CACA--125 125 éés egys egyééb b tumormarkerektumormarkereka petefa peteféészekrszekráák k

diagnosztikdiagnosztikáájj áábanban

Dr.Dr. Krasznai ZoKrasznai Zoáárdrd

DEOEC DEOEC SzSzüülléészeti szeti éés Ns Nııgygyóógygyáászati Klinika szati Klinika NNııgygyóógygyáászati Onkolszati Onkolóógiai Tanszgiai Tanszéékk

A petefA peteféészek szek malignusmalignus daganataidaganatai

�� CsCsíírasejtesrasejtes�� Fiatalabb Fiatalabb ééletkorletkor

�� AFP, AFP, ββ--hCGhCG, NSE, NSE

�� IvarlIvarléécc-- stromastromaeredeteredetőő�� HormontermelHormontermelééss

�� EpitheliEpitheliáálislis�� SerosusSerosus

�� MucinosusMucinosus

�� EndometrioidEndometrioid

�� ClearClearcellcell

�� DifferenciDifferenciáálatlanlatlan

A petefA peteféészek szek malignusmalignus daganataidaganatai

�� CsCsíírasejtesrasejtes

�� IvarlIvarléécc-- stromastromaeredeteredetőő

�� EpitheliEpitheli áálislis�� SerosusSerosus

�� MucinosusMucinosus

�� EndometrioidEndometrioid

�� ClearClearcellcell

�� DifferenciDifferenciáálatlanlatlan

PetefPeteféészekrszekráákk�� ÉÉvente vente ~ ~ 1100 1100 úúj beteg Magyarorszj beteg Magyarorszáágongon

�� Alacsony Alacsony prevalenciaprevalenciamméég a g a postmenopauspostmenopausáábanbanis is (40/100000)(40/100000)**

�� ~~600 hal600 haláálozlozááss

�� Magas mortalitMagas mortalitááss

�� Korai tKorai tüünetek hinetek hiáányanya

�� Gyors progressziGyors progresszióó�� korai korai hashasőőriri disszemindisszemináácicióó

�� 70% 70% StdStd. III. III --IV.IV.

** D L C D L C PearsonPearson. . ScreeningScreeningforfor ovarianovariancancercancerN N EnglEngl J J MedMed 20092009

PetefPeteféészekrszekráákk�� Prognosztikai faktorokPrognosztikai faktorok

�� SzSzöövettani tvettani tíípuspus�� StStáádium (I: 90%dium (I: 90%-- III/c: 33%)III/c: 33%)�� SebSebéészi szi tumorredukcitumorredukcióó fokafoka�� A primer ellA primer ellááttóó intintéézmzméény szintjeny szintje**

�� TherTheráápiapia�� MaximMaximáális lis cytoreduktcytoreduktíívv mmőőttéét t

�� szemszeméélyi, tlyi, táárgyi feltrgyi feltéételektelek�� A betegek 50%A betegek 50%--nnáál l szuboptimszuboptimáálislis primer ellprimer ellááttááss

�� KemotherKemotheráápiapia : : TaxolTaxol (175 mg/m(175 mg/m22)+ CBP (6 AUC) I. vonal)+ CBP (6 AUC) I. vonal�� RecidRecidíívváák korai felismerk korai felismeréésese�� IIII --III. vonalbeli kezelIII. vonalbeli kezelééss

** PaulsenPaulsenet et alal. . ImprovedImprovedshortshorttermtermsurvivalsurvival forfor advancedadvancedovarianovarian, , tubaltubaland and peritonealperitonealcancercancerpatientspatientsoperatedoperatedatat teachingteachinghospitalshospitalsInt J Int J GynecolGynecolCancerCancer20062006

CÉL

� Korai felismerés� Ovariális/ kismedencei terimék

differenciáldiagnosztikája� ≈20% kismedencei terime� ≈10% operáció� 289000 felvétel ovárium cysta vagy kismedencei terime

miatt (USA)� ≈22000 petefészekrák (USA)*

� Az operáló intézet megválasztásában a preoperatív diagnózis kiemelt jelentıségő!

*Curtin et al: Management of adnexal mass. Gynecol. Oncol. 1994

A CAA CA--125 125 tumormarkertumormarker�� Nagy molekulatNagy molekulatöömegmegőő, , mesothelmesothelsejtek sejtek ááltal termelt ltal termelt mucinmucinóózuszus

glycoproteinglycoprotein(MUC 16) (4000 (MUC 16) (4000 kDkD) (1981)) (1981)�� RRöövid vid intracytoplazmatikusintracytoplazmatikusrréégigióó�� TranszmembrTranszmembráán n domaindomain�� Nagy Nagy extracellulextracelluláárisris glycolisaltglycolisalt rréégigióó

�� ElElıırehaladott strehaladott stáádiumban a petefdiumban a peteféészekrszekráákok kok ~~80 %80 %--banban�� UtUtáánknköövetvetéésresre, recid, recidíívváák felismerk felismeréésséére a re a pospos. esetekben j. esetekben jóól l

hasznhasznáálhatlhatóó�� I I stdstd. daganatok . daganatok <<50%50%--ban emelkedett (35U/l)ban emelkedett (35U/l)�� Nem specifikus, szNem specifikus, száámos mos benignusbenignusáállapotban is emelkedllapotban is emelkedéést mutathat st mutathat

