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3 8 9UNE I940

MECHANISM OF ALLERGY*M A - r r H E W WALZER

A t t e n d i n g P h y s i c i a n i n I m m u n o l o g y , J e w i s h H o s p i t a l o f B r o o k l y n

g a s ? HE TERm a l l e r g y i s a p p l i e d t o a v a r i e t y o f c o n d i t i o n sb a s e d on d i f f e r e n t f o r m s o f s p e c i f i c h y p e r s e n s i t i v e n e s s . I nt h e p r e s e n t c o m m u n i c a t i o n , d i s c u s s i o n w i l l b e l i m i t e d t ot h e m e c h a n i s m o p e r a t i v e i n t h a t g r o u p o f a l l e r g i c d i s e a s e sk n o w n as t h e a t o p i c i l l n e s s e s . I n t h i s c a t e g o r y , h a y f e v e ra n d a s t h m a are t h e o u t s t a n d i n g e x a m p l e s , a l t h o u g h c e r t a i n f o r m s o fi n f a n t i l e e c z e m a , u r t i c a r i a , a n g i o n e u r o t i c e d e m a , a n d o t h e r f o o d a n dd r u g s e n s i t i v i t i e s m a y a l s o b e i n c l u d e d .T h e term a t o p y i s a p p l i e d t o t h e a b o v e m e n t i o n e d c l i n i c a l c o n d i -t i o n s on t h e p r i n c i p l e t h a t t h e y ar e a l l h e r e d i t a r y i n n a t u r e . T h e h e r e d i -t a r y f a c t o r m a n i f e s t s i t s e l f i n i t s i n f l u e n c e u p o n t h e n u m b e r o f o f f s p r i n ga f f e c t e d a n d u p o n t h e a g e o f o n s e t o f t h e i l l n e s s . To a l e s s e r d e g r e e ,t h e p a r t i c u l a r f o r m o f a t o p y w h i c h d e v e l o p s , a s w e l l a s t h e nature o ft h e s e n s i t i v i t y , i s a f f e c t e d b y t h e h e r e d i t a r y i n f l u e n c e .T h e m e c h a n i s m o f a n a p h y l a c t i c ' s h o c k , w h i c h , b y d e f i n i t i o n , i n -v o l v e s t h e p a r t i c i p a t i o n o f p r e c i p i t i n a n c h o r e d i n a s h o c k t i s s u e o fs m o o t h m u s c l e , h a s n ot b e e n f o u n d o p e r a t i v e i n a t o p i c r e a c t i o n s . .T h e t y p i c a l a t o p i c r e a c t i o n i s o r d i n a r i l y d e s c r i b e d a s t h a t r e s u l t i n gf r o m t h e u n i o n i n c e r t a i n p r e d i s p o s e d t i s s u e c e l l s o r s h o c k t i s s u e s , o f ane x c i t a n t o r a l l e r g e n w i t h a p e c u l i a r a n t i b o d y k n o w n a s t h e a t o p i c r e a g i n .

T h i s a n t i g e n - a n t i b o d y r e a c t i o n o c c u r r i n g on o r w i t h i n t h e c e l l s , a c c o r d -i n g t o t h e t h e o r y o f L e w i s a n d D a l e , r e s u l t s i n t h e l i b e r a t i o n o f h i s t a m i n eo r a s u b s t a n c e o f a s i m i l a r nature w h i c h p r o d u c e s an i n c r e a s e d v a s c u l a rp e r m e a b i l i t y . T h e r e s u l t i n g e d e m a i s t h e m o st i m p o r t a n t f a c t o r i n t h ep r o d u c t i o n o f c l i n i c a l a t o p i c s y m p t o m s .T h e a l l e r g e n - r e a g i n r e a c t i o n s e e m s n ot t o b e t h e s o l e means b y w h i c ht h e a t o p i c s h o c k t i s s u e s m a y b e s t i m u l a t e d . T h e same r e s u l t m a y b ee f f e c t e d b y m e c h a n i s m s i n w h i c h n e i t h e r r e a g i n s n o r a n y o t h e r a n t i -b o d i e s can b e d e m o n s t r a t e d . T h e r e i s reason t o b e l i e v e t h a t , u n d e r cer-*Read F e b r u a r y 1 , 1 9 4 0 a t t h e S t a t e d M e e t i n g o f The New York A c a d e m y o f M e d i c i n e i n t h eS y m p o s i u m on A l l e r g y .

