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Chapter 12:
BiosignalingBiosignaling
Copyright © 2004 by W. H. Freeman & Company
INDEXINDEX
12.1 Molecular mechanism of signal transductiong
12.2 Gated ion channels
12.3 Receptor enzymes
12 4 G protein coupled receptors and second messengers12.4 G protein-coupled receptors and second messengers
12.5 Multivalent scaffold proteins and membrane rafts
12.6 Signaling in microorganisms and plants
12.7 Sensory transduction in vision, olfaction, and gustation
12.8 Regulation of transcription by steroid hormones
12.9 Regulation of the cell cycle by protein kinases
12.10 Oncogenes, tumor suppressor genes, and programmed cell
death
12.1 Molecular mechanism of signal transduction (1)g
• 4가지 특징:
– 특이성 (sepecificity)
• 친화도 (affinity)
• 협동성 (cooperativity)
효소연쇄반응 (enzyme cascade)• 효소연쇄반응 (enzyme cascade)
– 신호증폭 (amplification)신호증폭 (amplification)
– 민감소실 (desensitization)
– 통합 (integration)
Fig. 12-1 Signal-transducing system의 4가지 형태Fig. 12 1 Signal transducing system의 4가지 형태
Fig. 12-2 6가지 유형의 일반적인 signal transducers
(1)(3)
(4)
(6)
(2) (5)
12.1 Molecular mechanism of signal transduction (요약)(요약)
세포 특이적이며 민감한 i l t d ti 기전• 세포: 특이적이며, 민감한 siganl transduction 기전가짐.
• 다양한 자극: Plasma membrane의 특정 protein receptor를 통함receptor를 통함
• 증폭된 신호들은 통합되어 전달• 증폭된 신호들은 통합되어 전달
신호의 지속은 민감소실로 인하여 종결• 신호의 지속은 민감소실로 인하여 종결
진핵세포는 6가지 유형의 신호전달을 지님• 진핵세포는 6가지 유형의 신호전달을 지님
12 2 G d i h l (1)12.2 Gated ion channels (1)
• Ion channels:
– 흥분성(excitable) 세포의 electrical signal흥분성(excitable) 세포의 electrical signal
– 동물세포 : -60mV ~ -70mV
– Depolarization repolarization– Depolarization, repolarization
• Nicotinic acetylcholine receptor:• Nicotinic acetylcholine receptor:
– ligand-gated receptor channel
Acetylcholine에 의해 반응– Acetylcholine에 의해 반응
Fig 12-3 Transmembrane electrical potentialFig. 12-3 Transmembrane electrical potential
DepolariztionDepolariztion
Hyperpolariztion
Depolariztion
Depolariztion
Table 12-2 Ion concentration in cells and extracellular fluids (mM)
- 오징어 신경세포 axon개구리 근육세포- 개구리 근육세포
Fig. 12-4 Three states of the acetylcholine receptor
12 2 G d i h l (2)12.2 Gated ion channels (2)
• Voltage-gated ion channels– 신경 세포의 action potential생성신경 세포의 action potential생성
– 축삭(axon) : Voltage-gated Na+ channel
– 축삭 말단 : Voltage-gated Ca2+ channel
– Signal transduction 2가지 방법:
• 2nd messenger (예: Ca2+)
• Vm의 변화를 통한 Vm에 sensitive한 막단백질에 영향
• Neurons– Neurotransmitter에 반응하는 receptor channel지님
– Ligand, voltage에 주로 반응
Fig. 12-5 Role of voltage-gated and ligand-gated ion channels in neural transmission.
1) 초기에, presynaptic neuron의 막은Na + K + ATPase에 의해 3개의 Na + 을내보내고 2개의 K +을 세포 안으로내보내고 2개의 K + 을 세포 안으로끌여들어 세포 내부를 –전하로 polarize시킴.
2) 자극이 시작되면 action potential이흰색화살표 방향으로 axon을 따라 이동함.방향 동
3) 이때 voltage-gated Na + channel이 열려 Na +
이 세포속으로 들어오면서 막은depolarize되면서 주변의 channel을 계속열어 놓게 됨열어 놓게 됨.
4) Depolarization의 파동이 axon끝에 도달하면voltage-gated Ca ++ channel이 열려 Ca ++ 이들어옴. 결과적으로 세포 내 Ca ++ 농도가높아지면 세포 내 acetylcholine을 synaptic cleft로 방출함.
5) Acetylcholine은 ligand gated ion channel을5) Acetylcholine은 ligand-gated ion channel을열고 세포 밖 Na + Ca++ 을 유입하여 postsynaptic neuron을 depolarize시킴.
