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Questa guida fornisce un’informazione scientifica generale: soltanto il medico può, in base alla storia clinica e familiare di ogni paziente, dare informazioni e consigli per il singolo caso specifico, allo scopo di aiutare le persone a svolgere un ruolo attivo nel processo decisionale su cure e trattamenti. Le informazioni date intendono favorire, e non sostituire, la comunicazione tra medico e paziente e contribuire a un dialogo costruttivo basato sulla fiducia reciproca.
Gli autori dichiarano che le informazioni contenute nella presente pubblicazione
sono prive di conflitti di interesse.La stampa di questo libretto
è stata realizzata anche grazie al contributo della Fondazione CRUP.
© Centro di Riferimento Oncologico di Aviano - IRCCS - Istituto Nazionale TumoriVia Franco Gallini, 2 - 33081 Aviano (Pn) - www.cro.it
Tel. 0434 659467 - E-mail: [email protected]
Tutti i diritti sono riservati. La riproduzione e la diffusione, in qualsiasi forma e con qualsiasi mezzo
sono consentite purché non vi sia scopo di lucro e previa citazione della fonte. L’eventuale traduzione ed estrapolazione dei contenuti sono consentite
previa autorizzazione del CRO e citazione della fonte.
Predisposizione ereditaria allo sviluppo dei tumori colo-rettali: Sindrome di Lynch
Centro di Riferimento Oncologico di Aviano 2013
a cura diDott.ssa Mara FornasarigDott.ssa Alessandra Viel
CROinforma. Piccole guide
Serie INFORMAZIONI SCIENTIFICHE
7
Testi
Mara Fornasarig, SOC Gastroenterologia Oncologica, CROAlessandra Viel, SOC Oncologia Sperimentale I, CRO
Immagini © Shutterstock e Internet
Questo libretto è stato valutato, per chiarezza e comprensibilità, dal Gruppo di valutazione linguaggio e stile comunicativo afferente al CRO composto da psicologi, pazienti, volontari e bibliotecari.Maria Antonietta Annunziata, Servizio di PsicologiaMarilena Bongiovanni, Associazione ANGOLOLaura Ciolfi, Biblioteca CROEmanuela Ferrarin, CIFAV
© Centro di Riferimento Oncologico di Aviano - IRCCS - Istituto Nazionale Tumori
Responsabile Scientifico collana CROinforma: Paolo De Paoli (Direttore Scientifico CRO)
Coordinamento editoriale e di redazione: Ivana Truccolo (Responsabile Biblioteca CRO)
Grafica e impaginazione: Nancy Michilin (Direzione Scientifica - Biblioteca CRO)
CROinforma Piccole
guid
e
5
Obiettivi e destinatari dell’opuscolo ...........................................pag. 7
La Sindrome di Lynch ......................................................................pag. 8
Storia familiare e rischio di tumori del Colon-retto ................pag. 9
Le cause genetiche della Sindrome di Lynch .............................pag. 10
Disponibilità del test genetico ........................................................pag. 11
La finalità del test genetico ............................................................pag. 12
Soggetti candidati al test genetico ................................................pag. 13
Identificazione della mutazione genetica in una famiglia .........pag. 15
La decisione di sottoporsi al test genetico ................................pag. 17
Una volta identificata l’alterazione genetica, cosa succede? ...pag. 18
E se l’alterazione genetica non viene identificata nella famiglia? .....................................................................................pag. 19
La probabilità di trasmettere ai figli l’alterazione genetica .....pag. 20
Il test genetico nei figli minorenni ................................................pag. 21
Sorveglianza per la Sindrome di Lynch .......................................pag. 22Programma di prevenzione per i tumori Colo-rettali ..................pag. 22Programma di prevenzione e/o diagnosi precoce dei tumori ginecologici e di altri tumori correlati alla Sindrome di Lynch ..pag. 24
Attività di consulenza genetica oncologica e diagnostica predittiva disponibile presso il CRO di Aviano ...........................pag. 25
Gruppo di lavoro nella Sindrome di Lynch ................................pag. 26
Glossario ............................................................................................pag. 27
Indice
7
Questo libretto è stato scritto dai gastroenterologi e genetisti del CRO di Aviano per fornire ai pazienti e alle loro famiglie informazioni sulla Sindrome di Lynch.Le informazioni contenute nel libretto hanno lo scopo di facilitare la comprensione del percorso di consulenza oncogenetica e di sorveglianza clinico-strumentale che può essere intrapreso presso questo Centro.Non si intende sostituire il dialogo con gli specialisti, ma aiutare i pazienti e i loro familiari ad affronta-re più consapevolmente le scelte che riguardano la propria salute.L’opuscolo è rivolto anche ai medici che, a qualun-que titolo, si trovino di fronte a un nucleo familiare a rischio di questa malattia.
