations and one prospective study.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : BNP ; NT-proBNP ; Sport de haut niveau ; Insuffisance cardiaque

Keywords: BNP; NT-proBNP; Top sport; Congestive heart failure

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : ibt.ims@wanadoo.fr (G. Dine).

Immuno-analyse & Biologie spécialisée 19 (2004) 201–204

www.elsevier.com/locate/immbio

0923-2532/$ - see front matter © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.immbio.2004.06.001

1. Introduction

La pratique sportive intensive nécessite une fonctionnalitécardiaque parfaite [4]. Depuis une vingtaine d’années, lasurveillance cardiologique des sportifs dans certaines disci-plines est donc très codifiée. Cette prévention est essentielle-ment destinée au dépistage des troubles du rythme et destroubles de la conduction auriculoventriculaire. Les outilsemployés sont classiquement cardiologiques c’est-à-dire :ECG de repos, ECG d’effort couplé ou pas à la mesure de laVO2max, parfois holter et de plus en plus échocardiographie[1]. Plusieurs fédérations sportives françaises exigent depuisquelques années la pratique systématique annuelle d’uneéchocardiographie même en l’absence de tout point d’appelclinique. Les cardiomyopathies obstructives ou non obstruc-tives peuvent en effet constituer aussi une cause de mortsubite chez le sportif de haut niveau [5,8]. L’apparition decardiomyopathies non obstructives avec hypertrophie myo-cardique pathologique peut être d’ordre constitutionnel maisla pratique sportive intense provoque également des hyper-trophies myocardiques souvent considérées comme fonc-tionnelles [6]. La frontière entre limite physiologique etdivergence pathologique est parfois difficilement appréciable[2]. Les décès subits et récents sur le terrain de footballeursinternationaux ont interpellé la communauté médico-sportive. En dehors de toute autre cause décelée par lesvérifications médicolégales post-mortem les hypertrophiesmyocardiques observées posent question même si l’aspectpathologique n’a pu être affirmé. Les pratiques dopantespeuvent aussi avoir des conséquences perverses sur le tissumyocardique [2]. Les produits à risque employés sont lesstéroïdes, le fer injectable nécessaire à l’efficacité des EPO etles hormones ou facteurs de croissance musculaire dont leseffets sur la prolifération myocytaire sont difficilement éva-luables. La mise en évidence d’une insuffisance cardiaquechez un sportif de haut niveau est un événement important enterme de santé mais aussi vis-à-vis de la carrière sportive [6].L’examen de référence reste l’échocardiographie. Les inves-tigations cardiologiques spécialisées comme l’échocardio-graphie ou l’ECG d’effort avec mesure de la VO2max néces-sitent un plateau technique spécialisé. L’échocardiographiepeut être prise en défaut devant la présence d’une insuffi-sance cardiaque diastolique mais aussi pour des raisons tech-niques à cause d’une échogénicité insuffisante [2]. La mesurede la fonctionnalité myocardique n’était pas accessible à labiologie clinique jusqu’à maintenant. La mise à dispositiondes tests BNP et NT-proBNP change cet état de fait. Lafacilité d’emploi d’un test biologique sérique permettantd’apprécier une insuffisance cardiaque notamment infraclini-que représente donc un grand intérêt pour le suivi médicaldes sportifs de haut niveau.

2. Rappels physiologiques

Le BNP ou Brain natriurétic peptide est l’un des troispeptides naturétiques. Les deux autres peptides ont pour nom

ANP et CNP [10]. Ce sont les myocytes ventriculaires quisécrètent surtout les peptides ANP et BNP [7,10]. En ce quiconcerne le BNP, il existe un précurseur dans le myocytecardiaque dénommé prépro-BNP constitué de 134 acidesaminés. Ce précurseur est scindé en deux sous forme d’uneprohormone appelée proBNP de 108 acides aminés et d’unpeptide de 26 acides aminés. Quand le myocyte est étiré leproBNP va être libéré dans le sang et subir une nouvellescission qui donne le BNP de 32 acides aminés constituant laforme hormonale active et le fragment N terminal proBNPqui représente une forme non active constituée de 76 acidesaminés [7]. La demi-vie de ce fragment est de 60 à 120 minu-tes ce qui est plus important que celle du BNP lui même dontla demi-vie est de 20 minutes. La fonction du BNP estaujourd’hui bien déterminée. Il est vasodilatateur. Il aug-mente la fonction glomérulaire, la diurèse, la natriurèse. Lesystème BNP car on peut parler d’un système est antagonistedu système rénine–angiotensine–aldostérone [7]. Lorsque levolume ventriculaire augmente quelle qu’en soit la raison ilentraîne une élévation de la tension musculaire atriale. Cettemodification physiologique qui peut devenir pathologiqueétire les myocytes et a pour conséquence une augmentationdu niveau de BNP sérique. Dans ces conditions, le BNP maisaussi le NT-proBNP sont apparus comme des indicateurspotentiels de l’insuffisance cardiaque. De nombreuses étudesont permis de déterminer les niveaux significatifs et lesvaleurs seuils des taux sériques de BNP ou de NT-proBNP ensituations physiologiques et en cas d’insuffisance cardiaque[9]. Les résultats ont été corrélés à la classification NYHA(New-York Heart Association) qui est utilisée comme réfé-rence pour la définition des différents états d’insuffisancecardiaque [7,9]. Le BNP et le NT-proBNP constituentaujourd’hui des marqueurs biologiques d’insuffisance car-diaque utiles du fait de leur facilité d’emploi. Vis-à-vis desinsuffisances cardiaques débutantes en particulier les stades Iet II ces marqueurs sont précocement informatifs alors queles données échocardiographiques peuvent être prises endéfaut.

