Cercles de qualité pharmaSuisse SYSTEME NERVEUX CENTRAL 1 Cercles de qualité pharmaciens-consultants et auditeurs

Cercles de qualité pharmaSuisse

SYSTEME NERVEUX CENTRAL

1

Cercles de qualité pharmaciens-consultants et auditeurs


SNC I

La maladie dépressive: dia

• Généralités, causes, diagnostic 11

• Recommandations de prise en charge, modèle par paliers 31

• Traitement médicamenteux : 67

• Classification des antidépresseurs, efficacité, EI communs

• Profils des différentes classes: ISRS, IRSN, tri-/ tétra- cycliques, IMAO, millepertuis et autres

• Dépressions particulières :

• Dépression de la femme enceinte ou en post-partum

223

• Dépression de l'enfant et de l'adolescent

243

• Dépression de la personne âgée

259

• Dépression après un événement vasculaire

273

• Dépression saisonnière

281

• Dépression en soins palliatifs

286


2


SNC II

Troubles anxieux • Généralités • Définition/caractéristiques • Psychothérapies • Pharmacothérapie • Psycho- et pharmacothérapies + autres approches• Groupes de patients spécifiques• Etat de stress post-traumatique (ESPT)• TOCTroubles du sommeil• Généralités, prise en charge non pharmacologique• Profils médicamenteux: benzodiazépines, analogues et autres• Dépendance aux médicaments, phytothérapie• Patients spécifiques• Syndrome de l’apnée du sommeilTroubles bipolaires• Généralités • Ttt: lithium, anticonvulsivants, NL, AD

3



Schizophrénie• Généralités, causes et facteurs de risque• Clinique et diagnostic• Traitement de la schizophrénie: les neuroleptiques

Pharmacologie, effets indésirables, interactions Profils médicamenteux Grossesse et allaitement Autres indications des neuroleptiques

Démence• Généralités, facteurs de risque et diagnostique• Physiopathologie et évolution de la maladie d’Alzheimer• Interventions non-médicamenteuses• Traitement de la démence

Profils médicamenteux (inhibiteurs de la cholinestérase, antago-nistes du récepteur NMDA, associations et autres traitements)

Symptômes et traitement des troubles du comportement Prévention de la démence

4


SNC III


La maladie dépressive

Système nerveux central I

5

C. Delafontaine

P. Erni, D. Herrmann, V. Kälin, C. Lattmann, M. Ruggli, G. Schiffmann, S. Vollenweider


SNC I – La maladie dépressive

Résumé des modifications importantes (1/2)

Update 2013/05

• En raison de la prolongation dose-dépendante de l’intervalle QT

• Citalopram: dose max. à 40 mg/j ou à 20 mg/j si >60 ans ou troubles de la fonction hépatique.

• Escitalopram: dose max. 20 mg/j ou à 10 mg/j si >65 ans.

• Place des neuroleptiques lors d’augmentation toujours incertaine ( des EI, manque de données à long terme).

• Envisager un dosage plasmatique des AD lors d’ajustement de dose ou de non réponse.

• Prudence en cas de conduite de véhicule au début du ttt ou après un changement de dose.

• Données controversées sur le risque de suicide chez les enfants.

6


SNC I – La maladie dépressive

Résumé des modifications importantes (2/2)

Update 2013/05

• La réboxétine est restreinte aux épisodes de dépression sévère.

• Agomélatine: surveillance renforcée de la fonction hépatique.

• Nouveau-né: apparition de l’HPPNN sous ISRS discutée.

• Grossesse: risque d’HTA sous ISRS et évtl venlafaxine.

• Enfant/adolescent: effet inconnu des AD sur le développement du cerveau d’un adolescent; leur efficacité reste modérée.

• >65 ans: risque de rechute augmenté si ajout de donépézil; bénéfice d’un ttt de continuation non prouvé.

• Dépression en soins palliatifs: choix selon symptômes concomitants.

7


Messages aux médecins (1/3)

• Dépression légère: si possible sans pharmacothérapie, attitude «active monitoring»; pas d’AD mais il peut y avoir des exceptions p.ex. patients souffrant de dépression légère avec une anamnèse de dépression modérée ou sévère. Interventions psychothérapeutiques à proposer lors de dépression légère à modérée ou de symptômes subcliniques.

• Dépression légère à modérée ne répondant pas à la prise en charge initiale: AD (ISRS) ou prise psychothérapie plus intense

• Dépression modérée ou sévère: AD (ISRS) et psychothérapie plus intense. Lorsque les symptômes persistent, il y a plusieurs options médicamenteuses: «switch», augmentation des doses, associations d’AD, association au Li ou à un NL

• Comorbidités chroniques: association d’un AD à une psychothérapie seulement lors de dépression sévère.

SNC I – Maladie dépressive

2011/11 8



• Controverse autour de l’efficacité et du risque de suicide des ISRS: ne pas bannir ni banaliser l’emploi d’AD chez l’enfant et chez l’adulte.

• Comparaison des AD de 2ème génération: en terme d’efficacité, il ne semble pas qu’il y ait de différences cliniques substantielles entre les AD. Par contre, le profil d’EI et la vitesse de réponse initiale peuvent être différents (disparaît au long cours).

• Attention: tous les AD peuvent provoquer un syndrome sérotoninergique, troubles de la fonction sexuelle, convulsions et hyponatriémie.

• Faire preuve de retenue avec les NL en monothérapie /traitement d’augmentation.

• Limiter la prescription de duloxétine et bupropion et éviter la réboxétine.


2011/11 9



• Place mal définie pour le millepertuis

• Dépression chez la femme enceinte: psychothérapie, luminothérapie, et si nécessaire AD; risques des ISRS et surtout de la paroxétine

• Dépression du post-partum: psychothérapie. Si un AD est employé, mieux vaut ne pas allaiter.

• Dépression chez l'enfant et l'adolescent: favoriser une psychothérapie, et si un AD est indiqué préférer la fluoxétine (bien que contesté) associé à la psychothérapie.

• Dépression chez la personne âgée: ISRS (ou nortriptyline) et psychothérapie; envisager une luminothérapie; prudence avec l’association de substances anticholinergiques.

• Attention: la dépression peut faire partie du trouble bipolaire => ne pas prescrire d’AD en monothérapie dans ce cas.


2011/11 10



Quelques chiffres

• Le risque de développer un trouble dépressif majeur durant sa vie est de 5 à 12% pour les hommes et de 10 à 25% chez les femmes. 1

• Le risque augmente de 1,5 à 3 fois si l’anamnèse familiale est positive pour la dépression. 1

• Les personnes souffrant de comorbidité ont davantage de risque de souffrir de dépression: 11% en cas de diabète, 20% après un infarctus du myocarde, 17% en cas de maladie de Parkinson 2 => Les maladies chroniques (arthrite, asthme, diabète, etc.) sont considérées comme des facteurs de risque de la dépression (Odds Ratio=2.5, [95% CI:1.3-4.6]). 3

• Selon l’OMS, la dépression, qui représentait la cinquième cause d’incapacité dans le monde en 1996, 4 devrait devenir la première d’ici à 2030. 5

• En Suisse, on estime que 5% de la population (400’000 personnes) souffrent d’une dépression au cours d’une année. 5

1) DSM-IV-TR, 2000 6) Bulletin des médecins suisses 2011; 39: 1510-15122) Cochrane Review 2010: «Antidepressants for depression in physically ill people»3) NICE: «Depression in adults with a chronic physical health problem», Oct 20094) Rev Med Suisse 2011;7:1802-55) WHO 2008: The gobal burden of disease: 2004 update

11Update 2013/05



Etiologie (1/4)

Les causes de la dépression sont très probablement multiples.

Hypothèses 1:

• Monoamines cérébrales:1 un déficit des centres nerveux en noradrénaline et/ou en sérotonine est observé.

• Anomalies neuro-endocriniennes:1 taux élevé de CRH (Cortico-Releasing-Hormone) dans le liquide céphalo-rachidien et taux plasmatique de cortisol élevé lors de dépression. Sensibilité diminuée du mécanisme de feedback exercé par le cortisol.

• Génétique: dans près de 37% des cas, la dépression majeure peut être héréditaire. Ceci ne semble pas provenir d’un seul gène: modèle génétique plus complexe! 1

1) N Engl J Med 2008; 358: 55-68

122010/11



Etiologie (2/4)

Cause iatrogène: la dépression peut être provoquée par des médicaments :

• Bêta-bloquants 2

• Anti-infectieux (quinolones, nitroimidazoles) 2

• Antiépileptiques 3

• Alcool, hypnotiques 1

• Amphétamines 2

• Glucocorticoïdes 1

• Hormones 1

• Divers médicaments: -méthyldopa 1 (Aldomet°), acétazolamide 4 (Diamox°), isotrétinoïne 1 (Roaccutan°), interféron 1, varénicline 1 (Champix°), méfloquine 4 (Lariam°), hydrochlorothiazide 4

13Ref 2013/05

1) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»2) Pharmacie Clinique et Thérapeutique, 3e éd. 2008, Elsevier, p.8623) FDA Alert 31/01/2008: „ Information... Suicidality and Antiepileptic Drugs“4) Compendium suisse des médicaments, 2013



Etiologie (3/4)

Cause organique:

La dépression peut être associée à certaines maladies, telles que:

•maladies endocriniennes 1 (maladie de Cushing, diabète 2, hypothyroïdie, etc.)

• infections 1

•troubles neurologiques 1 (démence, Parkinson) 2

•maladies cardiovasculaires, 1 AVC 2

•cancers 2

•douleurs chroniques 2

•obésité (femmes, IMC >40) 2

1) Lancet 2005; 365: 1961-19702) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»

14Ref 2013/05



Etiologie (4/4)

La dépression et les douleurs vont souvent de pair:

Est-ce que la dépression est la suite logique de la maladie ou l’inverse?

- Lien direct entre l’intensité de la douleur et l’intensité de la dépression. 1

- Prévalence moyenne des douleurs de 57% chez les patients dépressifs et inversement de 18 à 56%. 3

– Traitées par antidépresseurs, les douleurs et l’intensité de la dépression diminuent simultanément. Les antidépresseurs d’action duale comme les tricycliques (amitriptyline), la venlafaxine ou la duloxétine semblent les plus efficaces dans cette indication. 1

Une étude 2 le confirme: traiter par antidépresseurs ou psychothérapie les personnes âgées souffrant de dépression et d’arthrose va réduire leurs douleurs et leur handicap physique.

1) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»2) JAMA 2003;290: 2428-343) Arch Gerontol Geriatr. 2009;49 Suppl 1:103-12

15Ref 2013/05


SNC I – Maladie dépressive – Diagnostic

DSM-IV-TR et CIM-10

• Le DSM-IV-TR 1 („Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders“) est un manuel, produit par les psychiatres nord-américains, qui contient la symptomatologie de toutes les maladies psychiatriques. Les signes et les symptômes caractéristiques de chaque trouble sont décrits.

La publication du DSM-V est disponible depuis 2013! 2

• CIM-10 chapitre V: („Intern. Classification of Diseases“) de l’OMS, classification internationale des troubles mentaux et des troubles du comportement.La publication de la CIM-11 est prévue pour 2015. 3

• Des différences de formulation existent entre la CIM-10 et le DSM-IV-TR. C’est pourquoi le DSM-IV-TR propose, pour chaque trouble traité, des correspondances avec la CIM-10.

1) DSM-IV-TR 2000 TR= Text Revision2) http://www.dsm5.org3) http://www.who.int/classifications/icd/revision/en/

Update 2013/05 16



«Episode dépressif majeur» - DSM-IV-TR (1/3)

Diagnostic d’épisode dépressif majeur (EDM) d’après le DSM-IV-TR: le patient doit présenter au min. 5 des 9 critères suivants, pendant 2 semaines et au moins l’1 des deux premiers symptômes cardinaux: 1,2

1. Humeur dépressive2. marquée de l’intérêt ou du plaisir 3. Perte ou gain de poids (>5%2), dim. ou augm. de l’appétit4. Insomnie ou hypersomnie 5. Ralentissement psychomoteur ou agitation6. Fatigue ou perte d’énergie7. Sentiment de dévalorisation ou de culpabilité excessive8. de l’aptitude à penser, à se concentrer, à prendre des

décisions 9. Idées suicidaires récurrentes, pensées de mort

1) DSM-IV-TR 20002) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»

Ref 2013/05 17



«Episode dépressif» - CIM-10 (2/3)

Le CIM-10, classifie l’épisode dépressif en fonction de son degré de sévérité. Un EDM selon DSM-IV-TR correspondrait à ≥5 symptômes définis par le CIM-10. 2

•Episode dépressif léger: au moins 2 ou 3 des symptômes sont présents. Ces symptômes s’accompagnent d’un sentiment de détresse mais le patient reste le plus souvent capable de poursuivre la plupart de ses activités. 1 •Episode dépressif moyen: au moins 4 symptômes sont présents et le patient éprouve des difficultés considérables à poursuivre ses activités usuelles. 1

•Episode dépressif sévère sans symptômes psychotiques: épisode dépressif dans lequel plusieurs symptômes concernent typiquement une perte de l’estime de soi. Des idées de dévalorisation ou de culpabilité sont marquées et pénibles. Les idées et gestes suicidaires sont fréquents, les troubles somatiques courants (agitation, perte d’appétit, perte de poids, diminution de la libido...). 1

1) Classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes, 10e révision, version 2013 (CIM-10); [www.dimdi.de]

2) AWMF Jan. 2012: «Unipolare Depression»

Ref 2013/05 18



«Episode dépressif» - CIM-10 (3/3)

• Episode dépressif sévère avec symptômes psychotiques tels qu’hallucinations, idées délirantes, ralentissement psychomoteur ou stupeur empêchant toute activité sociale normale. Il peut exister un danger vital en raison d’un suicide, d’une déshydratation ou d’une dénutrition. 1

- Remarque: la prévalence d’une dépression psychotique est rare: 0.35%. 3

• MAIS: la sévérité d’une dépression ne peut être déterminée simplement en comptant des symptômes. Il faut donc tenir compte de l’anamnèse personnelle et familiale du patient, et voir le degré d’incapacité du patient (p.ex. négligence personnelle, perte de contact social, peu de support dans l’environnement...). 2

Ref 2013/05

1) Classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes, 10e révision, version 2013 (CIM-10)

2) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»3) BMJ 2012;345:e6994

19


SNC I – Autres troubles de l’humeur – Diagnostic

Dysthymie • Abaissement chronique de l’humeur, persistant au moins 2 2 ans

(avec au moins 3 symptômes, mais moins de 5) 2, mais dont la sévérité est insuffisante ou dont la durée des épisodes est trop brève pour justifier un diagnostic de trouble dépressif sévère, modéré ou récurrent. 1

• La prévalence est de 1 à 4.7% sur la vie entière. Les femmes sont plus de deux fois plus souvent touchées que les hommes. 4

• Une pharmacothérapie est efficace pour le traitement de la dysthymie. Aucune différence d’efficacité n’apparaît entre les différentes classes d’antidépresseurs, si ce n’est que les ISRS étaient mieux tolérés que les tricycliques. 3

• Aucune directive ne définit les modalités de prescription (choix de la molécule, délai d’action, posologie adéquate, durée du traitement). 1,3

1) Classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes, 10e révision, version 2013 (CIM-10)

2) DSM-IV-TR 20003) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»4) Medecine & Hygiène 2004; 62:1773-5

20 Ref 2013/05



Cyclothymie (1/2)

Définition selon CIM-10: 1

• Instabilité persistante de l’humeur, comportant de nombreuses périodes de dépression ou d’exaltation légère (hypomanie), phases cycliques durant au moins 2 jours, 2 mais dont aucune n’est suffisamment sévère ou prolongée pour justifier un diagnostic de trouble bipolaire ou de trouble dépressif récurrent.

• Se rencontre souvent dans la famille de patients ayant un trouble bipolaire. Certains patients cyclothymiques sont ultérieurement atteints d’un trouble bipolaire.

1) Classification statistique des maladies et des problèmes de santé connexes, 10e révision, version 2013 (CIM-10)

2) Rev Med Suisse 2012; 8: 1757-60

21Ref 2013/05


SNC – Autres troubles de l’humeur – Diagnostic

Cyclothymie (2/2)

Cyclothymie

22 2010/11

Dysthymie

Hypomanie



Burnout (ICD-Code Z73.0) 2

Délimitation par rapport à l’épisode dépressif majeur 1

Points communs: évolution de la société comme facteur de risque, état d’épuisement comme symptôme, degré de gravité (burnout sévère => dépression liée à l’épuisement), présence du cycle du stressDifférences: nature du cycle du stress (stresseur burnout: cause externe):Amplificateur de stress (personne elle-même):

– Burnout: effet exacerbant => spirale ascendante– Dépression: frein => spirale descendante

Effondrement du cycle du stress (commun): dépression liée à l’épuisement• Psychothérapie: gestion du stress, organisation de la vie extérieure, équilibre vital intérieur• Traitement médicamenteux adapté aux symptômes cliniques1) Schweiz Med Forum 2010; 10(8): 148-1512) Classification statistique des maladies et des problèmes de santé connexes, 10e

révision, version 2013 (ICD-10); [www.dimdi.de]

23Ref 2013/05


Prise en charge médicamenteuse


24


SNC I – Maladie dépressive – Prise en charge médicamenteuse

Evolution de la dépression: terminologie • Réponse («Response»): amélioration des symptômes de 50% par

rapport à la valeur initiale (échelles standards). 4

• Rémission partielle: période pendant laquelle le patient ne présente plus tous les symptômes qui justifient le diagnostic d’épisode dépressif majeur, mais quelques symptômes subsistent 1 (amélioration des symptômes de 25 à 50%). 4

Rémission complète: période durant laquelle une amélioration de qualité suffisante pour que le patient soit considéré comme asymptomatique est observée (devrait durer au moins 2 mois).1

• Rechute («Relapse»): réapparition des symptômes dépressifs avant la guérison. 2 La persistance de symptômes résiduels de la dépression augmente le risque de rechute. 3

• Guérison («Recovery»): période asymptomatique pendant 6 mois env. après la rémission. 2

• Récidive («Recurrence»): réapparition d’un nouvel épisode dépressif après guérison du précédent. 1

25 Ref 2013/05

1) DSM-IV-TR 20002) AWMF Jan. 2012: «Unipolare Depression»3) Rev Med Suisse 2010; 6: 137-404) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»



Quelques paramètres concernant l’évolution

• Meilleur prédicteur du risque de rechute et de récidive:

– Nombre d’épisodes antérieurs, comme si la rechute appelait la rechute: risque de nouvel épisode d’env. 50% après le 1er épisode, env. 70% après 2 épisodes, 90% après 3 épisodes. 2

– Absence de rémission resp. de guérison complète 3

• Risque de récidive: après 1 an: 25%; après 2 ans: 42%; après 5 ans: 60%. Chaque nouvel épisode augmente le risque de 16% supplémentaires. 2

• Le délai jusqu’à la prochaine rechute se réduit avec la répétition des épisodes: après un premier épisode suivi de guérison, le délai moyen de rémission jusqu’à l’épisode suivant est de 4 ans; si le patient a eu trois ou davantage d’épisodes préalables, ce délai se réduit à 1,5 ans. 1

26Ref 2013/05

1) Médecine & Hygiène 2002; 2406: 1721-17262) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»3) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults», p.504


SNC – Maladie dépressive – Prise en charge médicamenteuse

Est-ce que le patient est en rémission?

Remission Evaluation and Mood Inventory Tool (REMIT)Concentration sur les sentiments positifs au cours des 14 derniers jours (un score <5 [après avoir obtenu un score plus élevé à un test préalable] indique une rémission 2):

27 Ref 2013/05

1) JAMA 2011; 306(4): 3632) American Medical News 13.06.2011: “New depression screening tool gauges progress”

Outil supplémentaire (en association avec le PHQ-9, voir document en annexe) pour déterminer si le patient est en rémission ou pas; l’absence de symptômes ne suffit pas. 1

Des études de plus grande envergure seront nécessaires pour évaluer la réelle utilité de cet outil.



Guidelines

• NICE (National Institute for Clinical Excellence): «Depression: Treatment and Management of depression in adults», octobre 2009

• NICE: «Depression in adults with a chronic physical health problem», octobre 2009

• Am. College of Physician Guidelines «Using Second-Generation Antidepressants to Treat Depressive Disorders…», nov. 2008

• ICSI: Institute for Clinical Systems Improvement: «Major Depression in Adults in Primary Care», mai 2012

• NICE: «Depression in children and young people», sept. 2005(actualisation prévue pour sept. 2013)

• AWMF (Arbeitsgemeinschaft d. Wissenschaftl. Medizin. Fachgesellschaften e.V.): «Unipolare Depression», janv. 2012 (semblable aux guidelines de NICE)

• En Suisse, «recommandations thérapeutiques» 2010 1

28Ref 2013/05

1) Schweiz Med Forum 2010; 46 u. 47


Recommandations de prise en charge CH (1/2)

292011/11

Dépression légère?

Explication/psycho-éducation

Décision prise en commun avec le patient

Décision de „watchfull-waiting“

Persistance/aggravation des symptômes?

Psychothérapie OU pharmacothérapie

Dépression d’intensité moyenne/sévère*?

Explication/psycho-éducation

Décision prise en commun avec le patient

Psychothérapie OU/ET* pharmacothérapie

Monitoring (1x/sem.)Examen clinique de l‘efficacité après 3-4 semaines

Amélioration > 50%

Poursuite de la thérapie

Monitoring toutes les 2-4 sem.dès le 3ème mois > 4 sem.

Amélioration < 50%

Ajustement du traitement/complément

Monitoring toutes les 1-2 sem.Contrôle de l’efficacité après 3-4 sem.

Oui

Oui

Oui

Oui

Oui

OuiOui



* = seulement dépression sévère


302011/11

Absence de réponse ou réponse partielle après un traitement de 2-4 semaines avec un AD au dosage adéquat

Combinaison avec un 2ème AD d’une classe différente

Stratégie d‘augmentation:1er choix: lithium

Autres: antipsychotique atypique,hormones thyroïdiennes (T3)

Optimisation du traitement

Changement pour un nouvel AD d’une autre classe pharmacologique

ou de la même.

Addition d’une psychothérapie adéquate à chaque phase de traitement.

Considérer une thérapie électroconvulsive pour chaque

phase de traitement

Recommandations de prise en charge CH (2/2)





Modèle par paliers (modèle britannique)

312009/11

1) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»

PALIER 4: Episode dépressif sévère et complexe; menaçant le pronostic vital; négligence de soi prononcée

PALIER 3: Symptômes dépressifs sous-jacents et persistants (dysthymie) ou épisode dépressif léger à moyen avec réponse inadéquate au traitement initial; épisode dépressif moyen et sévère

PALIER 2: Symptômes dépressifs sous-jacents et persistants (dysthymie); épisode dépressif léger à moyen

PALIER 1: Tous les symptômes connus et supposés d’une maladie dépressive

Pharmacothérapie, psychothérapie intense, thérapie électroconvulsive, gestion des crises, association de divers traitements, traitement multi-professionnel et stationnaire

Pharmacothérapie, psychothérapie intensive, association de divers traitements, soins intégrés et transfert au médecin pour diagnostic plus précis et traitement

Mesures psychosociales générales, psychothérapie, pharmacothérapie et transfert au médecin pour diagnostic plus précis et traitement

Identification, évaluation, soutien, mesures psycho-éducatives, suivi et transfert au médecin pour diagnostic plus précis et traitement

Nature de l’intervention

Motif de l’intervention



Palier 1: identification («screening»)• Une dépression est possible en particulier lors d’antécédents de

dépression ou de troubles physiques chroniques entraînant un handicap. 1

• Si une dépression est suspectée, les questions suivantes peuvent être posées: 1,2,3

1. Durant les 2 3 à 4 1,2 dernières semaines, vous êtes-vous souvent senti triste ou déprimé?

2. Avez-vous manqué d’intérêt ou de plaisir dans ce que vous faites?

Une réponse affirmative à l’une de ces deux questions constitue un bon test de dépistage. En ajoutant une 3e question («Avez-vous besoin d’aide à ce sujet?», on améliore la spécificité (= moins de faux-positifs). 1,3

En cas de résultat positif, une personne qualifiée doit effectuer une analyse approfondie de la santé psychique. 1

32Ref 2013/05

1) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults»2) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»3) Rev Med Suisse 2006; Vol.2, Nr.50:274-280



Palier 1: évaluation (1/2)

33 Ref 2013/05

Plusieurs questionnaires d’évaluation existent (voir documents enannexe), en particulier:

•Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) 3, reconnu et validé (aussi un «gold standard» dans les études cliniques) 4

•Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), reconnu & validé (souvent utilisé dans les études cliniques) 3

•Le questionnaire d’auto-évaluation PHQ-9 (Patient Health Questionnaire) est validé pour un emploi en médecine de premier recours 1) avec une bonne sensibilité (0.82; IC95%: 0.77-0.86) et spécificité (0.83; IC95%: 0.76-0.88) 2

•Le « Beck Depression Inventory » (BDI) d’auto-évaluation est validé et souvent utilisé (sensibilité: 0.85, IC95%: 0.79-0.90; spécificité: 0.83, CI95%: 0.70-0.91) 2

1) www.medhyg.ch > +eRMS > scores cliniques > scores diagnostiques “Psychiatrie”2) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults»3) Lancet 2009; 373: 1759-1761 (p.1761)4) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»

http://www.medhyg.ch/



Palier 1: évaluation (2/2)

342010/11

Evaluation des symptômes mais également: 1

• degré de diminution des capacités fonctionnelles et/ou du handicap

• durée de l’épisode dépressif

Evaluation des facteurs influençant le développement, le cours et la sévérité de la dépression: 1

• Antécédents de dépression, maladie mentale, troubles physiques, réponse aux traitements, isolement social, …

Evaluation des risques:

• Le médecin devrait toujours demander de façon directe au patient s’il a des idées et/ou un comportement suicidaires. 1

1) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults»



Palier 2: dépression légère à modérée (1/3)

«active monitoring» (par le passé: «watchful waiting») est indiqué dans les situations suivantes:

– chez les personnes souffrant de dépression légère qui ne désirent pas de traitement formel 1

– selon l’avis du médecin, lorsque la guérison est possible sans intervention 1

– à la demande de personnes souffrant de symptômes dépressifs sous-jacents 1

Les personnes doivent être revues par leur médecin dans les 2 semaines (contacter le patient s’il ne se rend pas au rendez-vous). 1

Discuter avec le patient de ses problèmes et de ses soucis. 1

352010/11

1) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults»



En raison de la mauvaise balance bénéfices-risques, aucune prise en charge pharmacologique n’est nécessaire lors de symptômes dépressifs sous-jacents ou lors de dépression légère. 1,2,4

Exceptions chez patients qui 1

– ont souffert par le passé de dépression modérée ou sévère

– n’ont pas répondu à d’autres interventions

– souffrent de symptômes dépressifs persistants depuis au moins 2 ans «dysthymie»

– souffrent de dépression légère, si cette dernière complique le traitement d’une co-pathologie physique 3

36Ref 2013/05


1) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults»2) Minerva 2009;7(10): 140-141 3) NICE 2009: «Depression in adults with a chronic physical health problem»4) Arzneimittelbrief 2010; 44(5): 33-36

Cercles de qualité pharmaSuisse1) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults»2) NICE 2009: «Depression in adults with a chronic physical health problem»

Interventions psychosociales «low-intensity» (selon NICE) 1:

372010/11

Interventions Description

Programme d’autogestion individuelle («self help programme») basé sur la TCC (=thérapie cognitivo-comportementale) et techniques de résolution des problèmes

• Matériel écrit• Suivi des progrès par un médecin expérimenté• 6-8 séances sur 9-12 semaines

CCBT (Computerised Cognitive Behavior Therapy)

• Programme sur ordinateur (évent. via internet)• Expliquer au patient la thérapie cognitivo-comportementale, encourager les exercices entre les séances...• Suivi des progrès par un médecin expérimenté• En général sur 9-12 semaines

Programme d’activité physique en groupe

• Programme en groupe délivré par une personne compétente en la matière• En général, 3 séances/sem. (45 min. – 1 h) pendant 10-14 semaines



TCC en groupe (8-10 pers.), si progr. individuel refusé. 1 En cas de pathologie physique chronique: session de groupe avec d’autres personnes pour échanger les sentiments et les expériences. 2


Palier 3: dépression modérée à sévère

• Les dépressions légères à modérées n’ayant pas répondu à l’intervention initiale sont également prises en charge selon le palier 3. 1,2

Il y a deux options: 1,2

Prescription d’un AD (ISRS) ou interventions psychologiques plus intenses («high intensity»): TCC individuelle, psychothérapie interpersonnelle (IPT), thérapie de couple, activation comportementale.

• Dépression modérée ou sévère:

AD et TCC (ou IPT) 1. En cas de pathologie physique chronique: lors de dépression modérée uniquement intervention psychologique plus intense. Lors de dépression sévère association AD/TCC. 2

38

1) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults»2) NICE 2009: «Depression in adults with a chronic physical health problem»

Update 2013/05



Palier 3: symptômes persistantsNICE ne parle plus de «dépression résistante» (définie comme un échec à au moins 2 AD) mais de «réponse inadéquate» au ttt initial. 1 Procédure: 2

•Vérifier la dose, adhésion (EI?); fréquence des contacts•Augmentation de la dose•Switching•Associations:

– + autre AD•Augmentation:

– + NL– + Li– + anticonvulsivant, etc.

Etude importante: STAR*D: n’a pas clairement démontré d’avantage entre les différentes étapes. 3

Selon NICE, le message-clé à retenir de cette étude: certains patients vont atteindre la rémission à chaque étape mais la proportion diminue 1 (détails plus loin).

39Ref 2013/05


1) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults» 3) Lancet 2012;379:1045-10552) Rev Prescrire 2011 31(327): 48


Augmentation des doses

En cas de réponse partielle, les doses peuvent être augmentées jusqu’à la dose maximale suivante: 1

• Fluoxétine 80mg/j 2

• Paroxétine 60mg/j

• Sertraline 200mg/j

• Venlafaxine 375mg/j

• Fluvoxamine 300mg/j

• Citalopram 40mg/j 2

• AD tricycliques selon les concentrations sériques

40Update 2013/05


Palier 3: symptômes persistants – augm. des doses

1) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults»2) Compendium suisse des médicaments 2013


«Switching»:

Lorsque les différentes raisons possibles de non-réponse au traitement (adhérence, dosage de l’AD) sont écartées, un changement d’antidépresseur peut être envisagé. 1

Recommandations de NICE: 1

• Initialement, passer à un autre ISRS ou à un AD mieux toléré parmi les AD de nouvelle génération (les guidelines allemandes recommandent la venlafaxine 3).

• Par la suite, si nécessaire, passer à un AD d’une autre classe qui pourrait cependant être moins bien toléré (venlafaxine, ADT ou IMAO). Changer pour un AD d’une autre classe pharmacologique a été légèrement plus efficace que changer pour un autre ISRS.2

Il n’existe aucune preuve que le changement au sein d’une même classe soit plus efficace que le changement entre les différentes classes. 1

412010/11

1) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults»2) Rev Prescrire 2010; 30(324): 754-7603) Arzneimittelbrief 2010; 44 (5 ): 33-36


Palier 3: symptômes persistants - switch (1/4)


«Switching»

Le switch peut se faire de trois façons (exemples: cf. tableau): 1

• «Washout»: arrêt progressif du 1er AD puis switch consécutif vers le 2e AD

• «Cross-Tapering»: diminution de la dose du 1er AD et augmentation simultanée de la dose du 2e AD.

