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C A B A L L O S DE T R O Y A
EN LA ENFERMEDAD DE
PARKINSON
Anne Charleux Frobert, Ph D / Antonio Cortina
La ciencia, para comprender cualquier fenomeno procede por la emision de hipotesis, de modelos teoricos. Se verifica en que grado la casuistica real se ajusta a dichas tesis, e introduce las correcciones necesarias, en un proceso indefinido de prueba y error, hasta alcanzar una sintesis satisfactoria. Pero...
El error es consustancial a la actividad humana. No hay verdades absolutas, solo sintesis provisionales.
“No obstante, algunos cientificos tienen una tendencia exagerada a aferrarse a ideas fijas y dogmaticas, dadas como “ciertas” en virtud de un acto de fe en la autoridad en la materiade otras personas, pero que no son sino especulaciones, a veces ni siquiera enunciadas de forma explicita, por lo que nunca son sometidas al filtro del metodo cientifico. “Esas son, sin embargo, las que determinan las politicas de subvenciones a nuevas investigaciones (*) Las llamaremos:
“Caballos de Troya” de la EP pues introducen errores de concepto en todo el sistema de reflexion.
* Calne DB, Mizuno Y.
The neuromythology of Parkinson's Disease. Parkinsonism Relat Disord. 2004 Jul;10(5):319-22
Objetivo inicial del presente trabajo :Contrastar con la bibliografia medica algunas diferencias entre la Enfermedad segun los testimonios repetidos de Personas con Parkinson y algunos supuestos, actualmente corrientes sobre la EP justificativas de las terapias habituales.
Metodologia: la usada para recomponer un documento del que se tienen tan solo fragmentos sueltos y una idea no completa del texto. Para llegar a leerlo en su totalidad se deben utilizar a la vez, los posibles sentidos de las posibles frases del documento, la extension, posicion y forma de los fragmentos, lo que conocemos por la historia, ... en suma, todo aquello sea susceptible de aportar datos. Hemos realizado un estudio extensivo de la bibliografia. No solo de la publicada sobre la EP directamente sino tambien, respecto de otras patologias que pudieran presentar analogias con el tema a estudiar.
Resultado: una sintesis radicalmente diferente de la corriente descripcion de la EP, que pasa a integrarse en la nueva definicion, de acuerdo con los estadios o etapas patologicas definidas por Braak .
1817-2000 = 190 años para definir una 1817-2000 = 190 años para definir una Enfermedad que no existe: la Enfermedad de Enfermedad que no existe: la Enfermedad de Parkinson. Parkinson. Nadie la ha padecido como la describen Parkinson Nadie la ha padecido como la describen Parkinson y Charcot.y Charcot.
¿Es hoy, aun correcto decir que es un trastorno ¿Es hoy, aun correcto decir que es un trastorno del movimiento ? SI, pero... no solo eso.del movimiento ? SI, pero... no solo eso.
DDeefinifiniccionion corriente de la enfermedad de
Parkinson. (EP), ¿Posible con-causa de
que no se avance mas en la investigacion ?
Deficit dopaminergico1954-58 : Carlson (descubrimiento de la dopamina :
1970 Hornykiewicz
Tratamiento con L-Dopa1961: Birkmayer y Hornykiewicz; Barbeau,
1967: Cotzias
Agonistas dopaminergicos1974: Descubimiento de los receptores dopaminergicos
y primer agonista (Bromocriptina)
PRUEBAS, EVIDENCIAS, CERTEZAS
desde la anatomia patologica
Esquemas de neuronas, astrocitos y celulas microgliales por S. Ramon y Cajal
Wakabayashi, Takahashi (1989-1997)
“Se encuentran neuronas con cuerpos de Lewy en todo el sistema nervioso y no solo en el cerebro.En :1 sistema nervioso central1 sistema nervioso central2 sistema nervioso periferico2 sistema nervioso periferico3 sistema nervioso gastroenterico3 sistema nervioso gastroenterico
Anatomia patologica 1
Wakabayashi, Takahashi (1989-1997)
““ no existe nigun caso de EP donde se limite laneurodegeneracion tan solo al Locus Niger ”
Parkinsonism Relat Disord. 2005 Jun;11 Suppl 1:S31-7
Anatomia patologica 2
H. & E. BRAAK, K. DEL TREDICI (1996-2006)
Afectacion inicial de la pared del estomago, del nucleo del nervio vago y del bulbo olfativo
despues
Extension progresiva y jerarquizada en seis etapas intra-cerebrales.Cuerpos de Lewy en neuronas afectadas.