3. Expériences cliniques

Depuis quelques années le monde du sport de haut niveaubénéficie du concept dit de suivi biologique longitudinal. Lesoutils de la biologie clinique sont utilisés à la fois afind’apprécier l’impact négatif des contraintes sportives surl’organisme, pour optimiser les entraînements et les prépara-tions sans risque par rapport à la performance souhaitée maiségalement pour faire à la dérive dopante en vue d’identifierdes situations déviantes faisant appel à des produits et métho-des difficilement détectables par la toxicologie urinaire.Nous avons pu récemment introduire l’emploi du BNP ou duNT-proBNP dans la prise en charge de sportifs confirmés.

3.1. Observation no 1

Il s’agit d’un sportif vétéran de 55 ans qui pratique lacourse à pied. En 2001, il note l’apparition d’une fatigabilité

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anormale à l’effort avec une dyspnée. Il n’y a aucun pointd’appel clinique au repos. Les explorations cardiaques habi-tuelles sont négatives notamment l’épreuve d’effort corona-rienne. Plusieurs échocardiographies sont réalisées. Les avissont discordants quant à la présence d’une insuffisance mi-trale de type II sans que l’on puisse parler d’insuffisancecardiaque objective. L’expression clinique à l’effort sportifpersiste. La mesure du BNP est proposée en association avecles autres outils diagnostiques. Les analyses sont effectuéespar RIA. Les taux obtenus à plusieurs reprises sont supé-rieurs à 90 pg/ml. Après six mois de surveillance alors qu’iln’y a pas d’évolution clinique péjorative, le diagnostic d’in-suffisance mitrale de type II associée à une insuffisancecardiaque de classe II selon les critères NYHA est finalementposé [6].

3.2. Observation no 2

Il s’agit d’un athlète international européen d’une disci-pline nordique, âgé de 39 ans. En 2001 le sujet est confrontéà une chute significative des performances avec une dyspnéed’effort curieuse pour un sportif de ce niveau. La mesure deVO2max indique une baisse objective de 10 % vis-à-vis desrésultats antérieurs. Les données biologiques du suivi longi-tudinal mettent en évidence une hyperferritinémie franche-ment anormale à 890 mg/ml. Il n’y a pas d’hémochromatosegénétique. La surcharge en fer est tout à fait réelle avec unesaturation de la transferrine à 75 %. Le patient est en faitporteur d’une hémosidérose secondaire à une consommationde fer intempestive sous un mode injectable dans un contextede prise d’EPO, qu’il avoue en confidentialité médicale. Lesujet indique également la prise d’hormone de croissance.Plusieurs échocardiographies réalisées suspectaient l’exis-tence d’une insuffisance cardiaque modérée à cavité dilatée.Le diagnostic est précisé par la mesure du BNP notée à120 pg/ml compatible avec une insuffisance cardiaque declasse II ou III selon le score NYHA [6]. L’insuffisancecardiaque d’apparition progressive est probablement iatro-gène liée à la surcharge en fer et à l’emploi d’hormone decroissance. Le sujet a été placé en arrêt compétitif. La priseen charge par saignées thérapeutiques a été initiée. Après unan de surveillance, il n’y a pas d’évolution négative au plande l’échocardiographie. Le niveau de BNP a été amené à85 pg/ml alors que le niveau de ferritine est encore à350 ng/ml.