• «Switch» immédiat

L’arrêt progressif d’un AD s’étend en règle générale sur 4 semaines au moins: les symptômes de sevrage du patient déterminent la vitesse d’arrêt. 1

1) NHS, Medicines Q&As: Switching between tricyclic, SSRI and related antidepressants. July 2012

42Ref 2013/05



Cercles de qualité pharmaSuisse1) NHS, Medicines Q&As: Switching between tricyclic, SSRI and related antidepressants. July 20122) AMB 2010; 44:33

43Update 2013/05

1er AD ISRS ADT Venlafaxine b) Duloxétine Mirtazapine Réboxétin

e2e AD

ISRS (sans fluoxétine)

Interruption progressive du 1er AD, arrêt, augmenter dose du 2e AD ou switch immédiat

Interruption progressive du 1er AD, arrêt, débuter 2e AD le lendemain (paroxétine / fluvoxamine seulement après quelques jours) ou Cross-Tapering avec faibles doses d’ADT (cave avec clomipramine)

Cross-Tapering prudent, débuter 2e AD avec 37.5mg/j ou switch immédiat (cave avec fluoxétine / paroxétine)

Passage immédiat au 2e AD (début avec 60mg)

Cross-Tapering prudent


Fluoxétine a) (20mg/j)

Arrêt immédiat du 1er AD, 4-7 jours plus tard: débuter avec demi-dose du 2e AD

Arrêt immédiat du 1er AD, 4-7 jours plus tard: débuter avec dose faible du 2e AD

Arrêt immédiat du 1er AD, début du 2e AD avec 37.5mg

Passage immédiat au 2e AD (début avec 60mg)

Cross-Tapering prudent, début du 2e AD avec 15mg/j


ADT

Interruption progressive du 1er AD jusqu’à 25-50mg/j, puis début du 2e et arrêt lent de l’ADT sur 5-7 j ou plus long (cave avec clomipramine)

Cross-Tapering prudent Cross-Tapering prudent, début du 2e AD avec 37.5mg (cave avec clomipramine)

Cross-Tapering avec dose de départ du 2e AD de 60mg tous les 2 jours, augmenter lentement la dose(cave avec clomipramine)



a) Doses > 20mg: pas d’arrêt immédiat. Interruption progressive recommandée.b) Augmenter la dose > 225mg, afin de disposer d’un double effet 2



Cercles de qualité pharmaSuisse1) NHS, Medicines Q&As: Switching between tricyclic, SSRI and related

antidepressants. July 2012

44Update 2013/05


Palier 3: symptômes persistants – switch (4/4)

1er AD ISRS ADT Venlafaxine Duloxétine Mirtazapine Réboxétine

2e AD

Venlafaxine

Réduire dose 1er AD, puis Cross-Tapering, début avec demi-dose d’ISRS ou switch immédiat (cave avec fluoxétine/paroxétine)

Cross-Tapering, début avec dose très faible d’ADT, p.ex. amitriptyline 25mg/j (cave avec clomipramine)

Interruption progressive du 1er AD et arrêt – début du 2e AD le lendemain avec 30mg/j, augmenter lentement la dose



Duloxétine

Paroxétine/fluoxétine:Interruption progressive du 1er AD et arrêt – débuter ISRS le lendemainCitalopram/escitalopram/sertraline: Cross-Tapering, début avec demi-dose d’ISRS

Cross-Tapering, début avec dose très faible d’ADT, p.ex. amitriptyline 25mg/j (cave avec clomipramine)

Interruption progressive du 1er AD et arrêt – début du 2e AD le lendemain



Mirtazapine

Cross-Tapering prudent Cross-Tapering, début avec dose très faible d’ADT, p.ex. amitriptyline 25mg/j


Cross-tapering, début du 2e AD avec 30mg/j, augmenter lentement la dose


RéboxétineCross-Tapering prudent Cross-Tapering

prudentCross-Tapering prudent




Recommandations de NICE: 1 consulter un psychiatre avant de faire une association et tenir compte des points suivants :

•Choisir une association connue pour être sûre 1

•Augmentation du risque d’effets indésirables 1, interactions, non-adhésion 3

•Informer le patient de ce choix, etc. 1

NICE ne recommande pas une association plutôt qu’une autre mais mentionne l’association possible à la mirtazapine ou à la miansérine. 1

Prescrire déconseille les associations d’AD en raison de leur bénéfice peu clair et du risque plus important d’EI. 2

Dias suivantes: résumé des associations mentionnées dans la littérature

452011/11

1) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults»2) Rev Prescrire 2010; 30 (324): 754-7603) Pharmacist‘s Letter 2011:270707

SNC I – Maladie dépressive – Prise en charge thérapeutique

Palier 3: symptômes persistants – associations AD (1/4)


ISRS + ISRS

En théorie, une telle association pourrait fonctionner car les divers ISRS ont des effets légèrement différents sur les neurotransmetteurs. Des cas ont été rapportés de succès obtenus en associant la fluvoxamine ou la fluoxétine au citalopram. Cette efficacité pourrait être due à une augmentation des taux de S-citalopram (métabolite actif) par la fluvoxamine ou la fluoxétine plutôt qu’à un effet antidépresseur combiné des substances. 1

=> Prudence: l’association d’ AD sérotoninergiques accroît le risque de syndrome sérotoninergique. 2

Mieux vaut éviter de telles association en raison du manque de données sur l’efficacité. 1

46 2011/11



1) Pharmacist’s Letter 2011: 2707072) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults» (Full

guideline)


ADT + ISRS

Dose ADT faible afin de diminuer la toxicité cardiaque. 1 La fluoxétine et la paroxétine augmentent de trois à quatre fois le taux sérique de l’ADT! 4

Mirtazapine + ISRS

Combinaison fréquente, données de plus en plus nombreuses sur l’efficacité/la sécurité. Peut être bénéfique chez le patient nerveux avec insomnies. Association aussi utilisée lors de dysfonction érectile induite par les ISRS, mais peu de données sur cette efficacité. Problème: sédation & prise de poids avec la mirtazapine. 1

Mirtazapine + venlafaxine

Possible, mais pas de preuve irréfutable que cette association est plus efficace qu’une autre. 2,5 Davantage d’EI par rapport à une monothérapie ISRS. 1

STAR*D, palier 4: taux de rémission de 13.7% (n=51) 3

47Ref 2013/05



1) Pharmacist’s Letter 2011: 2707072) Am J Psychiatry 2006; 163 (9):1484-14863) Am J Psychiatry 2006, 163 (9): 1531-15414) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»5) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults» (Full guideline)


Bupropion + ISRS

Combinaison fréquente (= bien évaluée). 1 Souvent utilisée pour augmenter l’énergie + réduire les dysfonctions sexuelles. Avec citalopram 55mg/j + bupropion 400mg/j: 2

STAR*D, palier 2: taux de rémission de 29.7% 2,3

Trazodone (50 – 150mg) + IRSN (venlafaxine) ou ISRS

Trazodone en supplément, en raison de son effet sédatif. Sauf fluoxétine et paroxétine qui inhibent l’élimination des métabolites du trazodone et provoquent une stimulation du SNC. 1

48Ref 2013/05



1) Pharmacist’s Letter 2011: 2707072) N Engl J Med 2006; 354 (12): 1243-12523) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»

IRSN + ISRS

Rapports de cas sur l’association venlafaxine + ISRS: risque d’augmentation de la tension, syndrome sérotoninergique, saignements spontanés. Association non recommandée sur la base des données disponibles. 1


Lithium +

ADT ou ISRS

Possible et certaine efficacité démontrée. 1,4,5 Restrictions: EI (prise de poids, trémor, risque de syndrome sérotoninergique [surtout avec ISRS]…)2 et observation nécessaire: ECG, concentration sérique Li, fonction rénale / thyroïdienne. 1

Il faut 2 à 4 semaines pour estimer le degré de succès. 3 Dans une étude des HUG, seul 1 patient sur 21 traités avec paroxétine 40mg/j + Li a eu une rémission complète et 1 patient sur 10 avec clomipramine 150mg/j + Li a été répondeur, ce qui est au-dessous des moyennes publiées 4 (approximativement la moitié des patients dépressifs auraient une amélioration de l’humeur sous AD + Li).3

div. AD STAR*D, palier 3: taux de rémission de 15.9% (n=69).5 Restrictions: voir plus haut.

492010/11


Palier 3: symptômes persistants - augmentation (1/3)

1) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults» 2) Pharmacist’s Letter 2009; 25(5): 2505103) N Engl J Med 2005; 353: 1819-1834 4) Swiss med wkly 2006; 136: 78-855) Am J Psychiatry 2006, 163 (9): 1519-1530

AD + Li, NL: selon NICE: ces associations peuvent être utiles mais effet clinique attendu modeste et effets EI augmentés 1


Antipsychotiques atypiques + ISRS

Blocage des récepteurs 5-HT2A: de la libération de sérotonine + noradrénaline. 1 Dépression avec caractéristiques psychotiques qui ne répond que faiblement au traitement AD: arrêter antipsychotique après 4 mois, mais poursuivre le ttt par AD au moins 6 à 12 mois. 2

Cette association est aussi justifiée dans les formes sévères de dépression, même en l’absence de caractéristiques psychotiques, lorsque l’anxiété est invalidante et le risque suicidaire élevé. 3

Suivi: prise de poids, effets extrapyramidaux, taux de lipides et de glucose 4

Cave: augmentation de la mortalité cardiovasculaire chez les personnes âgées 5

502011/11

Palier 3: symptômes persistants – augmentation (2/3)


1) Pharmacist’s Letter 2009; 25(5): 2505102) JAMA 2006; 295 (3): 318-3233) www.afssaps.sante.fr 2006 “Bon usage […] traitement des troubles dépressifs […]4) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults»5) Rev Prescrire 2010; 30(324): 754-760

http://www.afssaps.sante.fr/


512010/11

Recommandations de NICE: ne pas associer en routine les substances ci-dessous aux antidépresseurs (données insuffisantes ou contradictoires):•Benzodiazépines (>2 semaines). 1 Selon une revue Cochrane, moins de sorties d’étude et plus grande efficacité jusqu’à la semaine 4 3. D’autres analyses n’ont pas présenté d’amélioration de l’efficacité. 4 CAVE: évent. perte d’efficacité avec le temps, risque de dépendance, accidents. 3 •Anticonvulsivants: carbamazépine, lamotrigine, acide valproïque. 1

•Hormones thyroïdiennes (augmenteraient la rapidité et l’amplitude de la réponse à l’AD). 1 Il semble que l’amélioration persiste seulement 4 semaines; les EI (tachycardies, arythmies, etc.) et le monitoring nécessaire (T3, T4 et valeurs TSH) ont un effetdécourageant. 2

•Pindolol (action antagoniste des récepteurs 5-HT1a) 1

1) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults»2) N Engl J Med 2006; 354 (6): 646-6483) Cochrane Library 2001, Iss 2 (Update 2005): „Antidepressants plus Benzodiazepines [...]“4) Rev Prescrire 2010; 30(324): 754-760


Palier 3: symptômes persistants – augmentation (3/3)


STAR*D: Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression • Objectif: évaluation du traitement de la dépression sévère non

psychotique après l’échec d’un premier traitement par AD. 1

• Méthode: étude d’efficacité randomisée, contrôlée, 5 ans, n=4000 patients (âge: 18-75 ans).1

1er palier: traitement d’au moins 8 semaines avec citalopram (Open label). Si les patients ne répondaient pas à ce ttt, la thérapie se poursuivait conformément au design de l’étude (voir prochain dia):

• Les 4 niveaux ont étudié les diverses médications ou associations possibles.

• L’objectif, à chaque niveau, consistait à trouver un traitement adéquat pour les épisodes de dépression majeure. Les patients qui n’étaient pas asymptomatiques passaient au prochain niveau.

• Conflit d’intérêt: l’industrie a mis à disposition les médicaments; elle n’a toutefois pas exercé d’influence sur l’évaluation et la publication des résultats.

Palier 3: symptômes persistants – STAR*D 1 (1/4)

522007/11


1) Am J Psychiatry 2006, 163 (11): 1905-1917


Am J Psychiatry 2006, 163 (11): 1905-1917

532007/11


Palier 3: symptômes persistants – STAR*D (2/4)


Résumé des résultats de l’étude STAR*D: 1

1er palier: 36.8% asymptomatiques après 14 semaines de traitement avec citalopram uniquement2e palier: passage vers autre AD, passage vers TCC, association 1er palier + autre AD, association 1er palier + TCC:

- Switch: 27% asymptomatiques après 14 semaines, association: 35% asymptomatiques après 14 semaines

- Dans les deux groupes: aucune différence en termes d’efficacité/d’EI entre les différents traitements

=> Il n’a pas pu être déterminé si la meilleure solution était le switch ou l’association.3e palier: passage vers autre AD ou augmentation (Li ou T3):

- Switch: 8.3% (mirtazapine) resp. 12.9% (nortryptiline) asymptomatiques après 14 semaines

- Augmentation: 15.9 % (Li) resp. 24.7% (T3) asymptoma-tiques après 14 semaines; mais faible nombre de patients.

=> Le passage vers un 3e AD après l’échec de deux traitements AD augmente seulement modérément la probabilité de rémission. 2

542010/11

1) Am J Psychiatry 2006, 163 (11): 1905-19172) Am J Psychiatry 2006, 163 (6): 1161-1172


Palier 3: symptômes persistants – STAR*D (3/4)


STAR*D: Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression

Limites 1,2

• Etude ouverte (pas de bras placebo) 2

• Un seul AD disponible au palier 1. 1

• Les patients prenant déjà des ISRS ont été inclus dans l’étude. 1

• L’état de santé des patients inclus dans l’étude minimal => >75% souffraient de dépression chronique récidivantes et

>60% souffraient de troubles psychiatriques. 1

•Trop peu de patients ont été dirigé vers TCC pour pouvoir tirer une conclusion quant à son rôle. 2

Palier 3: symptômes persistants – STAR*D 1 (4/4)

55Update 2013/05


1) CNS Drugs 2010; 24(2): 131-612) Lancet 2012;379:1045-1055



Palier 4: dépression complexe et sévère

• Envisager un internement lors de risque de suicide élevé ou d’automutilation. 1

• Envisager de réintroduire les ttt qui n’auraient pas été correctement suivis. 1

• Lors de dépression sévère, le patient devrait être orienté vers un spécialiste 1 et recevoir de suite une association de traitement psychologique (TCC) et pharmacologique (ISRS). 1

• Lorsque la personne risque de mettre sa vie en danger et qu’une réponse rapide est nécessaire ou lorsque les autres interventions ont échoué, il peut être nécessaire d’avoir recours à une électroconvulsothérapie (ECT), 1 (p.ex. dépression psychotique). 3

• Effets indésirables de l’ECT: confusion transitoire juste après le traitement, troubles de la mémoire (amnésie antéro-/rétrograde) s’améliorant en quelques jours ou semaines. 1,2

56Ref 2013/05

1) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults» (Full version)2) N Engl J Med 2011; 364(19): 1785-17873) BMJ 2012;345:e6994


Déroulement d’un traitement par AD


57


Déroulement d’un traitement par AD

Phase aiguë: objectif: rémission (absence de symptômes); durée: jusqu’à 3 mois 1

Traitement de consolidation: objectif: maintien de l’absence de symptômes; durée: 6 2 -12 mois 1 Traitement de maintenance: objectif: prévention de nouveaux épisodes; prévenir les récidives; durée: ttt à long terme suivant le nombre d’épisodes précédents, cf. «Traitement de longue durée» 1

58 Ref 2013/05


Akuttherapie ErhaltungstherapieKonsolidierungs-therapie

1) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»2) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»


Evaluation initiale de l’effet du traitement AD:

• Le patient devrait voir une amélioration après 2 semaines, mais pour une réelle réponse et une rémission, le traitement doit être de plus longue durée. 2

• Si pas d’amélioration après 2-4 semaines, vérifier la compliance 1,4 (d’autres recommandent d’attendre au moins 6 semaines 3).

• Si les symptômes s’améliorent de >50% après 3-4 semaines: évaluation initiale toutes les 2-4 semaines et > 4 semaines à partir du 3e mois; si les symptômes s’améliorent <50%, adapter le ttt (évent. augmenter la dose/switch 1) et évaluation toutes les 1-2 semaines + réévaluation après 3-4 semaines. 5

59Ref 2013/05

Phase initiale du ttt médicamenteux (1/2)


1) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»2) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»3) Rev Prescrire 2010; 30(324): 754-7604) Arzneimittelbrief 2010; 44 (5 ): 33-365) AWMF Jan. 2012: «Unipolare Depression»


• Dans la phase initiale du traitement, on peut envisager un traitement associant un AD à une benzodiazépine lorsque l’anxiété, l’agitation et/ou l’insomnie sont problématiques. 1

• Exception: anxiété chronique (risque de tolérance, dépendance; symptômes de sevrage possibles après 4-6 semaines de prise) 1

• Durée normalement limitée à 2 semaines afin de réduire le risque de dépendance aux benzodiazépines! 1

60

1) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults» Full version

Phase initiale du ttt médicamenteux (2/2)


2009/11


Phase initiale: messages-clé (1/2)

Messages-clés à communiquer au patient lors de la prescription d’un antidépresseur: 1

•Les effets indésirables apparaissent souvent avant l’effet bénéfique mais diminuent avec le temps.

•La plupart des personnes perçoivent une amélioration après 2 semaines mais il faut plus de temps pour avoir une vraie réponse au ttt et une rémission.

•La plupart des patients doivent poursuivre le traitement environ 6-12 mois après la disparition des symptômes.

•Ne jamais stopper le traitement sans demander l’avis de son médecin (ou de son pharmacien). Les EI peuvent généralement être gérés en modifiant la posologie.

61Ref 2013/05


1) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»


Phase initiale: messages-clé (2/2)

• Il faut souvent des adaptations posologiques et/ou essayer différents traitements. 1

• Il faut prendre le médicament tel qu’il a été prescrit même si on se sent mieux. 1

• Bien que les AD n’entraînent ni tolérance ni addiction, des symptômes de sevrage peuvent apparaître lors de réduction ou d’oubli de doses, ou lors de l’arrêt du traitement. Ces symptômes sont généralement transitoires (1 semaine) et modérés mais dans de rares cas (surtout en cas d’arrêt brutal), ils peuvent être sévères. 2

62Ref 2013/05


1) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»2) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»


Phase du traitement de consolidation

La durée optimale du traitement de consolidation n’est pas clairement définie.

Les guidelines proposent généralement entre 6 et 12 mois de traitement après la rémission. 1,2,3

Après cette phase de consolidation, le patient doit être vu par son médecin. La suite du traitement tient compte des antécédents d’EDM, des symptômes résiduels, des comorbidités et des difficultés psychosociales du patient. 2

63Ref 2013/05


1) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»2) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»3) Rev Prescrire 2004; 24 (255): 729-1-729-3


Traitement de maintenance

L’objectif d’un traitement prophylactique est de prévenir la survenue de nouveaux épisodes chez des patients à risque.• En prévention au long cours, on emploie le même AD que celui efficace lors de l’épisode dépressif précédent. (Habitude de prescription fondée sur des essais cliniques d’une durée de 1 à 2 ans avec l’imipramine et les ISRS). 1

• La durée du ttt dépend du nombre d’épisodes précédents:- 1er épisode => Ttt de 6 à 12 mois 2

- 2nd épisode => Le ttt devrait durer 3 ans une fois la rémission atteinte 2

- 2 épisodes + facteurs aggravants ou 3 épisodes => ttt permanent 2

- NICE recommande un traitement de 2 ans si le patient a connu 2 épisodes dépressifs voire davantage. 3

Le bénéfice d’une intervention psychologique (CBT) comme ttt de maintenance vs AD est actuellement incertain. 4

64


Update 2013/05

1) Rev Prescrire 2004; 24 (255): 729-1-729-32) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»3) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»4) BMJ 2012; 345:e7194


Arrêt du ttt: syndrome de sevrage

1) CKS (Clinical Knowledge Summaries) 2010: „How should antidepressants be discontinued?” 2) Afssaps 2006: „Bon usage des antidepresseurs... chez l‘adulte“3) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»

• Il est recommandé de ne pas arrêter brutalement un traitement antidépresseur de > 8 semaines. Des symptômes de sevrage pourraient apparaître. 1 Arrêt progressif pendant 1-6 mois recommandé. 1,3

• Arrêt brutal évent. nécessaire en cas d’EI très prononcés (p.ex. arythmies avec ADT) 1

• Les symptômes peuvent apparaître dans les 5 jours après l’arrêt du traitement 1 (rarement > 7 jours) 2 et durent rarement plus de 1-2 semaines. 1 Les symptômes de sevrage sont plus fréquents avec les doses élevées, les traitements de longue durée et les produits à courte demi-vie (p.ex. paroxétine, venlafaxine). 1,2,3

• Si les symptômes de sevrage sont très prononcés, il faut alors reprendre la dose efficace d’AD et arrêter le ttt plus progressivement. 3

• Exception: la fluoxétine peut être stoppée abruptement en raison de sa longue demi-vie. 1

652010/11


(1/2)


• Symptômes de sevrage fréquents: 1

- Troubles anxieux, irritabilité, tensions nerveuses, cauchemars, troubles du sommeil

- Vertiges, troubles de l’équilibre, troubles sensitifs («décharges électriques»)

- Symptômes pseudo-grippaux (frissons, myalgie, transpiration excessive, nausées, maux de tête)

• Attention: ces symptômes ne doivent pas être confondus avec les symptômes dépressifs ou anxieux! 1

• Fréquence des symptômes: clomipramine > paroxétine > fluvoxamine > sertraline > fluoxétine 2

Arrêt du ttt: syndrome de sevrage

1) Afssaps 2006: „Bon usage des antidepresseurs... chez l‘adulte“2) Bases de la thérapeutique médicamenteuse 2005

66

(2/2)


2008/11


Traitement médicamenteux

67



Adhérence (1/2)

• 42% des patients arrêtent leur antidépresseur pendant les 30 premiers jours de traitement. 1

• 72% l’arrêtent pendant les 90 premiers jours. 1

• Les 3/5 des patients qui ont stoppé le traitement n’en informent pas le médecin traitant! 1

Causes possibles: 1

Les patients réticents arrêtent le traitement aussi vite que possible. En Europe, les ¾ des gens pensent que les AD sont des drogues et préfèrent les ttt psychologiques ou rien du tout.

• 1/3 arrêtent le traitement après 3 mois parce qu’ils vont mieux.

• La moitié des dépressifs pensent qu’ils peuvent arrêter le ttt dès qu’ils vont mieux et qu’ils peuvent recommencer si nécessaire.

2006/11 68

1) Lancet 2006; 367: 2041-2043



Adhérence (2/2)

1) Lancet 2006; 367: 2041-20432) BMJ 2012;344:d3800

• Arrêt du traitement ou adhérence insuffisante à cause des effets indésirables (surtout les troubles sexuels, la prise de poids et la somnolence). 1

• La plupart des EI apparaissent au cours du 1er mois de ttt. 2

• Relation médecin-patient: si le médecin explique que le ttt dure au minimum 6 mois, il y a 61% de chance en moins que le patient arrête. 1

• L’adhérence au traitement dépend du patient lui-même; il doit bénéficier de toutes les informations sur son traitement et en être convaincu! 1


69Ref 2013/05


Classification

70

SNC I – Maladie dépressive – Médicaments


Classification

Classification chimique des anciens antidépresseurs:

• Tricycliques:

Amitriptyline, clomipramine, dibenzépine, doxépine, imipramine, nortriptyline, opipramol, trimipramine

• Tétracycliques:

Miansérine, maprotiline

Antidépresseurs dits de «seconde génération»: 2,3

Bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, milnacipran, mirtazapine, paroxétine, reboxétine, sertraline, trazodone, venlafaxine, desvenlafaxine.

1) Steinhilber D et al., Medizinische Chemie, WVG Stuttgart, 2.Auflage 2010: 75-782) Rev Med Suisse 2010;2343) Ann Intern Med 2011; 155: 772-785

71Update 2013/05

SNC I – Maladie dépressive – Médicaments – Pharmacologie


Classification pharmacologique (1/2)

Inhibiteurs non sélectifs de la recapture de monoamines

Amitriptyline, clomipramine, dibenzépine, doxépine, imipramine, maprotiline, nortriptyline, opipramol, trimipramine

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN)

Venlafaxine, duloxétine

IMAO sélectifs Moclobémide

1) Compendium suisse des médicaments 2013

72Ref 2013/05



Classification pharmacologique (2/2)


Inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine (NDRI)

Bupropion

Effet noradrénergique et bloqueur des récepteurs alpha-2-adrénergiques

Miansérine

Antidépresseurs noradrénergiques (alpha-2) et sérotoninergiques spécifiques (5-HT2A; 5-HT2C; 5-HT3) (NaSSA)

Mirtazapine

Inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline (ISRN)

Réboxétine

Bloqueur des récepteurs à la sérotonine (5-HT2) et inhibiteur de la recapture de la sérotonine (SARI)

Trazodone

Précurseur de la 5-HT Oxitriptane(h.c. en CH)

Agoniste sélectif et spécifique des récepteurs de la mélatonine MT1 et MT2, antagoniste 5-HT2

Agomélatine

73Update 2013/05



Profils cliniques comparatifs

• Un modèle (étoiles de Lièges) permet de comparer, au moyen de 6 paramètres, l'activité clinique d'une classe d'antidépresseur à l'autre et d'une molécule à l'autre, dans une même classe d'antidépresseur. Ces paramètres sont les suivants:

l'effet antidépressif (ADP) l’effet anticholinergique (ACH)

l’effet psychostimulant (PST) l’effet sédatif (SED)

l’effet anxiolytique (ANX) l'effet hypotenseur (HYP)

• A noter que si les paramètres de gauche sont souhaitables pour un antidépresseur, les paramètres de droite sont le plus souvent le reflet d'effets indésirables.

voir document en annexe.

Ref 2013/05 74

1) Calanca A, Vademecum de thérap. psych., 2011



Moclobémide

0 = Aucun effet

1 = Effet très faible

2 = Effet faible

3 = Effet moyen

4 = Effet puissant

5 = Effet très puissant

Effet antidépresseur

Effet psychostimulant

Effet sédatif

Effet anticholinergique

Effet anxiolytique

Effet hypotenseur

1 2 3 4 5

75


Fluoxétine



Effet sédatif


Effet anxiolytique

Effet hypotenseur

1 2 3 4 5

76

0 = Aucun effet


2 = Effet faible

3 = Effet moyen

4 = Effet puissant



Trazodone



Effet sédatif


Effet anxiolytique

Effet hypotenseur

1 2 3 4 5

77

0 = Aucun effet


2 = Effet faible

3 = Effet moyen

4 = Effet puissant



Amitriptyline



Effet sédatifEffet anticholinergique

Effet anxiolytique

Effet hypotenseur

1 2 3 4 5

78

0 = Aucun effet


2 = Effet faible

3 = Effet moyen

4 = Effet puissant



EfficacitéSNC I – Maladie dépressive – Médicaments

79


Dans une analyse, les données de 74 essais sur 12 AD dont dispose la FDA ont été comparés avec les résultats publiés.

• Parmi les 38 essais positifs, tous sauf 1 ont été publiés (97%). 1

• Parmi les 36 essais négatifs, 22 (61%) n’ont pas été publiés, et 11 (31%) ont été publiés de sorte à présenter à tort une image positive. Seuls 3 essais négatifs ont été publiés en tant que tels (8%). 1

Parmi les essais publiés, presque tous présentent des résultats positifs (94%). Si l’on tient compte de toutes les données accessibles à la FDA, seuls la moitié env. (51%) sont positifs! 1

• La situation est la même au niveau de la taille de l’effet (de 2 valeurs moyennes déviation standard). La taille de l’effet dans les études publiées a été augmenté de 11 à 69% selon les AD (moy.: 32%; 0,31 vs 0,41). Une taille de l’effet de 0,2 et 0,5 sont considérées comme des valeurs faibles resp. moyennes. 1

1) New Engl J Med 2008; 358: 252-260

802008/11

SNC I – Maladie dépressive – Médicaments – Efficacité

AD – efficacité – études non publiées


Suite au grand intérêt médiatique, une méta-analyse a été réalisée: elle confirme une faible efficacité des AD. 2

• La méta-analyse repose sur 35 essais randomisés et contrôlés fournis à la FDA pour l’enregistrement de la fluoxétine, venlafaxine, paroxétine et néfazadone. Les essais publiés et non publiés ont été pris en compte; n= 5133; durée des diverses études: 4- 8 semaines.1

• L’efficacité de ces AD a été étudiée par rapport à l’intensité d’une dépression unipolaire et comparée avec placebo chez des patients adultes stationnaires et ambulatoires. La sévérité de la dépression a été déterminée au moyen de l’échelle «Hamilton Depression Rating Scale» (HDRS).1

• Il existe des études négatives non publiées sur le citalopram et la sertraline. Les données nécessaires à la méta-analyse ne sont toutefois pas disponibles. Pour éviter tout biais de publication, ces deux substances n’ont pas été prises en compte.1

812008/11

1) PLoS Med 2008; 5(2): e452) arznei-telegramm 2008; 39 (3): 28


AD – efficacité vs placebo: méta-analyse (1/4)


• Amélioration du score HDRS: AD vs placebo 9,6 vs 7,8 ( 1,8, p<0,05) 1

• La taille moyenne calculée de l’effet est de 0,32 pour les antidépresseurs ( écart standard). 1

• La différence entre AD et placebo semble augmenter en même temps que la sévérité de la dépression. Selon NICE, la différence n’atteint une importance clinique que chez les patients souffrant d’une grave dépression. 1 (env. 5% des patients souffrent d’une dépression de cette sévérité).2

Cette différence n’est pas le résultat d’un meilleur effet AD, mais d’un effet placebo plus faible 1

822008/11

1) PLoS Med 2008; 5(2): e452) arznei-telegramm 2008; 39 (3): 28




Commentaires: La signification clinique est débattue: • NICE estime qu’une différence du score HDRS de plus de 3

points resp. une taille de l’effet supérieure à 0,5 comme cliniquement significative. D’après cette définition, la signification clinique de cette méta-analyse est atteinte à partir d’un score HRDS > 28. 1

• Pour d’autres auteurs, des valeurs-seuils de 0,2, 0,5 et 0,8 désignent une taille de l’effet faible, moyenne et importante. La définition NICE est critiquée pour son principe du «tout ou rien». 2

• Cette analyse se limite aux produits présentant des données suffisantes et ne peut pas être appliquée à tous les AD. 3

• Conclusion: cette méta-analyse n’apporte pas d’informations fondamentalement nouvelles. En effet, elle confirme que l’effet placebo est relativement important lors de dépression légère et celui des AD est faible. En revanche, l’efficacité des AD dans la prise en charge de la dépression d’intensité modérée à sévère est réelle. 4

832008/11

SNC I – Antidépresseurs – Médicaments – Efficacité

1) PLoS Med 2008; 5(2): e452) BMJ 2008; 336; 516-5173) NHS, News & RSS 28.02.2008: „Research casts doubt on anti-depressants“4) afssaps, Communiqué de presse 28.02.2008: „Efficacité des antidépresseurs“



Revue de Cochrane 1 des études RCT conduites chez des patients en soins généraux (« primary care ») et sans distinction faite selon la sévérité de la dépression. Globalement, on obtient:

• ADT vs placebo: RR=1.24 en faveur des ADT (NNT=7-16; 9 en moy.)

