Dott.ssa Tiziana Rubino

Università degli Studi dell’Insubria

Busto Arsizio

Cannabis e adolescenti: una relazione pericolosa

PIANTA DELLA CANAPA

SPINELLO/JOINT

MARIJUANA

HASHISH

OLIO DI HASHISH

PSYCHOACTIVE EFFECTS IN HUMANS

EUPHORIA (HIGH) FOLLOWED BY: DROWSINESS OR SEDATION ALTERED PERCEPTION OF TIME DISTORSION IN HEARING AND VISION ALTERED REACTION TIME, CONCEPT FORMATION, PERCEPTION, MOTOR COORDINATION IMPAIRED MEMORY

AT HIGHER DOSES: ACUTE PANIC REACTIONMILD PARANOIA

PSYCHOPATHOLOGICAL EFFECT OF CONTINUE USE: AMOTIVATIONAL SYNDROME? AGGRESSION?

Cannabinoidi naturali

9-TETRAHYDROCANNABINOL (THC)

Contenuti medi di THC

Nella marijuana: nel passato 1-4%; ora anche 15-30%

Nell’hashish : Una volta tra il 2 ed il 12%, ora anche intorno al 25%

Nell’olio di hashish: circa il 30% ma può arrivare anche al 70%.

CB1 RECEPTOR

cortex

CB1 cannabinoid receptor distribution

cerebellum

hippocampus

mesencephalonsubstantia

nigra

globus pallidus

caudatus putamen

BASAL GANGLIA

FUNCTIONAL ANATOMY

MOTOR SYSTEM

Dense localization in the basal ganglia and cerebellum that are likely sites for cannabinoid action affecting movement

CEREBRAL CORTEX

Dense localization involved in cannabinoid effect on cortical electrophysiology and seizure in the mediation of some

psychoactive effect of cannabis

HIPPOCAMPUS

Dense localization with highest levels in dentate gyrus involved in the impairment of memory and learning induced by

cannabinoids

NUCLEUS ACCUMBENS

Intermediate level associated with reward circuit

BRAIN STEM, MEDULLA OBLUNGATA and HYPOTHALAMUS

Low density of receptors sparsely distributed. explains the relative low acute toxicity and the lack of lethality

ENDOCANNABINOIDS

ANANDAMIDE

(1992)

2AG

(1995)

ENDOGENOUS CANNABINOID SYSTEM

or

ENDOCANNABINOID SYSTEM

cannabinoid receptors

endogenous ligands (anandamide and 2AG)

biochemical pathways for their synthesis and degradation

the physiological and/or pathological role of this system is now under active

investigation

CANNABINOID DEPENDENCE

Quando una sostanza dà DIPENDENZA?

Quando provoca il bisogno di quantità sempre maggiori per avere gli effetti desiderati, cioè induce TOLLERANZA

Quando la sospensione dell’assunzione induce la comparsa di sintomi spiacevoli, cioè compare una SINDROME ASTINENZIALE

Quando provoca un forte desiderio nei confronti della sostanza stessa cioè induce DIPENDENZA PSICOLOGICA e RICERCA COMPULSIVA

In EXPERIMENTAL ANIMALS:

THC induces tolerance and dependence like other drugs of abuse

In MAN:

recent studies indicate that 10-20% of young cannabis users become dependent

nell’ultimo decennio, casi sempre più numerosi di tolleranza e di sindrome astinenziale; numero di persone cha hanno necessitato di cure mediche per abuso di cannabis è incrementato del 25%.

consumatori di cannabis soddisfano i criteri cognitivi, comportamentali e fisiologici stabiliti dal DMSIV dell’American Psychiatric Association per i concetti di dipendenza ed abuso sottolineando che il concetto di dipendenza alla cannabis ha la stessa rilevanza di quello all’alcool, agli oppioidi e agli stimolanti

Conseguenze del consumo regolare

Problemi di apprendimento, memoria, flessibilità mentale, soprattutto negli adolescenti.

Riduzione delle difese immunitarie

Riduzione della capacità riproduttiva

Dipendenza psichica

Dipendenza fisica nei forti fumatori

Aumento del rischio di manifestazioni psicotiche per lo meno nei soggetti predisposti

Danni alle vie respiratorie

Come riconoscere un consumatore?

Se è sotto l’effetto della marijuana:

Difficoltà di coordinazione motoriaOcchi arrossatiDifficoltà nel ricordare cosa appena accaduteSonnolenza

In generale:Cambiamenti di umoreRidotto rendimento scolasticoRidotto interesse per il tempo libero

Quali sono le persone più a rischio?

