1

Osaka Univ. Graduate School of MedicineApplied Visual Science

不二門　尚

大阪大学大学院医学系研究科

感覚機能形成学

臨床融合医工学研究教育センター」工学系／情報系／保健系の大学院修士課程対象

「画像医学」

目の病気と画像診断・治療

目の病気と画像診断・治療

眼の透明組織の画像診断・治療

網膜の画像診断・治療

視覚再生（人工網膜）

　　（CCDで捉えた画像を網膜に送る）

　

2

眼の構造

網膜

視神経

大脳視覚領

角膜

網膜

外側膝状体

後頭葉視覚領

3

視機能低下の評価

霧視→散乱

単眼複視 →高次収差

眼球光学系

網膜

中枢神経系

＊

＊

視覚系のMTF

変視症→　網膜障害

Saito Y et al 2000

眼の透明組織の障害

近視 老視

眼鏡を変えてもはっきり見えない

白内障

4

水晶体の老化（白内障）

手術後

コントラストの低下

白内障眼の見え方の画像診断術前 術後

角膜高次収差

眼球高次収差

Fujikado T, et alAJO 2004

5

CCDVideo Camera

wavefrontSLD Beam splitter

（最大輝度の1/2の部位の直径の平均）

Lenslet array

高次収差

前方散乱+高次収差

点像のずれ

4 mm

Hartmann-Shackセンサー

前方散乱

補正

円錐角膜

点像の拡がり

2 0

1

2

3

4

0-1-2-4 -3 1 2 3 4

C2,0:球面値

C2,2: 直(倒)乱視

C2-2:斜乱視

C3,1:ｺﾏ収差

C3,-1:ｺﾏ収差

C4,0:球面収差

低次収差

高次収差

C3-3:矢状収差

6

球面収差のみ（C40：-0.18um)

矢状収差のみ（C3-3：-0.16um)

球面収差 + 矢状収差（C40：-0.18um, C3-3：-0.16um)

近視の治療エキシマレーザー（excimer laser）治療

励起二量体 excited dimer希ガスとハロゲンの混合ガス

高圧，高電圧

励起二量体が基底状態に戻る時に生じるレーザー光

ArF　フッ化アルゴン波長 193nmの紫外線レーザー

分子間結合

エキシマレーザー分子破砕片

高電圧電源

共振器ミラー

レンズ

ガスタンク

レーザー光

レーザーチャンバー

7

エキシマレーザー装置

193nmの光は角膜で吸収され深部に到達しない

Photoablationによる面切除角膜切除量は、パルスエネルギーでなくエネルギー密度（fluence)で決まる1pulseで0.25μm切除

角膜前面曲率半径を変化させることにより屈折矯正

Active Eye Tracking

正確なセンタリング

照射中の眼球運動、フォーカス

8

視力2.0

視力4.0

角膜屈折矯正手術の画像診断アメリカ合衆国：150万人/年（2000年）日本：1万人/年（2000年）

　　　LASIK (レーザー角膜内切削形成術）

近視は矯正されるが、不正乱視は増える

角膜屈折

全屈折 全不正乱視

角膜不正乱視

9

網膜の画像診断

網膜の断面図

10

網膜内の情報処理機構

　　 Prof. Dr. Helmholz

検眼鏡の発明　（1851）

11

黄斑部中心窩

錐体 桿体

錐体

桿体

12

補償光学系を組み込んだ眼底カメラによる生体視細胞の観察

光の波長に視細胞を撮影するためには

光の波長：560nm視細胞の大きさ：錐体　5-10um

眼の収差を減らす光学系の確立：補償光学

画像の重ね合わせ：Ｓ / Ｎの向上（√N)

Deconvolution

輪郭強調

13

補償光学　Adaptive optics　（AO）

収差を計測し、逆の収差を発生させて、全光学系での収差を低減する

すばる望遠鏡（ハワイ）のAOシステム大気のゆらぎを補正することで解像度が回折限界まで向上

0.2秒角⇒0.06秒角（ハッブル宇宙望遠鏡程度）

1.5秒

http://www.naoj.org/j_index.html

AOなし AOあり

Adaptive Optics

http://cfao.ucolick.org/

イオ（木星の衛星）

木星探査機「ガリレオ」の画像

Keck望遠鏡の画像（AOなし）

Keck望遠鏡の画像（AOあり）

Keck望遠鏡の画像（AOあり）

14

（収差測定）

波面センサー

可変鏡（収差補正）

眼底カメラ

歪んだ波面補正された波面

補償光学 (Adaptive Optics) を用いた眼底カメラの原理

Roorda A, Williams D. Nature 1999

補正効果:Φ6mm (RMS 1.39 um→ 0.18 um)

