Candidémies

et Candidoses Invasives

Isabelle Accoceberry Laboratoire Parasitologie-Mycologie Hôpital Pellegrin CHU Bordeaux

Généralités : Champignons microscopiques

• Règne Fungi

• EUCARYOTES (possèdent un noyau)

– = cellules humaines

– ≠ bactéries et virus

• Paroi cellulaire externe rigide (glucanes et chitine)

• Thallophytes (appareil végétatif = Thalle )

• Hétérotophes (≠ plantes)

– ne peuvent produire seuls leur énergie

– assimilation matières organiques par absorption

• croissance sur milieu organique (matières organiques +/- dégradées ou êtres vivants)

• Saprophytes (commensaux) ou parasites

• Aérobies stricts

• Production de spores par multiplication asexuée (parfois par reproduction sexuée)

Levures du genre Candida

• Thalle unicellulaire, rond, ovoïde (4-6 x 6-8 µm)

• Phylum Ascomycètes

• 150 à 200 espèces

• Multiplication asexuée par bourgeonnement multilatéral

• Productrices ou non de pseudomycélium

(voire de mycélium, C. albicans)

Éléments levuriformes Pseudomycélium Culture (24 à 48 h)

Habitat naturel des Candida spp

Champignons endogènes

• Candida albicans commensal du tube digestif (TD) voies génito-urinaires et respiratoires rare sur peau saine, présence dans milieu extérieur = contamination Colonisation dès la naissance (maternelle, personnel soignant)

• Candida glabrata

commensal des voies génito-urinaires retrouvé dans le TD

• 20aine autres Candida spp, saprophytes milieu extérieur,

peuvent être présentes à l’état commensal sur muqueuses ou peau : C. parapsilosis (eau, végétaux) peau +++, voies respiratoires C. tropicalis (céréales, eau, sol), C. krusei (jus de raisin), C. kefyr (produits laitiers fermentés) TD, voies respiratoires et urinaires …

• Intégrité barrières cutanée/muqueuse

• Flore microbienne commensale

• Facteurs environnementaux (pH, sécrétions, mucus …)

Conditions altérations

barrières cutanéo-muqueuses

Conditions Déficit immunitaire

• Immunité innée (PNN, MΦ …) • Immunité cellulaire CD4+ T helper • Immunité humorale

Virulence

Colonisation

Facteurs fongiques

• Protéinases

• Adhésines

• Filamentation/endocytose

• Modulation réponse immunitaire

• Invasion tissulaire

Hôte Candida spp

Les Candida spp sont des pathogènes opportunistes Facteurs favorisants

Epidémiologie des septicémies US National Hospital discharge survey

Martin GS et al N Engl J Med 2003

Modification des pratiques en 25 ans (multiplication actes invasifs, ATB,

greffe, TT immunosuppresseurs…) et survie des patients à risque

Fongiques X 3 (1979-2000)

Epidémiologie

Candidoses 80-90 % IFI

• Candida spp 4ème agent (9%) responsable septicémies nosocomiales après SCN, S. aureus, entérocoques aux USA (SCOPE 2002, 49 hôpitaux, 24 179 épisodes de

septicémies, 1995-2002) et 3ème rang en USI (10%) ; 6ème agent (12%) en Europe (Suisse 1991-2000)

• Candidémies : prévalence de 6,9/1000 patients en réanimation (EPIC II, 1265 USI, 75 pays)

• Candidoses 17% (EPICI, 1992, 14171 USI, 17 pays Europe

Ouest), 18,5% (EPIC II, 2007, 1265 USI dont 764 en Europe) des infections en réanimation

Wisplinghoff H et al., CID 2004

Marchetti O et al., CID 2004

Vincent JL et al., JAMA 2009

Kett DH et al., Crit Care Med 2011

Surveillance des candidémies en Europe ECMM (European Confederation of Medical Mycology)

1997-99, 2089 candidémies, 56% C. albicans, Taux de mortalité de 37,9% TortoranoAM et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004

USI 37,1% Médecine 28,6%

Chirurgie 16,4%

Hématologie 8,3%

Autres 9,8%

Taux de mortalité globale 35% (>50% USI) Incidence 0,75 / 10 000 patients-jour

Candidémies CHU Bordeaux 2005-2012 607 candidémies

• proportion des Candida non albicans − USI FDR : chir gastrointestinale récente, exposition récente ATF

systémiques, exposition récente au fluconazole pour espèces résistantes

• Emergence d’espèces rares Playford EG et al., Crit Care Med 2008 Arendrup MC et al., CMI 2013

