甲状腺癌の外科治療と最近のトピックス

耳鼻咽喉科・頭頸部外科

篠原 尚吾

罹患率

米国では

2.88/10万人（1973-1974）

↓

9.25/10万人（2005-2006）

30年で3.2倍に増加

罹患率 （本邦、対10万人）

0

2

4

6

8

10

12

1975 1980 1985 1990 1995 2000 2001 2002 2003

粗罹患率 男性

粗罹患率 女性

年齢調整罹患率 男性

年齢調整罹患率 女性

甲状腺腫瘍診療ガイドライン（2010）より

死亡率 （本邦、対10万人）

甲状腺腫瘍診療ガイドライン（2010）より

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8

1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2003 2005 2007

粗死亡率 男性

粗死亡率 女性

年齢調整死亡率 男性

年齢調整死亡率 女性

原因

超音波検査など画像診断法の発達により、微小癌の発見が容易になった（浜田ら1995）

↓

そもそも、剖検所見からみた甲状腺癌の有病率はもっと高いと考えられてる

剖検例からみた甲状腺微小癌の頻度

著者 発行年度 地域 剖検例数 有病率(% )Fukunaga 1975 Columbien 607 5.6

Hawaii (Japanese) 298 24.2Ontario 100 6.0Poland 110 9.1Sendai 102 28.4

Sobrinho-Simoes 1979 Portugal 600 6.5Bondeson 1981 Sweden 500 8.6Allerano 1984 Chile 274 3.6Harach 1985 Finland 101 35.6Lang 1987 Hannovef 1020 6.2

甲状腺癌における遺伝子異常のトレンド

0

20

40

60

80

100

1974-1985 1990-1992 2000 2009

BRAF

RET/PTC

RAS

0

20

40

60

80

100

1974-1985 1990-1992 2000 2009

BRAF

RET/PTC

RAS

（％）

（％）

Jung CK（2014）より

古典的乳頭癌

濾胞癌

原因 (possible)

特定の遺伝子異常を持つ甲状腺癌の増加

↓

放射線ではない、環境要因あるいは化学物質（ヨードの過剰摂取？）

甲状腺悪性腫瘍の分類

乳頭癌 83.1％

濾胞癌 11.2％

髄様癌 1.4％

未分化癌 1.8％

他 2.4％

（悪性リンパ腫）

乳頭癌 92.5％

濾胞癌 4.8％

髄様癌 1.3％

未分化癌 1.4％

他 0.0％

1977-1998 2004 （悪性リンパ腫を含まない）

甲状腺外科学会報告データおよび

甲状腺腫瘍診療ガイドライン（2010）より

初発症状 当科の統計による（111例：1998年）

• 前頸部腫瘤（38.7％）

• 嗄声（23.4％）

• 頸部リンパ節腫大（15.3％）

• 自覚症状なし（9.9％） ←現在では、これがかなりの割合

• 咽喉頭異物感（9.0％）

• 偶発癌（2.7％）

• 嚥下困難、呼吸困難、血痰など（0.9％）

• 頸部の血流エコー • 検診での甲状腺・乳腺エコー • 検診・他癌で施行したPET-CT

甲状腺癌のTNM分類 （UICC 6Th ・甲状腺癌取扱い規約6Th)

Ｔ分類

Ｔ１：甲状腺内に限局し、最大径が2ｃｍ以下のもの

Ｔ２：甲状腺内に限局し、最大径が2ｃｍをこえ4ｃｍ以下のもの

Ｔ３：甲状腺に限局し、最大径が4ｃｍをこえる腫瘍、または甲状腺外への軽度の進展を伴う腫瘍

Ｔ４：大きさを問わず甲状腺の被膜をこえて浸潤する腫瘍。

T4a：皮下軟部組織、喉頭、気管、食道、反回神経

T4b：椎骨前筋膜、縦隔内の血管に浸潤、あるいは頚動脈を全周性に取り囲む腫瘍

甲状腺癌のN分類 （ UICC 6Th ・甲状腺癌取扱い規約6Th)

Central node

Lateral node

N1a

N1b

甲状腺癌のTNM分類

Ｍ分類

Ｍ０：遠隔転移のないもの

Ｍ１：遠隔転移のあるもの

Stage分類（UICC 6Th)