補正なし

補正あり

15

Adaptive Optics の効果

補正なし 補正あり

視角　0.3°（87.5 um）中心窩より３°乳頭側

10umCurcio CA, J Comp Neurol 1990

Emmetropic Eye

31 y.o. woman2° Temporal

重ね合わせによる画質向上

16

画像処理

具体例

物体デジタル処理

表示

自動解析

ボケ ノイズ

画像回復

光学系撮像素子

Input 画像処理装置 Output

Object Image

収差・回折 ショットノイズ

数学的表記

( ) ( ) ( )dxdyyyxxpsfyxoyxi ','',', −−= ∫∞

∞−

光学の結像　

線形モデル

画像処理；　2次元の信号処理

周波数領域では ( ) ( ) ( )vuPSFvuOvuI ,,, =

Convolution theorem

17

三重視が生じる機構

数学的表記(現実のシステム)

( ) ( ) ( )dxdyyyxxpsfyxoyxi ','',', −−= ∫∞

∞−

( ) ( ) ( ) ( )yxndxdyyyxxpsfyxoyxi ,','',', +−−= ∫∞

∞−

ショットノイズなど

( ) ( ) ( )dxdyyyxxpsfyxoyxi ','',', −−= ∫∞

∞−

nがわからない場合観察されたiとpsfの情報からoにもっとも近いo(hat)を推測する

課題

18

方法：Deconvolutionを中心に

sが分かっている場合線形

Van Cittert’s MethodWiener-type Filter

非線形

Ratio Method

Van Cittert’s Method( ) ( ) ( ) ''' dxxoxxsxi ∫ −=

First approximation

( ) ( ) ( ) ( ) ( )xoxsdxxoxxsxi 000 ''' ⊗=−= ∫初期の物体の予測は観察された像とする。

( ) ( ) ( ) ( )xixixoxo 00 −←−近似の誤差を推測する。

( ) ( ) ( )xixsxi ⊗=0

最初のiteration

( ) ( ) ( ) ( ) ( )[ ]xoxsxixoxo 001 ⊗−+=一般化

( ) ( ) ( ) ( ) ( )[ ]xoxsxixoxo kkk ⊗−+=+1

19

Wiener-type Filterノイズが加わった場合

( ) ( ) ( ) ( )xnxixsxi +⊗=0Nobert Wienerのスムージングフィルター(Wiener Filter)

( ) ( )( ) ( )ωφωφωφω

nFY +

=0

0 ( ) ( )

( ) ( )⎪⎩

⎪⎨

⎧

=

=

.

,

2

20

ωωφ

ωωφ

N

O

n

物体とノイズのpower spectraのアンサンブル平均

( ) ( ) ( ) ( )[ ]xnxoxyxo F +⊗=

Wienerフィルター ( ) ( ) 2xoxo − を最小化

ノイズを軽減するフィルター

Deconvolutionの効果はない。Inverse Filterではない

sの情報を使っていない。

改良型のWiener Filter

sの情報を使う改良型のWienerフィルター

( )∫ −+⊗⊗ dxonosy 2 を最小化

( ) ( )( ) ( )ωφωφ

ωφωnS

SY+

=0

20

*

20

Ratio Methods

( ) ( ) ( ) ( )[ ]xixixoxo kkk =+1

Van Cittert’s Methodは差分で改善→ここでは比で　

線形な方法では得られた強度が負になることもある。これを非線形な方法で改善した

( ) ( ) ( )xoxsxi kk ⊗=

例題で使用したRichardson-Lucy Methodはこれを改良した方法

（式の導出方法は省略）

( ) ( ) ( ) ( )( ) ( )xoxs

xixsxoxok

kk⊗

⊗−⋅=+1

残存収差 RMS 0.096

φ5

PSF

40μm

21

処理前 処理後

効果

RMS 0.1 RMS 0.15

RMS 0.0

Deconvolution前

Deconvolution後

シミュレーション

回折限界

22

黄斑変性症

網膜の断層撮影（OCT)