• ISRS vs placebo: RR=1.28 en faveur des ISRS (NNT=7-8; 7 en moy.)

Commentaires: • seulement 14 études ont été incluses (10 essais avec ADT, 2

essais ISRS et 2 essais ADT et ISRS).• études pour la plupart de courte durée: généralement de 6-8

semaines.• la plupart des études étaient sponsorisées, de petite taille.• dans certaines études, des données manquaient.• pas d’information sur les doses.

84

1) Cochrane Library 2009: „Antidepressants versus placebo ..primary care”

2009/11




Point de vue de NICE:

• Les AD sont indiqués lorsque l’EDM est au moins de sévérité modérée. Généralement, on considère que plus les symptômes sont sévères plus les bénéfices attendus seront importants. 1

• Parmi les patients qui répondent au traitement (lors de symptômes d’intensité au moins modérée), environ 50% répondront au ttt antidépresseur, 30% répondront à un placebo et 20% auront une amélioration spontanée (sans traitement) => NNT = 5 vs placebo. 1

85


2009/11


Antidépresseurs: efficacité vs placebo selon NICE



Efficacité des AD et sévérité de la dépression

1) JAMA 2010; 303 (1): 47-532) JAMA 2010; 303 (16): 1596-993) BMJ 2012;344:d8300

Etude: efficacité des antidépresseurs et gravité de la dépression1

• Objectif: évaluer si l’efficacité des antidépresseurs dépend de la gravité initiale de la dépression. 1

• Méthode: 6 RCT contre placebo incluant 718 patients adultes. Valeurs initiales moyennes sur l’échelle HDRS: 14-24 (valeurs allant de 10 à 39). 2 substances: paroxétine, imipramine. 1

• Résultat: sur une durée de 6-8 semaines, le ttt AD ne présente aucun effet cliniquement significatif lorsque le score HDRS est <23 (score 14-18: NNT=16; score 19-22: NNT=11); effet démontré dans le sous-groupe 25 et effet important 27 (dépression majeure «très sévère» à partir de 23, NNT=4). 3

• Limites: seulement 6 études et 2 substances; l’efficacité du traitement ne devrait pas seulement être évaluée sur la base de la sévérité; la durée, les maladies antérieures et les antécédents familiaux devraient aussi être pris en considération 2

• Conclusion: traitement médicamenteux de faible voire d’aucune utilité lors de dépression légère à modérée. 1

Ref 2013/05 86


AD 2e génération – comparaison d’efficacité (1/6)

1) Lancet 2009; 373: 746-7582) Ann Intern Med 2011; 155: 772-7853) BMJ 2011; 343:d8077

87Ref 2013/05

Méta-analyses Choix de l’AD parmi les AD de 2ème génération (bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, milnacipran, mirtazapine, paroxétine, reboxétine, sertraline, trazodone, venlafaxine, desvenlafaxine)

Cipriani G. et al. 1 Recommandation de choisir selon la balance efficacité / acceptabilité obtenue dans leur méta-analyse: meilleure pour sertraline et escitalopram par rapport aux autres AD

Gartlehner G. et al. (Update de la méta-

analyse de 2007) 2

Pas de recommandation pour un AD plutôt qu’un autre.

Globalement, pas de différence de signification clinique entre les AD sur le critère d’efficacité aussi bien en phase aiguë, de consolidation que de maintenance. 3

Les différences observées concernent la vitesse de réponse en phase aiguë et les EI.



Méta-analyse 1 (Cipriani): (détails: voir doc. « Antidepressants studies »)

Objectif: comparer les effets des AD de «2ème génération»: efficacité et acceptabilité.

Méthode: méta-analyse multithérapeutique (associe des comparaisons directes et indirectes des ttt). Les études versus placebo n’ont pas été prises en compte.Résultats: Efficacité à 8 sem.: 4 AD plus «efficaces» que les autres: mirtazapine, escitalopram, sertraline, venlafaxine. La reboxétine a les résultats les moins bons. Acceptabilité à 8 sem. (méthode de comparaisons multiples): escitalopram et sertraline ont les meilleurs résultats.Acceptabilité à 8 sem. en comparaison à la fluoxétine: la reboxétine a une acceptabilité significativement inférieure; pour les autres AD, pas de différence significative.Balance efficacité/acceptabilité: meilleure pour sertraline et escitalopram.

88

1) Lancet 2009; 373: 746-758

2009/11




Méta-analyse 1 (Cipriani) suite: Commentaires: • Nombreux problèmes méthodologiques: définition des critères d’efficacité et de tolérabilité p.ex. 1

• Qualité des essais inclus sujette à caution: - Si un essai est biaisé avec des résultats non fiables, la

méta-analyse ne l’est pas non plus! 2

- Pas certain que toutes les études pertinentes aient été identifiées et analysées. 1

- Les conclusions ne peuvent être généralisées à tous les patients souffrant de dépression majeure. 2

En résumé, le classement obtenu dans cette méta-analyse donne l’impression d’une fausse précision qui n’est pas étayée par des preuves assez solides. 1

Point de vue de NICE: trop d’incertitudes sur l’importance clinique des différences observées pour recommander un AD spécifique. 3

89

1) Lancet 2009; 373: 1759-17612) Rev Prescrire 2008; 28 (302): 8903) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»



2009/11

Cercles de qualité pharmaSuisse*«Effectiveness»: efficacité pratique, études plus proches de la pratique

90

1) Ann Intern Med 2011; 155: 772-785

Update 2013/05



Design Méta-analyse (Gartlehner) . 1er sponsor: AHRQ (Agency for Healthcare Research and Quality)

Inclusion RCT de comparaison directe ou indirecte ≥6 sem.; essais observationnels des EI avec ≥1’000 sujets et ≥12 sem.; méta-analyses pertinentes pour EI et sous-groupes de patients; date: 1980-08.2011.

Intervention 234 études, dont 118 RCT de comparaison directe; ttt phase aiguë: 93 études, n>20’000

Critères de jugement

Efficacité ou «effectiveness»*: ↓ >50% des symptômes p.r. à la ligne de base et différence moy. entre ttt sur une échelle HDRS ou MADRS. Efficacité en phase aiguë; rapidité d’action après 1-2 sem. et à 4 sem.; efficacité à un 2e ttt après échec ttt initial, dans la prévention des rechutes, sur comorbidités; observation EI spécifiques et arrêts ttt.

Résultats -Pas de différence substantielle entre les AD sur le critère d’efficacité (ou «effectiveness») en phase aiguë, de consolidation ou de maintenance.-Réponse plus rapide sous mirtazapine vs citalopram, paroxétine, fluoxétine ou sertraline; après 4 sem.: taux de réponse similaire.-Pas de différence entre les sous-groupes (âge, ethnie, sexe) et comorbidités.-Globalement, réponse non atteinte chez 37% des patients en 6-12 sem. de ttt et rémission non atteinte chez 53% des patients. Pas de différence si le 2e ttt choisi est le bupropion, sertraline ou venlafaxine (STAR*D).-Différences au point de vue EI: cf. «Effets pharmacologiques indésirables»


Commentaires:•L’analyse de 2007 a servi de base pour les recommandations

américaines des médecins généralistes. 2 Fin 2011, les auteurs concluent également à l’absence de preuves permettant de recommander un AD de 2e génération sur la base de l’efficacité. 3

•Différences parfois statistiquement significatives mais cliniquement non relevantes: p.ex. taux de réponse en faveur de l’escitalopram vs citalopram: OR 1.49 (CI95%: 1.07-2.01). Mais, sur l’échelle de MADRS, le bénéfice supplémentaire obtenu avec l’escitalopram vs citalopram est, en moy., de 1.52 points (CI=0.59-2.45) en faveur de l’escitalopram ! 1

•Des différences au point de vue de la rapidité d’action, EI, qualité de vie peuvent influencer le choix d’un AD. 3

•Critères d’efficacité et risque d’EI: cliniquement plus pertinents que ceux de l’étude Cipriani. 3

•L’«effectiveness» est réduite par le faible taux global d’adhérence.4

91

1) Ann Intern Med 2011; 155: 772-7852) Ann Intern Med 2008; 149:725-7333) Minerva Online 28.06.20124) BMJ 2012;344:e1014

Update 2013/05




Limitations:•Limites des comparaisons indirectes: basées sur des hypothèses

qui ne peuvent être vérifiées. Certaines comparaisons indirectes peu précises (CI incluait des différences qui pourraient être significatives). 1

•Populations incluses fort sélectionnées (exclusion des études avec patients >65 ans). 1,3

•Biais de publication possible pour revues systématiques et certaines comparaisons. 1,2

92

1) Ann Intern Med 2011; 155: 772-7852) Minerva Online 28.06.20123) BMJ 2012;344:e1014

Update 2013/05



Revue Cochrane: 1 37 RCT (n >6’000) de comparaison entre le citalopram et divers AD.

Résultats: Réponse au ttt en phase aiguë (6-12 sem.) dans la dépression

modérée à sévère (plupart des cas): citalopram (C) plus efficace que paroxétine (P) et réboxétine (R) (P vs C : OR = 0.65; CI 95%: 0.44-0.96; p=0.03) (R vs C : OR = 0.63: CI 95%: 0.43-0.91; p=0.01).

Le citalopram semble moins efficace que l’escitalopram: résultat à interpréter avec prudence, car toutes les études étaient sponsorisées par le fabriquant.

Tolérance: moins d’interruptions sous citalopram vs ADT (OR: 0.54; CI95%:0.38-0.78; p=0.001); moins d’EI rapportés sous citalopram vs réboxétine (OR: 0.64; CI95%: 0.42-0.97; p<0.04) ou venlafaxine (OR: 0.46; CI95%: 0.24-0.88; p<0.02).

Commentaire: le citalopram reste une option de ttt, mais résultats difficiles à interpréter à cause des biais (sponsors et publication).

Limitations: petit nombre d’étude par comparaison, résultats souvent peu clairs et incomplets, plupart des études sponsorisées.

93

1) Cochrane Library 2012, Issue 7: ”Citalopram versus other antidepressive …”

Update 2013/05

Citalopram vs AD – comparaison d’efficacité



94

1) Cochrane Library 2009: ”Sertraline versus other antidepressive …”2) Minerva 2009;7(10): 140-141

2010/11

Sertraline vs AD – comparaison d’efficacité

Revue Cochrane (Cipriani) (détails: cf. dossier «Antidepressants studies») : 1 59 RCT svt de mauvaise qualité, de comparaison entre la sertraline et divers AD.

Une évidence en faveur de la sertraline sur d’autres AD a été démontrée dans la phase aiguë de la prise en charge de la dépression: efficacité supérieure à la fluoxétine, et acceptabilité/tolérance supérieure à l’amitriptyline, l’imipramine, l’escitalopram, la paroxetine et la mirtazapine. Cependant des différences favorisant d’autres AD ont aussi été trouvées: mirtazapine plus efficace, meilleure acceptabilité pour le bupropion En terme d’EI la sertraline était associée à plus de diarrhées.

Commentaire: même si les auteurs concluent à une tendance favorable à la sertraline, ils reconnaissent qu’aucune étude ne donne de réponse clinique claire pour le patient et le médecin 1 => aucun argument convaincant pour modifier les recommandations officielles. 2



95

1) Cochrane Library 2012, Issue 2: ”Second-generation antipsychotics for major depression …”

Update 2013/05


Efficacité de NL atypiques (1/5)

Revue Cochrane 1 28 RCT (n=8487), NL en monothérapie vs placebo ou vs AD; NL en association (NL+AD vs NL+placebo) • Substances: amisulpride, aripiprazole, olanzapine, quétiapine, rispéridone• Critère Iaire : réduction d’au moins 50% sur HDRS ou MADRS• Résultats:

- En monothérapie: l’effet semble bénéfique pour l’amisulpride dans la dysthymie et pour la quétiapine dans la dépression.

- En association avec AD: évidence limitée d’un bénéfice de l’aripiprazole, olanzapine ou rispéridone; plus de données suggèrent un effet bénéfique de la quétiapine.

- EI nettement plus nombreux que sous placebo ou AD (sédation, prise de poids, augmentation du taux de prolactine).Commentaire: peu de données disponibles dans toutes les comparaisons, d’où interprétation prudente des résultats; défauts méthodologiques et EI peu pris en comptes; majorité des études sponsorisées; plus grand nombre d’études à long terme nécessaire.


96

1) Rev Prescrire 2011; 31(332): 412

2011/11



Données d’évaluation de Prescrire: 1

NL en monothérapie lors d’épisode dépressif majeur:

Les patients ont reçu durant 6 semaines soit 150mg/j de quétiapine, soit 300mg/j de quétiapine, soit 60mg/j de duloxétine, soit un placebo (n=612):

Duloxétine et 300mg de quétiapine plus efficaces que le placebo (patients en rémission: 31.9% resp. 32% vs 20.4%) => cette faible différence d’efficacité est à comparer au nombre important de patients n’ayant pas terminé l’essai (surtout en raison d’EI): 30.5% sous duloxétine, 25.7% sous quétiapine (300mg), 21% sous placebo.

NL en prévention de récidive de dépression:

Comparaison durant 1 an entre quétiapine et placebo auprès de patients qui ont répondu précédemment à la quétiapine (n=776):Taux de récidive moins élevé sous quétiapine (14.2% vs 34.4%). Absence de comparaison avec AD: on ne sait pas si une prévention est aussi efficace par quétiapine que par AD.


97

1) The Medical Letter 2011;33(21):82-842) J Clin Psychiatry 2009;70(3):387-96

Update 2013/05



Données d’évaluation du Medical Letter: 1

NL en association lors d’EDM résistant sous ttt avec un AD:

Aripiprazole: taux de rémission de 25% sous association vs 15% sous placebo + AD. EI: akathise (25%) et prise de poids sous NL.

Olanzapine + fluoxétine: taux de rémission supérieur à chacun des médicaments individuels à 8 semaines (25.5% vs 17.3% sous fluoxétine et 14% sous olanzapine 2).EI: cholestérol et glycémie, prise de poids sous NL.

Quétiapine: 300mg/j de quétiapine + AD pdt 6 semaines plus efficace que placebo + AD (taux de rémission 36% vs 24%), mais différence non significative pour 150mg/j de quétiapine + AD.EI: somnolence, prise de poids, des lipides sous NL.

Rispéridone: amélioration significative sous 1-2mg/j de rispéridone + AD vs placebo + AD (amélioration des scores d’évaluation de >50% pour 35.6% vs 18.8% à 4 semaines et 46.2% vs 29.5% à 6 semaines). EI: prise de poids plus importante sous NL.Conclusion: ajout d’un NL modestement efficace au prix d’EI gênants, particulièrement prise de poids et akathisie.


98

1) Am J Psychiatry 2009;166:980-912) Minerva 2010;9(10): 120-121

2011/11

Méta-analyse 1,2 : NL en association lors d’épisode dépressif majeur; 16 RCT; épisode dépressif majeur résistant au traitement.

Substances: olanzapine, aripiprazole, rispéridone, quétiapine

Critère Iaire d’évaluation: réduction d’au moins 50% sur HDRS resp. MADRS ou rémission

Résultats: taux de réponse et taux de rémission significativement plus élevés (44.2% vs 22.9% [OR 1.69, CI95%:1.46-1.95] resp. 30.7% vs 17.2% [OR 2.00, 1.69-2.37]) sans différence entre les NL; taux d’interruption pour cause d’EI significativement plus élevé sous NL (9.1% vs 2.3% [OR 3.91, 2.68-5.72]).

Commentaire: défauts méthodologiques des études prises en considération; posologie optimale des NL incertaine; absence de données sur l’efficacité et la sécurité à long terme (troubles métaboliques, dyskinésies tardives), vitesse de réponse. 2




99

1) Minerva 2010;9(10): 120-121 2) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults»3) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»4) The Medical Letter, éd. franç. 2011;33(21):82-84

Update 2013/05



Conclusion 1

•Données à long terme (efficacité/sécurité) pas claires (EI: prise de poids, diabète, akathisie, allongement du QT, élévation de la prolactine 4)•Posologie optimale incertaine•Différences entre NL peu claires•Comparaisons nécessaires entre NL et ttt non-médicamenteux•Définir les sous-groupes qui tirent un bénéfice des NL•Toujours commencer par vérifier les ttt actuels avant une augmentation (améliorer les doses, changement de classe d’AD,…)

Dans la pratique:•NICE propose les NL suivants (en considérant l’augmentation du risque d’EI) pour le traitement d’augmentation: aripiprazole, quétiapine, olanzapine, rispéridone. 2

• Aux USA: aripiprazole, quétiapine (extended-release), olanzapine + fluoxétine sont admis par la FDA pour le traitement aigu des épisodes dépressifs majeurs résistants chez les adultes. 3


Revue Cochrane: 1 RCT, critère Iaire d’évaluation: après 6-8 semaines, amélioration des symptômes de la dépression d’au moins 50%, AD surtout ISRS et ADT.•AD vs placebo: OR=2.33 en faveur des AD (NNT=6)•L’avantage des AD persiste toujours après >18 semaines•Plus d’interruptions après 6-8 semaines en raison d’EI (sécheresse

buccale [plutôt avec ADT], dysfonction sexuelle [plutôt avec ISRS]); NNH=19•Aucune différence significative entre les AD

Commentaire: 1

Publications sélectives (résultats positifs principalement) Etude de petite taille (seules 7 études sur 44 avaient n>100) 1

Différentes qualités méthodologiques entre les études 1

Résultats comparables à ceux présentés dans la mise à jour des guidelines de NICE en 2009 1,2

100

1) Cochrane Library 2010: « Antidepressants for depression in physically ill people »2) NICE: « Depression in adults with a chronic physical health problem », Oct 2009

2010/11

SNC I – Antidépresseurs – Efficacité

Dépressions lors de maladie physique


Choix de l’AD initial


101


Choix de l’antidépresseur (1/3)

102Ref 2013/05

Guidelines Choix de l’AD (ttt initial)

NICE 1 ISRS préférable mais pas de choix spécifique. Tenir compte des points suivants:• Risque de saignement GI commun à tous les ISRS• Fluoxétine, fluvoxamine et paroxétine: potentiel d’interaction important• Patients souffrant de problèmes physiques chroniques,

envisager citalopram ou sertraline (moindre potentiel d’interaction)

• Paroxétine: risque plus élevé de syndrome de sevrage

ICSI 2 Pas de choix spécifique mais signale que les médicaments suivants sont souvent mentionnés comme 1er choix: ISRS, venlafaxine, duloxétine, mirtazapine et bupropion (voir dia suivante)

American College of Physicians 3

Parmi les AD de 2e génération: pas de choix spécifique. Tenir compte du profil d’EI, de la rapidité d’action, de la qualité de vie, des coûts et des préférences du patient

SNC I – Maladie dépressive – Médicaments – AD initial

1) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»2) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»3) Ann Intern Med 2011; 155: 772-785



Le choix de l’AD de 1re intention n’est pas fondamental. 1 L’amélioration du partenariat médecin-patient favorisant l’observance, serait plus important que le choix de la molécule. 3

Aucun AD ne s’est révélé plus efficace qu’un autre. 1

=> Le choix de l’un ou de l’autre est fonction:•de la symptomatologie dépressive, donc du patient.•du profil d’interactions et d’effets indésirables. (sédation, activation, prise de poids, influence de la libido) 1, 2

•des contre-indications, de la toxicité de l’AD. 1

•du fait que certains médicaments peuvent être plus efficaces pour des symptômes associés comme la panique, la douleur, l’insomnie, ou le TOC. 1

•Si le patient a déjà réagi antérieurement à un AD, le même médicament sera préféré. 1

103Update 2013/05


1) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»2) Rev Med Suisse 2010; 6: 233-2383) BMJ 2012;344:e1014



• Grande variabilité interindividuelle de la réponse au ttt antidépresseur, actuellement pas de méthode prédictive fiable. 3

L’intérêt pour la pharmacogénétique est grandissant: 1

• Un test génétique pourrait être utile en cas de dépression résistante ou d’intolérance au traitement, mais des directives doivent encore être établies (p.ex. groupes cibles), 1 ainsi que l’impact et les limites de ces tests (coûts, questions éthiques). 2

• Les données actuelles manquent de robustesse et aucune étude prospective n’a pu prouver le bénéfice clinique ou la réduction des EI lors d’un choix de ttt antidépresseur basé sur un génotypage du CYP2D6. 1

• Dans la plupart des cas, la réponse à un ttt antidépresseur est influencée par une combinaison de gènes et non par un gène unique, ce qui en complique l’application clinique. 1

104 Update 2013/05


1) US Pharm 2011;36(11):72-762) Rev Med Suisse 2008;4:1666-16703) BMJ 2012;344:d8300


Dosage plasmatique des AD

Le dosage plasmatique des médicaments (DPM) peut s’avérer utile (évtl. associé à la pharmacogénétique) dans des cas précis: 1

•Fortement recommandé pour l’ajustement posologique des imipraniques (relation taux plasmatique-effet clinique bien mis en évidence).

•Recommandé pour citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, mirtazapine, sertraline et venlafaxine, en cas d’ajustement posologique, absence de réponse, suspicion d’interaction, mauvaise compliance, rechute sous ttt.

•Les valeurs limites sont cependant le résultat d’un consensus et ne s’applique pas nécessairement à tous les patients (absence de pertinence chez le patient âgé, enfant et adolescent).

•DPM effectué dans des conditions de «steady-state» (administration répétée pendant ~4 demi-vies).

105 Update 2013/05


1) Rev Med Suisse 2013;9:577-86


Effets indésirables


106


Effets pharmacologiques indésirables (1/3)

1) «Medizinische Chemie», Steinhilber D., Deutscher Apotheker Verlag, 2.Auflage 20102) «Mutschler Arzneimittelwirkungen», Mutschler E., WVG Stuttgart, 10. Auflage: 2013

107Ref 2013/05


Profil des groupes de principes actifs antidépresseurs: principalement inhibition (in vitro) de ... 1,2

5-HTT 5-HT2R NAT 1 2 D2R mAchR H1R

ADT * * * * (*) * *

AD tétra-cycliques

maprotiline (*) * * (*) *

miansérine * * * * *

mirtazapine * * (*)

ISRS *

IRSN (venlafaxine) * ? * ?

5-HTT : transporteur de sérotonine5-HT2R : récepteur de la sérotonineNAT : transporteur de noradrénaline1 + 2 : récepteurs noradrénergiques

D2 R : récepteur de la dopamine mAchR : récepteur muscarinergique d’acétylcholineH1R : récépteur de l’histamine



1) «Clinical Handbook of Psychotropic Drugs», Bezchlibnyk-Butler K., Hogrefe & Huber Publishers, 15th Ed. 2005

Blocage des récepteurs 1-noradrénergiques:

Blocage des récepteurs 2-noradrénergiques:

• Hypotension orthostatique, vertiges, tachycardie réflexe, sédation

• Dysfonctions sexuelles, priapisme

Blocage des récepteurs cholinergiques:

• Sécheresse buccale, troubles de l’accomodation, constipation, rétention urinaire, tachycardie, modification du complexe QRS, troubles cognitifs, sédation, apparition d’un glaucome ou péjoration de glaucome

Blocage des récepteurs histaminergiques:

• Sédation, prise de poids

Blocage des récepteurs sérotoninergiques:

• Hypotension, troubles de l’éjaculation, sédation, prise de poids

Blocage des récepteurs D2:

• EI extrapyramidaux (p.ex. tremblements, raideur musculaire), modifications endocriniennes, dysfonction sexuelle chez l’homme

1082005/11




1) Ann Intern Med 2011;155:772-85

109Update 2013/05


Résumé des différences observées entre AD d’EI spécifiques dans la méta-analyse de Gartlehner G. et al. 1


Syndrome sérotoninergique (1/6)

• Il n’y a pas de définition consensuelle précise, ni de description typique, mais une série de symptômes diversement associés d’un patient à un autre. 1

•EI potentiellement mortel pouvant se produire lors d’un usage thérapeutique, d’un empoisonnement volontaire ou d’une interaction médicamenteuse non détectée. 2

•Les symptômes surviennent rapidement et sont dose-dépendants. 3

•Le syndrome peut apparaître dans le cadre d’une monothérapie, tout particulièrement en cas de déficit en CYP 2D6. La plupart du temps, ces effets indésirables sont néanmoins le résultat d’interactions. Ces dernières peuvent être d’origine pharmacologique ( [sérotonine]) ou pharmacocinétique (inhibition du CYP2D6)! 3

SNC I – Maladie dépressive – EI des antidépresseurs

110Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32(350, supp IA):3972) NHS, Medicines Q&As Oct. 2011: “What is serotonin syndrome …” (Q&As 219.2) 3) Pharma-flash 2006; 33 (5-6): 15-21



1) NHS, Medicines Q&As Oct. 2011: “What is serotonin syndrome …” (Q&As 219.2)2) N Engl J Med 2005; 352 (11): 1112-1120

Symptômes (peu ou pas tous présents selon le degré du syndrome): 1,2

• Troubles végétatifs (nausées + vomissements, hypo- ou hypertension artérielle, hyperthermie, sueurs, tachycardie, mydriase, flush)

• Hyperactivité neuromusculaire (frissons, tremblements, hyperréflexie, crampes musculaires)

• Problèmes psychiques (augmentation de l’activité, confusion, hallucinations, hébétude)

Début: rapide! 60% des patients ont des symptômes dans les 6 h après un surdosage, le début ou la modification du traitement.

Le syndrome sérotoninergique subsiste aussi longtemps que le traitement se poursuit. 2


111Ref 2013/05



1) N Engl J Med 2005; 352 (11): 1112-1120


1122005/11



* i.v. sous forme d’antidote ou à des fins diagnostiques (colorant)

Attention: toute prescription de plusieurs de ces substances augmente le risque de syndrome sérotoninergique!


Médicaments pouvant déclencher un syndrome sérotoninergique: p.ex.

• IMAO (moclobémide; sélégiline et rasagiline) 1

• ISRS; IRSN; ADT; autres AD (bupropion; millepertuis; 1 maprotiline; miansérine; mirtazapine; trazodone) 2

• Lithium 1

• Certains opiacés (tramadol, dextrométhorphane, péthidine, fentanyl, hydromorphone, oxycodone) 1

• Antimigraineux (triptans; dihydroergotamine) 1,2

• Linézolide (léger effet IMAO non spécifique) 1,2

• Antiémétiques: ondansetron, granisetron, métoclopramide 2

• Neuroleptiques 2

• Autres: sibutramine (h.c.); tryptophane; 1 valproate 2

• Drogues: LSD, ecstasy, cocaïne, amphétamines 2

• Bleu de méthylène* (IMAO-A puissant et réversible) 3

113Update 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32(350, supp IA): 3972) Pharma-flash 2006; 33 (5-6): 15-213) FDA; Safety Announcement 26.07.2011: „ […] methylene blue […] psychiatric medication”


1) Pharma-flash 2006; 33 (5-6): 15-212) NHS, Medicines Q&As Oct. 2011: “What is serotonin syndrome …” (Q&As 219.2)3) Compendium suisse des médicaments 20134) Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion. London: (PhP); 20125) Rev Prescrire 2012; 32(350, supp IA): 409

Mesures préventives:

Si un autre principe actif est utilisé, il faut alors observer une pause dans le traitement:

– 2 semaines au moment de passer d’un IMAO irréversible (p.ex. rasagiline, sélégiline) à un ISRS; 1,5) 24 h suffisent lors du passage du moclobémide (IMAO réversible) à un ISRS 3,4

– (4 3) à 5 fois la demi-vie lors du passage d’un ISRS à un IMAO2

– Passage d’autres médicaments sérotoninergiques à un IMAO: respecter un délai de 2, 3 voire 3 5 semaines après arrêt de la clomipramine ou de l’imipramine et de 1, 3 voire 2 semaines après arrêt de la venlafaxine. 5

114Update 2013/05





1) Pharma-flash 2006; 33 (5-6): 15-212) N Engl J Med 2005; 352 (11): 1112-1120

Traitement d’un syndrome sérotoninergique:

• Dans 70% des cas, les troubles disparaissent dans les 24 heures après l’arrêt du médicament à l’origine du syndrome 1 (période prolongée p.ex. lors de longue demi-vie, avec métabolites actifs) 2

• Traitement de 1ère ligne pour réduire la myoclonie ou la rigidité musculaire: benzodiazépines 1,2

• Les patients reçoivent parfois un traitement par bêtabloquants (p.ex. propranolol) lors de complications neuromusculaires et neurovégétatives. 1


1152010/11

Cercles de qualité pharmaSuisse1) Rev Med Suisse 2008; 4: 758-7622) BMJ 2012;244:d8300

•L’effet des psychotropes sur la sexualité est difficile à évaluer car la dépression et les psychoses s’accompagnent souvent de dysfonctions sexuelles, indépendamment de toute prise de médic.1

• Chez l’homme dépressif, il peut y avoir une baisse modérée de la testostérone (T). L’hypogonadisme (T< 7mmol/l) peut se manifester par une baisse de l’élan vital, de la libido, une fatigue et des troubles érectiles Dans ces cas, on note une très bonne réponse de la thymie aux androgènes. 1

• Chez la femme, la dépression peut entraîner une aménorrhée, en particulier lors d’amaigrissement, associée à un hypoœstrogénisme, une baisse de la libido et une anorgasmie. 1

•La prévalence de dysfonctions sexuelles est probablement sous-évaluées dans les études cliniques, car reposant sur les annonces spontanées. 2


116Update 2013/05

Troubles sexuels (1/4)


• EI présent pour tous les AD mais de manière différente. 2 Une dysfonction préexistante peut être aggravée.3

• Prévalence: 4 – 80% après 4 à 12 semaines de ttt vs 14% sous placebo. 5

• Cause: la sérotonine a un effet inhibiteur sur l’activité sexuelle, via les récepteurs 5HT2, alors qu’elle la stimule via les 5HT1.3

• Symptômes chez l’homme: baisse de la libido, éjaculation retardée, dysfonction érectile, anorgasmie.3 AD altérant peu la sexualité: moclobémide (IMAO), bupropion (NA), trazadone, 3 mirtazapine (5HT2). 1,3 Prévalence la plus haute observée sous citalopram, paroxétine, venlafaxine. 1

• Symptômes chez la femme: baisse de la libido, orgasme retardé,3 sensibilité génitale amoindrie et humidification vaginale.4 Surtout sous ISRS et IRSN, moins souvent sous bupropion et réboxétine. 3


117Update 2013/05


1) BMJ 2012;344:d83002) N Engl J Med 2005; 353 (17): 1822-18233) Rev Med Suisse 2008; 4: 758-7624) JAMA 2008; 300(4):395-4045) BMJ 2010;340: c1468



Mesures:• Avertir préalablement le patient de ces EI et le mettre en garde

contre tout arrêt brutal du traitement! 1 Les EI peuvent aussi disparaître spontanément. 3

• Lors de l’apparition d’EI: • Changer d’AD, 3 évent. ajouter un autre médicament 1

• Diminuer les doses de l’AD 1

• Utilisation de sildénafil (Viagra° et génériques) / tadanafil (Cialis°) 1

L’utilisation de sildénafil est également testée chez les femmes dépressives souffrant de dysfonctions sexuelles sous ISRS. 2

D’après une petite étude (n=98) de 8 semaines contrôlée contre placebo, l’utilisation de sildénafil (50-100mg) semble réduire les dysfonctions sexuelles induites par les AD chez les femmes pré-ménopausées. 2 A suivre...