Obiettivi e destinatari dell’opuscolo
8
La Sindrome di Lynch
La Sindrome di Lynch prende il nome dallo studioso che ha maggiormente contribuito a conoscere la malattia, ma è conosciuta anche con la sigla di HNPCC (cancro colo-rettale ereditario).La predisposizione allo sviluppo di tumori del colon-retto è determinata da un’alterazione del nostro patrimonio genetico. La malattia è caratterizzata dal fatto che i tumori colo-rettali tendono a manifestarsi a un’età più precoce rispetto alla popolazione generale (es. 40 anni rispetto ai 60 anni) e si differenzia dalle forme ereditarie di poliposi colo-rettali per lo sviluppo di un numero inferiore di polipi.
S I N O N I M I
• grosso intestino• intestino crasso• intestino• colon-retto
colon
retto
9
Storia familiare e rischio di tumori del Colon-retto
La condivisione con i nostri parenti di primo grado (genitori, fratelli e figli) del patrimonio genetico e di fattori ambientali (es. abitudini alimentari, sedentarietà) rende più elevato il rischio di sviluppare tumori colo-rettali se altri membri della famiglia hanno già presentato questa malattia.I tumori del colon-retto sono relativamente frequenti nella popolazione generale, ma la maggior parte di essi sono causati da fattori ambientali e non da una predisposizione genetica ereditaria. Per determinare la presenza di un rischio genetico di tumori colo-rettali occorre ricostruire accuratamente la storia familiare rivolgendosi a Centri specializzati che forniscono un servizio di Consulenza Genetica Oncologica.
10
Le cause genetiche della Sindrome di Lynch
I geni responsabili della Sindrome di Lynch sono stati identificati fra il 1992 e 1994. Sono quattro geni, chiamati geni del mismatch repair (MMR), che hanno la funzione di riparare gli errori del DNA, che si formano durante la divisione cellulare, assicurando così la trasmissione di un patrimonio genetico integro. Sono indicati con le seguenti sigle: MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Occorre comunque ricordare che si eredita la suscettibilità allo sviluppo di tumori (e non il tumore in sé), su cui, verosimilmente, si sovrappone l’effetto di altri fattori individuali (assetto ormonale, stile di vita ecc.) e ambientali.
11
Disponibilità del test genetico
Il test genetico per identificare se si è portatori di alterazioni a carico di uno dei geni del MMR (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) è disponibile presso un numero limitato di Istituzioni italiane, tra cui il CRO di Aviano, che è attivamente coinvolto in programmi di ricerca sulla genetica molecolare del cancro.
nucleo
cromosoma
gene
DNA
cellula
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La finalità del test genetico
La Consulenza Genetica Oncologica e l’esecuzione del test genetico in famiglie a rischio costituiscono parte integrante dell’attività di prevenzione oncologica. Il test genetico consente di individuare le famiglie affette da sindrome di Lynch e quali sono le persone portatrici della predisposizione per ridurne i rischi e attuare le procedure di una adeguata prevenzione oncologica.