((mensesmenses, , endometritisendometritis, , endometriosisendometriosis, sz, szíívelveléégtelensgtelenséég, g, mmáájcirrhosisjcirrhosis))�� PraemenopausPraemenopausáábanban, , mucinmucinóózuszusdaganatokban rossz daganatokban rossz specificitspecificitááss ill. ill.

szenzitivitszenzitivitááss�� RiskRisk of of MalignancyMalignancyIndex (1990) Index (1990) **

�� CACA--125125�� MenopausalisMenopausalisststáátusztusz�� TVS jellemzTVS jellemzııkk

** Jacobs et Jacobs et alal. A . A riskrisk of of malignancymalignancyindex index incorporatingincorporatingCA 125, CA 125, ultrasoundultrasoundand and menopausalmenopausalstatus status forfor thetheaccurateaccuratepreoperativepreoperativediagnosisdiagnosisof of ovarianovariancancercancer. . BrBr J J ObstetObstetGynacolGynacol19921992

CA 125 a therápia monitorozásában

Mőtét(amput ut supravag. cum adn. l.u.+ROM)

taxol/carboplatin(VI) gemcitabin+CBP

(V)Caelyx(VI)

weekly taxol(IV)

CEP

VEGF trap

386 54.6 215

A CAA CA--125 125 tumormarkertumormarker

�� SzSzőőrréés??? (s??? (senssens.:75%, .:75%, specspec.:99.6%, PPV:10%).:99.6%, PPV:10%)�� RizikRizikóócsoportok csoportok „„ szszőőrréésese”” (szoros kontrollja)(szoros kontrollja)

�� BRCA1 BRCA1 ~~3939--46 %46 %�� BRCA2 BRCA2 ~~1212--20%20%**

** D L C D L C PearsonPearson. . ScreeningScreeningforfor ovarianovariancancercancerN N EnglEngl J J MedMed 20092009

SzSzőőrr ééss-- korai diagnkorai diagnóózis?zis?�� A petefA peteféészekrszekráák szk szőőrréése nem megoldottse nem megoldott�� TVS + CATVS + CA--125 kombin125 kombináácicióójaja

�� United United KingdomKingdomCollaborativeCollaborativeTrialTrial forfor OvarianOvarianCancerCancerScreeningScreening**�� 98308 p98308 pááciens ciens �� Csak Csak TVSTVS--elel szemben nagyobb szemben nagyobb specificitspecificitááss éés PPV, a szenzitivits PPV, a szenzitivitáásban sban

nincs szignifiknincs szignifikááns kns küüllöönbsnbséégg�� 48% I48% I--II II stdstd..

�� ProstateProstate, , lunglung, colon and , colon and OvarianOvarianScreeningScreeningTrialTrial (PLCO) (PLCO) * ** *�� 34261 sz34261 szőőrt prt pááciens (55ciens (55--6464éév) 4 v) 4 ééves idves idııtartam alatttartam alatt�� 3388 pozit3388 pozitíív eredmv eredméényny�� 1170 1170 oophorectomiaoophorectomia�� 60 petef60 peteféészekrszekráák (5.1%)k (5.1%)�� 72% 72% stdstd IIIIII --IVIV�� PozitPozitíív prediktv prediktíív v éértrtéék 1.3% k 1.3%

* * ** PartridgePartridgeE et E et alal. . ResultsResultsfromfrom fourfour roundsroundsof of ovarianovariancancercancerscreeningscreeninginin a a randomizedrandomizedtrialtrial ObstetObstetGynecolGynecol2009 2009

** MenonMenonU. et U. et alal. . SensitivitySensitivityand and specificityspecificityof of multimodalmultimodaland and ultrasoundultrasoundscreeningscreeningforfor ovarianovariancancercancer(UKCTOCS) (UKCTOCS) LancetLancetOncolOncol2009 2009

Egyéb tumor markerek

� CA 125� SMRP� HE4� CA72-4� Activin� Inhibin� Osteopontin� EGFR� ERBB2 (Her2) *

* Moore et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovariancarcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2008

Egyéb tumor markerek

� CA 125� SMRP

� HE4� CA72-4� Activin� Inhibin� Osteopontin� EGFR� ERBB2 (Her2) *

* Moore et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovariancarcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2008

HE4

� HE4 (Human Epididymis Protein 4)� 13 kD protein (glycosilalt formában: 20-25 kD)� 20q12-q13.1 � WFCD család tagja (whey acidic protein four-disulfide

core)� Spermium érésben szerepet játszó proteáz inhibitor� Nagy szenzitivitás és specificitás petefészekrákban � Korai stádiumokban is emelkedett� A CA 125 negatív tumorok felében emelkedett� Benignus állapotokban nem emelkedett� Petefészekrák mellett endometrium carcinomában

* Moore et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovariancarcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2008

