Capitolo 11 - profpitarresi.altervista.org · Copyright © 2006 Zanichelli editore DNA mRNA DNA Proteina mRNA Proteina ... nella struttura e nelle funzioni. ... una specifica struttura

Copyright © 2006 Zanichelli editore

Capitolo 11

Il controllo dell’espressione

genica


11.1 Le proteine che interagiscono con il DNA

attivano e disattivano i geni dei procarioti in risposta

ai cambiamenti ambientali

I primi risultati nel campo del controllo genico furono

ottenuti grazie a esperimenti condotti sul batterio

Escherichia coli.

La regolazione genica nei procarioti e negli eucarioti

Figura 11.1A Colo

rizzata

SEM

7000×


L’operone del lattosio

• Spesso, nei procarioti, i geni con funzioni

interconnesse sono aggregati in strutture chiamate

operoni.

• Il vantaggio principale che deriva dal raggruppare i

geni in operoni è che l’espressione di questi geni

può essere facilmente coordinata.


DNA

mRNA

DNA

Proteina

mRNA

Proteina

Lattosio

Promotore OperatoreGeni per metabolizzare il lattosio

Repressore

attivoL’RNA-polimerasi non può attaccarsi

al promotore

L’RNA-polimerasi

si lega al

promotore

Repressore

inattivoEnzimi per l’utilizzo del lattosio

OPERONE

Operone del lattosio disattivato (lattosio assente)

Operone del lattosio attivato (il repressore è disattivato dal lattosio)

Gene

regolatore

Figure 11.1B,C

Proteine di regolazione si legano a sequenze di

controllo nel DNA e attivano o disattivano gli operoni in

risposta a cambiamenti ambientali.


Altri tipi di operone

• L’operone trp è simile all’operone del lattosio

(operone lac) ma funziona in modo un po’

differente.

• Questo operone controlla la sintesi degli enzimi per

la produzione del triptofano.Promotore

DNA

Repressore

attivo

Repressore

inattivo

Lattosio

Repressore

attivoTriptofano

Repressore

inattivo

Operone lac Operone trp

Operatore Geni

Figura 11.1D


11.2 Il processo di differenziamento dà origine a

una grande varietà di cellule specializzate

• La regolazione dell’espressione genica negli

organismi eucariotici, soprattutto nei pluricellulari,

è più complicata che nei batteri.

• Durante le ripetute divisioni cellulari che portano

uno zigote a diventare un organismo pluricellulare

adulto, le singole cellule vanno incontro al

differenziamento e diventano cellule specializzate

nella struttura e nelle funzioni.


• Differenti tipi di cellule umane producono differenti

tipi di proteine a seconda delle combinazioni di

geni che sono attivi in ciascuna di esse.

• A seconda dei geni attivi, ciascuna cellula assume

una specifica struttura e funzione.

Cellule muscolari Cellule del pancreas Cellule del sangueFigura 11.2


Radice di una pianta

di carota

Cellule radicali

coltivate in una

soluzione

nutritiva

Le cellule

si dividono

nel terreno di coltura

Germoglio Pianta adulta

Singola cellula

Figura 11.3

11.3 Le cellule differenziate possono conservare

tutto il loro potenziale genetico

Le cellule differenziate esprimono solo una piccola

percentuale dei loro geni.


11.4 Il modo in cui il DNA si ripiega all’interno dei

cromosomi eucariotici contribuisce a regolare

l’espressione genica

Un nucleosoma è formato da un filamento di DNA

avvolto attorno a un nucleo proteico centrale costituito

da otto istoni.


Spiralizzazione del DNA in un cromosoma eucariotico:

Doppia elica di DNA

(2 nm di diametro)

Istoni

Linker«Perle di una

collana»

Nucleosoma

(10 nm di diametro)

Fibra elicoidale compatta

(30 nm di diametro)Superavvolgimento

(300 nm di diametro)

Cromosoma in metafase

700

nm

TE

M

TE

M

Figura 11.4


• Questa fibra elicoidale compatta si avvolge e

ripiega ulteriormente.

• Presumibilmente, la spiralizzazione del DNA

impedisce l’espressione dei geni in quanto non

consente all’enzima RNA-polimerasi (e ad altre

proteine che contribuiscono alla trascrizione) di

prendere contatto con il DNA.


11.5 Nelle femmine dei mammiferi uno dei due

cromosomi X è disattivato in tutte le cellule

Nelle femmine dei mammiferi uno dei due cromosomi X

si presenta fortemente condensato in tutte le cellule

somatiche e quasi del tutto inattivo (disattivazione del

cromosoma X).