1182011/11

1) Rev Med Suisse 2008; 4: 758-762 3) BMJ 2010;340: c14682) JAMA 2008; 300 (4): 395-404



• Prudence avec l’utilisation du sildénafil (Viagra°) / tadanafil (Cialis°) [3] 1

La fluvoxamine peut augmenter la concentration plasmatique du sildénafil (Viagra) et probablement aussi celle du tadalafil (Cialis) et du vardenafil (Levitra°). 1

Mécanisme probable: inhibition du métabolisme du sildénafil au niveau du CYP3A4. 1

=> commencer par donner 25mg de sildénafil et augmenter la dose seulement si nécessaire. 1

Cette interaction est moins marquée pour le citalopram, l’escitalopram, la paroxétine, la sertraline et la venlafaxine. 1


119Ref 2013/05

1) Hansten & Horn’s Drug Interactions, January 2013


• Divers antidépresseurs peuvent diminuer le seuil convulsivant:

• Antidépresseurs tricycliques 1

• IMAO 1

• ISRS 1

• Miansérine, mirtazapine 1

• Venlafaxine, duloxétine 1

• Bupropion 1,2,3

• Chez un patient épileptique connu, il est rarement justifié de déséquilibrer un traitement antiépileptique satisfaisant en ajoutant un de ces médicaments. 1

• En cas d’épisode dépressif chez un épileptique, s’assurer qu’il n’est pas du à une modification du ttt antiépileptique (dosage, substance), puis instaurer en 1ère ligne une psychothérapie. 4

Convulsions


120Update 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; Supp. IA): 399, 5532) arznei-telegramm 2007; 38 (5)3) pharma-kritik 2008; 29 (12/2007): 45-474) US Pharmacist 2012;37(11): 29-32


Les AD peuvent occasionner une hyponatrémie (concentration plasmatique < 135 mmol/l): 1

• Observée le plus souvent sous ISRS (NNH = 200-300) 2

• Une hyponatrémie est un effet indésirable d’installation progressive qui peut entraîner une hypotension artérielle. 1

• Facteurs de risque: patients âgés (femmes principalement) 2, insuffisance cardiaque, cirrhose, insuffisance surénalienne, hyperglycémie, sida 1

• Symptômes possibles: céphalées, nausées, vertiges, fatigue, etc. 1

• Mesures: évaluation des facteurs de risque (voir interactions) et surveillance de la natrémie 1


Hyponatrémie (1/2)

121Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; Supp. IA): 399, 5392) BMJ 2010;340:c1468


Médicaments hyponatrémiants: 1

Essentiellement

• Antiépileptiques (carbamazépine, oxcarbamazépine, lamotrigine)

• Desmopressine

• Diurétiques • ISRS

• Sulfamides hypoglycémiants

• Venlafaxine• Duloxétine

Plus rares

• Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IECA)

• Neuroleptiques• AINS

• Inhibiteurs de la pompe à protons

• Théophylline • Anti-

dépresseurs imipra-miniques

• Acide valproïque• Anticancéreux (vincristine,

vinblastine; cyclophosphamide)

Hyponatrémie (2/2)

122Update 2013/05


1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; Supp. IA): 399, 539


• Le bupropion, la venlafaxine, les ADT et les IMAO ont un effet sympathomimétique. 1

Prudence avec les médicaments qui stimulent le système sympathique en tant qu’analogues des catécholamines (catécholamines = adrénaline, noradrénaline, dopamine): p.ex.

• Amphétamines: méthylphénidate, sibutramine

• Bêta-2-stimulants• Clonidine

• Ephédrine, pseudoéphédrine• Midodrine (Gutron°)• Phényléphrine

EI sympathomimétiques


123Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32(350; Supp. IA): 400, 404, 406, 534


1) Pharmacist’s Letter 2010; 26(2): 2602072) Pharmacist’s Letter 2010; 26(4): 2604213) BMJ 2010; 340:c2494) Pharmacist’s Letter 2012;(280111)5) BMJ 2013;346:f288

EI cardiovasculaires (1/2)

124Update 2013/05

•ADT/IRSN: TA , FC , allongement de l’intervalle QT 1,2 (ce dernier aussi possible sous ISRS – le risque de torsades de pointes semble moins élevé sous sertraline, 5 fluoxétine ou paroxétine que sous citalopram; 4 le bupropion raccourcit l’intervalle QT 5).

•Résultats d’une analyse sur 5496 femmes post-ménopausées: 1

- ISRS: risque d’AVC (surtout hémorragiques)(HR=1.4; CI95%=1.1-1.8), de mortalité globale (HR=1.3;1.1-1.6) et d’AVC mortels (HR=2.1;1.2-3.8)

- ADT: risque de mortalité globale et d’AVC mortels (HR=1.7;1.3-2.1 et 2.6;1.3-5.3)

•IRSN: résultats d’une étude de cas-témoin sur un échantillon avec une cohorte de >200 000 patients (568 cas vs 14812 témoins): venlafaxine vs fluoxétine/citalopram/dosulépine: risque de mort subite d’origine cardiaque ou mort imminente pas augmenté sous venlafaxine vs autres AD (OR=0.8;0.5-1.3) 3


Cercles de qualité pharmaSuisse1) Eur Heart J 2011; 32(4): 432-442

• Analyse d’une étude de cohorte prospective incluant 14 784 adultes (sans maladie cardiovasculaire), suivi sur 8 ans: 1

Augmentation de 35% du risque d’événement cv (incluant décès cv, infarctus du myocarde non fatal, chirurgie coronaire, AVC, insuffisance cardiaque) sous ADT (HR=1.35, CI95%:1.03-1.77) indépendamment de l’état psychique; aucune augmentation du risque observée sous ISRS (HR=1.11, 0.77-1.60).

Ni les ADT ni les ISRS n’ont augmenté la mortalité.

1252011/11

EI cardiovasculaires (2/2)



1) Rev Med Suisse 2012; 8:21962) ANSM communiqué de presse, 29 août 2012: «Consommation d’antidépresseurs et risque d’accident …»

• Analyse en France de la prescription d’AD de 72’685 conducteurs impliqués dans les accidents de la route entre 2005 et 2008, 1 sur demande notamment de l’ANSM: 2

Résultats: association observée entre la prescription d’AD et le risque d’accident (OR: 1.34; IC95%: 1.22-1.47), avec risque accru à certaines étape du ttt: du risque de 49% (IC: 95%: 24-79) à l’instauration du ttt et de 32% (IC95%: 9-60) au changement d’AD.

Une attention toute particulière doit être portée lors de l’initiation ou de la modification du ttt. 2

126Update 2013/05

AD et conduite



Toxicité: surdosage

2011/11 127


• Il faut tenir compte des effets toxiques d’un surdosage au moment de prescrire un antidépresseur à des patients présentant un risque élevé de suicide. 1

• Les ADT présentent le plus grand risque de surdosage. 1

• La venlafaxine présente également un risque plus élevé de surdosage que les autres médicaments recommandés pour le traitement de base. 1

1) NICE 2009: «The Treatment and Management of depression in adults» Full Guideline


Toxicité: quelques chiffres

128Update 2013/05


1) TOX Schweizerisches Toxikologisches Institut: Auskunft August 2012

Statistiques 2011 du TOX: 1

Le TOX a enregistré 10’091 cas d’intoxications par des médicaments, dont 822 par des antidépresseurs:

317 ISRS (38.6% de 822)

130 AD de la classe des tricycliques/tétracycliques (15.8% de 822)

1 Inhibiteur MAO-A (0.12% de 822)

373 Autres antidépresseurs (45.4% de 822), dont avec 84 venlafaxine, (10.2% de 822) et 27 avec duloxétine (3.3% de 822)

En 2011, il y a eu 3 décès par des antidépresseurs (dont 2 associés à d’autres substances).


1) arznei-telegramm 2007; 38 (10): 92-932) FDA Public Health Advisory 15.10.2004: “Suicidality … with Antidepressant Medications »3) JAMA 2007; 297(6): 573-5744) Compendium suisse des médicaments 2013

• Dès 2004, la FDA a ordonné, des avis de prudence pour tous les AD prescrits aux enfants et aux adolescents. 2

• L’EMA a fait de même pour les nouveaux AD tels que les ISRS, 1

une mise en garde figure également dans les informations professionnelles du Compendium. 4

Les patients sous AD doivent être surveillés de très près, surtout en début de ttt: 1 x / semaine pendant 4 semaines; toutes les 2 semaines le mois qui suit et après 12 semaines de ttt (aussi valable pour adultes). 2

129Update 2013/05


Antidépresseurs et risque de suicideEnfants et adolescents (1/6)

Réf. 3

Cercles de qualité pharmaSuisse1) Pediatrics 2010; 125:876-888 3) Lancet 2012; 379:7912) Arch Gen Psychiatry 2012: Published online Feb.6 4) Lancet 2012; 379: 1056-1067

De nouvelles données remettent en question l’avis de prudence de la FDA: 3

• Analyse de 4 RCT, fluoxétine versus placebo, publiées et non publiées, chez des enfants et adolescents (n=708) atteints de dépression: 2

Résultat:-Une statistiquement significative du risque de pensées ou comportement suicidaires chez les enfants et adolescents n’a pas pu être mise en évidence pdt les 8 premières semaines de ttt.

- Malgré une des symptômes dépressifs sous ttt, pour une raison inconnue, les pensées/comportement suicidaires sont restés élevés chez certains jeunes.Limitations: courte durée, puissance statistique trop faible pour distinguer les pensées du comportement suicidaire. 2

L’avis de prudence ne peut pas être modifié sur la base de cette analyse. Une dépression non traitée étant fortement corrélée au risque de suicide, celui-ci doit être surveillé indépendamment du choix du ttt. 4

130Update 2013/05


Antidépresseurs et risque de suicideEnfants et adolescents (2/6)

• Aucune différence entre ISRS et ADT dans le comportement suicidaire des adolescents entre 10 et 18 ans. 1


1) arznei-telegramm 2007; 38 (10): 92-932) JAMA 2007; 297(6): 573-5743) J Clin Psychiatry 2011; Online ahead of print Feb.22, Carpenter et al.4) Compendium suisse des médicaments 2013

131Update 2013/05

• Suite au lien également observé entre la prise d’AD et le risque de suicide chez les jeunes adultes (<25 ans), la FDA a étendu ses avis de prudence aux jeunes adultes en 2006; 1,2 avis intégrés dans les informations professionnelles suisses. 4

Antidépresseurs et risque de suicideJeunes adultes (< 25 ans) (3/6)

Réf. 2

• Une méta-analyse a révélé une plus grande incidence de comportements suicidaires (0.32% vs 0.05%, tout juste significatif [OR=6.7,CI95%:1.1-149.4]) chez les adultes (18-64 ans) dépressifs ayant reçu de la paroxétine; la majorité des événements sont survenus dans le sous-groupe des adolescents (18-24 ans). 3



1) arznei-telegramm 2007; 38 (10): 92-932) JAMA 2007; 297(6): 573-5743) Lancet 2012; 379:1045-1055

• Une méta-analyse de la FDA a mis en évidence que les antidépresseurs avaient un effet neutre chez les adultes entre 25 et 65 ans et un effet protecteur chez les adultes >65 ans. 1,2

132

=> Critique: une méta-analyse peut s’avérer suffisante pour déterminer les risques, mais pas pour prouver une efficacité clinique. Les essais pris en compte étaient de brève durée et n’ont pas été conçus pour saisir le risque de suicide. Les patients à risque de suicide sont en règle générale exclus des études. 1

Malgré les résultats, on ne peut pas tirer de conclusion solide. 3

Antidépresseurs et risque de suicideAdultes (> 25 ans) (4/6)

Ref 2013/05


Cercles de qualité pharmaSuisse1) J Clin Psychiatry 2011;72(5):580-586

• Etude observationnelle prospective sur une durée de 27 ans chez des patients >17 ans (n=757) atteints de maladies psychiques (dépression, schizophrénie, manie; comorbidités également incluses). 1

Objectif: analyser le risque de suicide et tentatives de suicide en lien avec les AD dans un échantillon de sujets plus représentatif de la population.Résultats: - Réduction du risque de suicide de 20% sous AD (HR 0.8; CI95%:0.68-0.95; p=0.011).

- Lien entre AD et suicide non significatif par catégorie d’âges (17-25, 25-29, 30-64, 65+ ans), (p.ex. 17-25 ans: HR 1.09; CI95%: 0.62-1.92; p=0.777).Limitations: puissance statistique réduite dans les strates d’âges, pensées suicidaires pas prises en compte (représentait 70% de suicidalité dans les données de la FDA), pas de stratification par AD, ni randomisation (symptômes des sujets sous AD significativement plus sévères), exposition aux AD non basée sur les taux plasmatiques, comédication pas pris en compte.Conclusion: pas d’ du risque de suicide observée sous AD; le risque est réduit mais pas éliminé, d’où une surveillance étroite à l’instauration du ttt toujours nécessaire.

133Update 2013/05


Antidépresseurs et risque de suicide (5/6)


Antidépresseurs et risque de suicide (6/6)

1) Rev Prescrire 2005; 25(258): 1092) arznei-telegramm 2007; 38 (10): 92-933) BMJ 2008; 336: 515-5164) Lancet 2012; 379:2373-2382

• Les patients et leur famille doivent être informés que les pensées suicidaires peuvent apparaître soudainement. Symptômes d’alerte: instabilité émotionnelle, agitation, besoin constant de bouger, hostilité, auto-agression. 1

• Suite à la publication d’avis de prudence, les prescriptions d’ISRS aux USA et en Europe ont diminué. 2

• D’après un essai de corrélation, la diminution des prescriptions aux USA et aux Pays-Bas aurait entraîné une augmentation des taux de suicide chez les enfants et les adolescents. 2,4

• Cependant, une étude en Grande-Bretagne n’a pas montré de lien entre la prescription d’AD et le risque de suicide ou l’hospitalisation à la suite d’un comportement suicidaire. 3,4

134Ref 2013/05



ISRS

135


• Citalopram (Seropram° et génériques)

• Escitalopram (Cipralex°; protégé par brevet jusqu’au 31.05.2014)

• Fluoxétine (Fluctine° et génériques)

• Fluvoxamine (Floxyfral° et génériques)

• Paroxétine (Deroxat° et génériques)

• Sertraline (Zoloft° et génériques)


Ref 2013/05


Mécanisme d’action et métabolisme

• ISRS comme substrats et inhibiteurs du CYP450

136Update 2013/05

SNC I – Maladie dépressive – Médicaments – ISRS

ADT Métabolisation par CYP 450 Inhibiteur du CYP450

Citalopram 2C19, 3A4, 2D6 1 1A2, 2C19, 2D6 1

Escitalopram

2C19, 3A4, 2D6 1 2D6 1

Fluoxétine 2C9, 2C19, 3A4, 4 2D6 1 1A2, 2C9/19, 4 2D6, 3A4 1,2

Fluvoxamine 1A2, 4 2D6 1 1A2, 2C9/19, 3A4, 1,2 2D6 4

Paroxétine 2D6 1 1A2, 4 2D6 2

Sertraline 2B6, 2C9/19, 4 2D6, 3A4 1 1A2, 4 2D6, 3A4 1

La fluvoxamine, la fluoxétine et la paroxétine ont un effet inhibiteur particulièrement fort sur les enzymes CYP450. La sertraline semble poser moins de problèmes, mais son inhibition dépend de la dose. Le citalopram et l’escitalopram semblent relativement sûrs au niveau du potentiel d’interaction CYP. 3

1) Compendium suisse des médicaments 20132) http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ > Drug Interactions > Cytochrome P450 Drug Interaction Table (Version 5.0, January 12, 2009)3) NICE 2009 «Depression: Treatment and Management of depression in adults» (Full version)4) http://pharmacoclin.ch > outils > Table des interactions médicamenteuses/

cytochromes P450/P-gp (juin 2012)


Interactions (sélection)Citalopram Fluoxétine Fluvoxamine Paroxétine Sertraline

Linézolide (Zyvoxid°) (3) 3 (3) 3 3

Bleu de méthylène * 1 1 (1) 1 (1)

Moclobémide 2* 4 * 4 * * *

Rasagiline (Azilect°) 2 1

Sélégiline * 2 2 2 2

Simvastatine (2)

Tamoxifène 3(3) 2 2 3

Théophylline 2

Tizanidine (Sirdalud°) 2 1,2

Warfarine 3 3 3 3

Tramadol 3 3 3 3 3

SNC I – Maladie dépressive – ISRS – Interactions

137Ref 2013/05

* Hansten + Horn recommandent de ne pas associer les ISRS avec les IMAO en raison du risque de syndrome sérotoninergique!

[1] : éviter à tout prix [2] : éviter si possible [5] : aucune interaction (prouvée) [3] : prendre des mesures de précaution [4] : aucune mesure de précaution recommandée

1) Hansten and Horn 's, Drug interactions, January 2013 2) http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/safety07.htm#Zanaflex3) Arzneimittelbrief 2010; 44 (4): 26-27


Interactions tamoxifène/paroxétine

1) Arzneimittelbrief 2010; 44 (4): 26-272) BMJ 2010; 340: c6933) BMJ 2010; 340: c783


1382010/11

Etude de cohorte rétrospective, 2 2430 femmes (66 ans) souffrant d’un cancer du sein et suivant un ttt associant tamoxifène + ISRS (fréquence: paroxétine > sertraline > citalopram > fluoxétine) (1993-2005): 1

• Paroxétine (P) + Tamoxifène (T): mortalité due à cancer du sein. Plus ttt avec P long, plus ce risque augmentait: la prise de P pendant > 41% de la durée de ttt avec T engendre un décès supplémentaire dû au cancer du sein pour une durée de 5 ans et pour 19,7 femmes ainsi traitées (CI95% 12.5-46.3). Lorsque P pris pendant toute la durée du ttt par T: NNH=6,9 (CI 4,3-18.6).1

• Explication: la paroxétine est un inhibiteur puissant du CYP2D6 et le tamoxifène est transformé en métabolites actifs via le 2D6. 1

• Sous fluoxétine (inhibiteur puissant du 2D6), pas de lien apparent, mais faible nombre de cas dans l’étude => éviter cette association par prudence. 1,3

• Si des ISRS sont malgré tout nécessaires (dépressions, bouffées de chaleurs): citalopram, venlafaxine (faible inhibition du 2D6).


Interactions – Triptan/ISRS

139Update 2013/05


1) NHS, Medicines Q&As Aug. 2011: “Triptans and SSRI antidepressants …”2) Hansten & Horn’s Drug Interactions January 2013

Triptans + ISRS = syndrome sérotoninergique? Effet pharmacodynamique (effet additif sur système sérotoninergique)

ou pharmacocinétique ( métabolisme triptans). 1

Evidence 1

- En 2006, mise en garde de la FDA suite à 27 signalements de cas. Cependant une analyse indépendante de ces 27 cas et de 2 nouveaux cas a montré que très peu de patients remplissaient les critères d’un syndrome sérotoninergique => EMA et MRHA (UK) ont décidé de ne formuler aucune mise en garde.

- Des études plus poussées et des analyses des bases de données n’ont pas permis de déceler de risque accru; données insuffisantes pour établir un lien.

Mesures de précaution 1

- Eviter le frovatriptan (longue demi-vie).- Eviter l’association de frovatriptan ou de zolmitriptan avec la

fluvoxamine (inhibiteur puissant du CYP1A2).- Eviter d’associer le citalopram ou la sertraline avec un triptan.- Lors d’associations: prêter attention aux symptômes de syndrome

sérotoninergique. 1,2


Profil des effets indésirables• Troubles digestifs 1 (jusqu’à 30% 2). Nausées/ vomissements sous

fluvoxamine surtout.5 Ces EI diminuent avec le temps; ils sont toutefois la cause de nombreuses interruptions de ttt.

• Problèmes neuropsychiques: troubles du sommeil (une prise le matin évite généralement les insomnies 7), peur, vertiges, céphalées, convulsions, etc. 1

• Troubles végétatifs: hyper- ou hypotonie, tachycardie, etc. 1

• Troubles sexuels. 1 • Hyponatrémie. 1

• Saignements (surtout gastro-intestinaux). 1 • Troubles extrapyramidaux (akathisies, aggravation de la maladie

de Parkinson 6). 1 • ↑ de la pression intraoculaire, troubles de la fonction urinaire. 1

• La prise de poids est moins fréquente lorsque le traitement dure < 6 mois; avec un traitement de longue durée, la prise de poids est plus probable (paroxétine plus fréquente).3

• Risque accru d’ostéoporose? 4

SNC I – Maladie dépressive – ISRS

140Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2012;32(350, supp IA):401 6) Rev Prescrire 2011; 31(332):4432) Grundlagen der Arzneimitteltherapie, Documed 2005: 138 7) US Pharmacist 2011;36(11): HS3-HS83) Pharmacist’s Letter 2007; 23 (230312)4) Rev Med Suisse 2011;7(299):1299-3045) Cochrane Library 2010, Issue 3: « Fluvoxamine versus other anti-depressive … »


EI: maladie de Parkinson, ostéoporose

1) Rev Prescrire 2011;31(332):4432) Pharmacist‘s Letter 2011: 261211 3) Meyler’s Side Effects of Drugs, 15th Ed.2006: 31104) Rev Med Suisse 2011;7:1299-304


1412011/11

• Maladie de Parkinson (M.P.) induite par médicaments:

Les ISRS peuvent induire 2 ou aggraver 1 une M.P.

Facteurs de risque: âge 2, femmes 2, association avec NL 3, doses élevées d’ISRS 3.

Ne pas utiliser d’ISRS en cas de M.P. diagnostiquée. Privilégier l’amitriptyline et la nortriptyline malgré leurs EI désagréables (entre autres anticholinergiques, aggravation des troubles cognitifs). 1

• Ostéoporose: relation entre ISRS et diminution de la densité osseuse indépendamment de la dépression, ainsi que risque accru de fractures (en fonction de la durée de traitement et de la dose.). Mécanisme précis pas encore totalement élucidé.

En pratique: avant d’introduire un traitement par ISRS, prêter attention aux facteurs de risque d’ostéoporose déjà présents (âge, alcool, tabac, médicaments,..) et prendre les mesures de prévention qui s’imposent. Il faut encore attendre d’autres études. 4


EI: allongement de l’intervalle QT (1/2)

1) The Medical Letter, éd franç. 2012;20(34):802) Pharmacist‘s Letter 2012: 2801073) www.swissmedic.ch HPC 02.12.2011: «Seropram (citalopram),… allongement de l’intervalle QT…»4) Rev Med Suisse 2013; 9:72-55) Rev Prescrire 2011; 31(337): 827

• Citalopram

Avis de prudence de la FDA et de Swissmedic en 2011, 3 suite à des annonces post-marketing et à l’évaluation d’une étude qui a testé les effets de 20 et 60mg de citalopram sur l’intervalle QT:1,5

– La dose max. recommandée est de 40mg/j. 1,2,4

– La dose max. est réduite à 20mg/j chez les patients >60 ans ou atteints de troubles hépatiques. 4

– Prudence en présence de facteurs de torsades de pointes tels que: infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque non compensée, bradycardie, prédisposition à une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, métaboliseur lent du CYP2C19, association avec inhibiteurs enzymatiques. 3,4

– Association avec inhibiteurs du CYP2C19 (p.ex. esoméprazol, oméprazol, éthinyl estradiol, drospirénone): dose recommandée de citalopram de 20mg/j. 2


142Update 2013/05


EI: allongement de l’intervalle QT (2/2)

1) EMA – Pharmacovigilance Working Party, Nov. 20112) Arzneimittelbrief 2012, 46(3):243) www.akdae.de Rote-Hand-Brief zu Cipralex 05.12.20114) Rev Prescrire 2012; 32(340):1125) The Medical Letter, éd franç. 2012;20(34):80

• Citalopram (suite)

Selon certains psychiatres, il ne ressort pas clairement des rapports cliniques que 60mg/j soit davantage susceptible de provoquer une cardiotoxicité grave chez des patients ne présentant pas de facteurs de risque. 5

• Escitalopram

Publication d’un avis de prudence en Allemagne (Rote-Hand-Brief) 2,3 et par l’EMA fin 2011, 1 suite à des annonces post-marketing et à l’évaluation d’une étude qui a testé les effets de 10 et 30mg d’escitalopram sur l’intervalle QT: 1,4

– Chez les patients >65 ans, la dose max. est réduite à 10mg/j. 1,2

– La dose max. reste à 20mg/j chez les patients <65 ans. 3

– Prudence en présence de facteurs de torsades de pointes (cf. dia précédent). 1,3


143Update 2013/05


Risque d’hémorragie • Les ISRS semblent accroître le risque d’hémorragie digestive dans

les mêmes proportions que les AINS ou l’AAS. 3

• L’association ISRS et AINS et/ou aspirine cardio et/ou antivitamine K augmente encore ce risque. 2,3 ISRS seul: NNH = 2000; ISRS+AAS ou AINS: NNH = 250 4

• ISRS + AAS: risque d’hémorragie supérieur de 42% par rapport à l’AAS seul; ISRS + clopidogrel + AAS: risque d’hémorragie supérieur de 57% par rapport à l’association AAS + clopidogrel 5

• Les patients à risque d’hémorragie digestive sont les personnes âgées (>80 ans) sous corticostéroïdes, AINS ou anticoagulants ayant une anamnèse d’hémorragie 3 => Ils doivent être particulièrement suivis lors de prescription d’un antidépresseur.

• Il est possible d’envisager une protection gastrique (IPP, anti-H2) chez les patients à risque. 1,3

SNC I – Maladie dépressive – ISRS – Effets indésirables

1442011/11

1) BMJ 2005; 331 (7516): 529-530 5) CMAJ 2011 “Rsik of bleeding..”; 26.Sept. early release2) Rev Prescrire 2010; 30 (326: suppl. IA): 3103) NHS, Medicines Q&As Aug.2009: “What is the risk of gastrointestinal bleeding …”4) BMJ 2010; 340:c1468


Escitalopram

• L’escitalopram est le dérivé lévogyre du citalopram (mélange racémique, le dérivé dextrogyre ne possède pas d’activité antidépressive). 1


145 2010/11

1) pharma-kritik 2003; 25 (3): 11-12


Escitalopram - Efficacité (1/2)

1) Rev Prescrire 2004; 24 (250): 325-3282) pharma-flash 2006; 33 (3): 7-10

• Les 3 essais ayant comparé le citalopram et l’escitalopram en 2001 et 2002 (total de 1321 patients ambulatoires traités en double aveugle durant 8 semaines) n’ont pas mis en évidence de différence statistiquement significative sur l’échelle MADRS. 1

• Deux essais n’ont pas mis en évidence de différence d’effet entre l’escitalopram et la venlafaxine sur l’échelle MADRS.

• Aucune étude comparative disponible n’a duré plus de 8 semaines.

• Aucune différence entre citalopram et escitalopram en ce qui concerne les effets indésirables. Le risque d’interactions ne semble pas diverger non plus. 2

• => L’escitalopram ne présente pas d’avantages par rapport au citalopram ou aux autres ISRS! 1

2006/11 146

SNC I – Maladie dépressive – ISRS – Profil


Escitalopram: efficacité (2/2)


1472010/11

Evaluation NICE: 1

• Efficacité supérieure au placebo

• L’escitalopram pourrait être plus efficace que le citalopram dans la phase aiguë (6-12 semaines), mais la taille de l’effet est si petite que la différence n’est pas cliniquement substantielle. 1,3 Pas de différence significative ou pas de données sur l’efficacité dans le suivi (16-24 semaines). 2 (NICE et Cochrane ont utilisé les mêmes études)

• La qualité des évidences est diminuée à cause de l’hétérogénicité des études. 1,3

• Aucune différence au niveau des effets indésirables. 2,3

Voir aussi les deux méta-analyses (Cipriani et Gartlehner): 1 (détails: voir doc. «Antidepressants studies») pour les comparaisons entre AD de 2e génération.

1) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»2) Cochrane Library 2009, Issue 2: « Escitalopram versus other antidepressive…»3) AMB 2009; 43: 93-94


Escitalopram: propriétés anxiolytiques

L’énantiomère possède-t-il des propriétés anxiolytiques que le racémate n’a pas? – Que faut-il en penser?

• Selon une revue conduite par la firme, le citalopram (racémate R- et S-citalopram) serait moins efficace que l’escitalopram car le R-citalopram empêche le S-citalopram d’agir. 1 Cependant, la littérature indépendante n’en tient pas compte. 2

• Aucune comparaison directe entre le citalopram et l’escitalopram lors de troubles anxieux. 3,4

• Selon des sources indépendantes, il n’est actuellement pas démontré qu’un antidépresseur apporte un avantage clinique par rapport aux autres dans le traitement de la dépression. 2


1482011/11

1) Psychopharmacology 2004; 174: 163-1762) Martindale 37th Ed. 20113) The Annals of Pharmacotherapy 2007; 41: 1583-15924) British Journal of Psychiatry 2006; 189:264-272


Escitalopram: conclusion

1) Rev Prescrire 2004; 24 (250): 325-3282) pharma-flash 2006; 33 (3): 7-103) Arzneimittelbrief 2010; 44 (5 ): 33-36

• L’escitalopram n’apporte pas de progrès thérapeutique tangible par rapport au mélange racémique du citalopram. Cette commercialisation peut apparaître surtout comme une stratégie pour remplacer le citalopram et lutter contre les génériques au moment de l’échéance de son brevet. 1-5

• Au niveau de l’efficacité et de la tolérance, 10 mg d’escitalopram équivalent à 20 mg de citalopram. 2

=> La supériorité clinique limitée de l’escitalopram par rapport au citalopram ainsi que les coûts justifient un traitement initial par un générique du citalopram.

1492010/11



Fluoxétine et boulimie

1) Rev Prescrire 2006;26 (275): 568-1,4

• Chez des patients présentant une boulimie, la fluoxétine à 60 mg/j a été plus efficace que le placebo pour diminuer le nombre d’épisodes de vomissements.

• Mais selon un essai d’un an, l’effet initial de la fluoxétine (60mg/j) ne se maintient pas au-delà de 3 mois.

• L’association de la fluoxétine à la psychothérapie n’a pas apporté d’avantage tangible. 1

• Quand il n’y a pas de dépression associée, la thérapie cognitive et comportementale seule semble avoir la meilleure balance bénéfices-risques à long terme.

2006/11 150



ISRS et anorexie• L’anorexie est la maladie psychiatrique avec le taux de

mortalité et de suicide le plus élevé. 1 Les antidépresseurs comme la fluoxétine sont utilisés couramment alors qu’il n’y a pas de preuve que les ISRS aident à la prise de poids. 2,3

• Une étude randomisée fluoxétine versus placebo a été faite durant 1 an sur 93 patients anorexiques en traitement ayant retrouvé un BMI de 19 au minimum. Tous les patients suivaient aussi une thérapie cognitivo-comportementale.

• But: déterminer si la fluoxétine (env. 60mg/j) prolonge le temps jusqu’à une rechute et le % de patients prenant leur traitement à 1 an.

• Seuls 27 à 30% des patients des deux groupes ont conservé un BMI > 18,5 et ont pu demeurer dans l’étude à 1 an = aucune différence entre placebo et fluoxétine.