Impact des Candidoses invasives

• Délai moyen de survenue 22 jours après hospitalisation

– vs 13 jours E. coli et 16 jours S. aureus

• Prolongation durée de séjour en réanimation (1 à quelques semaines)

• Prolongation de la durée de ventilation

• Augmentation du coût des soins (16 000 euros par épisode)

• Taux de mortalité globale reste élevé de 40 à 60%

– âge, sévérité pathologie sous-jacente, USI

– C. albicans 35,6%, C. glabrata 38,1%, C. tropicalis 41,1%, C. parapsilosis 23,7%

• Taux de mortalité attribuable (cas-témoins) de 5 à 71%

Wisplinghoff et al., CID 2004 ; Leroy O et al., Crit Care Med 2009 ; Bougnoux ME et al., Intensive Care Med 2008 ; Horn DL et al., CID 2009 ; Kett DH et al., Crit Care Med 2011 ; Leleu et al., J Critical care 2002 ; Gudlaugsson et al., CID 2003 ; Falagas ME et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006 ; Olaechea PM et al., J Clin Microbiol Infect Dis 2004

Andes D et al. Clin Infect Dis 2012; 54:1110-22

Physiopathologie des Candidoses invasives

1- Colonisation Adhésion

2- Invasion (Tissus) 3- Dissémination 4- Extravasation (phase chronique)

Endogène Exogène

épithélium

Vaisseau sanguin

Poulain D. les mycoses. Elsevier 2003

altérations barrières cutanéo-muqueuses

Déficit immunitaire

• La majorité des candidoses invasives se développent à partir de souches endogènes dont le patient est porteur.

− Tractus gastrointestinal +++ (translocation) Revisiting the source of candidemia : skin or gut ? Nucci M et al., CID 2001 Données cliniques, expérimentales, moléculaires

− Peau, tractus respiratoire ou urogénital (KT: colonisation 2ndaire lors candidémie transitoire à partir d’un autre foyer)

• Transmission nosocomiale exogène rare mais connue − manuportage (ex C. parapsilosis levure commensale de la peau en RéaPéd),

contamination des solutés de perfusion, KT

J1, J7 et J25

Portes d’entrée des candidoses invasives

Van Asbeck EC et al., Mycopathologica 2007

• Séjour prolongé en USI (> 7 jours)

• Ventilation mécanique (> 7 jours)

• Score Apache II >20

• Colonisation (> 2 sites, candidurie > 105 CFU/mL)

• Antibiothérapie large spectre préalable ou concomitante

• Traumatisme majeur (ISS>20)

• Brûlures étendues (> 50%)

• Diabète

Facteurs de risque des candidoses invasives

Leroy O et al., Crit Care Med 2009, Blumberg HM et al., CID 2001, Chow JK et al., CID 2008, Pfaller MA et al., Clin Microbiol Rev 2007, Sobel JD et al., CID 2001, Eggimann P et al., Lancet Infect Dis 2003

• Perforation digestive

• Chirurgie abdominale majeure

• Pancréatite aiguë sévère

• Chirurgie tractus urinaire (candidurie)

• Chirurgie récente

• Cathéter veineux central

• Nutrition parentérale totale

• Sonde vésicale

• Accès intra-vasculaires multiples

• Insuffisance rénale (Hémodialyse)

• Traitement immunosuppresseur

• Cancer et chimiothérapie

• Corticothérapie

• Neutropénie

• Transplantation

• Âges extrêmes < 32 semaines, > 65 ans

• Poids de naissance < 1000g

Spectre des manifestations cliniques

Infections non-hématogènes Infections hématogènes

Candidoses superficielles Candidémies

Candidoses cutanées Candidoses systémiques ou disséminées

Candidoses oropharyngées Endophtalmie

vaginites Infections sur cathéter

Trombophlébites septiques

Candidoses profondes Endocardites, péricardite

Candidose oesophagienne Arthrites, Ostéomyélites

Cystites Méningites

Péritonites, abcès intra-abdominal Infection sur matériel

Abcès de paroi Pyélonéphrites

Abcès (foie, rate, rein …) candidose hépatosplénique

Pneumopathie ?? Métastases cutanées

Candidoses Invasives / Profondes

• Candidémie associée KTC

• Candidémie (primaire)

• Candidose intra-abdominale (péritoine, foie, rate, pancréas, vésicule biliaire)

• Candidose disséminée aigue ( tous les organes, = atteinte de 2 organes ou 2 sites stériles non contigus)

– Hémoculture + ou –

– dissémination à bas bruit : œil, peau, cœur, os, rein, foie, poumons ….