Anatomia patologica 3
La Teoria de consenso en vigor focaliza en el Locus Niger la clave del proceso
ESTOMAGO
CERTEZA
Extension progresiva y jerarquizada segun Braak
BULBO OLFATIVO
NUCLEO NERVIO VAGO
NARIZ
I
BRAAK, ESTADIOS PATOLOGICOS 1, 2 y 3
1. Plexo gastroenterico
tronco cerebral dorsal IX / X
nucleus
2. Locus Coeruleus
3. Substantia Nigra
Empiezan a manifestarseSintomas motores
Fase asintomatica
I
Anatomia patologica
Esquema H. Braak, estadios patologicos 4-5-6
4. Mesocortex
5. Extension progresiva a las zonas sub-corticales
Y, al fin,
6. Las corticales
MICROGLIA
La MICROGLIA soporte basico de las neuronasHay 10 veces mas celulas gliales que neuronas. Trabajan conjuntamente con las neuronasEn multiples tareas (memoria,….)
Pio Del Rio-Hortega y Santiago Ramon y Cajal estudiaron entre sus diferentes roles en enfermedades Neurodegenerativas tales como la EA, EP, EM, ELA …
MAC GEER (1988)
Activacion de la microgliade la Substania Nigra pars compacta (SNpc)
en cerebros afectados por la enfermedad de Parkinson
la microglia es MHC[(HLA)-DR]-positivo ( = signo de reaccion inmunitaria )
Niveles crecientes de citokinas sugieren la activacion de una respuesta inflamatoria
Microglia
Asociada a las anomalias neuronales, existe una reaccion inflamatoria de la microglia,el tejido de sosten de las neuronas.
La activacion microglial es reactiva a la enfermedad neuronal.
Secundariamente, ella mantiene la enfermedad neuronal al segregar citokinas inflamatorias.
Caballos de Troya
Microglia
Hipotesis clave a probar
La Inflamacion de la Microglia:
¿ Causa o efecto de las anomalias funcionales de las mitocondrias, de
las LPS (sobreproduccion de proteinas lipo solubles??? )
neuronas descritas por Cajal 1892
Los astrocitos se caracterizan por su cuerpo celular aplanado y una serie de procesos radiales. Estos procesos estan llenos de filamentos intermedios
< a> Fig. 4. Astrocitos a nivel de las porciones centrales de la retina
(imagen en formato jpeg de 59 K).
< a> Fig. 5. Astrocitos a nivel de las porciones periféricas de la retina
(imagen en formato jpeg de 59 K)
pequeños cuerpos celulares
Celulas microgliales. Aparecen cono celulas multii centricas
La activacion inflamatoria de la microglia puede inducir por si misma la muerte de las neuronas.
El momento en que las neuronas pasan de sanas a afectadas queda aun por determinar.
Microglia
En una tal inflamacion microglial las neuronas no pueden sobrevivir ni, aun menos, trabajar,
ni ser reemplazadas por nuevas neuronas (neurogenesis) favorecida por factores neurotroficos endogenos o aportadas por la terapia.
ni proceder al implante de cualquier tipo de celulas que progresivamente seran atacadas por la misma inflamacion.
Microglia
Realidad Clinica y Caballos de Troya
CLINICA
1. La enfermedad de Parkinson (EP) esta caracterizada por trastornos del comando motor y movimientos involuntarios anormales.