HE4 expresszió a petefészek malignómáiban

CA 125 és HE4 a petefészek terimékdifferenciáldiagnosztikájában

Petefészekrák diagnosztikájában *� CA 125: sens: 43.3% spec: 95%� HE4: sens: 72.9% spec: 95%� CA125 + HE4 sens: 76.4% spec: 95%

I std. petefészekrák *� CA 125 sens:15.1% spec: 95%� HE4 sens: 45.9% spec: 95%

Benignomákban*� CA 125 26% � HE4 12%

*Moore et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovariancarcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2008

CA125 és HE4

� A CA125 marker és a HE4 a betegek 80%.-ban hasonlóan változik

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

5500

6000

6500

7000

7500

8000

8500

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 110

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

5500

6000

6500

7000

7500

8000

8500

010020030040050060070080090010001100120013001400150016001700180019002000210022002300

HE4 EIA (pM)

Architect CA125II (U/mL)

PDS SR S PD

Months from Initial Draw

CA

125

(U

/mL) H

E4 (pM

)0

80

160

240

320

400

480

560

640

720

800

880

960

1040

1120

1200

1280

1360

1440

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.50

80

160

240

320

400

480

560

640

720

800

880

960

1040

1120

1200

1280

1360

1440

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000

11000

12000

HE4 EIA (pM)Architect CA125II (U/mL)

RS R

Months from Initial DrawC

A12

5 (

U/m

L) H

E4 (pM

)

CA125 és HE4

� A betegek 20%.-ban csak az egyik marker korrelál a klinikai státusszal

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 190

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

1100

1200

1300

HE4 EIA (pM)

Architect CA125II (U/mL)

S PDS PDPD PD

Months from Initial DrawC

A12

5 (

U/m

L) HE

4 (pM)

05

101520253035404550556065707580859095

100105

0.0 0.4 0.8 1.2 1.6 2.0 2.4 2.8 3.2 3.6 4.0 4.4 4.8 5.2 5.605

101520253035404550556065707580859095

100105

05101520253035404550556065707580859095100105

HE4 EIA (pM)

Architect CA125II (U/mL)

PDSS

Months from Initial Draw

CA

12

5

(U/m

L)

HE

4 (p

M)

CA 125 és HE4 a petefészek terimékdifferenciáldiagnosztikájában

� 531 beteg (352 benignoma, 129 EOC, 22 borderline)� Alacsony- magas rizikójú csoportba sorolás: logisztikus

regressziós modell� Predictive index, predicted probability

� EOC betegeknél 94% korrekt paeoperatív felismerés

� Benignomával megmőtött betegeknél 75% korrekt low riskcsoportba sorolás*

Szenzitivitás Specificitás PPV NPV

Premenopausa 76.5% 74.8% 33.8% 95%

Postmenopausa 92.3% 74.7% 74% 92.6%

*Moore et al. A novel multiple bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2008

ROMA

� Risk of Ovarian Malignancy Algorithm

� Logisztikus regressziós analízis� CA 125, HE4, menopausalis státusz

� Predictive Index

� Predictive Probability (ROMA érték %, PP)

Premenopausa: PI = -12.0 + 2.38 x LN[HE4] + 0.0626 x LN[CA125]

Postmenopausa: PI = -8.09 + 1.04 x LN[HE4] + 0.732 x LN[CA125]

Predictive probability (PP) számítása

Predictive Probability % = exp(PI) / [1 + exp(PI)] * 100

ROMA

� Risk of Ovarian Malignancy Algorhythm� Logisztikus regressziós analízis

� CA 125, HE4, menopausalis státusz� Predictive Index� Predictive Probability (ROMA érték %, PP)

� Premenopausa:

� alacsony rizikó <7.4 % ≤ magas rizikó

� Postmenopausa:

� Alacsony rizikó <25.3%≤ magas rizikó

ROMA Validation Trial

� 530 beteg� 246 praemenopausa� 284 postmenopausa

� A petefészekrák (EOC) szempontjából magas és alacsony rizikócsoportba történı besorolás

� 75% specificitás mellett 89% kombinált szenzitivitás (EOC + LMP) � Praemenopausa 76%� Postmenopausa 94%

� NPV 94% kombinált� NPV 97% EOC

� 17/279 (6%) álnegatív� 9/17 LMP� 1 (0.4%) std. III-IV

Összefoglalás� A petefészekrák szőrése továbbra sem megoldott

� A korai korrekt praeoperatív diagnózis javítja a túlélést

� A betegek magas- alacsony rizikójú besorolása praeoperatíve indokolt

� Primer ellátó intézmény kiválasztása!!!

� CA125 + HE4 kombinációja a jelenleg legnagyobb specificitású és szenzitivitású biomarker kombináció az ovarialis terimékdifferenciáldiagnosztikájában

� CA125 és HE4 az egyedüli két FDA által elfogadott marker

� A CA125 gyenge praemenopausalis specificitását a HE4 nagyban javítja (benignomákban nem emelkedett)

� HE4 a korai petefészekrákokban (Std.I) és a CA 125 negatív tumorok 50%-ban emelkedett

� ROMA- Kismedencei terimével rendelkezı nık differenciáldiagnosztikája

Köszönöm a figyelmet!