2011/11 151


1) JAMA 2006; 295 (22): 2659-26602) JAMA 2006; 295 (22): 2605-26123) HAS 2011; Anorexie mentale: prise en charge; Argumentaire Juin 2011


IRSN


• Venlafaxine (Efexor° et génériques)

• Duloxétine (Cymbalta°)

• Desvenlafaxine (pas encore commercialisé en CH)

152


Update 2013/05


Mécanisme d’action

1) Medizinische Chemie, D. Steinhilber et al., 2.Auflage 2010, WVG Stuttgart: 792) The Medical Letter (Ed. Français) 2008; 30 (12): 45-47

• La venlafaxine et la duloxétine inhibent la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline mais aussi – sous forme atténuée – celle de la dopamine. 1

• Contrairement aux antidépresseurs tricycliques, les IRSN n’interagissent que peu avec les récepteurs -adrénergiques, muscariniques, histaminergiques. 1,2

• La desvenlafaxine est le principal métabolite actif de la venlafaxine. 1,2

SNC I – Maladie dépressive – Médicaments – IRSN

1532010/11


Application 1

1) The Medical Letter (Ed. Français) 2008; 30 (12): 45-472) Arzneimittelbrief 2010; 44 (5 ): 33-36


1542010/11

Indications Posologie lors du traitement d’une dépression (ttt durable)

Desvenlafaxine(non commercialisée en CH)

• Dépression 50mg 1x/ jour

Duloxétine(Cymbalta°)

• Dépression• Douleurs neuropathiques• Incontinence d’effort:

(Yentreve° h.c. en CH, retrait de l’autorisation le 5.3.2009)

60mg 1x/ jour ou30mg 2x/ jour

Venlafaxine(Efexor°)

• Dépression• Troubles anxieux

pathologiques 150-375mg 1x/ jour

Venlafaxine: double action à doses élevées uniquement (225-300mg/jour); à 150mg/jour, principalement effet IRS. 2


155Update 2013/05

1) Arzneimittelbrief 2010; 44 (5 ): 33-362) IQWIG 2010, Abschlussbericht: SNRI bei Patienten mit Depressionen3) Cochrane Library 2012, Issue 10: „Duloxetine versus other anti-depressive agents for

depression“

Venlafaxine et duloxétine

Venlafaxine: - méta-analyse (62 RCT, y compris études non publiées) 1,2 : vs placebo, vs ADT, vs ISRS.

Duloxétine: - méta-analyse (16 RCT, y compris études nonpubliées): 1,2 vs placebo, vs ISRS.- revue systématique (16 RCT, y compris étudesnon publiées, n=5’735): 3 vs venlafaxine/desvenlafaxine, vs ISRS, vs quétiapine.

Objectifs: bénéfice d’un traitement aigu (réponse/rémission), 1-3

prévention des rechutes et des récidives. 1,2


Comparaison de l’efficacité (1/3)


1) Arzneimittelbrief 2010; 44 (5 ): 33-362) IQWIG 2010, Abschlussbericht: SNRI bei Patienten mit Depressionen

1562010/11

(Selon 1,2)Venlafaxine vs placebo

Venlafaxine vs ISRS

Venlafaxine vs ADT

Duloxétine vs placebo

Duloxétine vs ISRS

Réponse

Rémission

Prévention des récidives

(seulement 1 étude!)

EI V > ISRS V < ADT D > Placebo D > ISRS

Interruption à cause d’EI V > Placebo V > ISRS D > Placebo D > ISRS

La venlafaxine semble être le seul nouvel AD qui soit supérieur aux ISRS: si l’ISRS initial n’est pas assez efficace, il est possible de passer à la venlafaxine. 1




1) Drug and Therapeutics Bulletin 2007; 45 (4): 29-322) pharma-kritik 2006; 28 (3): 9-113) Cochrane Library 2012, Issue 10: „Duloxetine versus other anti-depressive agents for depression“4) AWMF Jan. 2012: «Unipolare Depression»

• Résultats selon Cochrane: 3

- Pas de bénéfice prouvé en terme d’efficacité entre duloxétine vs autres AD.

- Taux d’interruption plus important sous duloxétine vs escitalopram ou venlafaxine.

- Ces conclusions restent une hypothèse, étant donné le faible nombre d’études par comparaison.

• La duloxétine a montré un effet analgésique (diminution des douleurs accompagnant la dépression). 4

• Neuropathie diabétique: pas de différence statistique significative lors d’une étude randomisée (n=237) entre 120mg/j de duloxétine et les médicaments de routine comme la gabapentine, la venlafaxine ou l’amitriptyline. 2 L’efficacité de la duloxétine a pu être démontrée dans des études versus placebo. 1


157Update 2013/05



Effets indésirables • EI des ISRS 1 (voir chapitre correspondant; troubles digestifs très

fréquents 7) auxquels s’ajoutent:• EI cardiovasculaires: en particulier augmentation de la pression

artérielle,1,5,7 tachycardies, allongement de l’intervalle QT, troubles du rythme.1

• La venlafaxine présente une toxicité accrue lors de surdosage (ADT > venlafaxine > ISRS): la toxicité est particulièrement importante lors de la prise concomitante d’alcool et/ou d’autres médicaments. 2

Un surdosage peut occasionner une crise épileptique, des anomalies de l’ECG et entraîner la mort. 1,3 Ndlr: les données sont moins pertinentes pour la duloxétine. Suite à l’absorption de plusieurs 10aines de cpr, des cas de bézoards liés à la présence d’hypromellose dans la forme retard ont été signalés. 6

• Pour rappel: les symptômes de sevrage sous venlafaxine sont fréquents (30%) et souvent très importants (12%). 4

• La duloxétine peut entraîner sécheresse buccale et rétention urinaire.6 Mise en garde aussi contre des affections hépatiques.4,5


158Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350, supp IA): 4042) http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/safety06.htm3) Martindale 36th Ed. 20094) arznei-telegramm 2005; 36 (1): 16, 101

5) Rev Prescrire 2007; 28 (292): 956) Rev Prescrire 2012;32(343):3587) Drug and Therapeutics Bulletin 2007; 45 (4): 29-32


Venlafaxine – Utilisation restreinte (1/2)

• Les surdosages (> 900mg) de venlafaxine sont plus dangereux que ceux qui peuvent survenir avec d’autres antidépresseurs similaires dans un traitement de routine (évidence C). 1

• NICE recommande l’utilisation de venlafaxine uniquement lorsque le patient souffre de dépression résistante et a déjà essayé au moins deux autres AD. 1

• Une hypertension diagnostiquée doit être maîtrisée avant la prescription de venlafaxine et être surveillée pendant toute la durée du traitement. Il faut réduire la dose ou évoquer une interruption du traitement en cas d’augmentation de la tension artérielle (évidence C). 1

• Il faut observer les signes avant-coureur d’une dysfonction cardiaque (risque d’arythmie) chez les patients sous venlafaxine et tout particulièrement chez ceux qui ont déjà souffert de maladies cardiovasculaires (évidence C). 1


SNC I – Maladie dépressive – Médicaments - IRSN

1592009/11


• Lors de la prescription de venlafaxine, il faut songer aux interruptions de traitement plus fréquentes en raison des effets indésirables et aux coûts plus élevés par rapport aux ISRS de même efficacité (évidence B). 1

• La venlafaxine ne devrait pas être prescrite aux patients suivants (évidence C): 1

• Risque élevé d’arythmies cardiaques sévères

• Récent infarctus du myocarde

• Hypertension incontrôlée

• Ne pas oublier que l’Efexor n’est pas indiqué pour soigner les enfants et les adolescents de moins de 18 ans à cause de l’augmentation du risque de suicide (4% si ttt versus 2% sous placebo). 2,3


Venlafaxine – Utilisation restreinte (2/2)

160Ref 2013/05

1) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults» Full version2) www.fda.gov/medwatch safety/2006/safety 06.htm#Efexor3) Compendium suisse des médicaments 2013


Métabolisation

IRSN Métabolisation par Remarques

Desvenlafaxine

CYP450 2D6; 3A4 3 Inhibiteurs de CYP450 2D6: 1,3 la concentration des psychotropes, du flécainide et du propafénone peut

augmenterDuloxétine CYP450 1A2; 2D6 1,4

Venlafaxine CYP450 2D6; 3A4 1

• Attention: avec les inhibiteurs et les inducteurs du CYP • Prudence chez les métaboliseurs lents du CYP2D6: la

métabolisation pourrait être plus importante via le CYP3A4. 2


161Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32(350, supp IA):404, 485 2) Hansten and Horn 's, Drug interactions, January 20133) The Medical Letter (Ed. Français) 2008: 30(12): 45-474) Rev Prescrire 2008;28(292):95


Nouvelles interactions

Venlafaxine Desvenlafaxine Duloxétine

Linézolide (Zyvoxid°) 3 (3) (3)

Bleu de méthylène * 1 (1) (1)

SNC I – Maladie dépressive – IRSN – Interactions

162Ref 2013/05

Risque de syndrome sérotoninergique !

1 : éviter à tout prix 2 : éviter si possible3 : prendre des mesures de précaution4 : aucune mesure de précaution recommandée5 : aucune interaction (prouvée)

( ) : interaction supposée par similarité

1) Hansten and Horn 's, Drug interactions, January 2013


Conclusion (1/2)


Venlafaxine:

• La venlafaxine permet d’obtenir de meilleurs résultats que sous placebo. Elle présente aussi un meilleur taux de réponse que les ISRS. Toutefois, un plus grand nombre de patients ont interrompu le traitement pour cause d’EI. 2

• Hormis les EI des ISRS, la venlafaxine occasionne des EI cardiovasculaires (hypertonie, arythmies) à doses élevées (> 200mg). En cas de surdosage (> 900mg), la venlafaxine présente en outre un risque de toxicité élevé et est l’un des médicaments qui occasionne le plus souvent des symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement. 1

=> Sur la base des données disponibles, si un traitement par ISRS n’a pas été efficace, il est possible de passer à la venlafaxine. 3

1632010/11

1) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults» Full version2) IQWIG 2010, Abschlussbericht: SNRI bei Patienten mit Depressionen3) Arzneimittelbrief 2010; 44 (5 ): 33-36



Duloxétine

• La duloxétine est meilleure que le placebo, cependant elle présente beaucoup d’EI et d’interruptions de traitement liés aux EI. Trop peu de données qui prouveraient la supériorité de la duloxétine par rapport aux autres antidépresseurs. 1,5

• Le bilan de cet antidépresseur est clairement négatif compte tenu des effets indésirables fréquents, des nombreuses interactions, de son hépatotoxicité et de son prix. 2

Desvenlafaxine

• Il n’existe pas de preuve que la desvenlafaxine soit plus efficace que la venlafaxine ou qu’un quelconque ISRS. 3

• Cet exemple illustre la situation où une firme prolonge indirectement la durée d’une patente d’un produit par la commercialisation du métabolite (me-too drug). 4

1) pharma-kritik 2006; 28 (3): 9-112) Drug and Therapeutics Bulletin 2007; 45 (4): 29-323) The Medical Letter (Ed. Française) 2008; 30 (12): 45-474) Rev Med Suisse 2007; 3: 2079-20845) IQWIG 2010, Abschlussbericht: SNRI bei Patienten mit Depressionen

Conclusion (2/2)

1642010/11


Antidépresseurs tricycliques (ADT)

165


• Amitriptyline (Saroten°Retard, (Tryptizol° h.c.))

• Nortriptyline (Nortrilen°)

• Clomipramine (Anafranil°)

• Dibenzépine (Noveril°TR)

• Doxépine (Sinquan°)

• Imipramine (Tofranil°)

• Trimipramine (Surmontil° et génériques)

• Opipramol (Insidon°)

Exception:

• Maprotiline (Ludiomil°)

→structure tétracyclique, mais du point de vue de la pharmacologie plus proche aux ADT 2

1) Compendium suisse des médicaments 20132) Martindale, 37th Ed., 2011

Update 2013/05


Mécanisme d’action et efficacité• En plus d’inhiber la recapture de la noradrénaline et/ou de la

sérotonine 1,2 les ADT et la maprotiline agissent sur d’autres neurotransmetteurs comme la dopamine, 1 l’acétylcholine et l’histamine (action à l’origine de beaucoup d’ EI). 1,2

• Si les ADT sont bien tolérés, ils peuvent être recommandés comme AD de 2e choix. 4

• Ils entraînent un plus grand risque cardiovasculaire et une toxicité plus importante en cas de surdosage. 3

• Selon une revue Cochrane (39 RCT, n=3’509), l’amitriptyline démontre une efficacité significativement supérieure au placebo en phase aiguë (3-12 sem., OR 2.67; CI95%: 2.21-3.23) - plus le degré de sévérité était marqué, plus le bénéfice était important -, mais présente un taux d’interruption élevé du aux EI (OR 4.15; CI95%:2.71-6.35).5

• Hormis la dépression, les ADT présentent diverses autres indications: p.ex. certains types de céphalées, hoquet, côlon irritable, troubles de la miction, douleurs, narcolepsie. 1

166Update 2013/05

SNC I – Maladie dépressive – Médicaments – ADT

1) Martindale, 37th Ed., 20112) Rev Prescrire 2012; 32 (350, Supp. IA): 3983) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults» Full version4) Arzneimittelbrief 2010; 44 (5 ): 33-365) Cochrane Library 2012, Issue 12: „Amitriptyline versus placebo for major depressive disorder“


Profil d’effets indésirables (1/2)

• EI anticholinergiques 1,2

• Somnolence 1,2

• Céphalées, tremblements, ataxie, neuropathies périphériques, convulsions, troubles extrapyramidaux

• Troubles digestifs 1,2

• Hypotension orthostatique, tachycardie, 1,2 arythmie, prolongation de l’intervalle QT 1

• Dysfonction sexuelle 1,2

• Hyponatrémie 1

• Prise de poids 2

Prudence: un surdosage peut avoir des conséquences cliniques graves: coma, convulsions, hypotonie, troubles du rythme, etc. 1 => Toxicité cardiaque accrue 2


167Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350, Supp. IA): 398-4002) Martindale, 37th Ed., 2011


1682011/11



1 Effet antihistaminique

Amitriptyline Doxépine

Clomipramine Trimipramine

Trimipramine Amitriptyline

Doxépine Maprotiline

Imipramine Nortriptyline

Nortriptyline Imipramine

Maprotiline Clomipramine

Profil d’effets indésirables (2/2)

1) Martindale, 37th Ed., 2011


EI – Situations à risque

• Personnes âgées: risque d’hypotension orthostatique, de glaucome, de rétention urinaire, de troubles du rythme cardiaque, d’état confusionnel, etc. Attention: risque élevé d’interactions lors de polymédication. 1,2

• Epilepsie, troubles convulsifs: les ADT peuvent abaisser le seuil. 2

• Maladies cardiovasculaires: il faut effectuer un ECG et mesurer la tension artérielle avant la première prescription d’ADT. Les ADT ne doivent pas être prescrits à des patients présentant un risque élevé d’arythmie ou ayant souffert d’un infarctus du myocarde. 1,2

• Angle fermé (œil): glaucome aigu à angle fermé 2

• Trouble bipolaire, schizophrénie: risque de décès en cas de prise importante lors d’une tentative de suicide 1

• Syndrome parkinsonien: augmentation du risque de tremblements et d’akathisie. 2


169Ref 2013/05

1) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults» Full version2) Rev Prescrire 2012; 32 (350; Supp. IA): 398-399, 532


IA: métabolisation et IA pharmacocinétiques

ADT Métabolisation par CYP450 Inhibiteur du CYP450

Amitriptyline 1A2;2 2C9; 1,2,3; 2C19;2 2D6; 3A4; 1,2,3

Clomipramine

1A2; 2C9; 2C19; 2D6, 3A4 2 2D6 4

Imipramine 1A2; 2C9; 2C19; 2D6; 3A4; 2

Nortriptyline 1A2; 2 2C19; 4 2D6; 2 3A4 4

Doxépine 2D6 2

Maprotiline 2D6 2

Trimipramine 2C9/19; 2D6 4

Opipramol Pas de détails. Généralement, les inhibiteurs/inducteurs du 2D6 peuvent cependant

influencer le métabolisme des ADT. 3Dibenzépine

• Prudence avec les inhibiteurs et les inducteurs de l’isoenzyme correspondante (principalement 2D6) 1


170Update 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350, supp IA): 400 2) Pharmacist’s Letter 2006; 22 (2): 220233 (Update Oct. 2009)3) Martindale, 37th Ed., 20114) http://pharmacoclin.ch > outils > Table des interactions médicamenteuses/




Interactions: augmentation des EI (1/2)

Prudence avec les médicaments qui ont…

Effets atropiniques recherchés Effets atropiniques indésirables

• Atropine et scopolamine• Certains antiparkinsoniens: bipéridène

(Akineton°)• Certains médicaments contre

Alzheimer: donézépil (Aricepto) 2

• Certains antispasmodiques: clidinium (dans Librax° p.ex.)

• Médicaments contre l’incontinence urinaire: trospium (Spasmo-Urgenin°Neo), flavoxate (Urispas°), oxybutynine (Ditropan°), solifénacine (Vesicare°), toltérodine (Detrusitol°SR)

• Bronchodilatateurs: ipratropium (Atrovento), tiotropium (Spirivao)

• Antitussifs

• ADT• Antihistaminiques H1 sédatifs • Antiémétiques neuroleptiques ou

antihistaminiques H1 • Neuroleptiques (notamment la

clozapine, les phénothiaziniques; alors que l’halopéridol a un effet atropinique faible)

• Mémantine (traitement de l’Alzheimer)

EI anticholinergiques 1

171Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32(350; Supp. IA): 5322) Hansten and Horn 's, Drug interactions, January 2013



Prudence avec les médicaments qui...

...allongent l’intervalle QT, comme p.ex. 1,2 ... provoquent une hypokaliémie, p.ex.

• Antiarythmiques• Antihistaminiques (mizolastine, diphenhydramine)• Antipaludéens • Fluoroquinolones (particulièrement la moxifloxacine) • Neuroleptiques (y compris la dompéridone)• Macrolides (particulièrement la clarithromycine,

l’érythromycine)• Méthadone• ADT• Venlafaxine, citalopram

• Amphotéricine B (i.v.)• Bêta-2 stimulants• Corticoïdes• Diurétiques hypokaliémants• Insuline• Laxatifs• Sirolimus• Théophylline• Certains antibiotiques (p.ex.

gentamycine)

... provoquent une bradycardie, p.ex.

• Antiarythmiques• Bêtabloquants• Digoxine

• Lithium• Anticholinestérasiques• Vérapamil, diltiazem

Torsades de Pointes: 1,2

Interactions: augmentation des EI (2/2)

172Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; Supp. IA): 399, 5482) http://www.azcert.org/index.cfm


Conclusion

• Question efficacité, aucun antidépresseur n’a montré de claire supériorité jusqu’à présent. 1

• Les ADT sont moins bien tolérés que les ISRS et présentent un index de toxicité plus élevé en cas de surdosage. 2

=> Les ADT peuvent être utilisés comme alternative, lorsque les ISRS n’ont pas été efficaces. 1-3


1732011/11

1) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»2) Martindale, 37th Ed., 20113) Arzneimittelbrief 2010; 44 (5 ): 33-36


Antidépresseurs tétracycliques

174


• Miansérine (Tolvon° et générique)

• Mirtazapine (Remeron° et génériques)

• (Maprotiline (Ludiomil°) : traité dans le chapitre des ADT)


Update 2013/05


Mécanisme d’action et propriétés• La miansérine est un antidépresseur tétracyclique et la

mirtazapine un analogue de ce dernier. 1

• Leur mécanisme d’action est mal connu. 2 La miansérine bloque les récepteurs 2 et augmente le «turnover» de la noradrénaline dans le cerveau. Postsynaptiquement, elle agit comme antagoniste des récepteurs à la sérotonine. La mirtazapine a également un effet noradrénergique et plus spécifiquement sérotoninergique. 1

• La miansérine et la mirtazapine ont un effet sédatif très prononcé en raison de l’effet antagoniste des récepteurs de l’histamine. 1 Il existe des indices montrant que de faibles doses sont plus sédatives que de hautes doses. Ceci est justifié par le fait que la mirtazapine à faible dose a une affinité plus grande pour les récepteurs H1 histaminiques que pour les récepteurs sérotoninergiques. 3

SNC I – Maladie dépressive – Médicaments – AD tétracycliques

175Ref 2013/05

1) Martindale 37th Ed. 2011 2) Rev Prescrire 2012; 32 (350; Supp. IA): 4053) Pharmacopsychiatry 2005;38:113-117


Mode d’emploi

176Ref 2013/05

1 Posologie / Prise

Adaptation de la doseen cas de

Insuffisance rénale

Insuffisance hépatique

Miansérine(Tolvon°)

• Dose quotidienne: 60 à 90 mg• Mode d’emploi: 1x (de préférence

avant le coucher) ou plusieurs fois par jour

oui oui

Mirtazapine(Remeron°)

• Dose initiale: 15 à 30mg • Dose quotidienne normale: 30-45mg • Prendre de préférence en une seule

fois, avant le coucher

oui oui




Profil d’effets indésirables • Somnolences 1 (généralement pendant la première semaine de

traitement 5).• Prise de poids 1,3 (plus grand appétit en raison du blocage des

récepteurs 1, des récepteurs 5HT et des récepteurs H1). 3) • Arthralgies. 1

• Convulsions. 1

• Modification de la formule sanguine 5, entre autres agranulocytoses 4,6 (surtout chez personnes âgées; normalement dans les premières semaines du ttt) 6 et neutropénies (mirtazapine 1:1’000; latence moyenne: 3 mois).4

• Atteintes hépatiques. 1

• Peu ou pas d’effet anticholinergique. 1,5

• Moins de problèmes cardiaques que sous tricycliques 5

• Forme galénique SolTab: 2 sensation de brûlure sur la langue, stomatite, glossite, coloration de la langue.


177Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350, supp IA): 405 4) Rev Prescrire 2007;27(288):7462) arznei-telegramm 2003; 34 (4): 40 5) Martindale 37th Ed.20113) Pharmacist’s Letter 2007; 23 (230312) 6) Rev Prescrire 2011; 31(328):113


Métabolisation et interactions

Métabolisation par CYP450 Remarques

Miansérine Données insuffisantes 1

Notamment 1A2,3 3A4, 2D6 2

De nombreuses interactions sont suspectées au niveau

pharmacocinétique. Les études font néanmoins défaut. 1

Prudence en cas d’association avec les inhibiteurs CYP correspondants.

Mirtazapine Données insuffisantes: 1

3A4, 2D6, 1A2 2


178Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32(350, supp IA): 4052) pharma-kritik 2009: Zytochrome und andere Proteine. Infomed-Verlags-AG3) http://pharmacoclin.ch > outils > Table des interactions médicamenteuses/



Conclusion• Question efficacité, aucun dépresseur n’a présenté de nette

supériorité jusqu’à présent. 1

Miansérine:• La miansérine tétracyclique présente une cardiotoxicité plus

faible (mais pas exclue) par rapport aux tricycliques. Prudence chez les patients cardiaques. En outre, des agranulocytoses parfois fatales sont survenues sous miansérine. 1

Mirtazapine: • Meilleures réponse et prévention des récidives que sous placebo,

mais taux de rémission pas meilleur. Plus de sorties d’étude pour cause d’EI que sous placebo. Les rapports sur les EI soulignent que la mirtazapine (excepté les coûts) ne diffère pratiquement pas de la miansérine. 2

• Revue Cochrane (29 RCT, n=4’974): en phase aiguë après 2 et 6-12 sem., taux de réponse significativement supérieur de la mirtazapine vs ISRS et venlafaxine, mais pas de différence vs ADT. Le taux d’interruption sous mirtazapine vs autres AD était similaire. La majorité des études étaient sponsorisées. 3

179Update 2013/05


1) Martindale, 37th Ed. 20112) Arzneimittelbrief 2010; 44 (5 ): 33-363) Revue Cochrane 2012, Issue 12: «Mirtazapine versus other antidepressive agents for depression.»


IMAO

SNC I – Maladie dépressive – Médicaments – IMAO

• Moclobémide (Aurorix° et générique)

180Ref 2013/05



Généralités • Les IMAO inhibent de façon réversible et sélective la monoamine

oxydase A. Cette inhibition se traduit par une augmentation de la concentration des médiateurs monoaminergiques cérébraux par diminution du catabolisme de la noradrénaline, de la sérotonine et à un moindre degré de la dopamine. 1

• Efficacité: le moclobémide semble plus efficace que le placebo. Jusqu’à présent, aucun antidépresseur (ADT, IRSN) n’a montré de nette supériorité. 2

• Application:

181Ref 2013/05

SNC I – Maladie dépressive – Médicaments – IMAO

3 Posologie / Prise

Adaptation de la posologie en cas de

IR Troubles hépatiques

Moclobémide(Aurorix°)

• Dose initiale: 300mg• Dose journalière normale: jusqu’à

600mg • Répartir la posologie en deux à trois

prises quotidiennes.

non oui

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; Supp. IA): 406-4072) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults» Full version3) Compendium suisse des médicaments 2013


Profil d’effets indésirables • Troubles du sommeil, vertiges, peur, agitation, irritabilité, maux

de tête, états confusionnels. 1

• GIT: sécheresse buccale, diarrhée, constipation, nausées, vomissements. 1

• Paresthésies, troubles de la vue, œdèmes. 1

• Réactions allergiques cutanées: exanthème, prurit, urticaire, flush. 1

• Galactorrhée et enzymes hépatiques augmentés. 1

• Hyponatrémie. 1

• Hypertonie. 1

• Mais: léger potentiel d’effets anticholinergiques, de prise de poids ou d’hypotension orthostatique. 2

SNC I – Maladie dépressive – IMAO – Moclobémide

1822011/11

1) Martindale 37. Ed. 20112) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults» Full

version


Métabolisation

Interactions pharmacocinétiques:

• Avec la cimétidine (h.c. en CH): taux plasmatique plus élevé du moclobémide 2 par inhibition du CYP2C19 et du CYP2D6. 1

• Avec l’oméprazole: taux plasmatique plus élevé du moclobémide 2 par inhibition du CYP2C19. Effet clinique peu clair. A suivre. 1


IRSN Métabolisation par Remarques

Moclobémide(MAO-A)

2C19 et 2D6 1 Inhibiteur du CYP1A2; 2C19; 2D6 3

183Update 2013/05

1) Martindale 37. Ed. 20112) Rev Prescrire 2012; 32 (350, supp IA): 4063) http://pharmacoclin.ch > outils > Table des interactions médicamenteuses/



• Les conséquences cliniques des interactions avec les IMAO sont liées à l’accumulation des monoamines: sérotonine, noradrénaline et dopamine: 1

• Accumulation de sérotonine: risque de syndrome sérotoninergique (voir dia correspondant).

• Accumulation de noradrénaline: risque de crise hypertensive.

• Accumulation de dopamine: risque d’effets indésirables neurologiques, dont des hallucinations.

184Ref 2013/05

SNC I – Maladie dépressive – Médicaments – IMAO-A

Interactions (1/4)

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; Supp. IA): 406-407


Interactions (2/4)

• Moclobémide + sympathomimétiques 1,2 et aliments contenant de la tyramine (détails sur la tyramine: voir dia suivante):

Ephédrine, pseudoephédrine, sibutramine, bupropion, méthylphénidate => [noradrénaline], risque de palpitations, maux de tête et confusion.

Risque d’hypertension également après prise orale ou application locale de phényléphrine, naphazoline, oxymétazoline. 1

• Moclobémide + substances dopaminergiques: 1

Dopamine, lévodopa, amantadine, entacapone, tolcapone.• Moclobémide + adrénaline. 1

• Moclobémide + triptans: 1,2

[triptans], risque d’hypertonie et de vasoconstriction métabolisation des triptans par inhibition de la MAO-A.


185Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; Supp. IA): 406-4072) Hansten and Horn 's, Drug interactions, January 2013


Les IMAO inhibent le métabolisme de la tyramine, une amine présente dans de nombreux aliments et des boissons alcoolisées, et à l’origine de crises hypertensives en cas d’accumulation. 1

Il est recommandé aux malades de renoncer à consommer de grandes quantités d’aliments riches en tyramine. 2

=> A éviter le plus possible: fromage bien mûr, viande séchée ou fumée, sauce soja et tofu, lentilles, choucroute, salami, poissons rollmops, compléments protéiques, sherry,4 vin, bière, 3 etc.


Interactions (3/4)

186Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; Supp. IA): 4062) Compendium suisse des médicaments 20133) Martindale 37th Ed., 20114) The Medical Letter 2006; 28 (13): 55-57


Interactions (4/4) Moclobemid

Sympathomimétiques 2

Substances dopaminergiques 3

Triptans 2

Dextrométhorphane 1

ISRS 3

Amitriptyline, clomipramine, imipramine, doxépine 1 2

Citalopram 2

Trazodone, venlafaxine 2

Tyramine 3

Rasagiline 1 1

Ciprofloxacine 1


187Ref 2013/05

[1] : éviter à tout prix [2] : éviter si possible [5] : aucune interaction (prouvée) [3] : prendre des mesures de précaution [4] : aucune mesure de protection recommandée

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; Supp. IA): 406-4072) Hansten and Horn 's, Drug interactions, January 2013


Autres antidépresseurs


• Réboxétine (Edronax°)

• Bupropion (Wellbutrin°)

• Trazodone (Trittico°)

• Vilazodone (Viibrydoo) – non commercialisée en CH

• Agomélatine (Valdoxan°)

188


Ref 2013/05


Réboxétine: application (1/2)

• La réboxétine est le 1er représentant de la classe des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la noradrénaline (ISRN ou sNARI). La réboxétine inhibe surtout la recapture de la noradrénaline et faiblement celle de la sérotonine. 2 Par contre, le métabolisme dopaminergique, 3 ainsi que les récepteurs cholinergiques et histaminiques ne sont pas influencés. 1 => autre profil d’EI.

• La réboxétine est commercialisée en Suisse depuis 2001; 5 elle n’est pas autorisée aux USA car preuve d’efficacité insuffisante. 4

SNC I – Maladie dépressive – Médicaments – Autres AD

2 Posologie / Prise



Réboxétine (Edronax°)

• Dose initiale: 2x par jour 4mg• Dose journalière normale: 8-10mg 3

(max. 12mg/j 2)oui oui

189Ref 2013/05

1) Steinhilber D et al., Medizinische Chemie, WVG Stuttgart, 2.Auflage 2010: 762) Martindale 37th Ed. 20113) Compendium suisse des médicaments 20134) BMJ 2010; 341:c47375) www.pharmavista.ch


Réboxétine: EI et interactions

190Update 2013/05

• EI les plus fréquemment observés: sécheresse buccale (27%), constipation (17%), sueurs (14%), insomnies (14%). 1,2

• Autres EI communs: troubles visuels, perte d’appétit, frissons, tachycardie, vertiges, hypotension orthostatique, 2 impuissance (5%). 1

• La réboxétine occasionne davantage de rétentions urinaires surtout chez l’homme 2 (5% 1).