• Candidose disséminée chronique = candidose hépatosplénique

nodules rétiniens blanchâtres duveteux

papulopustules (tronc, extrémités)

Candidoses Invasives / Profondes

• Symptomatologie non caractéristique

– fièvre résistante antibiothérapie avec altération état général

• En USI

– Tableau clinique de sepsis sévère ou choc septique

– Pas d’infection bactérienne expliquant les symptômes

– Défaillance organe(s)

– Colonisation multifocale à Candida spp

– Patient à risque (chirurgie abdominale majeure, pancréatite aigue sévère, séjour prolongé en USI…)

Index de Colonisation (IC)

Infectés Colonisés

IC = nombre sites colonisés

nombre sites prélevés

nombre sites “fortement” colonisés

nombre sites prélevés ICC =

Pittet et al, Ann Surg 1994

• IC ≥ 0,5 Sens 100%, Spéc 69%, VPP 66%, VPN 100%

• ICC ≥ 0,4

• Colonisation facteur de risque de candidémie

En USI, 50 à 86% des patients seront colonisés par des Candida spp, 5 à 30% développeront une CI.

• Suivi dynamique colonisation

Culture sites non stériles (1 à 2

fois/semaine)

1 oropharyngé, écouv anal ou selles, urines, 1 respiratoire, liq gastrique …

• Identité souche colonisante / souche infectante

• Intérêt (clinique et économique) non validé par une étude randomisée

• Ecologie service

IC

P < 0,01

C. albicans

Répartition des espèces isolées par service (%) CHU Bordeaux 2009-2010

0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

4 0

C. gla

bra

ta

C. para

psil

osis

C. t r

opic

alis

C. kefy

r

C. kru

sei

C. dublinie

nsis

C. lu

sitania

e

C. inco

nsp

icua

C. guillierm

ondii

autr

es C

andid

a

0 ,0

1 0 ,0

2 0 ,0

3 0 ,0

4 0 ,0

5 0 ,0

6 0 ,0

C. alb

icans

C. gla

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C. dublinie

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C. inco

nsp

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C. guillierm

ondii

aut r

es C

andid

a

Réa Med SA ( n= 5 9 4 )

Réa Med PEL ( n= 4 2 1 )

U1 1 ( n= 3 3 8 )

G5 G6 Hém ato ( n= 4 8 3 )

0 ,0

1 0 ,0

2 0 ,0

3 0 ,0

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C. alb

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C. gla

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C. inco

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Réa Med SA ( n= 5 9 4 )

Réa Med PEL ( n= 4 2 1 )

U1 1 ( n= 3 3 8 )

G5 G6 Hém ato ( n= 4 8 3 )

EPICANDI : Différences épidémiologiques en fonction du site de prélèvement, du service d’hospitalisation et même du centre hospitalier

• Candida score associe facteurs de risque et colonisation

• Etudes prospectives en USI

- CS ≥ 3 Pts à haut risque CI

- CS < 3 CI fortement

improbable avec VPN 97,7%

Candida score (CS) : Réa > 7 jours

Sepsis sévère 2 points

Chirurgie 1 point

Nutrition parentérale 1 point

Colonisation multifocale 1 point

Incidence des candidoses invasives selon le CS

Leon C et al, Crit Care Med 2006

CS ≥ 3 IC ≥ 0,5

AUC 0,774 (0,715-0,832)

0,633 (0,557-0,709)

RR de CI 5,98 (3,28-10,92)

2,24 (1,28-3,93)

Leon C et al, Crit Care Med 2009 Leroy G et al., Ann Intens Care 2011

%

Identifier les patients à risque « Ostrosky rules »

+ colonisation

Ostrosky-Zeichner L et al., Mycoses 2011 Ostrosky-Zeichner L et al., Eur J Clin Microbiol Infect 2007

Identifier les patients à risque

Les « scores » peuvent s’avérer utiles dans la pratique clinique. Validation prospective et multicentrique nécessaire Faible VPP et forte VPN de nombreux traitements antifongiques ne doivent pas être nécessaires

Azoulay E et al., Crit Care Med 2012 Leroy G et al., Ann Intensive Care 2011 Leon C et al; Intensive Care Med 2014

Stratégie de diagnostic

Patient à «risque fongique »

- Hémocultures +++

- Sites profonds (points d’appel):

LCR, biopsies organes, LBA, sinus (invasion ?)

- Sites périphériques: cathéters, urines, expectorations, peau, muqueuses … (colonisation ?)

But = isoler l’agent infectieux

- Identification +++

- Sensibilité aux antifongiques

Traitement ciblé et Epidémio

Diagnostic mycologique

conventionnel

1. Prélèvement 2. Examen direct Histologie +++

3. Culture

Cuenca-Estrella M et al., Clin Microbiol Infect 2012

Intérêt +++

une seule hémoculture positive = infection prouvée

Sensibilité > 50-60 % ?