2. No hay dos “Parkinson” iguales
3. La EP comienza por trastornos motores
4. Los trastornos de la triada motriz clasica son los preponderantes
5. La depresion se asocia a menudo a la EP y la precede en un cierto numero de casos
6. Los trastornos cognitivos son tardios e inconstantes
7. El tratamiento de eleccion en la EP es la Levo-Dopa
Los Caballos de Troya en la EP
CLINICA
“ La Enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por trastornos en generar la orden de inicio del movimiento y por movimientos involuntarios
¡ NO ! 1. La EP no es una enfermedad motriz pura
2. No afecta al comando (situado en el cortex cerebral ) sino a la regulacion del inicio del movimiento voluntario y al automatismo de ciertos movimientos.
3. Unico movimiento anormal propio de la EP: el temblor.
4. Las discinesias, movimientos involuntarios anormales, descritos como caracteristicos de la EP son, en realidad, una complicacion de la terapia dopaminergica.
Caballo de Troya 1
CLINICA
La Enfermedad de Parkinson ( EP ) es POLISINTOMATICA
Caracterizada por
OCHO SINDROMES CLINICOSVer en diapositiva siguiente la diferencias entre
enfermedad y sindrome
Realidad
Addenda
inexactitud frecuente:
confundir SINDROME
= Conjunto definido de signos clinicos, que puede darse en diversas enfermedades
Con ENFERMEDAD
= Conjunto de trastornos caracterizados por una o mas causas, una Anatomia patologica en caso de enfermedad organica, sintomas aislados y/o reagrupados en sindromes definidos, formas clinicas y evolutivas multiples, refrendados por signos paraclinicos -biologicos, de imagen medica, y con respuesta a uno o varios tratamientos medico, quirurgico, fisoterapia,,.
La enfermedad de Parkinson, la paralisis supra-nuclear progresiva, la atrofia multisistematizada y la demencia con cuerpos de Lewy comportan todas un sindrome Parkinsoniano pero son enfermedades diferentes,
en sus causas, mecanismos, otros sintomas, evolucion y tratamiento.
Ciertos medicamentos, como por ejemplo, los neurolepticos pueden provocar un sindrome Parkinsoniano, reversible al detener el tratamiento responsable.
CLINICA
OCHO SINDROMES CLINICOS
correspondientes a las zonas del cerebro lesionadas descritas en los estadios de Braak
Realidad
Premiere realidad
Lang A.E, Obeso J.A. Challenges in Parkinson's disease:
Restoracion of the nigrostriatal dopamine system is not enough .” La restauracion del sistema dopaminergico negroestriatal no sera el objetivo ultimo de la investigacion en la EP” Laneste Neurol. 2004 May. 3(5):309-16.
CLINICA
ESTOS OCHOS SINDROMES CLINICOS
corresponden a los sintomas que interfieren en la vida cotidiana de todas las personas afectadas,
Cada uno de ellos se expresa en una intensidad variable
Realidad
1. Motor central ( = triada clasica ou sindrome parkinsoniano)
3. Disautonomico
5. Cognitivo- Comportemental
7. Sueño
1. Motor central, sindrome parkinson clasico2. Motor axial3. Disautonomias4. Sensitivo-sensorial5. Cognitivo comportamental6. Humor, depresion7. Sueño 8. Stress cronico
Realidad Clinica OCHO SINDROMES CLINICOS
CLINICA
El « sindrome Parkinsoniano », « triada motriz clasica », « sindrome motor tipico » o incluso « sindrome extrapiramidal » es el UNICO de estos ocho sindromes relativo a un trastorno en el inicio de las ordenes del movimiento voluntario y de la regulacion de los movimientos automaticos.
Realidad
CLINICA
¡¡ No hay dos “Parkinson” iguales !!!