13
Soggetti candidati al test genetico
Personale clinico qualificato, nell’ambito di una Consulenza Genetica Oncologica, deve dare l’indicazione a eseguire un test genetico dopo lo studio della storia familiare con la ricostruzione dell’albero genealogico.Nelle famiglie la cui storia familiare sia indicativa della presenza di una predisposizione ereditaria, il test genetico viene proposto a un membro ammalato di tumore. Una volta identificata l’alterazione genetica responsabile della malattia nel familiare affetto, previo consenso dello stesso, il test può essere esteso ai parenti.
Le famiglie che consideriamo a rischio genetico di cancro colo-rettale presentano una o più delle seguenti caratteristiche: • presenza di un unico caso di cancro colo-
rettale in famiglia sviluppato a una età inferiore ai 40 anni;
• paziente con tumori multipli, ossia due cancri del colon-retto e/o altri cancri correlati alla sindrome di Lynch (endometrio, vie urinarie, duodeno, stomaco, pancreas, ovaio);
• due o più familiari di primo grado con tumori del colon-retto e/o altri cancri correlati alla sindrome di Lynch di cui almeno uno ammalatosi prima dei 50 anni;
14
• tre o più familiari di primo o secondo grado con tumori correlati alla sindrome di Lynch, indipendentemente dall’età.
Parenti di primo grado sono: genitori, sorelle/fratelli e figli.Parenti di secondo grado sono: nonni, zii e nipoti.
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Identificazione della mutazione genetica in una famiglia
Lo studio della storia familiare con la ricostruzione dell’albero genealogico ci permette di selezionare le famiglie che possono presentare la sindrome di Lynch. Il passo successivo è l’indagine genetica che si compone di due fasi e che viene effettuata su un membro della famiglia ammalato di tumore.La prima fase ha lo scopo di verificare se il tumore del parente affetto è stato causato da un difetto in uno dei geni responsabili della Lynch. Il tumore, che si sviluppa in un portatore della sindrome di Lynch, presenta caratteristiche peculiari:
1. assenza della proteina corrispondente al gene mutato che si evidenzia con una indagine immunoistochimica;
2. variazione in lunghezza di frammenti di DNA nel tumore rispetto al tessuto sano che viene chiamata “instabilità genetica dei microsatelliti”.
La seconda fase è rappresentata dal test genetico che analizza il DNA corrispondente ai geni MMR (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) e si esegue su un prelievo di sangue. Questa fase viene eseguita solo se il tumore sviluppatosi nel parente affetto presenta le caratteristiche descritte nella prima fase.L’analisi genetica avviene quindi in più tappe ed è un esame sofisticato di complessa interpretazione. Ciò può determinare la necessità di ulteriori verifiche (cioè di ripetizione dell’esame) con prolungamento dei tempi di attesa.Data la delicatezza delle implicazioni riguardanti
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l’esecuzione dei test genetici, tutti gli operatori sanitari coinvolti nella problematica sono tenuti a trattare sempre con la massima riservatezza e professionalità le informazioni derivanti da tali determinazioni.
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La decisione di sottoporsi al test genetico
La decisione di sottoporsi a un test genetico è strettamente individuale.Al fine di rendere la decisione il più consapevole possibile, il personale addetto alla Consulenza Genetica Oncologica fornisce le informazioni sull’esecuzione del test e sulle implicazioni derivanti dai risultati. Un aspetto importante della Consulenza è la raccolta del consenso informato che rappresenta anche uno strumento per verificare la comprensione delle informazioni fornite e delle implicazioni psicologico-familiari. Il supporto di uno psicologo può aiutare a comprendere meglio e a elaborare le emozioni collegate all’intera procedura.
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Una volta identificata l’alterazione genetica, cosa succede?
Una volta riconosciuta l’alterazione, il test può essere esteso a tutti i familiari (fratelli, sorelle, genitori, figli ecc), che possono averla ereditata e/o trasmessa, attraverso un prelievo di sangue.La presenza in un paziente o in una persona sana della mutazione (cioè, test genetico positivo) non implica il sicuro sviluppo di tumore, bensì, un maggior rischio. Ne consegue la necessità di un programma di sorveglianza nel tempo al fine di prevenire o di effettuare una diagnosi precoce.Invece, l’assenza nei familiari di tale mutazione (cioè, test genetico negativo) significa che questi
non hanno ereditato la predisposizione allo sviluppo di questi tumori e la loro probabilità di ammalarsi è uguale a quella della popolazione generale. Non dovranno sottoporsi a particolari programmi di sorveglianza ma eseguire i controlli periodici consigliati per la popolazione generale.