Cuenca-Estrella M et al., Clin Microbiol Infect 2012

Cuenca-Estrella M et al., Clin Microbiol Infect 2012

Invasif, difficile à réaliser en routine ? Eggimann P et al., Ann Intens care 2011

Coloration caractéristique - C. albicans

+ C. dublinensis

Bichrodubli®

Si orientation :

Tests spécifiques d’espèce C. krusei

Krusei-color®

C. glabrata GlabrataRTT®

Absence d’orientation

Candida spp

CHROMagar®

Candida ID 2®

CandiSelect 4®

Caractères physiologiques Galeries ID 24H à 48H

ID rapide quelques minutes

24 H à 48 H

Identification phénotypique

ID phénotypique à priori suffisante pour les espèces les plus fréquemment isolées

MALDI-TOF Matrix assisted laser desorption / ionization time of flight

m/z range 2-20 kDa

Spectrométrie de masse

• Validé pour l’identification des bactéries et des levures

− Identification simple, reproductible, fiable, rapide et économique

− 5 minutes (+/- extraction 10-15 minutes), < 1 € par échantillon

• Performance > ID conventionnelle

− Discrimination complexes espèces, ID espèces rares émergentes

Spanu T et al., JCM 2012

Bader O et al., CMI 2011

Taur Y et al., AAC 2010, 54:184-190

Blood culture collected

Culture turns positive

Healthcare provider notified

Antifungal started

Incubation

period

Notification

period

Antifungal initiation

period

Membrane plasmique ß-(1-3)-glucanes

Complexe protéique de la -(1,3)-D-glucane synthase

Mannanes

Chitine Phospholipides

Paroi

noyau ADN

ß-(1-6)-glucanes

Marqueurs diagnostiques précoces Tests non basés sur la culture

Identification des patients à haut risque de CI Index de colonisation Candida Score …

Recherche de marqueurs de l’infection Sérum, sang, LBA, LCR

Antigènes/Anticorps circulants

- mannanes anti-mannanes

- β-D-glucane

ADN/ARN

Recherche combinée mannanes / anti-mannanes Platelia® Candida Ag / Platelia® Candida Ac (BioRad)

14 études, 453 patients et 767 contrôles

Platelia Mn Platelia Ac-Mn Mn/Ac-Mn

Sensibilité 58% 59% 10 études

83% 10 études

Spécificité 93% 11 études

83% 7 études

86% 6 études

Délai positivité Mn et/ou Ac-Mn chez 73% des 45 pts avec candidémie moy = - 6 jours Mn / - 7 jours Ac-Mn (5 études)

• 1 seule étude prospective, 7 études USI

• Marqueur précoce

• VPN élevée

• Nécessité évaluation prospective :

cut-off optimal, fréquence suivi …

Mikulska et al., Critical Care, 2010,

Mohr JF et al., JCM 2011

- 57 patients RéaChir : séjour > 5 j et signes cliniques infection

- 15/57 CI (3 prouvées, 6 probables, 6 possibles) , moy 4 sérums/patient

Del Bono V et al., Clin Vacc Immun 2011

- 152 patients Réas (Chir. abdom. et Mal. Infect.) : signes cliniques infection (bactériémie -) et FDR de Candidémies

- 53 Candidémie, 47 Candidémie possible, 52 pas de Candidémie, 1 sérum/patient

-D-glucane Fungitell® et diagnostic des CI en USI

Cut-off ≥ 80 pg/mL

SENS %

SPEC %

VPP %

VPN %

Délai positivité CI prouv/prob

Mohr 2011 1 test 2 tests

87 73

73 80

-6 j / -4 j

* 2 tests 78 86 25% Faux positifs J1-J3

DelBono 2011 1 test 77 83 dans les 48H

** 79 83 90 67 cand possibles en cand prouvées

Période 6 mois, 377 patients (83,7%) avec sepsis admis en RéaMéd – 95 patients inclus (séjour > 5 j, pas d’IFIs, pas d’ATF, PNN ≥ 500/mm3)

– 16 patients (16,8%) IFIs : 14 CI (13 candidémies, 1 médiastinite)