6) 결국 electrical signal은 전달되었고 다음세포로 반복됨.
12 2 G d i h l (요약)12.2 Gated ion channels (요약)
• Ion channel: ligand, membrane potential에 의해 개폐
• Acetylcholine receptor: 신경세포, 근육에 존재
• Na+, K+ ion channel: 탈분극과 재분극의 반복으로 파동을 일으켜
action potential 운반
• Presynaptic neuron에서 acetylcholine 방출
12.3 Receptor enzymes (1)
• Insulin receptor:p– Tyrosine-specific protein kinase
– Auto-phosphorylation
– SH2 domain, G protein
– MAPK 연쇄반응(cascade)
– 2개의 α사슬 2개의 β사슬로 구성2개의 α사슬, 2개의 β사슬로 구성
• α사슬 – Insulin 결합자리
• β사슬 – protein kinase 활성, Auto-phosphorylation
– IRS-1을 기질로 사용
• 인슐린 연쇄반응 결과:– Glycogen synthesis 촉진
혈액으로부터의 l 흡수 촉진– 혈액으로부터의 glucose 흡수 촉진
Fig. 12-6. Regulation of gene expression by insulin
IRS: Insulin-receptor substrate-1
MAPK cascade: 수백- 수천배 증폭
MAPK: Mitogen-activated protein kinaseErk: A memebr of MAP kinase (MAPK) family
(Ser/Thr의 인산화)MEK; MAP kinase kinase (Ser/Tyr의 인산화)MEK; MAP kinase kinase (Ser/Tyr의 인산화)Raf-1: MAP kinase kinase kinase
(Ser/Thr의 인산화)
Fig. 12-7. Activation of insulin receptor Tyr kinase by t h h l ti ft i li bi di t h iautophosphorylation after insulin binding to α chain
Fig 12-8. Activation of glycogen synthase by insulin (근육세포에서의 대사조절)
PKB: Protein Kinase BPKB: Protein Kinase B
Fig 12-9 JAK-STAT transduction mechanism for the EPO receptorFig 12-9. JAK-STAT transduction mechanism for the EPO receptor
Receptor Tyrosine kinase의 variant: 자체적으로는 kinase활성이없으나 ligand와 결합하면 soluble tyrosine kinase인 JAK와결합하여 인산화됨결합하여 인산화됨.
12.3 Receptor enzymes (2)
• Receptor guanylyl cyclase:
– cGMP생성
• 2nd messenger2 messenger
• 장기에서 이온과 수분 축적 변화 조절
• Phosphodiesterase(PDE)에 의해 불활성
– Artrial natriuretic factor(ANP)에 의해 활성화
* 혈액량 증가로 심장이 늘어날때 심방에서 분비됨 혈액량 증가로 심장이 늘어날때 심방에서 분비됨
– Guanylin에 의해 활성화
창자에서 Cl 의 분비조절• 창자에서 Cl-의 분비조절
– Nitric Oxide (NO)
• cGMP생성 촉진
Fig 12-10. Two types of of guanylyl cyclase that participateFig 12 10. Two types of of guanylyl cyclase that participate in signal transduction
12.3 Receptor enzymes (요약)
• Insulin receptor는 tyrosine kinase활을 보유한 receptor 임enzyme임.
• Insulin receptor는 IRS-1를 인산화시킴.
• IRS-1의 ⓟ-Try잔기는 SH2영역을 지닌 단백질의 결합자리 제공
• Ras단백질에 GTP를 결합 시킴으로써 활성화 Protein kinase연쇄반응을 활성화
• ANF와 guanulin receptor는 guanylyl cyclase 활성을 보유cGMP생성 - 2nd messenger로 작용
• NO는 수명이 짧고, soluble guanylyl cyclase를 자극
12.4 G protein-coupled receptors & 2nd
messengers (1)
• β-Adrenergic receptor: 7 transmembrane segment (tm)를가진 receptor로 2nd messenger를 생성하는 G protein을 포함.
– 조절 ; agonists, anatgonists
– Serpentine (구불구불) receptor, G protein-coupled receptor, 7 transmembrane segment (tm) receptor라고도 함.
– Adenylyl cyclase
Protein kinase A (cAMP depenent PKA)– Protein kinase A (cAMP-depenent PKA)
– Desentitized by phosphorylation
– Beta- arrestin ; scaffold protein
Fig. 12-12. Transduction of the ephinephrine signal: beta-adrenergic pathwaybeta adrenergic pathway
Fig. 12-14. Self-inactivation of Gs
Fig. 12-15. Activation of cAMP-dependent protein kinase, PKA
Fig. 12-15. Epinephrine cascade
* Epinephrine= adrenaline
•몇 개의 epinephrine분자가몇 개의 epinephrine분자가hepatocyte에 결합하여도,1만개의 glucose를 혈액 내로분비할 수 있음분비할 수 있음.