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E se l’alterazione genetica non viene identificata nella famiglia?
La non identificazione dell’alterazione genetica in una famiglia con questa tipologia di tumori ricorrenti non significa assenza di malattia ereditaria. I tumori possono essere causati da alterazioni geniche non ancora conosciute e quindi non identificabili. A queste famiglie si consiglia pertanto la sorveglianza prevista per le forme ereditarie sulla base delle indicazioni fornite dal servizio di Consulenza Genetica Oncologica.
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La probabilità di trasmettere ai figli l’alterazione genetica
La probabilità che un figlio, indipendentemente dal sesso, erediti dalla madre o dal padre una mutazione genetica è del 50%. Se uno dei figli risulta positivo al test genetico non significa che lo siano anche tutti i fratelli e le sorelle.
Esempio di trasmissione della mutazione genetica
Padreportatore
Figlioportatore
Gene normaleGene mutato
Figliosano
Figliasana
Figliaportatrice
Madresana
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Il test genetico nei figli minorenni
È opportuno attendere che i figli raggiungano la maggiore età, in modo che siano essi stessi a poter decidere autonomamente e consapevolmente se sottoporsi o meno alle analisi genetiche.Il test genetico, comunque, viene consigliato ai figli intorno ai 20 anni, quando si dovrebbero iniziare i controlli per tale malattia. Non vi sono quindi motivazioni che giustifichino l’esecuzione di un test genetico per i geni MMR prima di tale età.
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Sorveglianza per la Sindrome di Lynch
Al CRO viene applicato il programma di sorveglianza consigliato dalle linee guida internazionali del gruppo di studio sulla Sindrome di Lynch (InSIGHT-group).www.insight-group.org
L’obiettivo della prevenzione colica è di individuare e asportare i polipi adenomatosi.I polipi adenomatosi sono le lesioni precancerose del cancro colo-rettale, sono tumori benigni che si sviluppano nell’apparato digerente e soprattutto nel colon-retto. Hanno la forma di piccoli funghi, le cui dimensioni variano da pochi millimetri a diversi centimetri.I polipi possono aumentare ulteriormente di volume causando complicazioni come l’occlusione intestinale, ma soprattutto possono trasformarsi in cancro (vedi figura).
Programma di prevenzione per i tumori colo-rettali
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polipo piccolo polipo
medio polipo grande
tumoreiniziale
tumoreavanzato
La colonscopia è l’esame di scelta perché consente di evidenziare e asportare i polipi.Va eseguita anche in assenza di sintomi a partite dai 20-25 anni e quindi ripetuta, in caso di negatività, ogni 2 anni. Dopo i 40 anni la colonscopia viene ripetuta ogni anno.
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Nella sindrome di Lynch si riscontrano in modo infrequente altri tumori (stomaco, vie urinarie, tenue) e le donne sono a rischio di tumori ginecologici (endometrio e ovaio).Visita ginecologica: associata a ecografia transvaginale, Pap test ed eventuale biopsia endometriale (a discrezione del ginecologo in base alla valutazione dell’ispessimento dell’endometrio), va eseguita a partire dai 30 anni e, successivamente, a intervalli di 1-2 anni;Gastroscopia: in assenza di sintomi relativi, a partire dai 35 anni e, in seguito, ogni 4 anni;Ecografia addominale: dai 35 anni e ripetuta ogni 2 anni.Nelle visite di sorveglianza e prevenzione oncologica vengono inoltre discusse le varie opportunità disponibili di prevenzione farmacologica.