Frase fuente de errores de comprension pues las descripciones de las enfermedades son muy parecidas aun siendo diferentes y por tanto, resultan de dificil clasificacion.
caballo de Troya 2
CLINICA
Existe una sola enfermedad de Parkinson
Aunque su etiologia, clinica y evolucion son numerosas,
Combinacion de sintomas de cada sindrome tiene grados diversos de expresion fenotipica (= apreciable por los sentidos).
rasgo comun a todas las enfermedades polisintomaticas.
realidad
CLINICA
« La E. de Parkinson comienza por trastornos motores»
¡ NO ! 1.-Solo cuando la triada motriz clasica evidencia la
EP, es posible el diagnostico. 2.-Los ocho sindromes de la EP, inespecificos,
impiden un diagnostico precoz.
caballo deTroya 4
Los primeros trastornos de la enfermedad son variables y a menudo, poco especificos. Por eso no suelen asociarse a la EP .
Son frecuentes los trastornos del olfato y los digestivos ( restreñimiento).
Luego aparecen, lenta y progresivemente, trastornos del sueño, del humor, de la regulacion del stress, discretos trastornos cognitivo-comportementales, dolores articulares o tendinosos sin causa evidente.
realidad Clinica
CLINICA
« Los trastornos de la triada motriz son los preponderantes »
NO !
Afirmacion lamentable pues no es cierta. Focaliza en exceso sobre los problemas motores, el tratamiento de la EP.
Caballo de Troya 3
CLINICA
Los estudios de calidad de vida han demostrado claramente
que los trastornos preponderantes en las personas afectadas son en realidad de orden psicologico
1. Sobre todo: sentirse una carga para los suyos.
2. Pero tambien por la dificultad en aceptar la perdida de energia mental y la fatiga anormalmente desmesurada que dan lugar a desesperacion, vergüenza y repliegue sobre si mismo, a sentirse mal en su propia piel.
realidad
CLINICA
« La depresion se asocia, a menudo, a la enfermedad de Parkinson y la precede en un cierto numero de casos,
¡ NO !
Esto, tiene, en la practica, dos consecuencias muy negativas
1. La “culpabilizacion” de uno mismo en relacion a su entorno,
2. La vergüenza y la poca autoestima
CLINICA Los trastornos del humor y la depresion son parte
integrantede la EP . No son los propios de un enfermedad sobreañadida sino que son especificos.
Estos trastornos preceden en algunos años a los signos motores. Los signos depresivos reactivos al anuncio del diagnostico y a la aceptacion de la enfermedad se añaden a los trastornos depresivos inducidos por la enfermedad en si misma
Todas las formas clinicas son posibles y deben ser investigadas pues no se presentan sistematicamente bajo la forma de un cuadro depresivo neto pero pueden dar lugar a trastornos graves. Esos trastornos son auto-mantenidos por el sindrome de stress cronico. Son a la vez factores de su desarrollo y su consecuencia.
CLINICA
Los trastornos del humor y la depresion son parcialmente levo-dopa sensibles
• Esos trastornos son sensibles a las fluctuaciones del periodo de aparicion de las complicaciones levo-dopa inducidas. Se agravan con el curso de la enfermedad
• Un estado depresivo severo puede asociarse a una fase de agravacion o constituir en si mismo un factor de mayor gravedad de la EP
CLINICA Caballo de Troya 5
“Los trastornos cognitivos son tardios “
¡ NO ES EXACTO !
esta afirmacion lleva a subvalorar y/o a no tener en cuenta esos trastornos ya que en general son de poca gravedad en las fases iniciales,
por otro lado, debe diferenciarse entre trastornos cognitivos, severos pero aislados, del estado de demencia.
CLINICA realidad
Las anomalias cognitivas pueden afectar a :
-la memoria, en particular a procesos de aprendizaje de un automatismo motor
la orientacion la atencion
la concentracionla capacidad de aprendizaje
el pensamiento abstracto el capacidad de juicio el lenguaje
CLINICA
1. Los trastornos cognitivos se presentan, a menudo, algunos años antes que los signos motores
2. Son muy frecuentes pero, generalmente, poco molestos.
3.- Varian de un individuo a otro y pueden tambien fluctuar con el tiempo en una misma persona.