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3 9 0 THE BULLETINt a i n c i r c u m s t a n c e s , t h e s h o c k t i s s u e m a y ev e n b e s t i m u l a t e d n o n -s p e c i f i c a l l y .

T h e a t o p i c r e a g i n i s t h e p e c u l i a r h u m a n a n t i b o d y w h i c h m e d i a t e st h e p o s i t i v e cutaneous r e a c t i o n s e l i c i t e d b y s k i n t e s t s w i t h v a r i o u sa l l e r g e n s i n t h e d i a g n o s i s o f a t o p i c i l l n e s s e s . A l t h o u g h p r i m a r i l y a c i r -c u l a t i n g a n t i b o d y , i t m a n i f e s t s a d e f i n i t e a f f i n i t y f o r v a r i o u s t i s s u e s . I t sa f f i n i t y f o r t h e s k i n i s d e m o n s t r a t e d b y t h e ease w i t h w h i c h a n y n o r m a lh u m a n s k i n can b e p a s s i v e l y s e n s i t i z e d b y an i n t r a c u t a n e o u s i n j e c t i o n o fa r e a g i n - b e a r i n g s e r u m. I n a s e r i e s o f s t u d i e s i n mucous m e m b r a n e h y p e r -s e n s i t i v e n e s s , S h e r m a n a n d G r a y a n d t h e i r c o - w o r k e r s h a v e s h o w n t h a tt h e h u m a n o p h t h a l m i c , n a s a l a n d i n t e s t i n a l mucous m e m b r a n e s can b es e n s i t i z e d a s e a s i l y a s t h e s k i n b y i n t r a m u c o s a l i n j e c t i o n s o f r e a g i n i c s e r a .I n f a c t ' , w h e n s k i n a n d mucous m e m b r a n e were l o c a l l y s e n s i t i z e d w i t hi n j e c t i o n s o f t h e same serum a n d t h e r e l a t e d a n t i g e n was a d m i n i s t e r e de i t h e r o r a l l y or p a r e n t e r a l l y , t h e r e a c t i o n a t t h e s i t e i n t h e mucous mem-b r a n e u s u a l l y p r e c e d e d t h a t a t t h e cutaneous s i t e b y s e v e r a l m i n u t e s .E v i d e n c e o f t h e a f f i n i t y o f t h e a t o p i c r e a g i n f o r p l a c e n t a l t i s s u e i s f o u n di n t h e f a c t t h a t B e l l a n d E r i k s s o n a n d a l l s u b s e q u e n t i n v e s t i g a t o r s h a v en ev e r f o u n d m a t e r n a l a t o p i c r e a g i n s i n t h e f e t a l c i r c u l a t i o n , a l t h o u g ho t h e r m a t e r n a l a n t i b o d i e s r e g u l a r l y p a s s t h r o u g h t h e p l a c e n t a . E v e nw h e n h e a c t i v e l y i n d u c e d s e n s i t i z a t i o n d u r i n g p r e g n a n c y w i t h t h e a n t i -g e n o f A s c a r i s l u m b r i c o i d e s , Z o h n c o u l d n ot d e t e c t a n y o f t h e m a t e r n a la t o p i c r e a g i n s f o r t h i s a n t i g e n i n t h e c o r d b l o o d a t b i r t h . I t i s u n d o u b t -e d l y t h i s a f f i n i t y o f t h e r e a g i n s f o r t h e p l a c e n t a l t i s s u e w h i c h r e n d e r st h e p a s s i v e i n t r a u t e r i n e s e n s i t i z a t i o n o f t h e h u m a n f e t u s h i g h l y i m p r o b -a b l e .