23

OCTの原理

Ultra High Resolution Optical Coherence Tomography

24

加齢黄斑変性の画像診断

加齢黄斑変性の症状

正常な方の目の見え方 加齢黄斑変性の目の見え方

25

新生血管

加齢黄斑変性

光線力学的療法の原理

ビズダインが新生血管に集まる

レーザーを照射すると、活性酸素ができる

新生血管が閉塞する

26

Verteporfin（6 mg/m2体表面積）10分間静脈投与

投与開始から15分後にレーザー照射

83秒間レーザー照射波長: 689 nm

レーザー出力: 600 mW/cm2照射エネルギー量: 50 J/cm2

CNVからの漏出が認められれば再治療

治療の実際

加齢黄斑変性に対する光線力学療法の効果

治療前：視力（0.3）

治療後：視力（0.6）

27

糖尿病網膜症に対する光凝固療法

網膜の毛細血管の閉塞 レーザー光凝固後

630nm

エキシマAr F

193

689　ベルテポルフィンに対する光線力学療法

後発白内障後嚢切開

28

神経節細胞層

ラットの上丘にFluorogold注入→逆行性に網膜神経節細胞をLabel 391nmの波長の光で観察

網膜神経節細胞の可視化

網膜神経節細胞の可視化

外側膝状体にHRP注入 サル摘出網膜の染色

大細胞 小細胞Lucify Yellow の細胞内注入

29

緑内障

眼圧上昇による網膜神経節の細胞死（Apoptosis)

まだ網膜神経節の生体での可視化はできていない

まとめ

眼科領域の先端画像診断および治療の現状を報告した。

網膜像を劣化させる水晶体の収差補正をした場合、高分解能の網膜像による生体視細胞像が得られることを示した。

光学的干渉網膜断層像の開発などにより、さらに詳細な眼底画像解析が期待される。

30

人工網膜と神経保護網膜神経節細胞を電気刺激→人工網膜

電気刺激による神経保護・賦活

人工網膜視細胞

人工網膜

神経節細胞

再生医療

（遺伝子導入）

網膜全層, 視神経, 視路が障害された場合→大脳皮質埋め込み型電極

Dobell Eye Institute

31

術前網膜感度Preop.0.02

Postop.0.04

視細胞は術前すでに消失していた

術前固視点

加齢黄斑変性加齢黄斑変性

網膜色素変性症

視力 0視力 0.8

32

網膜

脈絡膜

強膜

ＲＰＥ

撮像装置

　受信装置

刺激電極

外部電源＋画像処理回路

送信装置

一次コイル

二次コイル

網膜上電極南カリフォルニア大学グループDr. Humayun

ドイツグループDr. WalterI I P thechnology

東北大学　先進医工学研究機構Dr. Tamai　韓国　 ソウル大学グループ

・　頭部皮下・　強膜上・　眼内（人工水晶体内）

　 光電素子

刺激電極　

信号処理回路脈絡膜

強膜

網膜下電極

ドイツ南部共同グループ(Dr. Zrenner)

Optobionics Corp.(Dr. Chow)

MIT＆ハーバード大学(Dr. Rizzo)

33

研究目標網膜刺激型電極を用いて、指数弁の人工視覚を　動物モデルで2006年までに実現する

網膜色素変性視力手動弁

大阪大学眼科　網膜色素変性外来171症例（342眼）

視力　0.01以下：77 眼 （22.5%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 LP HM 0.01 0.02-0.1

0.2-　 0.40.5-　 0.9 1

糖尿病網膜症(17.8%)

緑内障(12.8%)

白内障(12.1%)

網膜色素変性(12.1%)

高度近視(9.3%)

その他(35.9%)

厚生労働省,2001

失明原因疾患

人工網膜研究体制

術式開発& 生体適合性田野　保雄：大阪大眼科平形　明人 ： 杏林大眼科 生体での機能評価　＆　神経保護

不二門　尚：大阪大感覚機能形成福田　淳　 ：大阪大情報生理学三宅　養三：名古屋大眼科

遊離網膜での電極評価八木　哲也　：　大阪大電子

電極 & 画像処理システムの開発小澤　素生: （株）Nidek 太田　淳　 ：　奈良先端科学技術大

（厚生科学研究費）

（ＮＥＤＯ）

34

本邦独自の人工網膜の方式脈絡膜上－経網膜刺激方式　(STS)