Fig. 12-17. Desensitization of the β-adrenergic receptor in the continued presence of epinephrinethe continued presence of epinephrine.
β-arrestinβ
* β-adrenergic receptor는 인산화에 의해 desensitization됨.
Fig 12-18 Beta- arrestin as a scaffold proteinFig. 12 18. Beta arrestin as a scaffold protein
하나의 자극으로 2가지 경로를 조절함 즉 beta arrestin이 beta a•하나의 자극으로 2가지 경로를 조절함. 즉, beta-arrestin이 beta-adrenergic receptor와 G protein 결합을 해체하고, MAPK cascade를활성화함.
12.4 G protein-coupled receptors & 2nd
messengers (2)
* 2nd messengers:* 2nd messengers:1) cAMP: Epinephrine은 cAMP농도를 변화시켜 PKA를 활성화
시키는 여러가지 hormone이나 growth factor 중시키는 여러가지 hormone이나 growth factor 중
하나임.
2) G protein-coupled receptors PLC (phospholipase C)는
두가지 2nd messenger를 생성함.
• Diacylglycerol
Inositol 1 4 5 triphosphate (IP3)• Inositol-1,4,5-triphosphate (IP3)
3) Ca2+: 신경세포와 endocrine cell에서의 exocytosis, 근육의수축, cytoskeleton의 rearrangement에 중요한 2nd messenger로 작용함.
• Calmodulin: Ca+2/calmodulin-dependent protein kinase familykinase family
Fig. 12-19. Hormone-activated PLC and IP3
Fig. 12-21. Calmodulin: Mediator of Ca+2-stimulated enzymatic reaction
Ca+2/calmodulinCa+2/calmodulin-dependent protein kinase
12.5 Multivalent scaffold proteins and membrane rafts (1)
• 인간 유전자 30,000-35,000개 중 10%가 signaling protein임:
Receptors G proteins 2nd messenger를 만드는 enzyme
p
- Receptors, G-proteins, 2nd messenger를 만드는 enzyme,
protein kinase ( > 500종), desensitization관여 단백질, ion
channel 등
• 모든 세포에서 이들 단백질을 포함하고 있지만 세포에 따라 모두발현되는 것은 아님.발현되는 것은 아님.
• 신호전달 과정에서 하나의 단백질이 다른 단백질을 어떻게 찾고,
이들 상호간의 결합은 어떻게 조절되는가가 앞으로의 중요한이들 상호간의 결합은 어떻게 조절되는가가 앞으로의 중요한
연구과제임 (1st PepCon: Interectomics).
• Reversible phosphorylation of Tyr, Ser, Thr:
- docking site제공
Multivalent 제공- Multivalent 제공
12.5 Multivalent scaffold proteins and membrane rafts (1)
• SH2 domain:
p
• SH2 domain:
– 노출된 ⓟ-Try와 결합
– 인산화된 산소는 수소결합 또는 전기 상호작용에 참여
• PTB(Phosphotyrosine-binding) domain:
– ⓟ-Try와 결합ⓟ Try와 결합
• 다가성 (multivalnt):
3개 이상의 다른 신호 전달 단백질과 상호작용– 3개 이상의 다른 신호 전달 단백질과 상호작용
– 신호전달 단위의 많은 다른 조합을 허용
Fig. 12-23. Autoinhibition of Src Tyr kinase and GSK3
GSK: Glycogen synthase kinase
Fig. 12-24. Binding modules of signaling proteins
Enzyme activity
PH: plextrin homology
Enzyme activity
Fig. 12-25. Insulin-induced supramolecular signaling complexes
-12개의 signaling protein이 결합- Insulin + receptor - Tyr인산화
1) SH2 또는 PTB와 인산화 단백질 결합 (red)2) SH3와 Pro-rich domain 결합 (orange)3) 와 인지질 3결합 ( )3) PH와 인지질 PIP3결합 (blue)4) 지질에 공유결합한 RAS와의 결합 (yellow)
12.5 Multivalent scaffold proteins and membrane rafts (2)