CLINICA
Solo una minoria (15 a 20%) de personas afectadas desarrolla, en un estado evolucionado de la enfermedad, trastornos cognitivos severos, caracterizando el estado de DEMENCIA con:
- Inatencion, bradifrenia (= lentitud intelectula),
-Sindrome disejecutivo (= dificultades en las tareas que exigen
planificacion, secuencias y alternancia) y
-Afectacion mnesica (= de la memoria) caracterizada por una alteracion en la recuperacion de la informacion.
Los cambios son de una intensidad tal que repercuten notablemente sobre el comportamiento social, profesional y sobre la personalidad. -Ligeramente L-Dopa sensibles.
Trastonos cognitivos, memotia
TRATAMIENTO
« el tratamientode de eleccion para la enfermedad de Parkinson es la L-Dopa »
¡ NO !
1. Solo el sindrome Parkinsoniano » que depende exclusivemente de la Dopamina, es el unico sensible al tratamiento por L-Dopa y sus agonistas.
Su sensibilidad a los anti-colinergicos esta ligada a los mecanismos intimos de la regulacion dopaminergica de la iniciacion del movimiento.
CLINICA caballo de TROYA 7
Objetivo terapeutico clave sobre el que actuar es
la Inflamacion de la Microglia
INVESTIGACION
Las medicaciones inmuno-moduladoras
e inmuno-supresoras existen ya :
Se trata de controlar la lnflamacion.
Futuras Terapias
LA CUESTION CLAVE:
CONTROLAR LA INFLAMACION M-GLIAL
para que las neuronas, « sanas »,
tengan una proteccion inmunitaria suficiente
sin perder otras funciones microgliales
CONCLUSIONES
La duda sistematica, motor del avance cientifico.
tres hipotesis de trabajo:
1. No existe “UNA CAUSA DE LA EP” sino multiples causas en cascada”
2. No afecta solo a los organos que funcionan con dopamina como el Locus Niger sino a todo el cerebro, especialmente a la microglia
3. No es solo una enfermedad de las neuronas sino de todos los sistemas cerebrales (neurotransmisores, sustancias neuroendocrinas, neuroinmunitarias …
TRATAMIENTO ACTUAL
Los tratamientos dopaminergicos actuales no « tratan » la enfermedad, solo alivian los sintomas motores.
En un futuro inmediato, el arma mas eficaz para aliviar esos trastornos debe ser la optimizacion = aumentar su eficacia con un minimo de efectos secundarios
1. Acelerar la circulacion de la informacion relevante
2.-Buscar una nueva teoria general siempre provisional,
menos rigida, mas capaz de integrar nuevos
cambios
3.- Ensayos terapeuticos sobre la inflamacion microglial
4.- Optimizacion de los tratamientos dopaminergicos
5.-Diagnostico mas precoz
6.-Tratamiento de las causas
Tareas urgentes
para que sirven los datos publicados
si no son leidos, conocidos
y/o integrados a la hipotesis
del gigantesco puzzle de la EP?
Para que hacer costosas investigaciones
si la ciencia no realiza sintesis viables ?
Es preciso aumentar la eficacia del sistema
(mejorando la planificacion y las sinergias)
, La EP es grave, invalidante, ademas
dificulta y “cansa” a lasPersonas del entorno que sufren la Enfermedad sin
padecerla
Una reflexion multidisciplinar a partir de los datos –depurados de los caballos de Troya ya conocidoses absolutamente necesaria
Los dos medicos australianos,
Premios Nobel de Medicina 2005
han pasado veinte años de su vida intentando convencer a la comunidad medico-cientifica de que un tratamiento antibiotico de una o dos semanas cura el 95% de las ulceras de estomago….
Cuanto tiempo sera preciso para la enfermedad de Parkinson?
Y para la :
Enfermedad deAlzheimer, E.L.A., Esclerosis en Placas,Esquizofrenia,Sindrome de fatiga cronico, Sindrome Fibromialgicoy otras de mecanismo inmunitario similar ?
ANATOMIA PATOLOGICA
Wakabayashi K, Takahashi H, Takeda S, Ohama E, Ikuta F.Lewy bodies in the enteric nervous system in Parkinson's disease.Arch Histol Cytol. 1989;52 Suppl:191-4.
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