Posteraro et al., Critical Care, 2011, 15:R249

• BG (≥ 80 pg/mL) : 1 sérum début de l’épisode PVT veineux = PVT artériel

• VPN élevée et CI prouvée BG+ -1 à - 3 jours avant Hémoc

• Inclure BG screening patients avec risque CI 15-20% TT pré-emptif

SENS% SPEC% VPP% VPN% AUC

BG 92,9 93,7 72,2 98,7 0,98

CS ≥ 3 85,7 88,6 57,1 97,2 0,80

IC ≥ 0,5 64,3 69,6 27,3 91,7 0,63

BG + CS ≥ 3 100 83,5 51,8 100

BG+ 15/16 pts IFIs, 5/79 sans IFIs

Eggimann et Marchetti Critical Care 2011, 15:1017

(1,3)- -D-glucane

• Test d’intérêt pour le diagnostic des CI : VPN élevée pour éliminer

l’infection et spécificité intrinsèque intéressante

• Risques de faux positifs : hémodialyse sur membrane de cellulose,

immunoglobulines, albumine ou autres composants sanguins commerciaux, gazes

ou compresses chirurgicales, adjuvants anti-cancéreux, antibiothérapie IV

(bétalactamines), bactériémies (P. aeruginosa, Bacilles Gram-)

• Coûteux, procédure analytique complexe (risque contamination)

• Performance du test non influencée par traitement ATF empirique

(échinocandines), ou par l’espèce (sauf C. parapsilosis)

Pickering J et al.,JCM 2005; Kelaher A et al., Clin lab Scien 2006 ; Ostrosky-Zeichner L et al., CID 2004 ; Takesue Y et al.,J surg 2004 ; Koo S et al;, CID 2009

54 études (1993-2009): 4694 pts dont 963 avec CI prouvée/probable/possible

• Taux de positivité Hémocs vs PCR dans le sang

– CI prouv/prob : 38% (29-46) vs 85% (78-91) (10 études)

Sensibilité supérieure de la PCR avec une spécificité > 90%

• Marqueur précoce: 1 j à 4 sem avant Hémoc + ou signes cliniques

• Manque de standardisation mais technique prometteuse

Avni T et al., JCM 2011

PCR vs Pts à risque de CI

SENS %

SPEC %

OR

CI prouv (49 études) 95 (88-98) (31 études: 100%)

92 (88-95)

229,1

CI prouv/prob (17 études) 92 (88-95) 95 (87-98) 251,9

CI prouv/prob/poss (20 études) 73 (58-83) 91 (82-96) 26,9

Vers la détection combinée de plusieurs marqueurs sériques et de l’ADN ?

27 Pts Candidémie (32 sérums)

39 Pts CI possible (51 sérums)

A. Mn B. BG C. Ac-Mn D. Mn+BG E. Mn+Ac-Mn F. DNA G. Mn+BG+DNA

Alam F et al., BMC Infect Dis 2007, 7:103

PCR plus sensible que BG (80% vs 56%, p=0,03) avec spécificité comparable (70%)

Sensibilité Hémocs combinée PCR 98% ou BG 79%

Antifongiques IV disponibles en France

Biosynthèse de la paroi Echinocandines

Intégrité membrane Amphotéricine B

Biosynthèse ADN/ARN 5-fluorocytosine

Voie de synthèse l’ergostérol Azolés

Cibles des antifongiques systémiques

Inh synthèse du 1,3 D glucane rupture de la paroi instabilité osmotique et lyse cellulaire Liaison avec l’ergosterol de la

membrane cytoplasmique permeabilité Mort cellulaire

Inhibition de la synthèse de la C14- d methylase ergosterol stérols toxiques

capté par la cytosine perméase Transformé en 5 FU (cytosine désaminase) altération de l’ARN

Cuenca-Estrella M et al., 21th ECCMID, MILAN 2011

Sensibilité in vitro aux antifongiques

• Méthodes de référence (Levures) CLSI M27 A3 dilution, M44 A2 diffusion EUCAST (document 7.1) dilution

• Tests commercialisés Etest®

Sensititre YeastOne®, Fungitest® …

Seuils de sensibilité (CMI μg/mL) Candida spp

Spectre des antifongiques

1 Spectre de sensibilité similaire pour toutes les échinocandines

2 Spectre de sensibilité posocanazole = voriconazole mais pas de formulation IV

3 Résistance très rare mais peut se développer chez des espèces initialement sensibles

4 Espèces avec CMI en échinocandines intrisèquemment plus élevées

Espèces AMB 5-FC CAS1 FCZ VRZ2

C. albicans S S S S S

C. tropicalis S S S S S

C. parapsilosis S S S à I4 S S

C. glabrata S S S S-DD à R S à R

C. krusei S I à R S R S

C. lusitaniae S à R3 S S S S

C. guillermondii S S S à I4 S S

fongicides fongistatiques

S=sensible ; SDD=sensibilité dose-dépendante ; I=intermédiaire ; R=résistant amphotéricine B (AMB), 5-fluorocytosine (5FC), caspofungine (CAS), fluconazole (FCZ), voriconazole (VRZ)