網膜上電極方式 網膜下電極方式

網膜

強膜

刺激電極

硝子体

刺激電極

不関電極

脈絡膜

脈絡膜上-経網膜刺激方式（ＳＴＳ）

刺激電極

14

VEP

ERG 100 ms

20 uV

EEP

100 ms100 uV

20 ms50 uV

OSOSONLONLINLINLIPLIPL

RGCRGC

INLINLIPLIPLRGCRGC

Normal Hooded RatsNormal Hooded RatsNormal Hooded Rats Retinal Dystrophic RatsRetinal Dystrophic RatsRetinal Dystrophic Rats

RCS rats (25 wk)

35

20 ms

-

200 uV

+

Optic disc

Monophasic pulseduration: 0.5msAmplitude: 300 μAAnode: sclera sideCathode: vitreous side

強膜ポケットへの電極挿入

　(2x4 mm)

多点電極によるEEP（家兎）

慢性電極刺激によるEEP および組織

500

4003002001501007550 40uA

Biphasic PuslePulse width ：0.5 msecFrequency：20Hz60分間の連続刺激

網膜への影響

埋植２１日後のＥＥＰ

プラチナ多点電極, φ=100um

家兎への電極の慢性的埋植

36

　

STS方式による人工網膜の空間分解能（ネコ）

外側膝状体からの単一神経記録受容野

刺激電極

単一神経記録

Osaka Univ. Graduate School of MedicineApplied Visual Science

300uA

100uA

75uA

55uA

1.4 sec 1.6 sec 1.8 sec 2.0 sec 2.2 sec 2.4 sec

65uA

50uA

1極電極による電気刺激の網膜機能イメージング

37

0

2

4

6

8

10

12

14

10 100 1000

ｒ（°）

刺激電流値（mA)

視角（°）

電気刺激される範囲と電流値

Stimulator (日本光電）

Isolator (WPI A395)電子瞳孔計(浜松フォトニクス)

コンタクレンズ型二重電極 (Burian Allen型 )

刺激条件10ms/相　二相性矩形波電流電流強度 150-1000 µA頻度 20 Hz刺激時間　　30 分

自覚的phosphene閾値

周辺閾値

中央閾値

201 2

10ms 20Hz

150-1000µA

間接瞳孔反応

経角膜電気刺激による、残存する網膜神経節細胞の評価

Pots AM, Inoue J, 1969Miyake Y. et al 1980

38

600μA

525μA

350μA300μA

24

進行した網膜色素変性症例における残存視野と擬似光覚の拡がり

４５歳女性, 左眼視力：手動弁

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

0 500 1000 1500 2000

0

ｓｌ

mm

nd

0.01

Phospheneの閾値電流値（uA)

中心視野

Phos

phen

eの閾値電流値（

uA)

正常

擬似光覚の閾値と視力の関係

39

健常者に対する、STS方式による人工視覚のSimulation

点Phopheneによる明るさを５段階に点数化（N=6）

参照電極＝手首刺激電極

Osaka Univ. Graduate School of MedicineApplied Visual Science

パルス幅（ｍｓ）

ホスフェンの明るさとパルス幅

0

1

2

3

4

5

6

0 1 2 3 4 5

インターパルス（ｍｓ)

明るさ

ホスフェンの明るさとインターパルス

明るさ

0

1

2

3

4

5

0 1 2 3 4 5

0

1

2

3

4

5

6

0 20 40 60 80 100 120

周波数（Hz)

明るさ

ホスフェンの明るさと周波数

0

1

2

3

4

5

0 10 20 30 40 50 60

パルス数

明るさ

ホスフェンの明るさとパルス数

40

参照電極

脈絡膜上-経網膜電気刺激による人工視覚のトータルシステム

眼鏡に取り付けられたCCDカメラ画像処理システムパルス発生装置電源＆電源回路送電装置（１次コイル）送信装置

２次コイル受信装置刺激電極

体外装置

体内装置

1次コイル（φ50mm）送信アンテナ

画像処理＆パルス生成装置

電源＆電源回路

カメラ

刺激電極アレイ

長期埋植の安全性確保(人工内耳型の電送システム)

2次コイル

蝸牛電極

デコーダー

41

読書可能な視力の達成歩行可能な視野の確保

3 mm

3.5 mm × 2300 um（視角24°）

8×20=160 pixel

Φ=100um

電荷注入能力の高い電極

複数の基板の埋植 (Ir O2)