Embrione

Cromosomi X

Allele

per il pelo

arancioneAllele per

il pelo nero

Divisione

cellulare

e inattivazione

casuale del

cromosoma X

Due cellule nella

popolazione adulta

X attivo

X inattivo

X inattivo

X attivo

Pelo

arancione

Pelo

nero

Figura 11.5


11.6 Negli eucarioti la trascrizione è controllata da

complessi aggregati di proteine

• Come i procarioti, anche gli eucarioti utilizzano

proteine di regolazione che, legandosi al DNA,

attivano o disattivano la trascrizione.

• I meccanismi di controllo comprendono proteine

che si legano a segmenti specifici del DNA (con

sistemi più complessi di quelli dei procarioti).


I fattori di trascrizione

Alcune proteine di regolazione, chiamate fattori di

trascrizione, favoriscono l’inizio della trascrizione.Intensificatori

Promotore

Gene

DNA

Induttori

Altre

proteine

Fattori di

trascrizione

RNA-polimerasi

Ripiegamento

del DNA

Trascrizione Figura 11.6


La coordinazione dell’espressione genica negli eucarioti

• Negli eucarioti la coordinazione dell’espressione

genica sembra dipendere dalla presenza di una

specifica sequenza enhancer (o di diversi

enhancer) in ogni gene che fa parte dello stesso

«gruppo di lavoro».

• Diverse copie di fattori di trascrizione che

riconoscono queste sequenze di DNA si legano a

esse promuovendo la trascrizione simultanea dei

geni.


11.7 L’RNA eucariotico può essere modificato in vari

modi

• Completata la trascrizione, i segmenti non codificanti

(introni) vengono rimossi grazie al processo di splicing.

• In alcuni casi la cellula svolge lo splicing in maniera

differente e genera diverse molecole di mRNA a partire

dallo stesso trascritto di RNA.

DNA

Trascritto

di RNA

mRNA

Esone

oppureSplicing dell’RNA

Figura 11.7


11.8 Anche la traduzione e le ultime fasi

dell’espressione genica sono soggette a regolazione

Dopo che l’RNA è stato modificato e trasferito dal

nucleo al citoplasma, avvengono altre forme di controllo

dell’espressione genica:

• demolizione più o meno rapida dell’mRNA;

• attivazione della traduzione;

• modificazione dei polipeptidi tradotti;

• demolizione delle proteine.


La degradazione dell’mRNA

• Le molecole di mRNA non sono eterne: nel

citoplasma si trovano, infatti, degli enzimi che

hanno il compito di degradarle.

• Il tempo di sopravvivenza delle molecole di mRNA

è un fattore importante che regola la quantità di

proteine assemblate dalla cellula.


L’innesco della traduzione

• Anche il processo di traduzione dell’mRNA in

polipeptidi offre una possibilità di regolazione

genica.

• Tra le molecole coinvolte nella traduzione vi sono

numerose proteine che hanno la funzione di

regolare l’inizio della sintesi proteica.


L’attivazione delle proteine

I polipeptidi che si formano dopo la traduzione non

sempre sono già pronti ad agire: spesso devono essere

modificati per diventare funzionali.

Ripiegamento del polipeptide

e formazione dei legami S—S Taglio

SH

SH

SH

SH

SS

S S

SS

SS

S S

SS

Polipeptide iniziale

(inattivo)

Polipeptide ripiegato

(inattivo)

Insulina

(ormone attivo)

SH

SH

Figura 11.8


La demolizione delle proteine

• Un altro meccanismo di controllo che opera dopo

la traduzione è la demolizione selettiva delle

proteine.

• Alcune proteine che controllano il tasso metabolico

delle cellule vengono demolite in pochi minuti o in

poche ore.


11.9 Una visione d’insieme

dell’espressione genica negli

eucarioti

I molteplici meccanismi che

controllano l’espressione genica

sono analoghi alle valvole di controllo

delle tubazioni.

Figura 11.9


11.10 Gli animali possono essere clonati tramite

trasferimento nucleare

La clonazione degli animali

Rimozione

del nucleo

dalla cellula uovo

Inclusione del

nucleo di una cellula

somatica del donatore

adulto

Accrescimento in coltura

per produrre una blastocisti

Impianto della blastocisti

in una madre surrogata

Cellule staminali

embrionali si sviluppano

dalla blastocisti

e crescono in coltura

Formazione di cellule

specializzate a partire

dalle cellule staminali

(clonazione terapeutica)

Nascita di un clone

del donatore

(clonazione riproduttiva)

Cellula

del donatore

Nucleo della cellula del donatore

Figura 11.10


Figura 11.11A

11.11 La clonazione terapeutica può produrre cellule

staminali che hanno grandi potenzialità mediche

• La clonazione riproduttiva dei mammiferi è utile per la

ricerca, l’agricoltura e la medicina.

COLLEGAMENTI

• L’uso di cellule staminali

embrionali è però correlato a

problemi di natura tecnica e di

ordine etico, connessi all’utilizzo

di embrioni umani.


