chest_02_08

www.chestjournal.org

Edizione Italiana

CHESTO f f i c i a l p u b l i c a t i o n o f t h e A m e r i c a n Co l l e g e o f C h e s t P hy s i c i a n s

®

EdItorIalEL’ossido nitrico nell’asma bronchiale: attualità e prospettive nella pratica ambulatoriale | 1Mario Olivieri

Second Opinion | 4Rob Rogers

artIcolI orIgInalIBPcoIpossiemia durante il viaggio aereo vs il test di ipossia indotta in passeggeri con BPCO | 5Paul T. Kelly e Coll.

MalattIa VaScolarE PolMonarEConvalida di una metodica di screening per l’ipertensione polmonare nella fibrosi polmonare idiopatica avanzata | 12David A. Zisman e Coll.

MEdIcIna dEl SonnoPrognosi dei pazienti con scompenso cardiaco ed apnea ostruttiva del sonno trattati con ventilazione a pressione positiva continua | 18Takatoshi Kasai e Coll.

traPIanto dEl PolMonESistema di allocazione degli organi per il trapianto di polmone. Impatto sulla gravità della malattia e sulla sopravvivenza | 25Cynthia J. Gries e Coll.

toPIcS In PractIcE ManagEMEntL’ossido nitrico esalato e le sue frazioni nella pratica della medicina respiratoria | 33Kaiser G. Lim e Coll.

PoStgraduatE EducatIon cornErcHESt IMagIng and PatHologY For clInIcIanSInfiltrati polmonari bilaterali in uomo di 40 anni con anemia emolitica e ipogammaglobulinemia | 43Elisabetta Balestro e Coll.

aBStract artIcolI ItalIanI | 50

CHEST Edizione Italiana | ANNO X NUMERO 2 | APRILE-GIUGNO 2008

www.chest.it

For specialists in:

Pulmonology

critical care

Sleep Medicine

thoracic Surgery

cardiorespiratory Interactions

and related disciplines

SELEzIONE dI ARTICOLI dA CHEST

MIdIa Edizioni Via Santa Maddalena, 1

20052 Monza (MI) www.midiaonline.itPe

riod

ico

trim

estr

ale

Sped

. in

A.P

. 45%

- ar

t. 2

com

ma

20/B

- le

gg

e 66

2/96

- Fi

liale

di M

ilan

o - A

ut. t

rib.

Mon

za n

. 156

6 d

el 0

2/01

/200

2ISSN 1970-4917

Abbonarsi adesso a CHEST per l’anno 2009 vuol dire assicurarsi i 4 numeri dell’anno* e in più gratis gli ultimi 2 numeri del 2008, accedere alla rivista online sul sito www.midiaonline.it e inoltre ricevere in omaggio il CD “Ciccio Formaggio dice 33 - Nino Taranto duetta con la Pneumologia italiana”.


Edizione Italiana


®

EdItorIalEViagra. Qualcosa in più di una bella figura! | 1Fabrizio Iacono e Coll.

Second Opinion | 4Rob Rogers

artIcolI orIgInalIBPcoLa scelta del protocollo migliore per eseguireil test da sforzo cardiopolmonare (TCP) nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva di grado severo | 5Roberto P. Benzo e Coll.

Infiammazione sistemica e BPCO:Il Framingham Heart Study | 11Robert E. Walter e Coll.

L’aumento dell’infiammazione sistemicaè un fattore di rischio per le riacutizzazionidi BPCO | 18Karin H. Groenewegen e Coll.

cancro dEl PolMonEValutazione della relazione tra rischiodi cancro al polmone ed enfisema rilevatatramite TC del torace a bassa dose | 26Juan P. de Torres e Coll.

MalattIa cardIoVaScolarEIl sildenafil migliora lo stato di salute relativoalla qualità di vita nei pazienti conipertensione arteriosa polmonare | 33Joanna Pepke-Zaba e Coll.

crItIcal carE MEdIcInEVentilazione non invasiva e rischiodi infarto miocardico nei pazienti conedema polmonare acuto cardiogeno: CPAP vs. ventilazione non invasiva a pressione positiva | 40Giovanni Ferrari e Coll.