T h e a f f i n i t y o f t h e a t o p i c r e a g i n f o r a n i m a l t i s s u e s h a d n ot b e e ns a t i s f a c t o r i l y d e m o n s t r a t e d u n t i l t h e recent e x p e r i m e n t s o f C a u l f e i l da n d S t r a u s d e f i n i t e l y e s t a b l i s h e d t h e p o s s i b i l i t y o f s e n s i t i z i n g t h e s k i no f t h e R h e s u s m o n k e y w i t h t h e s e a n t i b o d i e s . F u r t h e r s t u d i e s b y S t r a u sa n d h i s c o - w o r k e r s d e m o n s t r a t e d t h e a b i l i t y o f t h e h u m a n a t o p i c r e a g i nt o s e n s i t i z e t h e s t o m a c h , i n t e s t i n e s , g a l l b l a d d e r a n d s p l e e n o f t h e - R h e s u sm o n k e y . T h e p e r i t o n e u m c o u l d l i k e w i s e b e p a s s i v e l y s e n s i t i z e d , g i v i n ge x p e r i m e n t a l b a s i s f o r t h e b e l i e f t h a t s ero us s u r f a c e s i n h u m a n s m a y a l s op a r t i c i p a t e i n a t o p i c r e a c t i o n s . A t t e m p t s a t p a s s i v e s e n s i t i z a t i o n w i t ht h e a t o p i c r e a g i n i n l a b o r a t o r y a n i m a l s o t h e r t h a n t h e m o n k e y h a v et h u s f a r p r o v e d u n s a t i s f a c t o r y .T h e q u e s t i o n a s t o w h e t h e r a t o p i c r e a g i n s can b e p r o d u c e d b y

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M e c h a n i s m o f A l l e r g y 3 9 Ie x p e r i m e n t a l a n i m a l s i s n ot y e t a n s w e r e d . H o w e v e r , t h e r e s u l t s o f r e c e n te x p e r i m e n t s on g u i n e a p i g s a n d r a b b i t s b y S h e r m a n , S t u l l a n d H a m p t o n ,b y C a u l f e i l d a n d b y E a g l e a n d t h e i r c o - w o r k e r s s u p p o r t t h e e a r l i e s tc o n t e n t i o n s o f C o o k e a n d S p a i n t h a t c e r t a i n i m m u n e r a b b i t s e r a canp a s s i v e l y s e n s i t i z e some h u m a n s k i n s . B e c a u s e o f t h e i r r e g u l a r i t y w i t hw h i c h s u c h s e n s i t i z a t i o n i s a c c o m p l i s h e d w i t h e a c h s e r u m , a n d b e c a u s eo f t h e a t y p i c a l nature o f t h e r e a c t i o n r e s u l t i n g f r o m t e s t i n g t h e s e n s i -t i z e d s i t e s , i t i s n ot y e t c l e a r w h e t h e r t h e s e u n u s u a l s k i n - s e n s i t i z i n g a n t i -b o d i e s are t h e s a m e as t h e a t o p i c r e a g i n s . T h i s q u e s t i o n n e e d s f u r t h e ri n v e s t i g a t i o n .

I n c o n t r a s t t o t h e r e l a t i v e l y s t r o n g a t t r a c t i o n e x i s t i n g b e t w e e n t h ep r e c i p i t i n a n d i t s a n t i g e n i n a n a p h y l a c t i c s e n s i t i v i t y , t h e r e a g i n a n d i t ss p e c i f i c a l l y r e l a t e d a l l e r g e n are o n l y l o o s e l y b o u n d t o e a c h o t h e r . - T h ea f f i n i t y o f t h e r e a g i n s f o r t h e t i s s u e c e l l s i s m u c h s t r o n g e r t h a n t h a t f o ri t s a n t i g e n . H e n c e , r e a g i n s m a y s e n s i t i z e t h e h u m a n s k i n c e l l s ev e n i nt h e p r e s e n c e o f a n t i g e n .A m i s t a k e n i m p r e s s i o n c o m m o n l y h e l d i s t h a t t h e a t o p i c r e a g i n i s t h es o l e c r i t e r i o n f o r t h e d i a g n o s i s o f a t o p y . T h e r e are c e r t a i n t y p e s o f a n t i -g e n s , h o w e v e r , s u c h a s A s c a r i s l u m b r i c o i d e s , T r i c h i n e l l a s p i r a l i s , h o r s e