４５歳未満：Ⅰ期：M0，Ⅱ期：M1

４５歳以上：Ⅰ期：T1N0M0

Ⅱ期：T2N0M0、

Ⅲ期：T3あるいはN1a

ⅣA期：N1bあるいはT4a

ⅣB期：T4b、ⅣC期：M1

術式 （甲状腺癌取扱い規約6Th ）

原発 全摘、亜全摘、半切 リンパ節 遠隔転移 切除術（縦隔・腋下リンパ節、肺転移 骨転移、脳転移）

Ｄ１

Ｄ１

Ｄ２a Ｄ3a

Ｄ2b

Ｄ2b Ｄ3b

Ｄ3b

Ｄ3c

Ｄ１

Ｄ2-3a

Ｄ2-3b

Ｄ3c

治療の話に入る前に予後の話が必要

予後

10年OS：94.4％

10年DSS：98.6％

（当科手術症例の統計：1998年）

予後を決定する因子

1.遠隔転移の有無

2.年齢

3.被膜浸潤

4.大きさ

予後診断別生存率（１）

EORTC

(1979)

AGES (1987 Mayo)：乳頭癌 スコアー=0.05×年齢（40才以上）+1(grade2）+2(grade3,4）+1（被膜外浸潤）

+3（遠隔転移）+0.2×腫瘍径（cm） • 0-3.99の場合：半切と全摘で予後に差はない．

• 4以上の場合：全摘の方が予後が良い．

+12 男性+10 髄様癌or主要な細胞が濾胞型低分化+45 主要なor関連する細胞が未分化+10 周辺臓器進展+15 遠隔転移が最低一つ

+15 遠隔転移が多数

年齢 合計 危険度 ５生率（％）

＜50 1 9550-65 2 8066-83 3 5184-108 4 33≧109 5 5

スコアー 25年原病死亡率

0-3.99 2%4-4.99 24%5-5.99 49%≧6 93%

予後診断別生存率（2）

AMES (1988 Lahey)：乳頭癌と濾胞癌

MACIS (1993 Mayo)：乳頭癌 スコアー=3.1（39才以下）+0.08×年齢（40才以上）+0.3×腫瘍径

（cm）+1（不完全切除）+1（局所浸潤）+3（遠隔転移）

A 遠隔転移のない若年者

（男性＜41，女性＜51）

B 高齢者のうち

1.腺内限局乳頭癌or微小浸潤濾胞癌

2.最大径5cm未満

3.遠隔転移無し

A 遠隔転移のある全年齢層

B 高齢者のうち

1.被膜外浸潤乳頭癌or浸潤濾胞癌

最大径5cm以上

低危険群

高危険群

死亡率（1961-1980）

低危険群 1.80%

高危険群 46%

スコアー 20年生存率

0-6 99%

6-6.99 89%

7-7.99 56%

≧8 24%

症例１

• 57歳男性

• 主訴：前頸部腫瘤

• 現病歴：1～2年前から前頸部左側に腫瘤を自覚。

ここ半年ほどで急に増大したとのことで平成１０年１１月神戸大学を受診。甲状腺癌の肺転移、脳転移を指摘され、同年１２月当科初診。

• 所見：全頸部に６ｃｍｘ６ｃｍの巨大な腫瘍触知。左反回神経麻痺あり。気管fiberにて内腔に突出した腫瘍が認められた。

• 手術：左頸部郭清、甲状腺可及的切除（甲状軟骨、輪状軟骨、第１から５気管輪に浸潤した腫瘍は原形を残し可及的切除に留めた）

経緯

• 脳転移の切除3回

• 放射線ヨード治療１１回

• γ-knife３回

• 甲状軟骨上の腫瘍の可及的切除１回

• 平成21年6月：原発巣の未分化転化のため原病死

（術後10年6ヶ月生存）

症例２

• 61歳女性

• 主訴：転移性肺腫瘍

• 現病歴：2004年10月内科で撮影した胸部レントゲンで右下肺野に直径15mmの腫瘍を指摘。過去の画像を見直してみると1984年の時点で同部位に7.5ｍｍの腫瘤あり。2005年2月ＶＡＴＳにて切除、甲状腺乳頭がんの転移と発覚し紹介。

• 手術：甲状腺全摘+右Ｄ２ａ頸部郭清

腫大リンパ節

1/1

左0/1 右3/5

右0/5

右3/8

原発：右葉に11mm ECE(-)