EUCAST CLSI

S I R S S-DD/I R

AmphoB ≤ 1 >1

Fluconazole

C. albicans ≤ 2 4 > 4 ≤ 2 4 ≥ 8

C. glabrata - - - - ≤ 32 ≥ 64

C. krusei Espèce intrinsèquement résistante

C. parapsilosis ≤ 2 4 > 4 ≤ 2 4 ≥ 8

C. tropicalis ≤ 2 4 > 4 ≤ 2 4 ≥ 8

Voriconazole

C. albicans ≤ 0,125 - > 0,125 ≤ 0,12 0,25-0,5 ≥ 1

C. glabrata CMI ≤ 0,5 (souche sauvage)

C. krusei ≤ 0,5 1 ≥ 2

C. parapsilosis ≤ 0,125 - > 0,125 ≤ 0,12 0,25-0,5 ≥ 1

C. tropicalis ≤ 0,125 - > 0,125 ≤ 0,12 0,25-0,5 ≥ 1

Pfaller et al., Drug resist updat 2010 et Diag Microbiol Infect Dis 2011

Nouveaux seuils adaptés à l’espèce (CMI μg/mL)

CLSI

Caspofungine Micafungine Anidulafungine

Espèces S I R S I R S I R

C. albicans ≤ 0,25 0,5 ≥ 1 ≤ 0,25 0,5 ≥ 1 ≤ 0,25 0,5 ≥ 1

C. glabrata ≤ 0,12 0,25 ≥ 0,5 ≤ 0,06 0,12 ≥ 0,25 ≤ 0,12 0,25 ≥ 0,5

C. krusei ≤ 0,25 0,5 ≥ 1 ≤ 0,25 0,5 ≥ 1 ≤ 0,25 0,5 ≥ 1

C. parapsilosis ≤ 2 4 ≥ 8 ≤ 2 4 ≥ 8 ≤ 2 4 ≥ 8

C. tropicalis ≤ 0,25 0,5 ≥ 1 ≤ 0,25 0,5 ≥ 1 ≤ 0,25 0,5 ≥ 1

EUCAST Anidulafungine

C. albicans S ≤ 0,03 et R > 0,03

C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis : S ≤ 0,06 et R > 0,06

Pfaller et al., Drug resist updat 2011

Nouveaux seuils adaptés à l’espèce (CMI μg/mL)

Traitements

pas d’infection infection possible infection probable

ou marqueur sérique

Retard à la mise en route du traitement

157 patients avec candidémie, 134 traités après résultat Hémoc + Morrell M et al., AAC 2005

9 pts

10 pts 86 pts 52 pts

230 patients avec candidémie, 192 pas de traitement antérieur par Fluco Garey KW et al., CID 2006

AmB = amphotéricine B désoxycholate

ABLp = amphotéricine B liposomale

Créatininémie

caspofungine IV (70 mg J1 puis 50 mg/j)

OU ABLp IV (3mg/kg/j)

Neutropénique Non-Neutropénique

Traitement antérieur

par un azolé?

1,5 fois

la normale

Neutropénique

Recevant 2 traitements

néphrotoxiques ?

Non-Neutropénique

Traitement antérieur

par un azolé ?

< 1,5 fois

la normale

OUI NON OUI NON OUI NON

AmB IV (1 mg/kg/j)

OU

fluconazole IV (12 mg/kg/j)

AmB IV

(1 mg/kg/j)

fluconazole IV

(12 mg/kg/j)

APRES isolement d’une levure et AVANT identification de l’espèce de Candida

Prise en charge des Candisoses Invasives Conférence de consensus 2004, SFAR, SPILF, SRLF

Nouvelles recommandations IDSA 2009

Treatment Guidelines for Candidiasis • CID 2009:48 (1 March)

• 2004 : neutropénie

• 2006 : neutropénie / sepsis sévère/ exposition azolés

• 2009 : exposition azolés / gravité / C. non albicans

• 2014 : à venir

Nouvelles recommandations

AMB conventionnelle néphrotoxique ; émergence de Candida non-albicans

SDD-R au Fluco ou CMI élevée à AMB, Résistance croisée entre azolés

AAC 2007

Sensibilité in vitro au FCZ /exposition antérieure aux azolés Etude AMARCAND France 2005-2006

Leroy O et al., crit care Med 2009

Traitement initial

Modérément sévère ou sévère

Peu sévère

fluconazole échinocandine

Evaluation clinique du patient

Pré-exposition azolé ?