s e r u m , i n s u l i n , a n d l i v e r e x t r a c t w h i c h s t i m u l a t e r e a g i n p r o d u c t i o ne q u a l l y w e l l i n n o n - a t o p i c a n d a t o p i c i n d i v i d u a l s . On t h e o t h e r h a n d ,t h e r e are some f o r m s o f a t o p y i n w h i c h r e a g i n s are a b s e n t a n d i n w h i c heven t h e i n v o l v e m e n t o f a n i m m u n o l o g i c m e c h a n i s m m a y b e q u e s t i o n e d .I t i s o b v i o u s , t h e r e f o r e , t h a t t h e h e r e d i t y o f a p r e d i s p o s e d s h o c k t i s s u e i sm u c h more f u n d a m e n t a l i n t h e c o n c e p t o f a t o p y t h a n i s an i m m u n o l o g i cm e c h a n i s m i n v o l v i n g a h y p e r s e n s i t i v e n e s s .U n l i k e l a b o r a t o r y a n i m a l s i n a n a p h y l a x i s , man h a s no c h a r a c t e r i s t i ca t o p i c s h o c k o r g a n . One i s eve n a t a l o s s t o d e s i g n a t e t h e s h o c k t i s s u ei n w h i c h t h e a t o p i c r e a c t i o n t a k e s p l a c e , a l t h o u g h m a n y o b s e r v e r s co n-s i d e r t h e r e a c t i o n p r i m a r i l y a v a s c u l a r one. H o w e v e r , t h e s m o o t h m u s c l e ,w h i c h i s a c k n o w l e d g e d t o b e t h e p r i m a r y s h o c k t i s s u e i n a n a p h y l a x i s ,h a s n o w b e e n r u l e d ou t a s a p o s s i b l e a t o p i c s h o c k t i s s u e b y m o st i n v e s t i -g a t o r s . F a i l u r e t o s e n s i t i z e t h e g u i n e a p i g s m o o t h m u s c l e w i t h h u m a nr e a g i n s was c o n s i s t e n t l y o b t a i n e d b y C o c a a n d G r o v e a n d b y s u b s e q u e n tw o r k e r s , w h i l e recent e x p e r i m e n t s h a v e y i e l d e d e v i d e n c e i n t h e s a m ed i r e c t i o n w h i c h i s even more c o n v i n c i n g . A l t h o u g h t h e s k i n a n dmucous m e m b r a n e s o f t h e R h e s u s m o n k e y can b e e a s i l y s e n s i t i z e d w i t hs m a l l a m o u n t s o f h u m a n r e a g i n i c s e r a , A l b e r t , u s i n g t h e D a l e t e c h n i q u e ,