• Membrane rafts과 caveola:
p
Membrane rafts과 caveola:– Raft: 특정 단백질이 풍부한 bilayer membrane의 두꺼운 부분
– Signaling protein을 격리:
E id l h f (EGF) Pl l d i d hEpidermal growth factor (EGF), Platelet-derived growth factor (PDGF), β-adrenergic receptor
– Caveola:• 특수한 membrane raft
• EGF receptor가 모여 있음
• Integral protein임
12.5 Multivalent scaffold proteins and membrane rafts p(요약)
• Signaling protein은 인산화된 Try, Ser, Thr등의 잔기와 결합
• SH2와 PTB domain은 ⓟ-Try잔기를 지닌 단백질과 결합
• PH (plextrin homology) domain은 막의 인산지질 PIP3와 결합p gy 3
• 다수의 signaling protein은 다른 결합 소단위를 가지는 multivalent여러 조합에 의해 복잡한 신호전달 체계를 구축여러 조합에 의해 복잡한 신호전달 체계를 구축
• Membrane raft와 caveloia는 siganing protein group을 격리상호작용을 촉진 효과적 신호전달 야기상호작용을 촉진, 효과적 신호전달 야기
12.6 Signaling in microorganisms and plants (1)
세균의 신호전달• 세균의 신호전달
– 영양분, O2, 극한온도, 다른 환경 요인 등에 반응
– 두 성분 신호전달계
• Receptor His kinase
• 반응 조절자 (response regulator)
Fig.12-26 Two-component signaling in bacterial h t ichemotaxis
12.6 Signaling in microorganisms and plants (2)
• 식물의 신호전달
– 조직 간의 정보를 교류하는 수단을 지님
– 세균의 two-component system과 MAPK cascade반응을통해 ethylene 감지.
– Receptor-like kinase: Peptide와 brassino-steroid로부터신호를 전달신호를 전달
Fig. 12-27 식물에서 반응을 유도하는 몇 가지 자극들Fig. 12 27 식물에서 반응을 유도하는 몇 가지 자극들
Fig. 12-28 식물과 동물의 신호물질 사이의 구조적 유사성
Fig. 12-29 식물에서 ethylene 감지를 위한 signal transduction
Fig. 12-30 식물과 동물에서 면역반응을 촉발하는신호전달 경로 사이의 유사성신 전달 경 사이의 유사성
12.7 Sensory transduction in vision (시각), olfaction(후각), and gustation (미각) (1)
• Vision (in vertebrate eye)1) Light sensing cells: 막대세포(rod) 원뿔 세포 (cone)
(후각), and gustation (미각) (1)
1) Light-sensing cells: 막대세포(rod), 원뿔 세포 (cone)
Light는 척추동물 눈의 rod cell과 cone cell을 hyperpolarize시킴.
2) Light는 receptor rhodopsin의 conformation변화를 촉발함.
3) Excited rhodopsin은 G protein transducin을 통해 cGMP농도를감소시킴.
4) Rhodopsin은 rhodopsin kinase에 의한 인산화로 desensitize됨.
Recoverin은 Ca+2결합으로 kinase를 억제함Recoverin은 Ca+2결합으로 kinase를 억제함.
• Cone cell에는 3가지 색을 구별하는 opsin단백질이 존재함.
* Color blindness(색맹); photoreceptor결핍
적색 색맹(red- dichromat), 녹색 색맹(green- dichromat)
색약 ( ) 변형– 색약 (anomalous trichromat): Photoreceptor변형
Fig. 12-31 척추동물 눈의 빛의 수용
Fig. 12-32 빛에 의하여 유도되는 rod cells의 hyperpolarization
Rhodposin구조
Fig.12-34 Rod cell 바깥분절에서 rhodopsin의 photon 흡수에따른 molecular consequences따른 q
Fig 12-35. Cone cell에서의 absorption spectra
화학자 John Dalton의 녹색색맹 실험
색맹환자- 색맹환자- 유리체액이 청색으로 생각- 사후 부검 (1844년): 무색판명- 150년 후 1990년대 망막 유전자의50년 후 990년대 망막 유전자의PCR검사: green pigment이상 확인
12.7 Sensory transduction in vision (시각), olfactiony ,(후각), and gustation (미각) (2)
• Olfaction(후각) 과 Gustation(미각)은 시각과 비슷한기전임기전임.