Risque C. glabrata ou C. krusei

Oui Non

Candidémies chez le patient non neutropénique Recommandations IDSA 2009

Candidémies chez le patient non neutropénique Recommandations IDSA 2009

• Avant identification de l’espèce (A-I) :

– soit fluconazole (800 mg à J1 puis 400 mg/j)

– soit une échinocandine :

• caspofungine (70 mg à J1 puis 50 mg/j)

• micafungine (100 mg/j)

• anidulafungine (200 mg à J1 puis 100 mg/j)

• Une échinocandine est préférable (A-III) :

– pour les infections modérées à sévères,

– et chez les patients récemment exposés à un azolé.

Réévaluation du traitement

Non Oui

fluconazole

echinocandine

Stabilité clinique

Connaissance de l’espèce

C. parapsilosis C. lusitaniae ou autre espèce

C. glabrata

C. krusei

Sensible au fluconazole

Oui Non

Durée du traitement : 2 semaines après négativation des hémocultures et résolution des symptômes

Traitement candidémies après identification de l’espèce Recommandations IDSA 2009

Traitement des candidémies après identification de l’espèce

• Remplacer l’échinocandine par le fluconazole si le patient est

stable et infecté par une espèce sensible.

• En cas de candidémie à Candida glabatra, une échinocandine est recommandée (B-III),

Si le choix initial était un triazolé et que l’état du patient est

satisfaisant, on peut ne pas modifier le traitement.

Traitement des candidémies après identification de l’espèce

• En cas de candidémie à Candida parapsilosis, le fluconazole est recommandé (B-III), Si le choix initial était une échinocandine et que l’état du

patient est satisfaisant, on ne modifie pas le traitement.

• Dans les pays ou établissements où les échinocandines ne sont pas disponibles, le traitement initial peut être l’amphotéricine B chez les patients en état grave.

• Le voriconazole n’est pas recommandé comme traitement

initial. Il peut être utilisé par voie orale après changement de traitement en cas de candidémie à Candida krusei (B-III).

Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7): 1–8

Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7): 19-37

Candidémie chez le patient non neutropénique Recommandations ESCMID 2012

Hémoc + à levure

ou TT empirique (CIII)

Fortement recommandé

Echinocandine (AI)

Modérément recommandé

AMB liposomale ou

Voriconazole (BI)

Accessoirement recommandé

Fluconazole ou

ABLC (CI)

Débuter Traitement antifongique (AII)

Non recommandé

AMB conventionnelle

Itraconazole

Posaconazole

Association

Après 10 jours :

- Patient stable

- Espèce sensible au FCZ

- VO possible

Candidémie chez le patient non neutropénique Recommandations ESCMID 2012

Traitement par une échinocandine (AI)

Durée du traitement au moins 14 jours après résolution candidémie (BII)

NON

Poursuivre

Echinocandine

OUI Désescalade

Fluconazole (BII)

Procédures diagnostiques recommandées : - 1 Hémoc / Jour jusqu’à négativation - Fond d’œil - ETO

5,6 +/- 0,8 j vs 2,6 +/-0,5 j p < 0,001

Diminution de la durée de la candidémie Diminution de la mortalité

272 épisodes de candidémie 206 patients avec candidémie

Rex RH et al. Clin Infect Dis 1995

p < 0,0001

Ablation du KT

70

60

50

40

30

20

10

0

%

KT laissé en place

Weinberger M et al. J Hosp Infect 2005

Retrait des cathéters en réanimation dans les 48 H suivant candidémie

Mortalité

Retrait rapide du cathéter < 72 H impact sur survie (p < 0,001) Liu CY et al., J Infect 2009

Traitement prophylactique

• Pas la règle en réanimation médicale

– Aucun bénéfice si incidence CI faible (<10%)

• Résultats variables selon les études

– Chez le neutropénique: fluconazole candidémie

– Chez le non neutropénique : quels patients? Quelle prophylaxie? Durée ? Coût ? (manque de données)

– Prophylaxie colonisation

– Prophylaxie

candidémie,

mortalité

• IDSA

– Fluconazole* (400 mg/j) si patient à haut risque, et unité à forte incidence de candidose invasive BI

• ESCMID

– Pas d’info sur indication

– Si décision, privilégier Fluconazole* 400 mg/j BI

Schelenz, JAC 2008; Cruciani, Int Care Med 2005; Lipsett, CID 2004; Garbino, Int Care Med 2002 & CID 2005; Shorr, Crit Care Med 2005; Eggimann, Int Care Med 2005

Pelz RK et al., Ann Surg 2001 Rex JH et al., CID 2001

Traitement empirique chez le patient non neutropénique en USI

Eggimman P et al, Annals Intensiive Care 2011

Traitement « précoce » chez le patient non neutropénique en USI

Leon C et al., Intensive Care Med 2014

Bien Identifier les patients à risque pouvant bénéficier d’un traitement précoce

Traitement empirique

• IDSA (empirique ciblé)