Programma di prevenzione e/o diagnosi precoce dei tumori ginecologici e di altri tumori correlati alla Sindrome di Lynch
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Attività di consulenza genetica oncologica e diagnostica predittiva disponibile presso il CRO di Aviano
Facendo proprie le raccomandazioni emanate dalla Commissione Oncologica Nazionale, il CRO di Aviano ha costituito un gruppo multidisciplinare di Consulenza Genetica Oncologica e Diagnostica Predittiva con l’intento di:• applicare a scopo diagnostico-predittivo i test
genetico-molecolari per l’identificazione di forme di predisposizione ereditaria allo sviluppo di tumori;
• identificare e effettuare idonei programmi di sorveglianza clinico-strumentale e di prevenzione per i soggetti a rischio genetico per tumori di vario tipo.
L’attività del gruppo riguarda sia il settore assistenziale che della ricerca e si avvale della lunga esperienza maturata nell’ambito della consulenza genetica oncologica e diagnostica predittiva. La Regione Friuli Venezia Giulia, nell’ambito dello screening regionale del cancro colo-rettale, ha individuato il CRO come centro per lo studio delle neoplasie coliche a predisposizione ereditaria.
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Gruppo di lavoro nella Sindrome di Lynch
Il gruppo di lavoro multidisciplinare, impegnato nell’assistenza e nella ricerca sulla sindrome di Lynch, coinvolge varie strutture operative:• S.O.C di Gastroenterologia Oncologica
per le consulenze genetiche e la programmazione della sorveglianza clinico-strumentale dei soggetti a rischio con l’ambulatorio di prevenzione e studio del rischio genetico e familiare delle neoplasie gastroenteriche;
• S.O.C. Oncologia Sperimentale I per i test genetici e per studi di genetica molecolare sui tumori;
• S.O.C. Anatomia Patologica per la definizione patologica delle lesioni precancerose e dei tumori associati alla sindrome di Lynch;
• S.O.C Chirurgia Oncologica Generale per gli interventi chirurgici dedicati;
• S.O.C. Ginecologia Oncologica per la sorveglianza e terapia delle donne a rischio di tumori ginecologici.
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Consenso informato: è la manifestazione di volontà che il paziente, preventivamente
informato dal medico su natura e possibili sviluppi di un percorso clinico, esprime per l’effettuazione di interventi di natura sanitaria, medica o infermieristica. Il consenso informato a un test genetico è il risultato di un processo che deve aiutare il soggetto a decidere se sottoporsi o meno al test.
DNA (acido desossiribonucleico o deossiribonucleico): è una grossa molecola acida contenuta nei cromosomi
all’interno del nucleo cellulare ed è responsabile della trasmissione ereditaria delle informazioni genetiche in tutti gli organismi. È strutturato in due lunghe catene avvolte in una spirale a doppia elica in cui i due filamenti sono uniti da legami trasversali.
Prevenzione farmacologica: assunzione di farmaci o sostanze naturali allo scopo di
prevenire o ritardare la comparsa di malattie.
Gene: unità fondamentale, fisica e funzionale, dell’ereditarietà
dei caratteri genetici trasmessi da una generazione alla successiva. Da un punto di vista biochimico, un gene è una sequenza di DNA che occupa una posizione ben definita su un cromosoma.
Genetica molecolare del cancro: analisi genetiche condotte a livello molecolare, solitamente
su DNA ed RNA. In campo oncologico sono finalizzate a caratterizzare le alterazioni genetiche presenti nei tumori.
Glossario
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Oncogenetica: la genetica applicata alle malattie oncologiche.
Parenti di primo grado: sono i figli, i genitori e i fratelli/sorelle.
Parenti di secondo grado: sono i nonni, gli zii, i nipoti.
Sorveglianza clinico-strumentale: programma di prevenzione finalizzato alla valutazione
clinica mediante l’esecuzione periodica di controlli medici, strumentali e di laboratorio di vario tipo.
Test genetico: analisi effettuata sul DNA, RNA o altre molecole di una
persona per determinare la sua predisposizione verso una particolare condizione di salute, oppure per confermare la diagnosi di malattia genetica. È di solito un’analisi eseguita su sangue o altro campione biologico.