Le donne in gravidanza

Coloro che sono affetti da problemi al sistema respiratorio

Adolescenti

I consumatori di altre droghe

Schedule of treatment

PND 28

Arrival ofanimals

35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45

Beginning of treatment

End of treatment

2.5 mg/kgTHC

5 mg/kgTHC

10 mg/kgTHC

Beginning of behavioral test

75

Behavioural tests in adulthood• AnxietyAnxiety Elevated Plus Maze (EPM)

Open field

• DepressionDepression Forced swim test (FST) Sucrose preference

• Learning and memoryLearning and memory Passive avoidance

Radial maze

• CB1 receptor binding and functionalityCB1 receptor binding and functionality• pCREBpCREB• DynorphinDynorphin• BDNFBDNF• Marker of synaptic plasticityMarker of synaptic plasticity

Biochemical correlates

♀ [3H]CP-55,940 binding in adolescence

♂

CONTROL

CONTROL

THC

THC

NAc Amyg VTA0

50

100

150

200

**

*****

controlTHC pretreated

fmo

l/m

g t

issu

eEffect of adolescent THC exposure on CB1 receptor functionality in adult rats

[3H]CP-55,940 binding

CP-55,940-stimulated [35S]GTPS binding

FEMALES MALES

ELEVATED PLUS-MAZE

Durata del test: 5 min

• N° entrate nei bracci chiusi• Tempo trascorso nei bracci aperti • Tempo trascorso nei bracci chiusi • N° entrate nei bracci aperti

Effect of adolescent THC exposure on anxiety-related behaviors in adult rats

ELEVATED PLUS MAZE OPEN FIELD

FEMALES

0

5

10

15

Nu

mb

er o

f ce

nte

r p

assa

ges

0

5

10

15

Tim

e s

pen

t in

ce

nte

r (s

ec)

MALES

SWIM TESTCilindro con 25-50 cm d’acqua 23-25°C

Test (24ore dopo) 5 min nuoto forzato

Tempo di immobilità

Pre-test 15 min nuoto forzato

Adolescent THC exposure on depressive-like behavior in adult rats (FST)

FEMALES MALES

Adolescent THC exposure on sucrose preference in adult rats

MALES

1st day 2nd day 3rd day

1 2 360

70

80

90

100

controlTHC pretreated

* *

Day

% s

ucr

ose

pre

fere

nce

FEMALES

0

100

200

300

400

500

Ist day 2nd day 3rd day

*

*

controlTHC pretreated

Su

cro

se in

take

(m

l/kg

)

0 1 2 360

70

80

90

100

* *

controlTHC pretreated

Day

% s

ucro

se p

refe

ren

ce

CREB in depressive-like behaviour

In the nucleus accumbens (NAc)

Depressive like behaviour correlated with increase in CREB activity paralleled by increase in dynorphin

levels.

In the prefrontal cortex (PfCtx) and hippocampus (Hippo)

Antidepressant drugs increase pCREB levels

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

**

pC

RE

B (

OD

45

0n

m)

0

50

100

150

200

250

300

*pC

RE

B (

OD

450

nm

)

PfCtx

Hippo

0

100

200

300

400

500

600

700

800 **

pC

RE

B (

OD

45

0n

m)

NAc

MALESFEMALES

0.0

2.5

5.0

7.5

10.0 ***

Dyn

orp

hin

(pm

ol/g

tis

sue)

0

250

500

750

1000

**

pC

RE

B (

OD

45

0n

m)

Increased pCREB and dynorphin levels are present in the nucleus accumbens of adult female rats preexposed to THC in adolescence

Conclusion 1• Adolescence exposure to THC induces long term consequences in adult

behavior characterized by sexual dimorphism.

• Female rats exhibited depressive like behavior with anhedonia. This picture was supported by region specific changes in pCREB activation

• Male rats exhibited reduced response to natural rewarding stimuli, in according with previous data of cannabinoiod-induced lacking or blunted responses of Dopamine neurons to pharmacological stimuli (Pistis et al 2004).

• The dysregulation in the CB1 receptor signalling in adult brain areas belonging to the emotional circuit might be a part of the altered emotional responses

Sex-dependent alteration in emotional behavior in adulthood is induced by Cannabis consumption in adolescence.

What about cognitive functions?What about cognitive functions?

LA MEMORIA SPAZIALE E’ UN TIPO DI MEMORIA PROCEDURALECHE PERMETTE ALL’INDIVIDUO DI

RICORDARE LA SUA POSIZIONE NELLO SPAZIO

GLI ANIMALI NEI LABIRINTI UTILIZZANO UNA MEMORIA DI TIPO

SPAZIALE (PROCEDURALE)

PERDITA DI MEMORIA

LABIRINTO RADIALE

PERDITA DI MEMORIA

LA MOTIVAZIONE E’ ESSENZIALE

RADIAL MAZE: PERFORMANCE (CRITERIO)

• Total number of errors

• No. of correct choices before the first error

• Total time taken to complete the maze

•STRATEGIE

FEMALES MALES

8-arm radial maze

THC in adolescence might alter THC in adolescence might alter the processes underlying the processes underlying

synaptic plasticity?synaptic plasticity?

Hippocampus

adolescent developmental phase represents a vulnerable time period for persistent effects on synaptic plasticity that could underline adverse actions of

cannabinoids in adulthood. These effects are sex-dependent.

To quote a recent report from the medical branch of the National Academy of Sciences,

“Sex does matter. It matters in ways that we did not expect. Undoubtedly, it matters in ways that we have not yet begun to

imagine.”

Grazie per l’attenzione…

Studi epidemiologici

Fattore di rischio per il consumo di droghe pesanti

Fattore di rischio per lo sviluppo di malattie psicotiche

Riduzione dell’IQ di adulti che hanno consumato cannabis in adolescenza

Maggiore insorgenza di forme depressive negli adulti esposti in adolescenza

Osservazioni generali

Lo spinello non può essere un mezzo terapeutico

Messa a punto di forme farmaceutiche a dosaggio controllato e per somministrazioni locali

Sintesi di derivati cannabici privi di attività psicotropa

Manipolazioni del tono endogeno