• Le cellule staminali adulte sono cellule indifferenziate

presenti in molti tessuti adulti che sostituiscono le

cellule che non sono in grado di dividersi.

• Anche le cellule staminali adulte possono crescere in

coltura e dare origine a cellule differenziate.

Cellule staminali

adulte

nel midollo osseo

Colture di cellule

staminali embrionali

Diverse condizioni

di coltura

Cellule muscolari del cuore

Diversi tipi di cellule

differenziate

Cellule nervose

Cellule ematiche

Figura 11.11B


• Contrariamente alle cellule embrionali staminali, le

cellule staminali adulte si trovano già sulla strada

del differenziamento ed è molto più difficile isolarle

e coltivarle in laboratorio.

• Normalmente le cellule staminali adulte danno

origine solo a un gruppo limitato di tipi di cellule.

• Un terzo modo per ottenere cellule staminali è

quello di prelevarle dal sangue del cordone

ombelicale o dalla placenta al momento del parto.


11.12 Le reazioni in sequenza dell’espressione genica

e la comunicazione cellulare dirigono lo sviluppo di un

animale

Le prime intuizioni sulle relazioni esistenti tra espressione

genica e sviluppo embrionale scaturirono studiando i mutanti

dei moscerini della frutta (Drosophila melanogaster).

Il controllo genetico dello sviluppo embrionale

Occhio

Antenna

ZampaS

EM

50×

Capo di un moscerino della frutta

normaleCapo di un moscerino della frutta mutanteFigura 11.12A


Un gradiente di espressione

genica controlla lo sviluppo del

moscerino della frutta a partire

dalla cellula uovo fecondata:

Figura 11.12B


• Un gene omeotico (detto anche omeogene) è il

gene di controllo principale che regola una serie di

altri geni adibiti allo sviluppo del piano strutturale di

un organismo.

• Un gruppo di geni omeotici dei moscerini della

frutta ordina alle cellule dei segmenti del capo e

del torace (la parte centrale del corpo) di formare

rispettivamente le antenne e le zampe.


11.13 Sequenze di trasduzione del segnale

trasformano i messaggi ricevuti dalla membrana

plasmatica in reazioni di risposta all’interno della

cellula

• Uno dei fattori più importanti nello sviluppo di un

organismo è la comunicazione tra cellule, un

meccanismo con cui certe proteine o altri tipi di

molecole portano i messaggi dalle cellule che li

trasmettono alle cellule (bersaglio) che li ricevono.

• Questo consente di coordinare meglio le attività

cellulari in un organismo adulto.


Cellula che trasmette il segnale

Molecola segnale

Recettore

proteico

Membrana

plasmatica

Cellula bersaglio

Ripetitori proteici

Fattore di

trascrizione

(attivato)

Trascrizione

Nucleo

DNA

mRNA Nuova

proteina

Traduzione

1

2

3

4

5

6

Figura 11.13

Una sequenza di

trasduzione del segnale

trasforma un segnale che

arriva sulla membrana di

una cellula bersaglio in

una risposta specifica

all’interno della cellula.


11.14 I geni che sono alla base dello sviluppo sono

molto antichi

I geni omeotici del moscerino della frutta contengono

sequenze di nucleotidi, chiamate homeobox, che sono

molto simili in molti tipi di organismi eucarioti.Cromosoma del moscerino Cromosomi del topo

Embrione di moscerino (10 ore)Embrione di topo (12 ore)

Moscerino adulto Topo adultoFigura 11.14


11.15 Il cancro si può scatenare a causa di mutazioni

di geni che controllano la divisione cellulare

• Le cellule tumorali, che si dividono in modo

incontrollato, derivano da mutazioni in geni codificanti

per proteine che influiscono sul ciclo cellulare.

• Le cellule possono diventare cancerose se il loro ciclo

è alterato a causa dell’espressione di oncogèni di

origine virale o dovuti a mutazioni causate da agenti

cancerogeni.

Le basi genetiche del cancro

18

Sylvia S. Mader Immagini e concetti della biologia © Zanichelli editore, 2012

Le mutazioni genetiche possono provocare il cancro

L’apoptosi (morte cellulare programmata) è un meccanismo molto importante per la prevenzione della cancerogenesi. Nel cancro la cellula perde il controllo del ciclo cellulare a causa di mutazioni di due tipi di geni: •  i protoncogeni, che codificano per proteine che promuovono il ciclo cellulare e inibiscono l’apoptosi; •  i geni soppressori dei tumori, che codificano per proteine che inibiscono il ciclo cellulare e favoriscono l’apoptosi.


I proto-oncogèni

• I proto-oncogèni sono geni che possono essere

trasformati in ocogèni da una mutazione nel DNA.