Indagine immunoistochimica è una tecnica utilizzata dal laboratorio di anatomia patologica
per individuare con anticorpi specifici le proteine presenti nelle cellule e nei tessuti.
CROinforma. Piccole guide
SerieLA RICERCA CHE CURA
1 Dalla biologia alla medicina. Perché la ricerca è necessaria per curare i tumori.
2 La Biobanca del CRO. Guida per un contributo consapevole alla Ricerca.
SerieINFORMAZIONI SCIENTIFICHE
1 Registro tumori ereditari del colon retto. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC): aspetti clinici.
2 La predisposizione ereditaria allo sviluppo di tumori della mammella e dell’ovaio. Informazioni e suggerimenti per famiglie a elevato rischio genetico.
CROinforma è la collana di informazione divulgativa del Centro di Riferimento Oncologico di Aviano, rivolta a pazienti e cittadini. Tratta argomenti inerenti alla ricerca, prevenzione, cura dei tumori. Prevede tre sezioni Piccole Guide, Pieghevoli, Atti. Si articola in diverse serie: LA RICERCA CHE CURA; INFORMAZIONI SCIENTIFICHE; PERCORSI DI CURA; ISTRUZIONI ALL’USO DI...; AREA GIOVANI; CIFAV INFORMAZIONE SUL FARMACO
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4 La guarigione dal tumore: aumentano le persone che vivono dopo la diagnosi di malattia.
5 Anziani e tumori. Prendersi cura del paziente anziano con malattie neoplastiche.
6 Proteggi te stesso e gli altri: lavati le mani. L’igiene delle mani è la misura più efficace per evitare la trasmissione delle infezioni.
7 Predisposizione ereditaria allo sviluppo dei tumori colo-rettali: Sindrome di Lynch
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1 Dopo il cancro: aspetti psicosociali e qualità di vita.
2 La Chemioterapia ad Alte Dosi con reinfusione di cellule staminali emopoietiche.
parte prima Che cos’è e come nasce:
informazione per il paziente.parte seconda
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Il trapianto. in pressparte quarta
Dalla dimissione alla gestione ambulatoriale del follow up. in press
3 La terapia anticoagulante orale. Guida pratica per il paziente.
4 Il percorso del paziente in chirurgia oncologica.
SerieISTRUZIONI ALL’USO DI...
1 Guida ai servizi della Biblioteca Scientifica e per i Pazienti del CRO.
Serie AREA GIOVANI
1 Colora la tua linfa.
2 Radio Trolla. Un viaggio tra sogno e realtà.
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INFORMAZIONE SUL FARMACO
1 La mucosite orale (stomatite). Guida pratica per limitare i disturbi del cavo orale (bocca, gola) che si possono manifestare durante la terapia oncologica.
2 Conosciamo e utilizziamo bene gli antibiotici.
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Finito di stampare a luglio 2013da Tipografia Sartor Srl - Pordenone
Il marchio FSC® identifica i prodotti contenenti legno proveniente da foreste gestite in maniera corretta e responsabile secondo rigorosi standard ambientali, sociali ed economici
Questa pubblicazione è stata realizzata grazie alle donazioni del 5 per Mille al CRO
destinate alla ricerca che cura
Codice Fiscale CRO Aviano:00623340932
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Il contribuente che, con il 5 per mille della dichiarazione dei redditi, vuole sostenere la ricerca scientifica al CRO dovrà inserire il Codice Fiscale del CRO nello spazio“FINANZIAMENTO DELLA RICERCA SANITARIA” e firmare nel riquadro corrispondente.
Le scelte di destinazione dell’otto per mille dell’Irpef e del cinque per mille dell’Irpef sono indipendenti tra loro e possono essere espresse entrambe.
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Il marchio FSC® identifica i prodotti contenenti legno proveniente da foreste gestite in maniera corretta e responsabile secondo rigorosi standard ambientali, sociali ed economici
e con il contributo della
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