3.3. Observation no 3

Il s’agit d’un sportif vétéran de 63 ans pratiquant le cy-clisme depuis plus de 40 ans. Le patient bénéficie d’un suivimédico-sportif régulier depuis dix ans. En 2001 ce patient seplaint de sensations négatives à l’effort s’exprimant parfoissous forme dite de panne pendant cet effort. L’explorationcardiaque met en évidence une bradycardie sinusale de typeBAVI confirmée par un test d’effort. En 1994 tous les exa-mens réalisés étaient normaux. L’échocardiographie de 1994mettait en évidence une hypertrophie ventriculaire gauche

concentrique considérée comme normale pour un sportif.Une nouvelle échocardiographie ne retrouve pas d’évolutionparticulière. Le BNP est noté à 9,07 pg/ml. Les tests deconduction cardiologique confirment la réalité du bloc auri-culoventriculaire. Un stimulateur cardiaque double champest posé autorisant la reprise de l’activité sportive par le sujet.Celui-ci indique l’amélioration significative de ses sensa-tions à l’effort. L’analyse permise par la fonction holter dustimulateur montre l’emploi à l’effort de la sonde auriculairepour 60 % du temps et de la sonde ventriculaire pour 50 % dutemps. La surveillance cardiologique effectuée à distancemet en évidence la normalisation de la situation. Cette obser-vation représente une contre épreuve pour l’intérêt du testBNP dans la prise en charge cardiologique du sportif [6].Pour ce sujet la fonctionnalité hémodynamique n’était pasperturbée par une insuffisance cardiaque mais par un troublede la conduction auriculoventriculaire.

3.4. Étude prospective d’intérêt du NT-proBNP au seind’une population sportive

Devant ces expériences cliniques et biologiques, nousavons réalisé une étude prospective chez des sportifs vétéransâgés de plus 50 ans pour mesurer l’intérêt du NT-proBNP.Nous avons proposé à 12 sportifs vétérans pratiquant soit lecyclisme soit la course à pied à côté de la surveillancecardiologique classique la mesure du NT-proBNP à l’occa-sion d’un bilan biologique classique. La population étudiéecomprenait dix hommes et deux femmes. Les âges étaientcompris entre 52 et 68 ans. Aucun sujet ne présentait d’ano-malie majeure de l’ECG de repos. L’épreuve d’effort coro-narienne en l’occurrence couplée à une mesure de la VO2max

était correcte. L’analyse du NT-proBNP a été effectuée surun appareil Elecsys 2010 de la compagnie Roche Diagnos-tics. La moyenne de 11 des 12 résultats obtenus est de242 pg/ml avec des valeurs extrêmes allant de 17 à320 ng/ml. Les échocardiographies pratiquées ont été consi-dérées comme normales. Un sujet mâle de 58 ans pratiquantle cyclotourisme de façon assidue présentait une valeur deNT-proBNP à 1330 ng/ml. Ce patient n’avait pas d’expres-sion clinique cardiologique particulière mais a avoué avoir deplus en plus de mal à suivre l’allure de son groupe decyclotourisme. L’échocardiographie a conclu à l’existencepossible d’une cardiomyopathie non obstructive modéréeavec une FEVG à la limite de la normale. Le diagnosticd’insuffisance cardiaque de type I est posé jusqu’à nouvelordre. La réduction de l’intensité des efforts sportifs estpréconisée. La surveillance cardiologique rapprochée à lafois échographique et biologique est programmée.

4. Conclusion

Les différents travaux publiés ces dernières années sur lacorrélation entre les niveaux sériques de BNP et NT-proBNPet les niveaux d’insuffisances cardiaques définis selon lanomenclature NYHA confortent la pertinence clinique de ces

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tests [9]. La relation entre les indications fournies par cesmarqueurs biologiques et les informations de l’échocardio-graphie est à maintenir. La confrontation est régulière enpratique quotidienne selon les circonstances cliniques et lespatients pris en charge. La disponibilité de tests biologiquespour explorer un état d’insuffisance cardiaque est pratique lescontraintes physiologiques et pathologiques que subissentles sportifs de haut niveau. Les tests BNP ou NT-proBNPparticipent au diagnostic positif mais également au diagnos-tic différentiel des pertes d’efficacité de la pompe cardiaque.Ces marqueurs biologiques intégrés au suivi biologique mé-dical longitudinal pourraient permettre d’apprécier la tolé-rance cardiaque des sportifs de haut niveau soumis à desentraînements intenses. Ils pourraient être également de bonsindicateurs préventifs de pratiques iatrogènes possédant uneffet toxique sur le tissu myocardique [3]. Le fait de mettre enévidence des états d’insuffisance cardiaque de classe I ou IIpas forcément accessibles au diagnostic échocardiographi-que représente un plus en matière de prévention. La différen-tiation entre une hypertrophie myocardique fonctionnelleconsidérée comme normale et une divergence considéréecomme pathologique n’est pas toujours aisée l’échocardio-graphie. L’emploi de nouveaux outils pour apprécier unesituation délicate est un progrès vis-à-vis des enjeux médi-caux et humains. Les observations cliniques que nous rappor-tons dans cet article issues de la réalité du terrain médico-sportif et notre étude prospective témoignent de l’intérêt destests BNP et NT-proBNP dans l’évaluation cardiaque dessportifs de haut niveau.

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