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3 9 2 THE BULLETIN

c o u l d d e m o n s t r a t e no f i x a t i o n o f r e a g i n s , i n t h e s m o o t h m u s c l e o f t h em o n k e y ' s i n t e s t i n a l s t r i p even t h o u g h e x c e s s i v e am o u n t s o f p o t e n tr e a g i n i c sera were u s e d f o r s e n s i t i z a t i o n . U s i n g a h u m a n u t e r i n e m u s c l es e g m e n t o b t a i n e d f r o m a p a t i e n t w i t h a p o s i t i v e cutaneous r e a c t i o n a n dw i t h c i r c u l a t i n g r e a g i n s f o r h o r s e s e r u m , T u f t a l s o f a i l e d t o e l i c i t s p e -c i f i c c o n t r a c t i o n s w i t h t h e D a l e t e c h n i q u e . A p p r o a c h i n g t h e p r o b l e mf r o m a d i f f e r e n t a n g l e , F e l d m a n a n d S h e r m a n , b y means o f t h e s l i t l a m p ,s t u d i e d t h e r e s p o n s e s o f n a t u r a l l y a n d p a s s i v e l y s e n s i t i z e d h u m a n co n -j u n c t i v a e t o e x c i t a t i o n w i t h t h e s p e c i f i c a l l y o f f e n d i n g a l l e r g e n s . No e v i -d e n c e o f v a s c u l a r c o n t r a c t i o n was d e t e c t e d a t a n y t i m e d u r i n g t h e a l -l e r g i c r e a c t i o n s . T h e r e e x i s t s , t h e r e f o r e , no e x p e r i m e n t a l j u s t i f i c a t i o nf o r t h e a s s e r t i o n f r e q u e n t l y m a d e b y t h e c l i n i c i a n t h a t , i n b r o n c h i a la s t h m a a n d i n g a s t r o i n t e s t i n a l a l l e r g y , t h e s m o o t h m u s c l e i s t h e p r i m a r ys e a t o f t h e a l l e r g i c r e a c t i o n .E v i d e n c e r e c e n t l y o b t a i n e d a l s o t e n d s t o e x c l u d e t h e e p i t h e l i a l l i n i n go f t h e mucous m e m b r a n e s a s t h e s e a t o f t h e a l l e r g i c r e a c t i o n . O f i n t e r e s ti n t h i s c o n n e c t i o n h a v e b e e n G r a y z e l ' s o b s e r v a t i o n s i n m i c r o s c o p i cs t u d i e s o f t h e a l l e r g i c r e a c t i o n s i n t h e o r g a n s o f t h e R h e s u s m o n k e yp a s s i v e l y s e n s i t i z e d w i t h h u m a n r e a g i n i c s e r a . I n t h e g a l l b l a d d e r a n di n t e s t i n e s , t h e b l o o d v e s s e l s a n d t h e c o n n e c t i v e t i s s u e o f t h e l a m i n ap r o p r i a a n d s u b m u c o s a s e e m e d t o b e m o st a f f e c t e d w h i l e t h e e p i t h e l i a lc e l l s a n d m u s c l e c e l l s a p p e a r e d l e a s t i n v o l v e d . M a r k e d e d e m a o f t h el o o s e t i s s u e s , e n g o r g e m e n t o f t h e v e s s e l s , a n d i n f i l t r a t i o n o f t h e co n -n e c t i v e t i s s u e s w i t h c e l l s , f r e q u e n t l y p e r i v a s c u l a r i n d i s t r i b u t i o n , weref i n d i n g s common t o a l l s p e c i m e n s .T h e r e i s a d d i t i o n a l e x p e r i m e n t a l e v i d e n c e t o i n d i c a t e t h a t t h e s e a to f t h e a t o p i c r e a c t i o n i s n ot i n t h e e p i t h e l i a l l a y e r s o f t h e s e n s i t i v e mu-c o s a . S h e r m a n a n d K a p l a n r e p o r t e d t h a t t o p i c a l a p p l i c a t i o n s o f t h es p e c i f i c e x c i t a n t to t h e p a s s i v e l y s e n s i t i z e d n a s a l mucous m e m b r a n e i nh u m a n s was f a r l e s s e f f e c t i v e i n i n d u c i n g an a l l e r g i c r e a c t i o n t h a n a ni n t r a m u c o s a l o r p a r e n t e r a l i n j e c t i o n . S i m i l a r l y , G r a y f o u n d t h a t i n t h ep a s s i v e l y s e n s i t i z e d h u m a n r e c t a l mucous m e m b r a n e , t h e l o c a l a p p l i c a t i o no f t h e s p e c i f i c e x c i t a n t t o t h e s e n s i t i z e d s i t e d i d n o t , a s a r u l e , p r o d u c e am a x i m a l a l l e r g i c r e s p o n s e . T h e r e a c t i o n s e e m e d t o r e a c h i t s h e i g h t o n l ya f t e r t h e e x c i t a n t h a d b e e n a b s o r b e d i n t o t h e c i r c u l a t i o n , t h e occurrenceo f t h e l a t t e r b e i n g m a r k e d b y t h e s p o n t a n e o u s l i g h t i n g u p o f a cutaneouss i t e s e n s i t i z e d w i t h t h e same r e a g i n i c serum. H e n c e , t h e p a s s i v e l y s e n s i -t i z e d mucous m e m b r a n e s i t e s s e e m e d t o r e c e i v e a w e a k e r e x c i t a t i o n f r o m