経緯 初回のＲＩ治療後 5回目のＲＩ治療後

5-10年では癌死しないので、機能温存（非全摘）でも良いのでは・・・？

• 術後性甲状腺機能低下症 • 術後性副甲状腺機能低下症 • 反回神経麻痺による嗄声のリスク↑ • 両側反回神経麻痺による気管切開のリスク • 病院から離れられない・・・ • （患者から離れられない・・・）

全摘すべきか非全摘か？

日本における甲状腺癌の原発切除術式 2005年の全国サーベイ（Shigematsu:2005)

T1乳頭癌 T2-4乳頭癌

5％

20％ 全摘

全摘

海外での外科治療アルゴリズム

全摘

葉切除 • 小さい（１ｃｍ以下） • 腺内限局 • 単一 • 病理学的にlow risk • リンパ節・遠隔転移なし

• 初回手術時に良性・悪性がはっきりしなかった場合も上記の葉切除の基準を満たさなければ、Completion Thyroidectomy（残葉切除）を勧める

ＡＴＡ guideline 2006 （The American Thyroid Association)

131I ablation • Stage III, IV , M1 • Stage II over 45y.o. • Limited Stage I • Pathological high risk • N+, ECE+ 他

乳頭癌

本邦におけるここ数年の変化

• 当院では少なくとも私が赴任した1996年には、全摘が基本方針でした。

現状での本邦のガイドライン （甲状腺腫瘍診療ガイドライン2010）

乳頭癌 ＴＮＭ分類

T1N0M0

Gray Zone

T>5cm N1 Ex2 M1

葉切除（+郭清）

全摘（+郭清）

術後治療

術後経過観察

論争 （診療ガイドラインのコラム）

甲状腺全摘により、術後放射線ヨードによる転移の検索・治療が容易にできる

放射性ヨード使用に関する法的規制が厳しく、採算性からも放射性ヨード使用可能施設が限られている

甲状腺分化癌の全摘後アルゴリズム ATA guideline 2009

血清Tg値＜１ （TgAb陰性）

TSHを上昇させる • LT4を止める • リコンビナントTSHの投与

血清Tg値＞２

131I全身シンチ

血清Tg値＞１

シンチ陽性

131I治療

シンチ陰性 Tg陰性

経過観察

採血とＵＳ

シンチ陰性 Tg陽性

生化学的腫瘍残存あり PET-CT

分子標的治療薬

131I WBSとFDG-PET

甲状腺濾胞細胞由来の癌細胞

放射線ヨードを取り込まない甲状腺癌では優位にＮＩＳのmRNAの発現が低下する一方Glut1mRNAの発現は約5倍に上昇する（Mian et al, 2008）

Ｎａ+ Ｉ- 131Ｉ

131Ｉ

ＮＩＳ

Ｎａ+ Ｇｌｕ

ＦＤＧ

ＦＤＧ

Glucose transporters

10年疾患特異的生存率が98.6％なら、ほとんどの症例が根治できているの？

Tg negative WBSnegative

53%

Tg positive WBSnegative

35%

WBSpositive observe

10%

WBSpositive ongoing Tx

2%

当院における、全摘+131I RAI後の生物学的腫瘍残存の割合 （1999-2010年：n=168）

（2014年度日本甲状腺外科学会で口演予定）

Tg negative = Tg

予後の違い （Tg negative vs. Tg positive)

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

0 2000 4000 6000累積生存率

時間

Tg negative/WBS negative

Tg positive/WBS negative

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

0 2000 4000 6000

累積生存率

時間

Tg negative/WBS negative

Tg positive/WBS negative

OS DSS

P=0.02 P>0.05

新たな予後診断

• Ongoing risk stratification (Tuttle 2008) – Tg値によりExcellent response, Acceptable response, Incomplete responseに分類

• Delayed risk stratification (Castagna 2011) – Tg negative @TSH↑, TgAb negative, 画像negative: low risk