– Indication: faisceau d’arguments (Facteurs de risque, marqueurs, colonisation) B3

– Identique à celui des candidémies B3

• ESCMID

– Patients à risque et fièvre d’origine inconnue C3 (pas d’indication molécule)

– Par contre, adultes avec fièvre malgré ATB D1

Traitement probabiliste

• IDSA

– Identique à celui des candidémies B3

Traitement pré-emptif

• ESCMID

– -D-glucane positif : C2

IDSA: Pappas CID 2009 ; Handout ECCMID2012 sur escmid.org

Tendances (ECIL, IDSA, ECMID)

Andes DR et al., CID 2012

• 1915 patients, 7 études : mortalité globale 31,4% succès thérapeutique 67,4%

Diminution mortalité à 30 jours Succès clinique et mycologique

Traitement par échinocandine (p=0,02)

Retrait du cathéter (p=0,0001)

Reboli AC et al. BMC Infect Dis 2011

Temps de négativation hémoculture (C. albicans)

Traitement initial Echinocandine (large spectre,

fongicidie, efficacité clinique, bonne tolérance)

Désescalade Azolés (Fluconazole, voriconazole)

TT curatif ou précoce

Conclusions

• Les candidoses invasives sont les plus fréquentes des infections fongiques invasives

• Le traitement est efficace si il est mis en route rapidement !

• Nécessité d’identifier les patients à risque et d’améliorer le diagnostic précoce

• Incertitude : indications des traitements prophylactique, empirique, préemptif et choix du fluconazole vs d’autres molécules

• Inquiétude : impact écologique et financier de l’utilisation large des ATF

Diapositives de réserve

Lortholary O et al., AAC 2011

2002-2009 : 2618 Candida spp. isolées de 2441 candidémies (+ 97 récurrentes)

C. krusei et C. glabrata

globale CMIs

C. parapsilosis

C. tropicalis n=159

n=61

10% patients sous antifongiques (≤30 jours)

C. parapsilosis et C. glabrata

globale CMIs

• Force de la recommandation

– A: suffisamment d’éléments pour donner une recommandation

pour (ou contre: IDSA)

– B: des éléments pour donner une recommandation pour (ou

contre: IDSA)

– C: peu d’éléments permettant de donner une recommandation

– D: (ECIL/ESCMID) ne pas employer

• Qualité de la preuve

– I: au moins 1 bon essai randomisé

– II: 1 bon essai clinique (sans rando) : cohorte ou cas-témoin

(et > 1 centre); série temporelle, ou résultats “dramatiques”

d’une expérimentation non contrôlée

– III: avis d’experts, études descriptives etc..

Gradation des recommandations

Posologie des principaux antifongiques

• Amphotéricine B (Fungizone®) :

0,7 à 1 mg/kg/jour,

Formes lipidiques : Ambisome® 3 mg/kg/jour

• Voriconazole (VFend®) :

Posologie (IV) : 6 mg/kg x 2 pendant 24 h puis 4 mg/kg x 2

Biodisponibilité orale absolue : 96 % (200 mg x 2/j)

Privilégier la voie orale en cas d’insuffisance rénale

• Fluconazole (Triflucan®) :

800 mg/jour à J1 puis 400 mg/jour les jours suivants,

• Les échinocandines : Caspofungine (Cancidas®) :

Dose de charge à J1 : 70 mg/jour puis 50 mg/jour (70 mg si > 80 kg)

Effets indésirables des antifongiques systémiques

Traitement des Candidoses invasives Recommandations ESCMID 2012

Traitement des Candidoses invasives Recommandations ESCMID 2011

Traitement des Candidoses invasives Recommandations ESCMID 2011

Recherche combinée mannanes / anti-mannanes Platelia® Candida Ag / Platelia® Candida Ac (BioRad)

Candidémies

Candidoses hépatospléniques Ellis M et al., 2009; Prella et al. 2005

Mn et/ou A-Mn + 16j avant signes radio chez 18/21 pts

Cuenca-Estrella M et al., 21th ECCMID, MILAN 2011

Nécessité évaluation prospective : cut-off optimal, fréquence suivi …

Non inclus dans les critères diagnostiques EORTC/MSG 2008

(1,3)- -D-glucane pour le diagnostic des CI

• Inclus en 2008 dans les critères EORTC-MSG

• Candidémies

• Candidoses disséminées chroniques

• Candidoses invasives

Cuenca-Estrella M et al., 21th ECCMID, MILAN 2011