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M e c h a n i s m o f A l l e r g y 3 9 3l o c a l contact w i t h t h e a n t i g e n t h a n f r o m i t s a b s o r p t i o n , t h r o u g h t h emucous m e m b r a n e , i n t o t h e c i r c u l a t i o n a n d i t s contact w i t h t h e s h o c kt i s s u e s f r o m w i t h i n . T h e f a c t t h a t t h i s can occur r e n d e r s i t u n l i k e l yt h a t t h e e p i t h e l i a l c e l l s w h i c h l i n e mucous m e m b r a n e s are t h e o n e s mo sti n v o l v e d i n t h e a t o p i c m e c h a n i s m .T h e h y p o t h e s i s t h a t t h e i n c r e a s e d v a s c u l a r p e r m e a b i l i t y i n t h ea l l e r g i c r e a c t i o n r e s u l t s f r o m t h e l i b e r a t i o n o f h i s t a m i n e o r a h i s t a m i n e -l i k e s u b s t a n c e d o e s n ot a p p e a r t o b e e n t i r e l y a d e q u a t e . A b r a h a m s o n b yi o n t o p h o r e t i c m e t h o d s c o u l d n ot d e t e c t t h e p r e s e n c e o f h i s t a m i n e i na l l e r g i c w h e a l s . B o w m a n , i n c l i n i c a l s t u d i e s , s h o w e d t h a t a r e a g i n i cr e a c t i o n i n t h e n a t u r a l l y s e n s i t i v e s k i n i n c r e a s e s t h e c a p i l l a r y p e r m e a -b i l i t y a t t h a t s i t e u p o n s u b s e q u e n t s t i m u l a t i o n , w h i l e a h i s t a m i n e r e a c t i o np r o d u c e s t h e o p p o s i t e e f f e c t . T h e a l l e r g i s t f i n d s c o n f i r m a t i o n o f ani n c r e a s e d v a s c u l a r p e r m e a b i l i t y f o l l o w i n g a t o p i c r e a c t i o n s i n t h e f a c tt h a t , a f t e r a c o n s t i t u t i o n a l r e a c t i o n r e s u l t i n g f r o m p o l l e n t h e r a p y , t h ep a t i e n t ' s t o l e r a n c e t o d o s a g e i s d e f i n i t e l y d i m i n i s h e d . D e s p i t e t h e s ew e a k n e s s e ' s i n t h e h i s t a m i n e h y p o t h e s i s , a more s a t i s f a c t o r y t h e o r y i s n oty e t a v a i l a b l e .T h e r e are s t i l l m a n y who b e l i e v e t h a t s e n s i t i z a t i o n t o f o o d s a n d i n -h a l a n t s i s an a c c i d e n t a l p h e n o m e n o n b a s e d on t h e d e g r e e a n d i n t e r v a lo f e x p o s u r e t o t h e s e a l l e r g e n s . T h a t a d e q u a t e a n t i g e n i c s t i m u l a t i o n i sn e c e s s a r y f o r t h e d e v e l o p m e n t o f h y p e r s e n s i t i v e n e s s i s g e n e r a l l y a g r e e d ,a s i s a l s o t h e f a c t t h a t t h e a b s o r p t i o n o f t r a c e s o f i n g e s t e d a n d i n h a l e da n t i g e n i n t o t h e c i r c u l a t i o n i n an u n a l t e r e d f o r m i s a n o r m a l a n d p h y s i o -l o g i c p h e n o m e n o n w h i c h f a c i l i t a t e s s e n s i t i z a t i o n t o a l l o f t h e s e a l l e r g e n s .T h e recent s t u d i e s o f H a r t e n a n d B o w m a n , h o w e v e r , h a v e y i e l d e d con-v i n c i n g e v i d e n c e t h a t , i n a t o p i c i n d i v i d u a l s , t h e h e r e d i t a r y p r e d i s p o s i t i o nt o b e c o m e s e n s i t i v e t o c e r t a i n a n t i g e n i c g r o u p s p l a y s an i m p o r t a n t r o l ei n t h e s e n s i t i v i t i e s w h i c h are d e v e l o p e d . I t was f o u n d t h a t O f 5 0 0 p a t i e n t sw i t h f r a n k p o l l i n o s i s r e s i d i n g i n t h i s c i t y , a l l ' o f t h e m , w i t h o n l y s i xe x c e p t i o n s , s h o w e d p o s i t i v e cutaneous r e a c t i o n s o f v a r y i n g d e g r e e t or e p r e s e n t a t i v e s o f a l l o f f o u r g r o u p s o f u b i q u i t o u s p o l l e n , n a m e l y ,t i m o t h y , r a g w e e d , p l a n t a i n a n d t r e e s . F o r t h e l a t t e r t e s t a m i x t u r e o fs i x common t r e e p o l l e n s was u s e d . T h e s e p o s i t i v e r e a c t i o n s were s p e -c i f i c , a s t h e y were t r a n s f e r a b l e t o n o r m a l s k i n s i n more t h a n 9 7 p e r cento f t r i a l s . I n io o a t o p i c cases w i t h no f r a n k h a y f e v e r s y m p t o m s , u n i -f o r m 1 v n e g a t i v e r e a c t i o n s t o a l l o f t h e f o u r p o l l e n g r o u p s o c c u r r e d i n3 7 p e r cent a n d u n i f o r m l y p o s i t i v e o ne s i n 5 5 p e r c e n t . I n 8 p e r cent