– 냄새유발물질의 직접결합
특정결합 단백질과 결합 receptor potential– 특정결합 단백질과 결합 receptor potential 유발
• Gustation(미각)
맛봉오리– 맛봉오리
– Gustducin
Fig. 12-36 후각의 분자적 기전
Fig. 12-37 미각(단맛)에 대한 신호변환의 기전
바닥가쪽 막위쪽 막위쪽 막
Fig 12-38 호르몬 시각 후각 미각을 감지하는 신호전달계의Fig. 12-38 호르몬, 시각, 후각, 미각을 감지하는 신호전달계의공통적인 특징
Fig.12-39 Cholera와 pertussis(백일해) toxin:g 와 p 백일해
GTPase활성이 차단되어 지속적인 Gs활성화로 창자의AC도 지속적으로 활성화되어 과도한 수분, Cl-, HCO3- 배출
12.7 Sensory transduction in vision (시각), olfaction(후각) and gustation (미각) (요약)
• 척추동물에서의 감각 ; serpentine receptor와 heterotrimeric
(후각), and gustation (미각) (요약)
척추동물에서의 감각 ; serpentine receptor와 heterotrimeric G protein을 통해 sensory neuron의 전위차(Vm)를 변화시킴.
• 빛의 자극: Rod cell과 cone cell에서 빛은 rhodopsin을 활성화빛의 자극: Rod cell과 cone cell에서 빛은 rhodopsin을 활성화Transducin의 GDP를 GTP로 대체
• 냄새자극 : Serpentine receptor와 heterotrimeric G protein냄새자극 : Serpentine receptor와 heterotrimeric G protein 을 거처 adenylyl cyclase의 작용을 통해 2차전령으로 전달
• 미각 신경: Serpentine receptor를 통해 cAMP농도 조절미각 신경: Serpentine receptor를 통해 cAMP농도 조절
• 신호전달 단백질과 신호변환 기전은 모든 종에 있어 고도로유지유지
INDEXINDEX
12.1 Molecular mechanism of signal transductiong
12.2 Gated ion channels
12.3 Receptor enzymes
12 4 G protein coupled receptors and second messengers12.4 G protein-coupled receptors and second messengers
12.5 Multivalent scaffold proteins and membrane rafts
12.6 Signaling in microorganisms and plants
12.7 Sensory transduction in vision, olfaction, and gustation
(Next)
12.8 Regulation of transcription by steroid hormones
12.9 Regulation of the cell cycle by protein kinases
12.10 Oncogenes, tumor suppressor genes, and programmed cell
deathdeath
12 8 Regulation of transcription by steroid hormones (1)12.8. Regulation of transcription by steroid hormones (1)
• Steroid hormone; 세포속에서 특정 수용체 단백질과 결합
• Hormone-receptor 복합체; DNA의 HRE (Hormone Response element)에 결합 유전자 발현 조절
• Progesterone 결합의 효과
– Plasma memebrane receptor ; cAMP농도 감소Plasma memebrane receptor ; cAMP농도 감소
– Steroid receptor; MAPK연쇄반응 활성화
Fig. 12-40 General mechanism by which steroid, thyroid hormones, retinoids, and Vit. D regulates gene expression
-유방암 치료제: estrogen antagonistestrogen antagonist
- 임신초기 유산제(수정란 착상억제): progesteron antagonist
12.9 Protein kinase에 의한 cell cycle조절
• Cell cycle조절
– Cycle 4단계; S, G2, M, G1
– 조절 ; cyclin, cyclin-dependent protein kinase (CDK)
– Cyclin 분해조절 ; proteasome
C 합성 조절– CDK, cyclin 합성 조절 ; growth facctor, cytokine
Fig. 12-41 Eukaryote의 cell cycle
Fi 12 43 동물의 ll l 중 특정 CDK 활성의 변화Fig. 12-43 동물의 cell cycle 중 특정 CDK 활성의 변화
Fig. 12-44 Phosphorylation과 proteolysis에 의한CDK의 조절CDK의 조절
Fig. 12-45 성장 인자에 의한 세포 분열의 조절
Fig. 12-46 pRb의 인산화에 의한 G1기에서 S기로 넘어가는 과정의 조절
12.10 Oncogenes, tumor suppressor genes, andprogrammed cell death
종양 유전자 ( )
programmed cell death
• 종양 유전자 (oncogene)
– Cell cycle 조절 단백질
• 종양 억제 유전자 (tumor suppressor gene)
– 정상적 세포분열 억제 단백질
53 021 Rb– p53, 021, pRb
• programmed cell death (Apoptosis)p g ( p p )
– 발생, Autoantigen-antibody, 생리 등
– 특징 ; cytochrome c 방출
Fig. 12-47 Regulatory gene의viral oncogene으로의 conversiong
Fig. 12-48 Oncogene이 발현된 defective EGF receptor
erbB oncogene 생성물
Fig. 12-49 정상 epithelial cell로부터 대장암 (colorectal cancer) 의 발생 과정
Fig. 12-50 Apoptosis의 초기 현상