• Comme les ISRS, la réboxétine peut induire une hyponatrémie chez les patients âgés. 1

Interactions:

• Renforcement des EI avec les médicaments qui provoquent également une hypotonie ou une hypokaliémie. 2


Métabolisation par le CYP450 Remarques

Réboxétine (Edronax°)

3A4 1,2 Attention avec les inhibiteurs CYP correspondants

1) Meyeler’s Side effects of Psychiatrics drugs. ed. Elsevier; 2009:1092) Martindale 37th Ed. 2011: 452


Réboxétine: place dans la thérapie

1) Arzneimittelbrief 2010; 44 (5 ): 33-362) BMJ 2010; 341:c47373) Lancet 2009; 373: 746-758

191Update 2013/05

• Après analyse des études publiées et non publiées (59%), la réboxétine n’est pas supérieure au placebo en terme de réponse et de rémission; elle ne prévient pas les récidives et n’est pas supérieure aux ISRS; 1 en outre, résultats contradictoires concernant la prévention de rechute. 4

• La réboxétine était la moins efficace et la moins bien tolérée de tous les nouveaux AD (bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, milnacipran, mirtazapine, paroxétine, sertraline, venlafaxine). 3

• La prise en considération des études (négatives) non publiées a tellement réduit l’effet de la réboxétine qu’elle ne présente plus aucun avantage au niveau de l’efficacité par rapport au placebo, contrairement aux affirmations faites par le passé («Publication bias»). 1

• Suite à une analyse ne montrant aucune différence d’efficacité entre réboxétine et placebo dans la dépression légère à modérée, Swissmedic a fait restreindre son indication aux épisodes dépressifs sévères en février 2013. 5

=> Réboxétine: AD inefficace et potentiellement non toléré. 2


4) IQWiG Abschlussbericht A05-20C, 9.11.20095) www.swissmedic.ch, 27.02.2013: «DHPC – Edronax° (réboxétine) – Limitation […]»


Bupropion: généralités• Le bupropion a d’abord été admis en CH sous le nom de marque

Zyban° pour l’arrêt tabagique. Depuis 2007, il l’est aussi comme AD. 1 Le bupropion a une structure similaire à l’amphétamine. 1,2

• Mécanisme d’action: par rapport aux ADT, inhibiteur faible de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline; de plus, inhibe aussi la recapture de la dopamine. 2,3

• Application:


192

2 Posologie / Prise


IR Trouble hépatique

Bupropion(Wellbutrin°XR)

• Dose journalière normale: 150-300mg • Dose initiale: 150mg• Pour éviter toute accumulation dans le

plasma, il est important de respecter un intervalle de temps de 24 h entre deux prises

oui oui

2011/11

1) arznei-telegramm 2007; 38 (5)2) Pharma-kritik 2008; 29 (12/2007): 45-47 3) Martindale 37th Ed. 2011


Bupropion: efficacité (1/2)

1) pharma-kritik 2008; 29 (12/2007): 45-47

Aux USA, le bupropion a déjà été admis comme AD à la fin des années 80. Toutefois, il existe peu d’études publiées. 1

• Dans d’anciennes petites études, le bupropion sous forme non retard à partir de 300 mg / 450 mg était plus efficace que le placebo, mais d’efficacité similaire à l’amitriptyline et à la doxépine. 1

• Dans l’étude STAR-D*, l’ajout de bupropion à une thérapie au citalopram était comparable à l’association d’une TCC. 1

• D’après d’anciennes études lacunaires et de nouvelles études sponsorisées, le bupropion entraverait moins la fonction sexuelle que les ISRS. 1 Il faut néanmoins souligner que le bupropion ne se différenciait pas toujours du placebo par rapport à l’effet antidépresseur. 1


1932008/11


Bupropion: efficacité (2/2)

1) IQWiG Abschlussbericht A05-20C, 9.11.2009

• 7 études (dont: 5 contrôlées vs placebo, 2 contrôlées vs venlafaxine [venlafaxine: 75-150mg/jour, bupropion: 150-300mg/jour]) ont donné les résultats suivants: 1

- Supériorité du bupropion par rapport au placebo en terme de réponse, de rémission.

- Supériorité du bupropion par rapport au placebo en terme de prévention des récidives lors de dépression hivernale.

- Le bupropion était moins efficace que la venlafaxine.

- Les EI et le taux d’interruptions de traitement étaient pratiquement similaires sous bupropion vs placebo et venlafaxine.


1942010/11


Bupropion: effets indésirablesEI similaires aux ADT: 1

• Sécheresse buccale (15-17%), constipation (10%), troubles de la vue (3%), hypertension 1,2 pathologies coronaires 3

EI similaires aux ISRS: 1

• Troubles gastro-intestinaux: nausées (13%) 1

• EI psychiques: troubles du sommeil (jusqu’à > 20%), maux de tête (jusqu’à > 20%), agitation/anxiété (2-5%), acouphènes (6%) 1,2

Caractéristique pour les substances contenant des amphétamines: perte de poids (jusqu’à > 20%). 1,2

En outre:• Convulsions dose-dépendantes (abaissement du seuil de

convulsion) 3 (TD= 450mg: 0,1-0,4% crises épileptiques) 1,2

• Réactions allergiques 2,3

• Risque de suicide 1,2,3

Surdosage: survenue de convulsions et de problèmes CV 2


1952008/11

1) arznei-telegramm 2007; 38 (5)2) Pharma-kritik 2008; 29 (12/2007): 45-473) Rev Prescrire 2008;28 (300): 749


Bupropion: interactions

Prudence avec les inhibiteurs et les inducteurs du CYP-2B6. 1,2

Inhibiteurs: Paroxétine, sertraline, itraconazol, amlodipine, clopidogrel 4, etc. 3

Inducteurs: Métamizole, carbamazépine, phénobarbital, phénytoine, modafinil, rifampicine, ritonavir, pioglitazone, rosiglitazone, etc. 3


196Ref 2013/05

AD Métabolisation par Remarques

Bupropion

CYP450 2B6 (Hydroxybupropion =

métabolite principal actif) 1,2

Inhibiteur du CYP450 2D6: 1,2 les concentrations sériques de psychotropes, de

bêtabloquants, d’antiarythmiques et de dextrométhorphane peuvent augmenter

(attention au syndrome sérotoninergique) 4

1) pharma-kritik 2008; 29 (12/2007): 45-47 2) arznei-telegramm 2007; 38 (5): 453) U Masche: pharma-kritik: Zytochrome und andere Proteine. 2009 Infomed Wil4) Hansten and Horn 's, Drug interactions, January 2013


Bupropion: conclusion

• Données insatisfaisantes: trois des quatre examens effectués pour son enregistrement, dont deux essais négatifs, n’ont pas été publiés. L’étude de 52 semaines vs. placebo qui a été publiée n’est pas pertinente pour les raisons suivantes: défauts dans le design de l’essai, taux d’interruption élevés et absence de suivi.2

• Non seulement la preuve de l’efficacité antidépressive est très faible mais en plus, l’important potentiel d’EI est inquiétant (surtout le risque accru de convulsions et l’incidence élevée de troubles du sommeil, risque de suicide). 1

• Il est difficile de trouver une place judicieuse pour le bupropion dans le traitement de la dépression. 1 Il est déconseillé d’utiliser cette innovation apparemment peu efficace qui présente en outre de très nombreux effets indésirables. 2

NdlR: Limitation dans la LS. La thérapie doit être débutée par un psychiatre ou neurologue.

2008/11 197


1) pharma-kritik 2008; 29 (12/2007): 45-47 2) arznei-telegramm 2007; 38 (5): 45


Trazodone (1/2)

La trazodone se différencie biochimiquement des ADT mais aussi des ISRS. Elle bloque la recapture de la sérotonine au niveau présynaptique, agit sur les récepteurs 5-HT1 et bloque les récepteurs 5-HT2. Par contre, la trazodone n’inhibe pas la recapture de NA et la recapture de la dopamine. Elle présente un effet anticholinergique faible, mais sédatif prononcé. 1


1, 2 Posologie / Mode d’emploi

Adaptation de la dose posologique en cas de


Trazodone(Trittico°)

• Dose initiale: 75-150 (100*)mg par jour • Dose journalière maximale 300*-400mg

(600mg dans les cas graves [hôpital] 1) )à administrer en prises fractionnées (après les repas) ou en dose unique le soir au coucher. Demi-vie: 6.6h;tmax: 1h, Cmax: 1.2mcg/ml 2

• Patients gériatriques

Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale, Trittico doit être dosé avec prudence. 2

Trittico°retard

• Pic plasmatique retardé 2,3

• Concentration sanguine constante => evt. moins de sédation 3 Demi-vie: 9-11h, tmax: 4h; Cmax: 1.2-1.6 mcg/ml 2

198Ref 2013/05

1) Martindale 37th Ed. 20112) Compendium suisse des médicaments 20133) Pharm Letter 2010; 26(6): 261005


Conclusion: question efficacité, aucun antidépresseur n’a présenté de nette supériorité jusqu’à présent. 1

• Vu son risque d’interactions éventuellement inférieur par rapport aux autres AD, la trazadone pourrait se révéler avantageuse en cas de prise simultanée d’antiépileptiques. Par contre, elle peut être à l’origine d’effets sédatifs et hépatiques prononcés, d’arythmies chez les malades du cœur, de priapisme douloureux et d’effets antidépressifs douteux. 2

• La trazodone n’est pas recommandée comme traitement de choix chez les patients gériatriques. Elle peut en effet provoquer une sédation et une hypotonie orthostatique à doses thérapeutiques. A faible dose (25-50mg) elle pourrait être utilisée lors de dépression associée à l’insomnie. 3


AD Métabolisation par Remarques

Trazodone 1 CYP450 3A4, 1 2D6 4 Prudence avec les inhibiteurs et les

inducteurs correspondants du CYP

Trazodone (2/2)

199Ref 2013/05

1) Martindale 37th Ed.20112) arznei-telegramm 1995; 10: 1033) N Engl J Med 2007; 357: 2269-22764) http://pharmacoclin.ch > outils > Table des interactions médicamenteuses/


Cercles de qualité pharmaSuisse1) Pharm Letter 2011;July: 2707062) The Medical Letter 2011; 33(16): 61-62

Vilazodone

2002011/11

La vilazodone est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1. 1

Posologie / Prise 1

•Dose initiale: 10mg 1x/j avec le repas•Dose journalière max.: 1x40mg

Métabolisation par 1

CYP450 3A4 (prudence avec inhibiteurs et inducteurs correspondants du CYP)

Efficacité / Effets indésirables

Pas plus efficace que la fluoxétine ou le citalopram; taux de réponse similaire aux ISRS et ADT; évent. moins de dysfonctions sexuelles que sous ISRS/IRSN; 1 incidence élevée d’EI gastro-intestinaux 1 (principalement diarrhée, nausée). 2

Mais: données prouvant le plus faible nombre d’EI et l’efficacité peu nombreuses. 2 Une meilleure évaluation sera uniquement possible après l’organisation d’études post-marketing et d’études à long terme. 1

La vilazodone n’est pas commercialisée en CH.



Agomélatine: généralitésAgoniste des récepteurs de la mélatonine (récepteurs MT1 et MT2) et antagoniste sérotoninergique du récepteur 5-HT2c et 5-HT2b. 3

Aucune affinité pour les récepteurs alpha-, bêta-adrénergiques, histaminergiques, cholinergiques et dopaminergiques. Accroît la libération de NA et de dopamine. Influence l’horloge interne: avance la phase d’endormissement et le déclenchement de la sécrétion de mélatonine. 1


201Ref 2013/05

1 Posologie / mode d’emploiAdaptation de la posologie en cas de


Agomélatine(Valdoxan°)

• Dose initiale: 25mg/j 0-0-0-1, • Si aucune amélioration après 14

jours: max. 50mg/j 0-0-0-1

Non, mais prudence (données insuffisantes)

CI

Données pharmacocinétiques 2

• Demi-vie: 1-2h• Biodisponibilité: 3-4%, très variable (métabolisme de 1er passage prononcé) 3

• Métabolisé par CYP1A2 (90% 1), 2C9/2C19 (10% 1)

1) Compendium suisse des médicaments 20132) arznei-telegramm 2009;40(5):433) Lancet 2011; 378: 621-31


Agomélatine: efficacité (1/2)

• 6 études contrôlées vs placebo de courte durée (6 semaines, 25-50mg):

3 études positives (publiées), 3 négatives (non publiées). Méta-analyse des 6 études: différence de 1.5 points HDRS

par rapport au placebo (critère NICE de pertinence clinique: 3 points de différence). 1

• Etude comparative (critère Iaire d’évaluation: effet antidépressif) Agomélatine 25-50mg vs fluoxétine 20-40mg (8 semaines):

différence HDRS significative de 1.49 points en faveur de l’agomélatine. 4 Mais résultat cliniquement non pertinent 5 et pas de différence significative par rapport au nombre de répondeurs. 4

•Etude avec patients 60 ans (25mg, 6 semaines): pas de différence entre agomélatine et placebo. 3


202Ref 2013/05

1) arznei-telegramm 2009;40(5):432) NICE NHS – Agomelatine (Valdoxan) in the management of depression. NETAG Sept. 2009 3) EMA; CHMP Assessment Report For Valdoxan 20.11.20084) pharma-kritik 2010; 32(1): 45-465) Minerva 2012; 9(11):105


Agomélatine: efficacité (2/2)

• 2 études de longue durée contrôlées vs placebo (en cas de réponse

initiale après 8-10 semaines): 1,2,3

• 1ère étude: pas de différence significative au niveau du taux de rechute après 6.5 mois; prolongement de l’étude de 4.5 mois avec sous-groupe post-hoc des dépressifs sévères (HDRS > 25): taux de rechute plus faible sous agomélatine (21% vs 31%, p=0.046). 2,3

• 2e étude (6 mois): taux de rechute de 21% vs 41%, différence significative du laps de temps après lequel intervient une rechute; différence légèrement plus prononcée dans le sous-groupe des dépressifs sévères (22% vs 45%). 2

=> Proportion de dépressifs sévères différente dans les 2 études: 46% dans la 1ère étude et 80% dans la 2e. 2

• Relation dose-réponse peu claire. Il n’a pas pu être prouvé que 50mg sont plus efficaces que 25mg. Certains patients semblent profiter d’une augmentation de la dose. 2


2032010/11

1) arznei-telegramm 2009;40(5):432) EMA; CHMP Assessment Report For Valdoxan 20.11.20083) NHS 2009: „Agomelatin (Valdoxanº) in the treatment of depression“. North East

Treatment Advisory Group


Agomélatine: EI & interactionsEI:

Elévation des transaminases (plus prononcée sous 50mg que sous 25mg) 1,4. Surveillance renforcée de la fonction hépatique: au début du ttt, ou après augmentation posologique (tous les 14j à 1x/mois pendant 6 mois, puis lorsque c’est cliniquement indiqué; arrêt si transaminases >3x norme supérieure). 2,3

Troubles neuropsychiques: vertiges, nausées, diarrhée, suicides, agressions, convulsions, acouphènes; atteintes musculaires et cutanées; 4 troubles au niveau de la poitrine et des organes sexuels: 2.2% vs 0.7%. 1

Mortalité plus élevée chez patients souffrant de la maladie d’Alzheimer (étude non publiée):2 ne pas utiliser lors de démence.1,3

Interactions: 3

Fluvoxamine, ciprofloxacine (inhibiteur puissant du CYP1A2) => CI!Propranolol (inhibiteur modéré du CYP1A2) => prudence.


204Update 2013/05

1) arznei-telegramm 2009;40(5):432) Rev Med Suisse 2013; 9: 72-53) Compendium suisse des médicaments 20134) Rev Prescrire 2013;33(351):26-28


Agomélatine: conclusion


2052011/11

• Balance bénéfices-risques négative:

- Bénéfice insuffisamment prouvé, pertinence clinique marginale. 1,4,5

- EI difficiles à évaluer et potentiellement sévères (hépatotoxicité) 2 => Monitoring nécessaire!

• Aucune comparaison disponible avec la mélatonine (plus avantageuse)5 (comparaison de l’effet sur le rythme circadien du sommeil)

• Des alternatives mieux étudiées (ISRS, ADT) sont disponibles. 2

• Un des antidépresseurs les plus chers disponibles sur le marché3

1) arznei-telegramm 2009;40(5):432) Rev Prescrire 2009; 29 (311): 646-6503) NICE NHS – Agomelatine (Valdoxan) in the management of depression. NETAG Sept. 20094) DTB 2010; 48(8): 93-965) pharma-kritik 2010; 32(1): 45-46


Millepertuis


206



Principes actifsLes extraits d’hypericum contiennent au moins 7 composants qui peuvent être responsables de l’effet pharmacologique: entre autres hypericine, hyperforine, quercétine, etc. 1

Hypericine: on a d’abord attribué l’effet antidépresseur à l’hypericine et à son action IMAO. Cette activité, trop faible pour avoir un impact clinique, n’a pas été confirmée. 2,3,4

Hyperforine: il a été démontré, in vitro, qu’un extrait de millepertuis inhibait la recapture de la sérotonine, dopamine, noradrénaline ainsi que celle du GABA au niveau des synapses. Cette inhibition est le fait de concentrations nanomolaires d’hyperforine. 2,3

Des substances isolées peuvent présenter une certaine efficacité, mais l’extrait global semble être nettement plus efficace. 1 Malgré de nombreux travaux, le mécanisme d’action des extraits de millepertuis n’est pas complètement éclairci. 1,2

Ref 2013/05 207

SNC I – Maladie dépressive – Médicaments – Millepertuis

1) Cochrane Library 2005: „St John's Wort for depression”2) Rev Prescrire 2004; 24 (250): 362-368 3) Wichtl. Teedrogen und Phytopharmaka. 5.Auflage. Stuttgart: WVG; 20094) Natural Medicines Comprehensive Database, consultation 04.2013


Revue Cochrane:

Méthode: études randomisées, en double aveugle (millerpertuis versus placebo ou vs AD standards) conduites chez des patients souffrant de dépression majeure. 29 études ont été analysées, englobant 5489 patients souffrant pour la plupart de dépression légère à modérée. Dose quotidienne entre 600 et 1800mg. Durée: 4 à 12 semaines. 1

Résultats:

Efficacité: le millepertuis a une efficacité comparable à celle des AD analysés 1,2 et une efficacité légèrement supérieure par rapport au placebo. 1

Interruptions de ttt dues aux EI: env. 10% des patients avec ADT, env. 7% avec les ISRS et env. 3% pour le millepertuis et pour le placebo (différence significative). 1,2

2009/11 208

1) Cochrane Library 2008: “St John's wort for major depression” 2) Arzneimittelbrief 2008; 42: 86


Efficacité: dépression légère à modérée (1/2)


Conclusion:

Les auteurs estiment justifié de tenter un ttt par le millepertuis chez les patients souffrant de dépression majeure légère à modérée – avant de recourir aux AD standards. 1

Limites:

• Les constituants de l’extrait, qui jouent un rôle probablement important pour l’effet, varient fortement selon les produits. 1

• Le millepertuis interagit avec de nombreux médicaments. 1

• Les études incluses étaient vraisemblablement conçues comme études dites «de supériorité»; ainsi, lorsqu’il n’y a pas de

supériorité, cela ne signifie même pas que le millepertuis a une efficacité comparable. 2

209

1) Cochrane Library 2008: “St John's wort for major depression 2) Arzneimittelbrief 2008; 42: 86

2009/11


Efficacité: dépression légère à modérée (2/2)


Dépression sévère: 1,2

• Il n’y a pas d’efficacité démontrée des extraits de millepertuis en cas de dépression marquée. 3

• Une étude randomisée en double aveugle a évalué des extraits de millepertuis (900mg/j) vs paroxétine (20mg/j) chez 251 patients souffrant de dépression modérée à sévère (score de Hamilton ≥ 22). L’étude a duré 6 semaines. Si après 2 semaines aucune amélioration n’était constatée, la dose de millerpertuis était doublée.

Résultats après 6 semaines: 1

• Diminution du score de Hamilton de 14,4 points pour le millepertuis et de 11,4 points pour la paroxétine.

• La fréquence d’effets indésirables était de 55% pour le millepertuis versus 76% pour la paroxétine

Efficacité: EDM modérés à sévères (1/2)

1) BMJ 2005; 330 (7490):503-5062) arznei-telegramm 2005;36(5):483) SIGN 2010: “Non-pharmaceutical management of depression in adults”

210 2010/11



Efficacité – EDM modérés à sévères (2/2)

Les auteurs concluent que le millepertuis est au moins aussi efficace que la paroxétine dans les dépressions modérées à sévères et entraîne moins d’effets indésirables. 1

MAIS: • L’étude a été principalement faite par des employés et des

représentants de la maison Schwabe. • L’étude ne comprenait pas de bras placebo. On ne peut

donc pas juger si le résultat obtenu pour chacune des deux alternatives était meilleur que celui sous placebo. 2

• Quels auraient été les résultats à plus long terme?

2005/11 211

1) BMJ 2005; 330 (7490): 503-5062) arznei-telegramm 2005; 36 (5): 48



Effets indésirablesLe profil d’EI du millepertuis est surtout constitué de: 1

• rares syndromes sérotoninergiques 1

• photosensibilisations: 1 des mesures de précaution sont recommandées aux personnes au teint clair, très sensibles à la lumière, (pas d’exposition au soleil, pas de solarium, évent. risque de cataracte). 2 Une photothérapie ne doit pas être faite en même temps. 3

• EI légers et transitoires: troubles gastro-intestinaux (8.5%), vertiges/confusion (4.5%), fatigue/sédation (4.5%), sécheresse buccale (4%). 4

On ne peut exclure une sous-notification des EI. Lorsqu’un produit naturel est en cause, les EI sont souvent minimisés ou non signalés par les patients. 3

Ref 2013/05 212


1) Rev Prescrire 2012; 32(350, supp IA): 4082) Natural Medicines Comprehensiv Database, consultation 04.2013 3) Rev Prescrire 2007; 27(286): 581-5874) Meyler’s Side effect’s of Herbal Medicines. ed. Elsevier; 2009: 95


Interactions Interactions pharmacocinétiques:• Le millerpertuis induit divers CYP450 (1A2, 2C9, 3A4), 1 ainsi que la P-glycoprotéine, d’où accélération du métabolisme et diminution de l’absorption intestinale de nombreux médicaments. 1

(il faut 2-3 sem. pour obtenir le plein effet inducteur; la fonction enzymatique est de nouveau normale 2-3 sem. après l’arrêt 2)

Prudence avec: – Immunosuppresseurs, ACO, contraceptifs oraux, digoxine,

théophylline, inhibiteurs de la protéase du VIH et autres cytostatiques, corticoïdes, méthadone, 2 (baisse de la concentration sérique de la méthadone (jusqu’à 47%) et augmentation jusqu’à des doses toxiques lors de l’arrêt du ttt, 3 antiépileptiques, etc.2 => Prudence lors de l’arrêt du millepertuis: risque de surdosage!

– Contraceptifs oraux [3] 3

Interactions pharmacodynamiques: IA avec médicaments qui peuvent également provoquer un syndrome sérotoninergique. 2

213Update 2013/05


(1/3)

1) Natural Medicines Comprehensiv Database, consultation 04.2013 2) Rev Prescrire 2012; 32(350, supp IA):397,408,5253) Hansten and Horn 's, Drug interactions, January 2013


Interactions: exemples 1

1 Hypericum Hypericum

Amitriptyline 4 Oméprazole 3

Alprazolam 4 Théophylline 4 4

Anticoagulants oraux 4 3 Simvastatine, atorvastatine 3

Ciclosporine 4 2 Inhibiteurs de la protéase 4 1

Contraceptifs oraux 2,4 3 Irinotécan 1

Digoxine 3 Méthadone 4 3

ISRS * 2 Imatinib 2

Sirolimus, tacrolimus 2 Midazolam 3

Rasagiline 2 Ixabépilone (ttt du cancer du sein) 2

Névirapine 2 Vérapamil 2


214 Ref 2013/05

(2/3)

* Risque de syndrome sérotoninergique, surtout chez les patients âgés. 3

[1] : éviter à tout prix [2] : éviter si possible [5] : aucune interaction (prouvée) [3] : prendre des mesures de précaution [4] : aucune mesure de précaution recommandée

1) Hansten and Horn 's, Drug interactions, January 20132) NHS, Medicines Q&As:”Is there an interaction between St.John’s Wort ...”. Jan. 20123) SIGN 2010: “Non-pharmaceutical management of depression in adults” 4) Rev Prescrire 2012;32 (350, supp IA): 408


Interaction pharmacocinétique:• Les oestrogènes et la majorité des progestatifs sont substrats

du CYP3A4. 1,2

Dans 4 études sur contraceptifs oraux + millepertuis: 1

- Taux d’hormone significativement réduits dans 2 études, mais pas de modification significative dans d’autres études (grandes dispersions).

- Saignements entre les menstruations dans 3 études.• Recommandations en cas de prise de millepertuis ≤2 mois: 1

-Contraception mécanique supplémentaire (préservatif), à continuer 28j après arrêt du millepertuis.• Recommandations en cas de prise de millepertuis >2 mois:-Dose d’éthinylestradiol: ≥50mcg, à continuer 28j après arrêt.-Alternative: dispositifs intra-utérins à base de lévonorgestrel, stérilet au cuivre, progestatif injectable.


Interactions: contraceptifs oraux (3/3)

Update 2013/05 215

1) NHS, Medicines Q&As:”Is there an interaction between St.John’s Wort ...”. Jan. 20122) Compendium suisse des médicaments 2013


Conclusion (1/2)

• Pour Prescrire, le millepertuis constitue une option à court terme acceptable lors du traitement de dépressions légères et passagères. Il n’est par contre pas approprié pour le traitement de dépressions sévères. Des interactions cliniques graves peuvent survenir. 1

• NICE fait les recommandations suivantes: «Bien qu’il y ait des évidences que le millepertuis puisse être efficace dans le traitement de la dépression légère à modérée, le médecin ne devrait ni prescrire ni même conseiller son usage à cause des doutes concernant les doses appropriées, des variations dans les différentes préparations et des interactions potentiellement graves» (évidence C.) 2


2162011/11

1) Rev Prescrire 2010; 30 (326; suppl. Interactions): 3142) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»


2172011/11

• Aucune étude n’a comparé le millepertuis avec les thérapies cognitivo-comportementales. 1

• L’hypothèse selon laquelle les préparations à base de millepertuis contenant très peu d’hyperforine (<1mg/j) présentent un potentiel d’IA plus faible 2 tout en maintenant le même effet antidépresseur nécessite encore confirmation. 3

1) SIGN 2010: “Non-pharmaceutical management of depression in adults”2) Pharmacological Research 2011; 63:254-2563) Pharmacological Research 2011; 63: 257-258

Conclusion (2/2)



SNC I – Maladie dépressive – Médicaments – Acide folique

2182011/11

1) Pharmacist‘s Letter 2011: 271003

Contexte: l’acide folique est nécessaire à la production de neurotransmitteurs (p.ex. sérotonine); une carence en acide folique a souvent été observée chez les personnes dépressives; un mauvais apport en acide folique est associé à une moins bonne réponse aux antidépresseurs (AD). 1

Etudes: dans de petites études, de l’acide folique a été administré en supplément aux AD (500mcg acide folique ou 7.5-25mg L-méthylfolate). Meilleure réponse aux AD par rapport au groupe placebo. 1

Conclusion: en dépit d’un niveau d’évidence modéré, l’association (peu cher) d’acide folique (au min. 500mcg/j) aux AD pourrait être envisagée surtout chez les personnes souffrant d’une carence en acide folique. 1

Acide folique en cas de dépression


Autres (1/2)

Traitement hormonal de substitution (THS)

•Les troubles dépressifs des femmes d’âge mûr ont souvent été attribués aux fluctuations hormonales de la pré-ménopause. 3

•Actuellement, le manque d’études pertinentes et de méthodologie fiable ne permet pas d’émettre des recommandations concernant l’utilisation d’un THS dans la dépression. 3

Consommation de caféine et risque de dépression: 1

•Analyse d’une étude de cohorte prospective incluant 50’739 femmes US (âge moyen 63 ans), suivi sur 10 ans: 1

La consommation de 2-3 tasses de café/jour (137 mg de caféine/tasse; 1 tasse = 150 ml 1) a été associée à un risque moindre de dépression que la consommation de ≤ 1 tasse/semaine 2 (RR:0.85; CI95%:0.75-0.95). 1

SNC I – Maladie dépressive – Autres

219Update 2013/05

1) BMJ 2011 (343): 718-7192) Arch Intern Med 2011; 171:1571-15783) AWMF Jan. 2012: «Unipolare Depression»


Autres (2/2)

Rhodiola rosea, orpin rose (Vitango°)

•Plante utilisée en Russie et Chine en médecine populaire entre autres comme stimulant du SNC et dans la dépression. 1,2

•Des essais sur les animaux ont montré une activité modulatrice sur les taux de cortisol et sérotonine. 1

•Les études sont de qualités insuffisantes: 2 ouvertes, non randomisées, non contrôlées, avec résultats contradictoires, grande variabilité des extraits. 1

•Dans son rapport, l’EMA évalue le rapport bénéfices-risques positif, mais ne peut pas conclure à un usage bien établi. L’usage chez la femme enceinte, l’enfant et l’adolescent est déconseillé. 2

SNC I – Maladie dépressive – Autres

220Update 2013/05

1) i.mail Offizin 6/20122) EMA, Committee on Herbal Medicinal Products (HPMC) 12.07.2011: «Assessment report

on Rhodiola rosea …»


«Top 10» des antidépresseurs


221

Cercles de qualité pharmaSuisse1) Source: OFAC (2012)

Groupe témoin

222Update 2013/05

78.9% des coûts de la classe

Système nerveux central – Top 10 des antidépresseurs

Prescription d’antidépresseurs en 2007-2012


Dépression chez femme enceinte ou post-partum

223

SNC I


SNC I – Dépression ante ou post-partum

• Trois scénarios: grossesse en cas de dépression préexistante, dépression ante et post-partum. 1

• La décision d'interrompre éventuellement le traitement sera prise en tenant compte du risque de rechute de la dépression. La grossesse ne «protège» pas du risque de rechute de la dépression majeure. Chez les femmes qui ont maintenu leur traitement pendant la grossesse, 26% d’entre elles ont eu une rechute alors qu’il y a eu 68% de rechutes chez celles qui avaient arrêté le traitement (= 2,6 fois plus de rechutes). 2

Généralités (1/5)

2010/11 224

1) CKS 2008: „Depression – antenatal and postnatal“2) NICE 2007: Antenatal and postnatal mental health


SNC I – Dépression ante et post-partum

• Prévalence d’une dépression durant la grossesse: 1

• Pays industrialisés: 4 7-19%

• Pays en voie de développement: 19-25%

• Prévalence d’une dépression du post-partum: 10-18%

• Prévalence d’une dépression en dehors de la période périnatale: 7%

(Période périnatale = temps autour de la naissance: de la 28ème semaine de grossesse jusqu’au 7ème jour de vie)

• Facteur de risque le plus important: dépression dans l’anamnèse.3

• Autres chiffres: env. 14% des femmes souffrent d’anxiété dans la période anténatale. 2

• Env. 50% de toutes les femmes enceintes avec une anamnèse de perturbations de l’humeur, souffriront d’une récidive. 1

225Update 2013/05


1) BMJ 2007 (334): 1003-10052) SIGN 2012: “Management of perinatal mood disorders”3) N Engl J Med 2011; 365(17):1605-16114) JAMA 2013; 309(1):48-54


Une dépression durant la grossesse peut entraîner certains risques: 1

• Consommation d’alcool et de stupéfiants 5

• Naissance difficile

• Naissance prématurée 1,3

• Faible poids à la naissance 3

• Troubles du développement de l’enfant 3 (problèmes psychomoteurs et

cognitifs; problèmes de communication) 2

• Troubles du comportement de l’enfant 4

• Alimentation difficile 2

• Troubles du sommeil 2

• Rapports mère-enfant difficiles 2

226Update 2013/05



1) JAMA 2013; 309(1):48-542) Rev Med Suisse 2007 : 1200-12053) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»4) SIGN 2012: «Management of perinatal mood disorders»5) N Engl J Med 2011; 365(17):1605-1611

Une dépression paternelle présente un impact similaire sur le développement de l’enfant. 3



• Il ne faut pas confondre la dépression post-partum avec le «baby blues» 1,3 (50 à 80% des femmes sont touchées).2 Les symptômes de «baby blues» sont brefs et surviennent peu de temps après la naissance (jusqu’à 10 jours après):1 instabilité émotionnelle,3 insomnies, fatigue, irritabilité. 1

• La dépression post-partum est un épisode qui survient dans la première année après l’accouchement (prévalence de 10 à 15%).2,3,4 Une étude montre qu’une dépression avait déjà été diagnostiquée avant ou pendant la grossesse dans 54.2% des cas.4

• Les facteurs de risque semblent similaires à ceux d’une dépression non-postpartum. Voici ceux qui sont mentionnés le plus souvent: soutien social insuffisant, conflits relationnels, conditions de vie difficiles, 2,3 tabagisme durant le dernier trimestre de grossesse et poids insuffisant de l’enfant à la naissance. 4

227


1) Cochrane Library 2001: “Antidpressant drug treatment for postnatal depression”2) Cochrane Library 2007: „Psychosocial and psychological interventions... Depression“3) SIGN 2012: “Management of perinatal mood disorders“4) JAMA 2008; 299 (19): 2268-2270

Ref 2013/05


Dépression du père:• Une méta-analyse (43 études, n=28’004) a révélé un taux de

dépression ante et post-partum de 10% environ, avec un pic 3-6 mois après la naissance (26%; mais attention: peu d’études durant cette période). Une corrélation modérément positive avec une éventuelle dépression ante- et post-partum de la partenaire a été démontré. 1

• Conclusion des auteurs: comme la dépression du père a une influence négative sur le développement (émotionnel) et le comportement de l’enfant, le partenaire devrait être impliqué dans les mesures de prévention et d’intervention de l’autre parent. 1

=> La dépression du père peut être difficile à diagnostiquer: des symptômes tels que colère et irritabilité peuvent apparaître. 2

1) JAMA 2010; 303(19): 1961-692) Lancet 2010; 375: 1846

2282010/11




• Toutes les dépressions ne nécessitent pas un AD, car le bénéfice est souvent modeste. 2 La psychothérapie (évent. combinée avec des AD dans des cas graves) est le ttt de 1er choix. 1,3

• Le rapport bénéfices-risques doit être évalué de façon optimale. Choisir un AD avec le risque le plus faible pour la mère et l’enfant. 1,3

• Il convient d’instaurer le ttt avec la dose efficace la plus faible possible et d’augmenter lentement les doses si nécessaire. 1,3

• Préférer les monothérapies aux associations. 1,3

Principes de base thérapeutiques

Ref 2013/05 229

1) NICE 2007: Antenatal and postnatal mental health2) Rev Prescrire 2008; 28 (291): 263) SIGN 2012: «Management of perinatal mood disorders»



1) The American College of Obstetricians and Gynecologists: www.acog.org > „Depression During Pregnancy: …“ 20092) JAMA 2009; 302(22)2413-203) N Engl J Med 2011; 365(17):1605-16114) SIGN 2012: «Management of perinatal mood disorders»

2302010/11

Dépression préexistante avec désir d’enfant 1,2

• Symptômes légers ou pas de symptôme pendant 6 mois: diminution progressive et arrêt recommandé avant la conception.