• I proto-oncogèni codificano per i fattori di crescita (le

proteine che stimolano la divisione cellulare) e per altre

proteine che li regolano.DNA del Proto-oncogène

Mutazione

all’interno del gene

Copie multiple

del geneIl gene si è spostato verso un nuovo locus del

DNA e viene regolato da nuovi geni di controllo

Oncogène Nuovo promotore

Proteina iperattiva

in quantità normale

Proteina normale

in eccesso

Proteina normale

in eccessoFigura 11.15A


Gli oncosoppressori

Il cancro può essere indotto anche da alterazioni dei

geni (detti oncosoppressori) i cui prodotti inibiscono la

divisione cellulare.

Gene oncosoppressore Gene oncosoppressore mutato

Proteina

normale

Divisione

cellulare

controllata

Proteina

alterata

Divisione

cellulare

incontrollata

Figura 11.15B


11.16 Le proteine codificate dagli oncogeni e gli

oncosoppressori alterati interferiscono con le

normali sequenze di trasduzione del segnale

I prodotti normali degli oncogèni e dei geni soppressori

sono proteine coinvolte nelle sequenze di trasduzione

del segnale.


Le proteine degli

oncogèni possono

stimolare la

sequenza di

trasduzione del

segnale:

Figura 11.16A

Fattore

di crescita

Cellula bersaglio

Recettore

RipetitoreproteicoiperattivoProdotto normale

del gene ras

Ripetitori

proteici

Fattore di

trascrizione

(attivato)

DNA

Nucleo Trascrizione

TraduzioneProteina che

stimola

la divisione cellulare

(prodotto da unoncogène)

inv ia i segnali

autonomamente


Le proteine degli

oncosoppressori

possono inibire la

sequenza di

trasduzione del

segnale:

Fattore che

inibisce la

crescita Recettore

Fattore di trascrizionenon funzionante

Ripetitori

proteici

Fattore di

trascrizione

(attivato)

Trascrizione

Traduzione

Proteina

che inibisce

la divisione cellulare

Assenza delle proteine

(divisione cellulare

non inibita)

Prodotto normale

del gene p53

(prodotto dal geneoncosoppressore p53)

non può attivare latrascrizione.

Figura 11.16B


11.17 Lo sviluppo del cancro ha origine da

mutazioni genetiche multiple

Perché si abbia un completo sviluppo del cancro, è

necessario che si verifichi più di una mutazione nelle

cellule somatiche.


Cromosomi

mutazione

1 2 3 4

mutazioni mutazioni mutazioni

Cellula normale Cellula maligna

Figura 11.17B

Le mutazioni che conducono all’insorgenza di un tumore

possono accumularsi in una linea di cellule somatiche:

22


Il cancro procede

lentamente e diventa maligno

gradualmente La cancerogenesi, ossia lo sviluppo di un tumore maligno, richiede l’intervento di numerose mutazioni; il processo risulta quindi graduale.

23


Le cellule del tumore rilasciano fattori di crescita che promuovono l’angiogenesi, ossia la formazione di nuovi vasi sanguigni.

Le cellule tumorali invadono anche i vasi linfatici e sanguigni, e vengono così trasportate ad altre parti del corpo.

Quando le cellule cancerose danno origine a nuovi tumori in distretti lontani dal tumore originario, si dice che il cancro è in metastasi.


11.18 Evitare l’esposizione agli agenti cancerogeni

può ridurre il rischio del cancro

• Gli agenti che causano il cancro, cioè i fattori che

alterano il DNA e rendono una cellula cancerosa,

sono detti cancerogeni.

• Evitare l’esposizione agli agenti cancerogeni e

scegliere altri stili di vita può aiutare a ridurre il

rischio di cancro.

COLLEGAMENTI


Fattori di rischio del cancro nei paesi sviluppati:

Tabella 11.18

24


La terapia del cancro tende a colpire le cellule malate in modo selettivo

La diagnosi del cancro richiede un’attenta valutazione della salute generale e un esame medico del paziente (esami del sangue e delle urine, indagini per immagini, biopsia, esami endoscopici e chirurgici, test genetici).

L’asportazione chirurgica è indicata per i cancri in situ, ma visto il rischio di lasciare alcune cellule malate, gli interventi sono spesso preceduti e/o seguiti da chemioterapia e/o radioterapia.

La chemioterapia è il trattamento del cancro con farmaci e tende ad agire in modo selettivo sulle cellule cancerose.

La radioterapia si basa sull’uso di radiazioni ionizzanti che colpiscono con forte energia le cellule cancerose danneggiandole o distruggendole.

Documents

Capitolo 11 - profpitarresi.altervista.org · Copyright © 2006 Zanichelli editore DNA mRNA DNA Proteina mRNA Proteina ... nella struttura e nelle funzioni. ... una specifica struttura