– Others: high risk

• Tg doubling time (Tg-DT) (Miyauchi 2011) – TSH抑制下のTgの倍加時間によるリスク分類

– TNM分類なども加えた多変量解析で、唯一の有意な予後因子となった

小括

甲状腺乳頭癌は長期間にわたり“慢性的な”経過をとるので、それを考慮に入れた治療・経過観察が必要である

放射線ヨード不応乳頭癌に対する治療

・・・・を理解するには、甲状腺乳頭癌のgenomicを理解する必要あり

癌遺伝子

• 増殖因子

• 増殖因子受容体（チロシンキナーゼ型）

• Gタンパク

• 細胞質性キナーゼ

• 他の細胞質性タンパク質（抗アポトーシス）

• 核タンパク質（転写因子）

増殖因子と細胞内シグナリング

Y

Y

Y

Y

P P

P P

増殖因子

増殖因子受容体

GRB2：増殖因子受容体結合蛋白２

RAS

RAF

MEK

ERK

細胞質性キナーゼ

SOS：son of sevenless

Ras蛋白質

G蛋白

RAF

MEK:ERKキナーゼ

ERK:細胞外シグナル制御キナーゼ

核

細胞質

転写因子（TF)

TF

Mitogen-activated Stress-activated

甲状腺乳頭癌に見られる遺伝子異常

• 癌遺伝子 – 増殖因子受容体型癌遺伝子

• RET/PTC, NTRK, MET

– G蛋白 • RAS

– 細胞質性キナーゼ • BRAF

– 転写因子 • Pax-8

• 癌抑制遺伝子 • PTEN

Y

Y

P

TF

High prevalence of BRAF mutation in Thyroid Cancer: Genetic Evidence for Constitutive Activation of the RET/PTC-RAS-BRAF Signaling Pathway in Papillary

Thyroid Carcinoma

Cancer Research,2003.

78例の甲状腺乳頭癌の遺伝子異常を調べ、そのうち６６％がRET/PTC, RAS, BRAF mutationのどれかを発現しており、これらは両方発現している症例はなかった。

甲状腺乳頭癌の初期の癌化にはmitogen-activated pathwayが大きく関与している。

チロシンキナーゼ型受容体ｃ-RETの活性化

• GDNF:glial derived neurotropic fator

• GFR: GDNF receptor

GDNF

c-RET

GFRa-1

シグナリング

P P

P P

P P

RET/PTC#

Partner Protein

TM

c-RET

TK1 TK2

RI RI

融合型癌遺伝子RET/PTC

RET/PTC癌遺伝子ファミリー

H4

RIa

ELE1

hTIF1g

RET/PTC1 RET/PTC2

RET/PTC3 r2 r3 RET/PTC4 RET/PTC5 RET/PTC6 RET/PTC7 RET/PTC8 RET/PTC9

KTN1

RFG5

RFG7

RFG9

c-RET

Cadherin-like

domain Cysteine-rich

region

Tyrosine

Kinase 1 Tyrosine

Kinase 1

Extracellular Domain Intracellular Domain TM

今では１５種類

RET/PTCの自己二量化

c-RET

RP3 ELE1

P P

P P

P P

BRAFの活性化

1799A→Ｔ

Valine(V)600 → glutamic acid(E)

分子標的治療薬 （multikinase inhibitor)

• Sorafenib (ネクサバールR) – VEGF（血管上皮成長因子）受容体 – RAF – RET

• Vandetanib – VEGF（血管内皮成長因子）受容体 – EGF（上皮成長因子）受容体 – RET

• Lenvatinib – VEGF（血管上皮成長因子）受容体 – FGF（繊維芽細胞増殖因子）受容体１ – PDGF（血小板由来増殖因子）受容体β – RET

腎細胞癌・肝細胞癌に既適応 国際第３相試験中(RAI不応PAC) すでに、PFSを有意に延長させることは実証

海外では髄様癌に既適応 （本邦では第１/２相試験中） 海外では乳頭癌でPFSを延長

国内開発の薬剤（エーザイ） 乳頭癌に対し第２相試験中

Multikinase inhibitorの作用点

Y

Y P

RAS RAF

MEK

ERK

TF

ERK

Y

Y

Y

Y

Y

Y

RET/PTC

VEGF receptor

Sorafenib Sorafenib Vandetanib

Lendatinib

Vandetanib Lendatinib

Sorafenib

現在日本で臨床試験中 （JAPICのwebsiteより）

Sorafenib

Lenvatinib Vandetanib

小括

甲状腺乳頭癌は比較的予後良好であるが、RAI不応となると治療法がなくなり、原病死につながっていた。 分子標的薬の出現はこのようなRAI不応乳頭

癌への新たな治療法の選択肢を提供してくれる。