• Antécédents de dépression sévère ou répétée: pas d’arrêt.• Si pensées suicidaires ou psychoses aiguës: psychiatre et traitement intensif.

Dépression préexistante, enceinte et sous AD 1,2

• Ttt bien stabilisé et la femme veut poursuivre la prise d’AD: analyse bénéfices-risques.• Arrêt souhaité: diminution progressive et arrêt possible en l’absence de symptômes;

attention: lors d’antécédents de dépressions répétées =>risque plus élevé de rechute.• Episodes répétés ou symptômes malgré les AD: psychothérapie en remplacement ou

augmentation.• Dépression sévère: poursuivre la prise d’AD; en cas de refus: thérapie alternative et

monitoring si possible avant l’arrêt.

Enceinte sans AD, avec nouvel épisode de dépression 3

• Symptômes subcliniques: «watchfull waiting», soutien, explication.• Psychothérapie (CBT/IPT): en 1er choix 4 ou si la femme refuse de prendre des AD. 1,2

• AD: analyse bénéfices-risques: trimestre, 1 dépression modérée à sévère, antécédents de dépression sévère, risque de suicide, handicap, réponse inadéquate à CBT/IPT.

Traitement de la dépression prénatale SNC I – Dépression ante et post-partum


1) CKS 2008: „Depression – antenatal and postnatal“2) NICE 2007: Antenatal and postnatal mental health3) Lancet 2004; 363: 303-3104) SIGN 2012: «Management of perinatal mood disorders»5) Cochrane Library 2007: „Psychosocial and psychological... Depression“

Traitement de la dépression post-partum• Lorsque l’enfant n’est pas allaité, la dépression est traitée

conformément aux recommandations générales pour adultes. 1

• Lorsque l’enfant est allaité, les recommandations sont les mêmes que pour une dépression apparue pour la première fois durant la grossesse. 2

1er choix: psychothérapie, 2e choix: traitement médicamenteux. 3 Une analyse Cochrane a montré une bonne efficacité des interventions psychologiques et psychosociales dans le traitement de la dépression post-partum. 4,5

La poursuite de l’allaitement doit être discutée avec les parents et le rapport bénéfice/risque clairement expliqué. 4

Lors de l’initiation du ttt, tenir compte de la dose et de la demi-vie du médicament. 4


231Ref 2013/05


Briggs 2 Remarques

Traitement de 1er choix: psychothérapie 1

Traitement de 2e choix: inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) 1

Citalopram Sertraline FluoxétineEscitalopramFluvoxamine

G: human data suggest risk in 3rd TrimesterLact: No (limited) human data - Potential Toxicity

Recommandations:• G: Citalopram7, sertraline4,7 et fluoxétine4 Escitalopram: très peu de données 3

• Lact: sertraline,1,4,8 paroxétine 4,8 (ne passent presque pas dans le lait maternel, courte demi-vie 5); escitalopram, citalopram et fluoxétine non recommandés (se trouvent en quantité relativement grande dans le lait maternel) 8

Fluoxétine:3 à cause de sa longue demi-vie n’est pas un ttt de choix

Paroxétine(cf. «Risques sous ISRS: cas particulier de la paroxétine»)

G: human data suggest risk Lact: No (limited) human data - Potential toxicity

1) NICE 2007: Antenatal and postnatal mental health 7) www.sappinfo.ch [consulté le 04.04.13]2) Briggs 2011: Drugs in Pregnancy an Lactation. 8) SIGN 2012: “Management of perinatal mood disorders”

3) Delaloye 2006: Médicaments grosses et lactation. 9) Rev Prescrire 2012; 32(347):6724) CKS 2008: „Depression – antenatal and postnatal“5) NHS Q&As 2011: „Management of depression in breastfeeding mothers..“6) BMJ 2011;343:d5060

232Update 2013/05

ISRS: relation entre exposition au début de la grossesse et survenue d’autisme? => à suivre 6,9

Profil médicamenteux (1/3)



Briggs 2 Remarques

Option thérapeutique de 2e choix: 1 (G= grossesse; Lact= lactation)ADT 1 => davantage d’EI 4 et index de toxicité plus élevé que pour les ISRS 1

AmitriptylineImipramine Noritriptyline Trimipramine

G: human data suggest low riskLact: No (limited) human data - Potential Toxicity

Recommandations:

• G: amitriptyline, imipramine, nortriptyline 4

• Lact: surtout imipramine1,7, nortriptyline;1,5,7 amitriptyline possible,8 (PAS la doxépine:4,7

CI à cause du risque d’apnée et de somnolence chez le nouveau-né 3)

Clomipramine

G: human data suggest risk in 1st+3rd TrimesterLact: No (limited) human data - Potential Toxicity

Dibenzépine Opipramol

„..Risques pour le fœtus clairement démontrés.“ 6

DoxépineSS: human data suggest low riskST: No (limited) human data - Potential Toxicity

1) NICE 2007: Antenatal and postnatal mental health2) Briggs 2011: Drugs in Pregnancy an Lactation. 3) Delaloye 2006: Médicaments grosses et lactation.4) CKS 2008: „Depression – antenatal and postnatal“

233Ref 2013/05

5) NHS Q&As 2011: „Management of depression in breastfeeding...“6) Compendium suisse des médicaments 20137) SIGN 2012: “Management of perinatal mood disorders”8) www.sappinfo.ch [consulté le 04.04.13]




234Update 2013/05

• La plupart des informations de sécurité des AD durant la grossesse concernent les ADT et les ISRS. 3,4

• Les ADT entraînent moins de risques durant la grossesse que les autres AD! 1,3 La plupart des ADT provoquent toutefois davantage d’EI 3 et ont un risque de toxicité plus élevé que les ISRS. 1

• ATTENTION: ne jamais arrêter de traitement antidépresseur de manière abrupte en raison du risque de syndrome de sevrage. 3



Pas une option thérapeutique durant la grossesse et la lactation: moclobémide, venlafaxine (risque d’élévation de la TA à doses élevées, toxicité plus élevée, syndrome de sevrage intensif),1 duloxétine, réboxétine, mirtazapine, millepertuis, 3 bupropion (risque accru de malformation cardiaque) 5

1) NICE 2007: Antenatal and postnatal mental health2) Briggs 2011: Drugs in Pregnancy an Lactation. 3) CKS 2008: „Depression – antenatal and postnatal“4) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»5) Rev Prescrire 2012; 32(339): 26


• Si on constate une grossesse chez une femme traitée par un ISRS, il n'y a pas de justification à un avortement thérapeutique.1

• En cas d’administration d’ISRS jusqu’à la naissance, ont été observés des naissances prématurées, 3 probablement aussi un risque accru de saignement, 2 ainsi que des troubles de l’adaptation 2,4 et une hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né. 1,4

• Une étude de cohorte n’a pas montré d’augmentation du risque de mort-né (mort intra-utérine après 22 ou 28 sem. de gestation) ou de mortalité néo- (0-27j après la naissance) ou postnatale (28-364j après la naissance) en cas d’exposition aux ISRS durant la grossesse. 4

Risques sous ISRS

235Update 2013/05


1) NICE 2007: Antenatal and postnatal mental health2) Arzneimittelbrief 2007; 41 (12): 89-913) Lancet 2012; 379:1045-10554) JAMA 2013; 309(1): 48-54


Avec certains ISRS, il peut y avoir un risque plus élevé de malformations spécifiques, mais ce risque est rare et le risque absolu faible! 8,9

•Malformations congénitales et cardiaques

- Ces risques sont surtout plus importants sous paroxétine 1,3,4,8 (2% versus 1% dans la population générale). 3 Ceci pour des dosages > 25mg/j! 2

- Malformations cardiaques (communication interventriculaire), surtout avec sertraline 5,6, citalopram 5,6,9, fluoxétine 5,8,9 (2% vs 1% dans la population générale) 7 => effet de classe? 5,6,7,9

=>Prévalence sans exposition aux ISRS:0.5%; avec ISRS:0.9% 6

•Anomalies du tube neural sous citalopram (OR=2.46;CI95%:1.2-5) 5,8

•Omphalocèle (hernie ombilicale embryonnaire sous sertraline) 5

Risques sous ISRS au 1er trimestre

236Ref 2013/05


1) Lancet 2012; 379:1045-10552) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»3) BMJ 2007 (334): 1003-10054) NICE 2007: Antenatal and postnatal mental health5) N Engl J Med 2011; 365(17):1605-1611

6) BMJ 2009; 339: b35697) Rev Prescrire 2012; 32(343): 3518) Obstetrics&Gynecology 2011; 118(1): 111-1209) SIGN 2012: “Management of perinatal mood disorders”


• Risques sous ISRS au 2e trimestre: hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPNN): si les ISRS ont été administrés après la 20e semaine de grossesse. 1,3,4

Conséquence: faible oxygénation dans les tissus et les organes. L’HPPNN est rare: 1-2 cas/1000 naissances; 6 mortel dans 10-20% des cas. 4

• Une étude cas-témoin a fait état en 2006 de 6-12 cas/1000 naissances chez les mères traitées avec ISRS (surtout la paroxétine). 2

• Fin 2011, la FDA a jugé prématuré de conclure à un lien de causalité entre les ISRS et la HPPNN, suite à de nouvelles données contradictoires. 5

• Cependant, une récente cohorte européenne a montré un risque doublé (3/1000) de HPPNN sous ISRS, sans différence entre les principes actifs. 1,6

Limitations: une étude épidémiologique peut montrer une association, mais pas prouver de lien de causalité; incertitudes liées à l’adhérence du ttt; facteurs de risque de HPPNN pas tous exclus. 6


237Update 2013/05

Risques sous ISRS au 2e et 3e trimestre (1/2)

1) Rev Prescrire 2012; 32 (342): 268 5) FDA Drug Safety Communication 15.12.20112) FDA Safety News 2006: Show #57 6) BMJ 2012; 344: 103) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»4) NICE 2007: Antenatal and postnatal mental health


• Risques sous ISRS au 3e trimestre: • Troubles néonatals: agitations, troubles du tonus et de la

succion, convulsions, hyponatrémies, détresse respiratoire. Durée: 1 dès la naissance jusqu’à 2 semaines environ; survenue chez 20-30% des nouveau-nés dont la mère a pris des ISRS au 3e trimestre. 2

• Retard du développement psychomoteur: résultats divergents; études épidémiologiques de faibles effectifs. 2

• Hémorragies intracrâniennes 1

• Grossesse écourtée (de 5 jours), score d’Apgar plus faible (de 5 minutes), admission plus fréquente au service de soins intensifs de néonatologie 3

• En pratique: envisager les ISRS que lorsque les troubles résistent à des prises en charge autres que médicamenteuses. 2


238Update 2013/05

Risques sous ISRS au 2e et 3e trimestre (2/2)

1) N Engl J Med 2011; 365(17):1605-16112) Rev Prescrire 2012; 32(347):6723) Pharma-kritik 2009; 31(14/15): 60


1) Rev prescrire 2010; 30(325): 8292) Rev Prescrire 2012; 32(343): 3523) WHO Pharmaceuticals Newsletter 2012;1:19-21

239Update 2013/05

Hypertension artérielle chez la femme enceinte traitée par ISRS ou venlafaxine: 2

Une étude de cohorte de 5’731 femmes a montré un risque d’hypertension artérielle gravidique env. doublé chez les femmes sous ISRS par rapport à celles qui n’en prenaient pas (RR 1.90; CI95%: 1.35-2.67). 2

Le Centre de pharmacovigilance de l’OMS en Suède a notifié quelques observations de troubles hypertensifs au cours de la grossesse, dont prééclampsie et éclampsie, sous venlafaxine. 2

Cependant, le rôle de la venlafaxine n’est pas clairement établi. 3

En pratique: quand un ISRS a paru justifié chez une femme enceinte, il est prudent de mesurer très régulièrement sa pression artérielle et, le cas échéant, de remettre en cause l’intérêt de l’ISRS. 1


Risque d’hypertension artérielle gravidique


• Des données inquiétantes concernant l’effet tératogène des ISRS sont devenues disponibles dès fin 2005. L’ensemble des ISRS sont impliqués mais la paroxétine est plus souvent incriminée. 1

=> La paroxétine est à éviter durant toute la grossesse, non seulement en raison de la gravité accrue du syndrome de sevrage mais aussi en raison de ce potentiel tératogène. 2

Aux USA, la paroxétine a été classée dans une catégorie de grossesse plus restrictive et a fait l’objet d’une alerte de la FDA. 3 Swissmedic a demandé de modifier la rubrique «grossesse» dans le Compendium pour le Deroxat° et les génériques précisant que la paroxétine ne devrait pas être prescrite chez des femmes qui envisagent une grossesse ou qui sont déjà enceintes. 4,5

Risques sous ISRS: cas particulier de la paroxétine

2402011/11


1) Rev Prescrire 2006; 26 (273): 430-4312) Rev Med Suisse 2006; 2:156-1573) FDA Medwatch/safety/2005 Paxil4) Compendium suisse des médicaments 2011 5) Schweiz. Ärzteztg. 2006; 87 (4): 141-142


• Etude DOMInO (DHA to Optimize Mother Infant Outcome) 1)

Question: est-ce que la supplémentation de DHA pendant la grossesse réduit le risque de dépression post-partum et améliore le développement cognitif de l’enfant?

Méthode: étude randomisée, contrôlée, en double aveugle; n=2399; début durant 1er trimestre; 800mg DHA + 100mg EPA/j

Résultats: aucune différence entre le groupe-témoin et le groupe placebo par rapport au nombre de femmes ayant souffert de dépression post-partum pendant 6 mois et par rapport au développement intellectuel et linguistique de l’enfant après 18 mois; critère IIaire d’évaluation: moins de naissances prématurées (1.09% vs 2.25%;CI95%:0.25-0.94), mais davantage de naissances retardées avec déclenchement des contractions ou césarienne (17.59% vs 13.72%;1.06-1.54).

Commentaire: dose recommandée de DHA: 200mg/j. Il n’a pas encore pu être déterminé si des doses plus élevées présentent un avantage. 2

Huile de poisson et grossesse

1) JAMA 2010; 304(15): 1675-832) JAMA 2010; 304(15): 1717-18

2412011/11



Etude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo auprès de femmes enceintes souffrant d’épisode dépressif majeur: 1

Méthode: n=27; pendant 5 semaines, 7000 lux resp. 70 lux (placebo) le matin pendant 1 hRésultats: réduction significative des symptômes après 5 semaines dans le groupe-témoin (-11.5 [1.2 SEM] vs. -6.7[1.4] sur HDRS); taux de réponse (50% sur HDRS) significativement plus élevé dans le groupe-témoin (81.3% vs 45.5%,p<0.05) . Taux de rémission (score 8 sur HDRS) significativement plus élevé dans le groupe-témoin (86.6% vs 36.4%,p<0.05).

Commentaire:– La luminothérapie pourrait donc être une option non-médicamenteuse exempte d’effets indésirables. 1

– Très petit nombre de patientes: des études de plus grande envergure et de plus longue durée devront être organisées. 1

Luminothérapie pendant la grossesse

1) J Clin Psychiatry 2011; 72(7): 986-993

2422011/11



Dépression chez l’enfant, l’adolescent et le jeune adulte

243


SNC I – Dépression chez l’enfant, l’adolescent et le jeune adulte

• 2.8% des enfants <13 ans et 5.7% des adolescents (rapport filles-garçons de 2:1 1) souffrent de dépression. 5

• Facteurs de risque: 1 parent dépressif (3-4x) 1 (traitement efficace de la mère/du père => risque de dépression chez l’enfant) 4; épisodes dépressifs antérieurs; anxiété, stress psychosocial (traumas, deuil, maltraitance, maladie, etc.). 6

• Evolution:- L’épisode dépressif dure en moyenne 7 à 9 mois, parfois 1 à 2 ans;

10% des cas deviennent chroniques 2 - Taux de récidive de 50 à 70% dans les 5 ans 1

- Une dépression durant l’enfance ou l’adolescence augmente le risque de troubles psychiques à l’âge adulte (anxiété, bipolaires…)1

- Risque suicidaire important. En France, le suicide des jeunes est la deuxième cause de décès entre 15-24 ans (700 décès par an) 3

Généralités

1) Lancet 2012; 379: 1056-10672) BMJ 2007; 335: 106-1073) Afssaps 2008: „bon usage des antidépresseurs ...adolescent4) JAMA 2009; 302(24):2695-965) Cochrane Library 2012, Issue 11: «Psychological therapies …for depression in children and adolescents»

244Update 2013/05



Le diagnostic de la dépression est souvent difficile: son intensité peut varier selon l’âge et est souvent dissimulée par d’autres symptômes. 1

Diagnostic et symptômes selon l’âge

1) Clinical Handbook of Psychotropic Drugs for Children and Adolescents; Bezchlibnyl-Butler K., Hogrefe & Huber Publishers, 2004

2) BMJ 2010; 340: c209

Age Intensité

3-4 ansComportement destructif, symptômes somatiques (p.ex. maux de tête, maux de ventre), énurésie nocturne, retrait social; troubles de l’alimentation ou du sommeil, problèmes de séparation

5-8 ans

Tristesse, retrait social, faible estime de soi, sentiments excessifs de culpabilité, réprimande personnelle, symptômes somatiques inexpliqués, énurésie, accidents fréquents, négligence, mensonges, opposition et comportement agressif

9-12 ans Tristesse, symptômes somatiques, problèmes à l’école, difficultés de concentration, peur du rejet, isolement, absence de participation, morosité et apathie, désespoir, irritabilité, pensées suicidaires

Adolescent

Performances scolaires en baisse, irritabilité, sentiments de peur, colère. Les autres symptômes peuvent être comparés avec ceux des adultes (troubles du sommeil et de l’alimentation, retrait social, symptômes somatiques, morosité et apathie, comportement asocial, abus de substances, automutilation, 2 risque élevé de suicide)

2452010/11


Questionnaires validés pour le dépistage et l’évolution des symptômes dépressifs chez l’enfant et les parents: 1

The Mood and Feelings Questionnaire:www.devepi.duhs.duke.edu/mfq.html(Center for Developmental Epidemiology, Durham, USA)


Diagnostic: questionnaire de dépistage

1) BMJ 2010; 340: c209

2010/11 246


SNC I – Dépression chez l'enfant, l'adolescent et le jeune adulte

Guidelines NICE 2005 (1/3)

• Thérapie de choix: psychothérapie (au minimum 3 mois) 1

• Dépression légère: pas d’antidépresseur en thérapie initiale 1

• Dépression modérée à sévère: pas de prescription d’antidépresseur sans psychothérapie. Une surveillance très étroite doit être instaurée. 1

• Si une psychothérapie est refusée, l’antidépresseur peut malgré tout être donné, mais une surveillance étroite régulière, recherchant surtout les effets secondaires émergeants, s’impose. 1

• Le suivi d’un enfant ou d’un adolescent dépressif peut se faire par le généraliste ou le pédiatre en cas de dépression légère. Tout cas plus lourd devrait être référé à un pédopsychiatre ou à une unité spécialisée dans ce genre de traitement. 1

Les données disponibles ne rendent aucun update nécessaire; les études TADS, ADAPT, IMPACT seront évoquées dans le prochain update. 2

2011/11 247

1) NICE 2005: „Depression in children and young people“2) NICE 2005: „Depression in children and young people“: Review decision, Feb. 2011



Le patient et les personnes qui en sont responsables doivent être informés du risque/bénéfice de la thérapie médicamenteuse pour qu’ils puissent être intégrés dans la décision de prise en charge en connaissance de cause. 1

• 1er choix: fluoxétine 10 mg/jour (évent. plus bas ou 20 mg: tenir compte du BMI et de l’intensité de la dépression). La fluoxétine est le seul AD avec un bilan bénéfice/risque positif; 1

semble efficace dans les méta-analyses et RCT. 3

Suivi de thérapie antidépressive: p. ex. contact hebdomadaire avec le jeune et ses parents durant le premier mois de ttt.

NICE 2009 - recommandations pour les adultes: suivi plus étroit chez les adultes jeunes jusqu’à 30 ans: consultation 1 sem. après début du ttt. 2

Rechercher les effets indésirables, le comportement suicidaire, les mutilations, l’hostilité, surveiller l’état mental. 1

248

1) NICE 2005: „Depression in children and young people“2) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults, including adults

with chronic physical health problem»3) Lancet 2012; 379: 1056-1067


Ref 2013/05



NICE 2e choix: sertraline ou citalopram (1/2 fois à 1 fois la dose adulte (tenir compte du BMI et de l’intensité de la dépression)).1

Les AD ne semblent pas être plus que modérément efficaces chez l’adolescent. 5

Sont contre-indiqués: 1

• La paroxétine, la venlafaxine et les AD tricycliques 5

• Le millepertuis (pas d’études chez les enfants et les jeunes, profil d’EI méconnu, risque d’interactions (comme p.ex. avec les contraceptifs oraux)). 1

NB: indications approuvées:• Dépression: USA: escitalopram (≥12 ans); 4,5 USA, UE: 2

fluoxétine (≥8 ans) associée à une psychothérapie. CH: la fluoxétine n’est plus recommandée chez les enfants et les adolescents < 18 ans. 3

• TOC: USA: 4 sertraline (≥6 ans) et fluvoxamine (≥8 ans); CH: 3 sertraline (≥6 ans); fluvoxamine (≥8 ans)

249Update 2013/05


1) NICE 2005: „Depression in children and young people“2) Therapeutische Umschau 2009; 66:467-4743) Compendium suisse des médicaments 2013

4) AHFS 20135) Lancet 2012; 379: 1056-1067



Prescrire et afssaps:

• Prescrire estime que le rapport bénéfices-risques de la fluoxétine est négatif tout comme celui des autres AD. 1,3 La fluoxétine n’est à envisager que dans le cadre d’étude chez des patients souffrant de dépression sévère. La prise en charge repose essentiellement sur les méthodes non médicamenteuses. 1

• Prescrire et l’afssaps déconseillent également l’emploi d’autres ISRS, SNRI, tricycliques. 1,2

• Le traitement initial doit être une psychothérapie. L’évaluation du risque suicidaire doit être systématique avant toute prise en charge d’un épisode dépressif. 1,2

1) Rev Prescrire 2008; 28 (296): 4102) afssaps 2008; „Le bon usage... chez l’enfant et l’adolescent“3) Rev Prescrire 2009; 29(314): 923-925

2502010/11

Guidelines Prescrire et afssaps



• L’EMA autorise depuis le 01.06.2006 la prescription de fluoxétine (qui dispose aux USA d’une autorisation pour le ttt des dépressions chez les enfants et adolescents) en cas de dépressions sévères définies selon le DSM-IV ou la CIM-10 dans les conditions suivantes:

• En association à la psychothérapie chez les patients qui n’ont pas répondu à 4 à 6 séances

• Sous surveillance étroite car le risque suicidaire augmente en début de traitement

• Dose initiale de 10mg/jour qui peut être augmentée à 20mg/jour après 2 semaines de ttt

• Surveillance du développement sexuel des enfants traités

• La durée totale du ttt se situe entre 6 mois et 1 an.

Recommandations de l’EMA

1) www.afssaps.sante.fr 2008; „bon usage des antidépresseurs [...] chez l’enfant et adolescent“

2512010/11



ADAPT = adolescent depression antidepressant and psychotherapy

• Postulat: est-ce qu’une combinaison d’ISRS et de TCC chez des jeunes souffrant de dépression unipolaire qui n’ont pas répondu à une thérapie brève est supérieure à la prise d’ISRS seuls? 1

• Méthode: étude randomisée, contrôlée, d’une durée de 28 semaines, avec 208 jeunes de 11 à 17 ans. 1

• Résultat: aucune différence d’efficacité des ISRS vs ISRS + TCC 2 -> les ISRS peuvent évent. être administrés (à une dose suffisamment élevée et suffisamment longtemps) lorsqu’une psychothérapie n’est pas possible. 1

Etude ADAPT (Grande-Bretagne) (1/2)

1) BMJ 2007; 335: 106-1072) Lancet 2012; 379: 1056-1067

252Ref 2013/05



• Commentaire: contradiction avec les guidelines NICE

La différence entre les 2 groupes est certainement réduite par la mauvaise compliance avec la TCC (11 visites des 19 séances prévues). Les patients sous ISRS seuls ont aussi été accompagnés par le médecin, seulement d’une façon moins structurée qu’avec la TCC! 1

Seuls 40% des patients dans les deux groupes ont répondu à la thérapie après 12 semaines de ttt. Ce faible pourcentage peut éventuellement être expliqué par le fait que les jeunes qui ont répondu aux brefs ttt préalables n’ont pas été inclus dans l’étude. Après 28 semaines, 60% ont répondu au ttt. 1

1) BMJ 2007; 335: 106-107

253Update 2013/05

Etude ADAPT (Grande-Bretagne) (2/2)



• Contexte: efficacité de la fluoxétine, de la TCC et de l’association des deux chez les adolescents souffrant d’EDM. 1,2

• Méthode: étude randomisée et contrôlée sur 36 semaines (+1 an de suivi), incluant 327 adolescents entre 12 et 17 ans. 1,2

• Résultat: le traitement avec la fluoxétine seule ou en association avec la TCC était supérieur à la TCC ou au placebo seuls lors de dépression modérée à sévère (≠ADAPT). 1,2,3

Le traitement avec la fluoxétine était plus sûr lors d’association avec TCC (moins de suicidalité). 1,2

Les améliorations constatées au niveau de la dépression et de la suicidalité se sont maintenues après la phase active, à savoir pendant le suivi d’une année. 1,2 Un traitement actif de 9 mois est supérieur à un traitement de 12 semaines. 2

1) Therapeutische Umschau 2009; 66: 467-4742) Am J Psychiatry 2009; 166:1141-11493) Lancet 2012; 379: 1056-1067

254Ref 2013/05

Etude TADS (USA)TADS = Treatment for Adolescents With Depression Study



• En raison des données limitées et contradictoires, une revue Cochrane, intégrant 10 études (n=1235) dont ADAPT et TADS, ne peut se prononcer en faveur de la psychothérapie ou d’un ttt par AD, ni d’une intervention associée. 1

• Concernant la prévention des rechutes ou récidives chez l’enfant ou l’adolescent, les auteurs d’une autre revue Cochrane portant sur 9 études (n=882) n’ont pas non plus pu déterminer l'approche la plus efficace. 2

– Dans 3 essais (ttt de maintien resp. de 24, 32 et 52 sem.), le taux de rechute/récidive était plus bas sous AD (40.9%) vs placebo (66.6%), (OR: 0.34; CI95%: 0.18-0.64; p=0.02). MAIS essais limités et hétérogènes, d’où comparaison des résultats difficile.

– Les psychothérapies semblent prometteuses, mais des essais de plus grandes envergures sont nécessaires.