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394 THE BULLETIN

t h e r e was an a b s e n c e o f u n i f o r m i t y . T wo sera o b t a i n e d f r o m h a y f e v e rcases i n H a w a i i , w h e r e t h e p o l l i n a t i n g f l o r a i s d i f f e r e n t f r o m o u r s ,s h o w e d a l a c k o f u n i f o r m i t y w h e n t e s t e d f o r t h e p r e s e n c e o f r e a g i n sf o r t h e a f o r e m e n t i o n e d f o u r p o l l e n g r o u p s . S i n c e t h e r e i s no e v i d e n c e o fa common a n t i g e n i n t h e s e p o l l e n s , t h e f i n d i n g s p o i n t ' s t r o n g l y t o ap r e d i s p o s i t i o n i n p o l l i n o s i s cases t o s e n s i t i z a t i o n t o t h e p o l l e n a n t i g e n s .T h e p r e p o n d e r a n t u n i f o r m i t y i n t h e c o - e x i s t e n c e o r a b s e n c e o f s u c hs e n s i t i v i t i e s e x c l u d e s d e g r e e a n d i n t e r v a l o f e x p o s u r e a s s i g n i f i c a n t f a c -t o r s i n t h e i r d e v e l o p m e n t . T h e c o n c l u s i o n s e e m s j u s t i f i e d t h a t t h e e l e -m e n t o f a c c i d e n t a l o r u n u s u a l e x p o s u r e t o common a l l e r g e n s i s o f m u c hl e s s i m p o r t a n c e i n i n d u c i n g a t o p i c h y p e r s e n s i t i v e n e s s t o t h e s e s u b s t a n c e st h a n i s g e n e r a l l y a s s u m e d t o b e t h e c a s e .