1) Cochrane Library 2012, Issue 11: “Psychological therapies … for depression in children and adolescents”2) Cochrane Library 2012, Issue 11: “Interventions for preventing relapse … of a depressive disorder in

children and adolescents”

255Update 2013/05

Comparaison des essais



Effet des ISRS sur le développement

• Le cerveau d’un adolescent est une structure encore malléable aux stimuli externes. Les effets neurologiques des AD et leurs conséquences sur un cerveau en développement sont très peu connus. 3

• Dans des essais sur des rats et des souris, l’exposition aux ISRS a entraîné des modifications persistantes du métabolisme sérotoninergique et des particularités comportementales concernant l’anxiété, 3 l’attention ou la sexualité. 1,3 Des troubles musculaires et osseux ont aussi été observés. 2

• Des troubles bipolaires sont aussi associés à une utilisation prolongée d’AD. 1

• Des retards de croissance peuvent également survenir sous ISRS (en moyenne, les patients sous fluoxétine sont 1cm plus petits et 1kg plus légers). Les données sont encore très restreintes et les conséquences de ce ralentissement sur la taille à l'âge adulte ne sont pas encore connues. 2

=> Contrôler la croissance chez les enfants sous ISRS 2

1) Arznei-telegramm 2007; 38 (10): 92-932) Rev Prescrire 2008; 28 (296): 410 3) Future Neurology 2011;6(6):783-808

256Update 2013/05


Antidépresseurs et agressivité

1) Rev Prescrire 2008; 28 (296): 431-432

• Les antidépresseurs sont soupçonnés de déclencher à côté de comportements suicidaires, aussi des symptômes d’hétéroagressivité chez les jeunes adultes. Des essais cliniques, surtout avec la paroxétine ou la sertraline, ont mis en évidence une plus grande fréquence de manifestations «d’hostilité» (notamment violence et agressivité) que sous placebo. 1

• Les enfants et les adolescents semblent particulièrement à risque de comportements hostiles surtout en début de traitement, lors des changements de dose ou au moment du sevrage. 1


2572008/11


Aperçu: efficacité et sécurité

1) Rev Prescrire 2008; 28 (296): 410

AD Efficacité Sécurité

ADT Méta-analyse (5 études chez les enfants, 8 chez adolescents); n= toujours < 60

Non démontrée Cas de décès après intoxications, mais aussi lors de posologies thérapeutiques

Fluoxétine 4 études de courte durée vs placebo

Efficacité non claire, dans le meilleur des cas modeste dans le ttt à court terme

Retard de croissance; manie/ hypomanie, développement sexuel retardé, troubles musculaires, osseux et comportementaux

Paroxétine 3 études vs placebo; n tot=767, Durée: 8-12 semaines

Non démontréeRisque de suicide et auto-agressivité 2 à 3x plus fréquent; agression 6x plus fréquente

Citalopram 2 études vs placebo; n=174/244

divergence Auto-agressivité

Sertraline 2 études vs placebo; ntot=373, Durée: 10 semaines

Non démontrée Auto-agressivité

Venlafaxine 3 études de courte durée vs placebo

Non démontrée Comportement suicidaire et agressif

Le rapport bénéfice/risque semble défavorable chez les enfants et les adolescents avec les AD évalués. Il faut donner la préférence aux mesures psychothérapeutiques.


2582008/11


Dépression chez la personne âgée

259

SNC I


SNC I – Dépression chez la personne âgée

La maladie dépressive est sous-diagnostiquée et sous-traitée chez la personne âgée. 1,2

• Ceci s’explique par une symptomatologie souvent atypique et la présence fréquente de troubles cognitifs (affections somatiques). 1 La banalisation des symptômes considérés comme normaux pour l’âge tend aussi à renforcer cette mauvaise détection. 1

• Par rapport aux jeunes patients, la dépression chez la personne âgée est souvent marquée par les symptômes suivants: plus grande somatisation, hypochondrie, ralentissement psychomoteur, agitation fébrile, psychoses. L’anxiété coexiste chez ~50% des patients de 55-85 ans. 1

260Ref 2013/05

Quelques chiffres (1/2)

1) BMJ 2011; 343:d52192) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»



Quelques chiffres (2/2)

• La prévalence générale est de 4.6 à 9.3% chez >75 ans et de 4.5 à 37.4% lors d’une dépression subclinique.4 Les femmes sont deux fois plus souvent touchées que les hommes. 5

• En institution ou à l’hôpital, la prévalence des symptômes dépressifs chez les personnes âgées est de 15 à 20% resp. de 15 à 40%. 1,3

• Le taux de décès par suicide est le plus élevé chez les personnes âgées, il augmente progressivement avec l’âge (surtout chez les hommes). 2 Le risque de suicide chez les hommes de plus de 75 ans est 20 fois plus élevé que chez les jeunes filles. 5

• Les signes prémonitoires d’un suicide chez les personnes âgées sont difficiles à détecter. Les tentatives de suicide n’ayant pas abouti au décès sont rares à un âge avancé. 2

261Update 2013/05

1) Cochrane Library 2008: « Psychotherapeutic treatments… people »2) Rev Prescrire 2005; 25 (260):301-3023) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»4) BMJ 2011;343:d52195) AWMF Jan. 2012: «Unipolare Depression»



Facteurs de risque• Maladies chroniques 2 (maladie cérébro-vasculaire, IM, tumeur,

maladie de Parkinson, maladie d’Alzheimer, carence en acide folique, vitamine B12 3, endocrinopathie: p.ex. hypo- et hyperthyroïdisme, 1 infection virale, etc.) 1

• Invalidité 1

• Isolement 2

• Anamnèse de dépression 3

• Deuil 1,2

• Changement de domicile 1

• Usage de certains médicaments dépressogènes (bêta-bloquants, antihypertenseurs centraux, neuroleptiques, antiparkinsoniens, BZD, stéroïdes…) 1

• L’hérédité joue vraisemblablement aussi un rôle. 1

262Ref 2013/05

1) Lancet 2005; 365: 1961-19702) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»3) BMJ 2011;343:d5219



Traitement (1/3)

• 1ère étape: exclure tout facteur susceptible d’aggraver une dépression ou d’en être la cause. 1

• Une dépression subclinique ou légère peut souvent être traitée par de simples mesures psychosociales (p.ex. les contacts sociaux, structurer la journée). 1

• Le bénéfice de la prise en charge multidisciplinaire s’est maintenu même un an après la fin de l’étude: les anciens participants à l’étude sont davantage satisfaits de leur qualité de vie et de leur prise en charge; 1 les bénéfices s’atténuent cependant après 18 à 24 mois. 2

• Les données permettant d’analyser l’efficacité de la psychothérapie chez les patients âgés dépressifs sont insuffisantes. La TCC semble néanmoins présenter une utilité potentielle, 3 et être plus efficace qu’une «simple» discussion; le nombre optimal de rendez-vous et leur durée doivent encore être précisés. 4

263Ref 2013/05

1) BMJ 2011;343:d52192) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»3) Cochrane Library 2008: « Psychotherapeutic treatments… people »4) Minerva 2010; 9(7): « Dépression en première ligne [..] personnes âgées »



Traitement (2/3)

• Il n’y a pas de différences dans l’efficacité des différentes classes d’AD. Par contre, il y a davantage d’arrêt de traitements à cause d’effets indésirables (surtout anticholinergiques, p.ex. sécheresse buccale) chez les patients sous tricycliques. 1

=> Traitement de 1re intention: ISRS 1,2,5

Le citalopram, l’escitalopram et la sertraline pourraient être préférés chez le patient âgé; activité moindre sur les CYP450. 2

• Dans la pratique, on utilise souvent la mirtazapine en raison de sa bonne tolérance et de son efficacité (inductrice du sommeil à faibles doses). Son effet stimulant de l’appétit peut parfois être recherché. Idem pour la trazodone (effet sédatif), surtout lors d’agitation en cas de démence. 3

• Dépression accompagnée de démence: sertraline ou mirtazapine pas plus efficace que le placebo, mais davantage d’EI (cf. cours «Démence») 4

264Ref 2013/05

1) Cochrane Library 2006, Issue 1: »Antidepressant for depressed elderly » 5) Minerva Online 28.06.20122) BMJ 2011;343:d5219 3) Therapeutische Umschau 2009; 66:459-4654) Lancet 2011; 378: 403-411



Traitement (3/3)

ADT:

• La nortriptyline 1,2,4,6 est une alternative possible aux ISRS. Un avantage est que son taux plasmatique thérapeutique est clairement défini et mesurable, et qu’elle n’a pas de métabolites actifs. 3 Son profil d’effets indésirables, comparé aux autres tricycliques, est également intéressant (peu d’effet anticholinergique comparé aux autres tricycliques).

• Eviter amitriptyline, imipramine, doxépine, 3 maprotiline chez la personne âgée 1 (à cause d’hypotension orthostatique, sédation, troubles cognitifs et effets cardiaques). 4

• Les IMAO sont aussi efficaces. 2,3

• Luminothérapie: après 3 semaines (7500 lux/j pendant 60 min. chez patients 60 ans): amélioration HDRS de 8.5 points vs. 5.8 points sous placebo (CI95%: 6.8-10.3 resp. 4.0-7.6); EI: de la fatigue sous placebo. 5

265Ref 2013/05

1) Lancet 2005; 365: 1961-1970 6) Minerva Online 28.06.20122) Schweiz Med Forum 2005; 5:1147-11533) Pharmacist’s Letter 2007; (230907)4) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»5) Arch Gen Psychiatry 2011;68(1): 61-70



Traitement d’entretien (1/3)

1) N Engl J Med 2006; 354(11): 1130-1138

Une étude montre que le traitement médicamenteux associé à la psychothérapie ou au «clinical management» (discussion avec le patient, principalement des symptômes) est efficace sur deux ans dans le traitement d’entretien de la dépression chez la personne âgée de > 70 ans (NNT =4). 1

• Les patients ayant le moins de co-pathologies profitaient le mieux du traitement médicamenteux. 1

• Les patients recevaient de la paroxétine (augmentation des doses de 10 mg/j jusqu’à un maximum de 40 mg/j et près de 1/3 des patients recevaient un traitement additif de lithium, bupropion ou de nortriptyline (d’après les auteurs, n’a pas joué de rôle dans résultats). 1

• Le traitement psychologique seul n’a pas permis de prévenir les rechutes. 1

2006/11 266




Cette étude est intéressante car peu de données prouvent l’efficacité à court terme des AD chez la personne âgée. Or cette étude montre qu’à long terme, les ISRS peuvent prévenir les rechutes des personnes âgées chez des patients souffrant de leur première dépression et qui ont bénéficié à la base d’un traitement initial d’ISRS et de psychothérapie.

1) N Engl J Med 2006; 354(11): 1130-1138

2672006/11




1) Cochrane Library 2012, Iss. 11: „Continuation and maintenance treatments for depression in older people“2) BMJ 2011;343:d52193) Arch Gen Psychiatry 2011;68(1):51-60

• Revue Cochrane: 1 7 RCT (n=803), patients >60 ans; critère Iaire d’évaluation: taux de rechute/récidive à intervalles de 6 mois.• Une diminution significative des récidives en faveur des AD vs placebo a été observée à 12 mois (RR=0.67; CI95%: 0.55-0.82; NNT=5), mais pas à 6, 24 ou 36 mois. 1

• Aucune recommandation solide ne peut être faite sur la base de cette revue compte tenu du nombre limité et de la taille modeste des études incluses. 1

• Le bénéfice d’un ttt de continuation et d’entretien chez les personnes âgées est peu clair 1 et sa durée optimale est inconnue. 1,2

• Une étude a analysé l’effet de l’ajout d’un inhibiteur de la cholinestérase (donépézil) à un ttt d’entretien par AD pdt 2 ans sur les troubles cognitifs chez les patients >65 ans (n=130): effet positif transitoire sur les troubles cognitifs et augmentation du taux de récidive de la dépression (36% vs 19% sous AD seul). 3

Update 2013/05 268



Règles de conduite spécifiques• Bien que la dose initiale doive être très basse, la dose

d’entretien devrait être similaire à la dose utilisée chez les adultes jeunes. 1,3

• Il faut attendre jusqu’à 12 semaines pour obtenir une réponse thérapeutique complète. Même dans des conditions thérapeutiques optimales, seuls 40 à 65% répondent au ttt. 3

• Si amélioration insuffisante: augmenter la dose si le traitement est bien toléré. Si aucune amélioration n’est alors constatée, l’autre antidépresseur de choix (nortriptyline pour ISRS ou vice-versa) peut être utilisé. 1 Le traitement par électrochoc est efficace chez les patients qui n’ont répondu à aucun autre traitement. 3,4

• Durée: habituellement, les patients âgés ont besoin d’un traitement plus long que les jeunes patients. 2 En cas de dépression grave, le traitement devrait être poursuivi pendant 11 à 2 2 ans. Les patients ayant eu plus de 3 épisodes devraient recevoir un traitement durant au moins 3 ans. 1

269Ref 2013/05

1) Lancet 2005; 365: 1961-19702) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»3) N Engl J Med 2007; 357:2269-22764) BMJ 2011;343:d5219



EI spécifiques (1/3)

• Prudence avec les EI anticholinergiques des ADT, spécialement chez des patients avec un glaucome, une hyperplasie bénigne de la prostate, une incontinence d’urgence, des troubles mictionnels, un début de démence, des antécédents de troubles cardiaques. 1

• L’association de plusieurs médicaments anticholinergiques peut augmenter le risque d’aggravation de troubles cognitifs et de décès chez les personnes de plus de 65 ans (médication avec score ACB 4 => 20% décèdent en l’espace de 2 ans contre 7% de ceux sans traitement anticholinergique) 2

270Update 2013/05

1) Therapeutische Umschau 2009; 66: 459-4652) BMJ 2011; 342:d40373) Pharmacist’s Letter 2011; (271206)

Antidépresseurs avec activité anticholinergique potentielle 3

Activité modérée à élevée Activité faible

Amitriptyline; clomipramine; doxépine; imipramine; nortriptyline; paroxétine;

trimipramine

Buproprion; fluoxétine; fluvoxamine; mirtazapine; sertraline; trazodone

Cercles de qualité pharmaSuisse1) BMJ 2011;343:d4551

Antidépresseurs et risques d’EI chez les personnes âgées 1

• Une étude de cohorte (n>60‘000; âge 65 ans, nombreuses comorbidités; comparaisons avec ISRS/ADT/«autres AD»); suivi sur 5 ans.Résultats:

Comparaison avec groupe-témoin («aucun AD») : risque de chutes (HR 1.7; CI95%:1.6-1.7) et d’hyponatrémie (1.5;1.3-1.8) particulièrement élevé sous ISRS. Risque particulièrement élevé de mortalité globale (1.7;1.6-1.8), risque de suicide (5.2;3.9-6.8), chutes (1.6;1.5-1.8) sous «autres AD» (surtout venlafaxine, mirtazapine). Les ADT ne posent pas de problème particulier.

Substances individuellement:

Risque (absolu) de mortalité globale sur 1 an particulièrement élevé sous trazodone (12.4%) > mirtazapine (12%) > venlafaxine (11.4%); risque de suicide sous mirtazapine (1.6%) > trazodone (1.2%) > venlafaxine (1.2%); risque d’hyponatrémie sous escitalopram (0.6%) > fluoxétine (0.5%) > citalopram (0.5%). 1

2712011/11




1) BMJ 2011;343:d4551 4) Arzneimittelbrief 2011;45(12):89-912) BMJ 2011;343:d46603) BMJ 2011;343:d5219

Commentaires:• Etude d’observation non exempte de facteurs potentiels de perturbation non pris en considération. 1 Il est p.ex. possible que

les ISRS et «autres AD» aient été plus souvent prescrits chez des patients à risques accrus de complications. 4

• Les ADT ont surtout été prescrits à faible dose => ceci semble avoir un effet bénéfique sur les EI; l’efficacité sur la dépression n’est cependant pas certaine. 1

• Contrôler le taux de Na+ des patients âgés, s’assurer qu’ils n’ont pas de saignements GIT, 3 et les rendre attentifs aux EI tels que risque de chute, confusion, agitation. 2

• La plupart des EI sont apparus dans les 4 premières sem. de ttt et dans les 4 sem. qui suivaient l’arrêt du ttt 4 => contrôle des EI au moins 1x/semaine au début et après l’arrêt du ttt. 2

• Réserver les AD aux patients souffrant de dépression sévère ou à ceux n’ayant pas répondu à la psychothérapie. Il ne faudrait pas proposer en priorité de ttt pharmacologique aux patients âgés souffrant de dépression légère. 2,4

272Update 2013/05




Dépression après accident vasculaire

SNC I – Dépression

273


Dépression post-infarctus – Généralités

Les maladies cardiaques ischémiques augmentent le risque de dépression et inversement. 1,3

• Après un infarctus du myocarde, la dépression concerne environ 1 patient sur 5 et est liée à une mortalité cardiaque et totale plus élevée. 2,3

• Une dépression avant une opération de bypass des coronaires augmente le risque de mortalité après l’opération de plus du double par rapport aux patients non dépressifs. 2

• La cause n’est pas claire: des fonctions autonomes modifiées (comme une variation limitée du battement du cœur) sont en discussion, mais aussi, problèmes de compliance, processus inflammatoires ( protéine C-réactive; cytokines), dysfonctions plaquettaires, anomalies de la fonction endothéliale 2 et dépression liée à un style de vie malsain. 2,3

• Jusqu’à présent, il manque des études pertinentes pour savoir si les AD diminuent la mortalité chez les patients dépressifs après un infarctus. 2,4

SNC I – Dépression post-infarctus

274Ref 2013/05

1) Lancet 2012; 379: 1045-10552) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»3) Drug and Therapeutics Bulletin 2008; 46 (4): 29-314) Am J Cardiol 2011;107:972-979



Dépression post-infarctus – Etude CREATEEtude CREATE (The Canadian Cardiac Randomized Evaluation of Antidepressant

and Psychotherapy Efficacy; 2007)

•But: tester l’efficacité du citalopram (1ère semaine 10mg, ensuite 20mg) vs. TCC chez des patients dépressifs avec maladie coronarienne (antécédent d’IM ou revascularisation cardiaque ou ≥ 50% d’obstruction d’une artère coronaire principale, ainsi que ≥ 20 points sur l’échelle HDRS). 1

•Méthode: étude randomisée contrôlée; n=284; durée: 12 semaines. 1

•Résultats: • Efficacité: le citalopram a soulagé les symptômes de la

dépression chez les patients avec maladie coronaire, alors que la TCC était décevante. 1

• Sécurité: les EI CV sont comparables dans les 2 groupes. 1

Bien qu’il y ait des indices d’une diminution d’événements CV avec les ISRS, 2,3 cela doit encore être prouvé par d’autres études cliniques. 2

2011/11 275

1) JAMA 2007; 297 (4): 367-3792) JAMA 2007; 297 (4): 411-4123) Am J Cardiol 2011;107:972-979



Dépression post-infarctus – Choix de l’ADDonnées insuffisantes pour formuler des recommandations claires. 3 Généralement, il est possible d’appliquer ce qui suit chez les patients dépressifs:

• Les ADT ne doivent pas être prescrits en raison du risque d’arythmie. 2,3

• Les ISRS (proposition: citalopram ou sertraline2) semblent relativement exempts d’effets cardiaques et représentent donc le ttt de choix. 2,3 Mais prudence: les études disponibles sont en fait trop petites et trop brèves pour exclure de tels EI! 3

NICE recommande la sertraline 3,4 ou le citalopram 4 en raison de données meilleures (IA faibles); attention IA: ISRS avec l’aspirine ou les ACO. 4 (risque d’hémorragie!) 5 En association avec aspirine, héparine, warfarine: mirtazapine. 4

• La venlafaxine est déconseillée en raison de ses EI cardiaques. La duloxétine, miansérine, mirtazapine, moclobémide, réboxétine et trazadone ne sont pas recommandées. 3

276Ref 2013/05

1) JAMA 2007; 297 (4): 411-412 5) CMAJ 2011 “Risk of bleeding..”; Sept. 26, early release2) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»3) Drug and Therapeutics Bulletin 2008; 46 (4): 29-314) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»



Association d’acides gras oméga-3Question: est-ce que les patients coronariens répondent mieux à la sertraline s’ils reçoivent en supplément des acides gras oméga-3?

Méthode: étude randomisée, contrôlée vs placebo; 50mg de sertraline; 2g d’acides gras oméga-3 (930mg EPA, 750mg DHA); 10 semaines; n=122.

Résultat: aucune amélioration des symptômes dépressifs après 10 semaines.

Commentaire: il reste encore à étudier si de meilleurs résultats pourraient être obtenus avec une dose plus élevée de sertraline ou d’acides gras oméga-3, une étude de plus longue durée, ou d’autres proportions d’acides gras. 1

Conclusion: le bénéfice d’un supplément d’acides gras oméga-3 est de faible niveau de preuve. Les risques semblent toutefois petits voire inexistants. 2

277Ref 2013/05

1) JAMA 2009; 302(15): 1651-572) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»


SNC I – Dépression post-AVC

Dépression post-AVC

• Une dépression post-AVC remet en question le succès du rétablissement. 1

• Jusqu’à 30% des personnes qui survivent à un AVC souffrent de dépression. 1

• Inversement, une dépression peut aussi être à l’origine d’un accident vasculaire cérébral. 2,3

• Les facteurs suivants peuvent favoriser une dépression après un AVC: paralysie, déficits cognitifs, ampleur de l’AVC 1

• Diagnostic difficile: les questionnaires standards ne conviennent évent. pas aux patients souffrant d’aphasie ou de restrictions

cognitives. 1

• Traitement: – Il n’a pas pu être déterminé si les ISRS ou les hétérocycliques, qui

améliorent l’humeur, influencent aussi la rémission et peuvent être utilisés pour la prévention des récidives. 1

– Hormis son influence avérée sur l’amélioration de l’état psychique, l’efficacité d’une psychothérapie dans le traitement ou la

prévention d’une dépression post-AVC n’est pas démontrée. 1

1) ESO 2008; Guidelines for […] Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack2) NICE: « Depression in adults with a chronic physical health problem », Oct 20093) JAMA 2011;306(11):1241-49

2782011/11


SNC I – Fluoxétine chez patients post-AVC

AD après AVC – Etude FLAME (1/2)

FLAME (Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke; 2011)

Contexte: l’efficacité de la fluoxétine (20mg) sur la récupération des capacités motrices après un AVC a été testée auprès de patients non-dépressifs. 1

Méthode: RCT (étude randomisée, contrôlée, en double aveugle); n=118; durée: 90 jours; début: 5-10 jours après un AVC)

Résultats:Après 3 mois, amélioration significative des capacités motrices: 34 points (CI95%:29.7-38.4) vs 24.3 (19.9-28.7) avec placebo, p=0.003. Valeurs de départ: groupe verum: 17.1, placebo: 13.4 [<50 = restrictions motrices prononcées 2)]. Critère IIaire d’évaluation: modification MADRS: -0.1 (-2–2) vs 3.2 (1-5), p=0.023

1) Lancet 2011; 10: 123-302) Physical Therapy 1993; 73(7):447-454

2792011/11


Commentaire:

– Petit nombre de patients inclus 1

– Arrêt après 90 jours: effet à long terme pas clair 1

– Situation de départ: restriction plus élevée des capacités motrices et antécédents d’AVC plus nombreux dans le groupe verum que dans le groupe placebo 1

– Durée du traitement et effet à long terme sur les capacités motrices encore à étudier 1

– Répercussions des IA potentielles de la fluoxétine (inhibiteur du CYP2C9) avec le clopidogrel (prévention d’AVC) pas claires 2

– Mécanisme exact de l’effet des ISRS encore incertain; évent. effet sur le neurogène, réduction des processus inflammatoires ou neuroprotection dans le cerveau ischémique 2

2802011/11

1) Lancet 2011; 10: 123-302) Lancet 2011; 10: 499-500

SNC I – Fluoxétine chez patients post-AVC

AD après AVC – Etude FLAME (2/2)


Dépression saisonnière


281


SNC I – Dépression saisonnière

Généralités • La dépression saisonnière, aussi appelée trouble affectif

saisonnier (SAD), est caractérisée par des épisodes dépressifs récurrents d'intensité légère à moyenne chez l'adulte. Il peut se présenter aussi chez l'enfant mais plus rarement.

• 75% des patients souffrant de SAD sont des femmes dont l'âge moyen est de 40 ans.

• Prévalence en CH: 2% avec SAD; 8% avec SAD subsyndromal. 3

• Le SAD constitue 10 à 15% des cas de dépressions majeures.• Le tableau clinique comporte une humeur dépressive, une baisse

d'énergie avec de la fatigue, une diminution de la concentration, de l'anxiété, souvent une hypersomnie (80 à 97% des cas), une hyperphagie, des fringales d'hydrates de carbone (80 à 90% des cas) associées à une prise de poids significative.

• Les épisodes débutent entre septembre et décembre et se prolongent jusqu'en mars - avril, une rémission complète peut intervenir durant les autres mois.

2011/11 282

1) pharma-kritik 2002; 24: 45-472) Médecine & Hygiène 2003; 2450: 1756-593) Schweiz Med Forum 2011; 11(32-33): 536-41



Traitement (1/3)

• La luminothérapie est l’indication de premier choix pour le traitement du SAD d’intensité légère à moyenne 4 (5000-10’000 Lux; tôt le matin, dès le lever; env. 30-60 min. 1-3). Déterminer le moment le plus propice: www.cet.org > f > Evaluations > MEQ-SA. 5 Le patient doit garder les yeux ouverts, non protégés par des lunettes à soleil durant le traitement.

• Les taux de réponse sont entre 60 et 90% des sujets traités. En présence d’une symptomatologie mélancolique ou d’un trouble de la personnalité, la réponse est moins favorable.

• Les données d’efficacité d’une luminothérapie dans le traitement de la dépression majeure non saisonnière sont contradictoires. Elle pourrait présenter un bénéfice comme ttt d’appoint. 1

• EI: céphalées et tensions oculaires passagères, parfois irritabilité, nausées et sueurs. 4

• Elle est contre-indiquée en cas de lésions oculaires ou lors de prise de médicaments photo-sensibilisants.

283Ref 2013/05

1) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care» 4) DTB 2009; 47(11):128-1322) Pharmacist‘s Letter 2005 (210106) 5) Schweiz Med Forum 2011;11(32-33): 536-5413) Pharmacist’s Letter 2006 (220904)



Traitement (2/3)

• Une revue a comparé la luminothérapie (176 – 15’000 lux/j) avec une « lumière de contrôle », la TCC, la fluoxétine, ou

pas de traitement du tout (« liste d’attente »):La luminothérapie était supérieure à « liste d’attente »; les autres comparaisons n’étaient pas significatives. 1

• La luminothérapie pourrait aussi permettre une réponse plus rapide et meilleure à un traitement AD. 2

•Une revue Cochrane (2 études; n=136; fluoxétine vs luminothérapie) ne montre aucune différence d’efficacité; mais études inclues de petite taille et présence de problèmes méthodologiques. 4

Autres traitements:- TCC => résultats comparables à la luminothérapie, évent. moins de rechutes l’hiver suivant par rapport à la luminothérapie seule (cave: petit nombre de volontaires). 3

- Vitamine D ou « air ionizer »: études trop petites pour émettre des recommandations fondées. 2,3

284Update 2013/05

1) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»2) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»3) DTB 2009; 47(11): 128-1324) Cochrane Library 2011, Issue 11: «… antidepressants for seasonal affective disorder»



Traitement (3/3)

Conclusion selon NICE: 1

• Les personnes souffrant de SAD devraient être traitées d’après les directives générales pour la dépression majeure:

• AD (ISRS) ou TCC lors de dépression légère à modérée ou les deux lors de dépression modérée; TCC pour prévenir les rechutes.

• Les nombreuses études sur l’efficacité de la luminothérapie sont difficiles à interpréter en raison de leurs faiblesses

méthodologiques.

• Les patients qui souhaitent bénéficier d’une luminothérapie plutôt que d’un traitement AD ou d’une TCC doivent être informés du faible niveau de preuve et de la faible efficacité.

2852010/11

1) NICE 2009: «Depression: Treatment and Management of depression in adults»2) DTB 2009; 47(11): 128-132



Dépression en soins palliatifs

286Update 2013/05


SNC I – Dépression en soins palliatifs

Généralités• Le risque d’une dépression majeure est beaucoup plus élevé

dans les situations palliatives que dans la population générale: 1

env. 25% des patients atteints d’un cancer vont présenter des symptômes de dépression sévère. 2

• La dépression contribue à:

– Renforcer la perception de la douleur et des symptômes de la maladie. 1

– Augmenter la mortalité 2 et le risque de suicide. 1

– Diminuer la compliance. 2

– Prolonger le séjour hospitalier. 2

– Diminuer la qualité de vie. 2

287Update 2013/05

1) Therapeutische Umschau 2012; 69:99-1062) ICSI 2011: «Palliative Care»



Evaluation• Les critères selon CIM-10 ne sont pas (ou peu) applicables en

raison du recoupement des symptômes entre la maladie sous-jacente et la dépression. 1

• Aucun outil d’évaluation «gold standard» n’existe en soins palliatifs. 1,2

• Le questionnaire HDRS a été validé en cas de tumeurs avancées, 1 PHQ-9 peut également s’avérer utile. 2

• Il est important de différencier le chagrin d’une dépression. 2

• La question suivante constitue un bon test de dépistage: 2

• Vous sentez-vous déprimé?

En cas de réponse affirmative, la question du suicide doit être abordée. 1

288Update 2013/05




Facteurs de risque

• Douleurs incontrôlées. 1

• Tumeurs cérébrales. 1

• Paranéoplasies (= ensemble des anomalies pouvant accompagner certains

cancers) lors de cancers du pancréas, des bronches et du gros intestins. 1

• Radiothérapie du cerveau entier. 1

• Troubles métaboliques ou endocriniens (hypo ou hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne, anémie, hyponatrémie, hypokaliémie, hypercalcémie, déficit en vitamine B). 1

• Médicaments: stéroïdes, chimiothérapie, interféron, opiacés, benzodiazépines, propranolol, méthyldopa, amphotéricine B. 1

289Update 2013/05

1) Therapeutische Umschau 2012; 69:99-106



Traitement (1/3)

• Critères décisifs d’une prise en charge médicamenteuse: pronostic vital et évolution attendue des fonctions cognitives. 1

• Avant l’instauration d’antidépresseurs, l’emploi ou l’adaptation du dosage d’autres ttt symptomatiques doit d’abord être considéré: p.ex. analgésiques, relaxants, antiémétiques. 1

• Une dépression légère devrait déjà être traitée par des antidépresseurs, car ceux-ci peuvent soulager certains symptômes liés à la maladie sous-jacente. 1

• Un ttt par médicament doit toujours être accompagné de mesures non médicamenteuses (psychothérapie, soutien à la famille, physiothérapie, bains, massages etc.). 1

• Le choix de l’antidépresseur se fait en fonction des symptômes concomitants, tels que nausées, perte d’énergie, troubles du sommeil, douleurs, peur. Privilégier les médicaments à début d’action rapide. 1

• En cas de non réponse après 2-3 semaines, changer ou arrêter l’antidépresseur. 1

290Update 2013/05




Traitement (2/3)

ADT (amitriptyline, trimipramine) + miansérine: 1

•Analgésiques, anxiolytiques, sédatifs. 1

•Action plus rapide que ISRS. 1

•Instauration du ttt le soir à faibles doses (risque d’hypotension orthostatique). 1

ISRS (citalopram, sertraline, paroxétine): 1

de la prise d’initiative, plutôt anxiolytiques. 1,2

•Moins d’effets cv et végétatifs que ADT. 1

•Fluoxétine à éviter à cause de la longue demi-vie. 1

IRSN (venlafaxine, duloxétine): 1

•Effet anxiolytique similaire aux ISRS, modulation centrale de la douleur. 1

•Venlafaxine: augmentation et arrêt progressifs de la dose. 1

291Update 2013/05

1) Therapeutische Umschau 2012; 69:99-1062) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»



Traitement (3/3)

Mirtazapine: 1

•Inducteur du sommeil, 1,2 modulation de la douleur, anxiolytique. 1

Neuroleptiques (halopéridol, chlorprotixène, quétiapine, olanzapine, pipampéron, lévomépromazine): 1

•A utiliser en cas d’états d’agitation et de tension, troubles du sommeil, délires. 1

Tranquillisants (midazolam [durée d’action courte], lorazépam, alprazolam, bromazépam, diazépam): 1

•Anxiolytiques, sédatifs, antiagressifs, relaxants, anticonvulsivants. 1

Psychostimulant (méthylphénidate): 1

•Début d’action rapide, amélioration de la concentration et de la fatigue. 1

•Efficacité à évaluer après 2 jours. 1

•Peut être utilisé chez le patient âgé; 2 surtout chez les patients avec espérance de vie courte. 1

292Corr 2013/06

1) Therapeutische Umschau 2012; 69:99-1062) ICSI 2012: «Major Depression in Adults in Primary Care»

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