Valore prognostico di differenti indici di spazio morto in pazienti affetti da Acute Lung Injurye ARDS ventilati meccanicamente | 46Umberto Lucangelo e Coll.

toPIcS In PractIcE ManagEMEntCreare un laboratorio per il test da sforzocardiopolmonare | 56Edward Diamond

PoStgraduatE EducatIon cornErPulMonarY and clInIcal carE PEarlSUna donna di 56 anni con BPCO e nodulipolmonari multipli | 64Ammar Sakkour e Coll.

Una ragazza di 16 anni con emottisi, perdita intermittente della vista e stenosi carotidea | 68Dipti Gothi e Coll.

aBStract artIcolI ItalIanI | 73

corrISPondEnZa | 77

CHEST Edizione Italiana | ANNO X NUMERO 1 | GENNAIO-MARZO 2008

www.chest.it

For specialists in:

Pulmonology

critical care

Sleep Medicine

thoracic Surgery

cardiorespiratoryInteractions

and relateddisciplines

SELEZIONE DI ARTICOLI DA CHEST

MIdIa EdizioniVia Santa Maddalena, 1

20052 Monza (MI)www.midiaonline.itPe

riod

ico

trim

estr

ale

Sped

. in

A.P

. 45%

- ar

t. 2

com

ma

20/B

- le

gg

e 66

2/96

- Fi

liale

di M

ilan

o - A

ut. t

rib.

Mon

za n

. 156

6 d

el 0

2/01

/200

2

ISSN 1970-4917

48 Euro!per i 4 numeri 2009

+ 2 numeri 2008 + Cd

CAMPAGNA ABBONAMENTI 2009

Telefona al numero verde 800-601715

Online sul sito www.midiaonline.it

Per abbonarsi

Utilizza il C/C postale n. 34827204 indicando la causale del versamento di € 48,00 intestato a MIdIA srl Via Santa Maddalena 1, 20052 MONzA (MI)

Midia srlTel. 039 2304440 - Fax 039 2304442 [email protected] - www.midiaonline.it

Nino Taranto duetta con la Pneumologia italiana

omaggio per chi

si abbona

* L'abbonamento annuale a CHEST, 4 numeri, ha il costo di € 48,00

Nel trattameno dell’asma è fondamentaleche il farmaco riesca a raggiungere oltre al-le vie aeree centrali anche quelle periferi-che,1 evitando la dispersione in orofaringe epuntando ad una più omogenea deposi-zione polmonare.2

Per ottenere questi risultati, Chiesi ha svi-luppato la prima associazione in soluzioneextrafine che, grazie all’esclusiva tecnologiaModulite®, favorisce la codeposizione deiprincipi attivi2 e, nel contempo, la riduzionedel dosaggio del componente steroideo.3

Bibliografia

1. Tulic M. K. et al., Small airway inflammation in asthma, Respir Res,2, 333-339, 2001.

2. Poli G. et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a newbeclomethasone dipropionate and formoterol CFC free fixed com-bination in healthy volunteers. Poster, Congresso ERS, 2006.

3. Sohita D., Gillian M.K., Beclomethasone Dipropionate/Formoterolin an HFA-Propelled Pressurized Metered-Dose Inhaler. Drugs, 66(11): 1475-1483, 2006.

Depo

sitat

o pr

esso

AIFA

:Set

tem

bre

2007

ADVFoster203x273 12-10-2007 7:52 Pagina 1

AMERICAN COLLEGE OF CHEST PHYSICIANS

2008August 22 - 25

ACCP Sleep Medicine Board Review Course

Orlando, Florida

August 22 - 26ACCP Critical Care Board

Review CourseOrlando, Florida

August 26ABIM Critical Care

SEP Module 22ROrlando, Florida

August 26ABIM Pulmonary SEP

Module 29ROrlando, Florida

August 26Mechanical VentilationOrlando, Florida

August 26Lung PathologyOrlando, Florida

August 27 - 31ACCP Pulmonary Board

Review CourseOrlando, Florida

September 18 - 19Focused Pleural and Vascular

UltrasonographyNorthbrook, Illinois

September 19 - 21Thoracic Pathology 2008Boston, Massachusetts

September 25 - 26Instruction in Education:

Walk Through Simulation-Enhanced CurriculumDevelopment

Northbrook, Illinois

October 25 - 30CHEST 2008Philadelphia, Pennsylvania

October 30 - November 2Second National Congress of

Bulgarian Respiratory SocietyBulgaria

November 7Symposium on Community-

Acquired PneumoniaSpain

November 17 - 20Emergency Care Simulator (ECS):

Basic and Advanced CourseNorthbrook, Illinois

November 19 - 2213th Congress of the Asian

Pacific Society of RespirologyBangkok, Thailand

November 21 - 25Brazilian Pneumology Congress,

ALAT, Brazil-Portugal Congress, Brazilian Bronchology Meeting

Brasilia, Brazil

January 22 - 25, 2009Sleep Medicine 2009Scottsdale, Arizona

EducationCalendarLearn more about ACCP-sponsored and ACCP-endorsed educational courses.

www.chestnet.org/education/calendar.php(800) 343-2227 or (847) 498-1400

ACCP-Sponsored CoursesACCP-Endorsed Courses

CHESTFor specialists in: Pulmonology, Critical Care Medicine, Sleep Medicine, Thoracic Surgery,Cardiorespiratory Interactions, and related specialists

Editor in Chief: Richard S. Irwin, MD, FCCP, Worcester, MA

Peter J. Barnes, DM, FCCP London, England

Christopher E. Brightling, MBBS, FCCP Leicester, England

Nancy A. Collop, MD, FCCP Baltimore, MD

Bruce L. Davidson, MD, MPH, FCCP Doha, Qatar

Jesse B. Hall, MD, FCCP Chicago, IL

Nicholas S. Hill, MD, FCCP Boston, MA

Mary Sau-Man Ip, MD, FCCP Hong Kong, China

Surinder K. Jindal, MD, FCCP Chandigarh, India

Robert G. Johnson, MD, FCCP St. Louis, MO

Scott Manaker, MD, PhD, FCCP Philadelphia, PA

Susan Murin, MD, MSc, FCCP Davis, CA

Paul M. O’Byrne, MBBCh, FCCP Hamilton, ON, Canada

Dario Olivieri, MD, FCCP Parma, Italy

Bruce K. Rubin, MD, FCCP Winston-Salem, NC

Marvin I. Schwarz, MD, FCCP Denver, CO

Virend K. Somers, MD, FCCP Rochester, MN

China NanShan Zhong, MD, FCCP, Guangzhou, China

India Surinder K. Jindal, MD, FCCP, Chandigarh, India

Italy Francesco de Blasio, MD, FCCP, Naples, Italy

Turkey Gunseli Kilinç, MD, FCCP, Istanbul, Turkey

Publisher Alvin Lever, MA, FCCP (Hon)

Executive Editor Stephen J. Welch

Managing Editor Jean Rice

Assistant Managing Editor Carla Miller

CHEST (USPS 157-860 ISSN 0012-3692) is published monthly by the American College of Chest Physicians, 3300 Dundee Rd, Northbrook, IL 60062-2348. The ACCP may be contacted by telephone: (847)498-1400; Fax: (847)498-5460; e-mail: [email protected] or through the World Wide Web home page: http://www.chestnet.org. Periodicals postage paid at Northbrook, IL and additional mailing offices.

COPYRIGHT © 2008 The American College of Chest Physicians

POSTMASTER: Send address changes to: CHEST, 3300 Dundee Rd, Northbrook, IL 60062-2348.

ANNUAL SUBSCRIPTION RATES (Rates effective January 1, 2008.)

Personal: Print & Online $228.00; Print & Online with Canadian GST $228.00 + $11.40.

Institutional: Visit http://www.chestjournal.org/ subscriptions/cost.shtml to view tiered institutional rates and description of institutional type. For more information, please contact CHEST Customer Relations by e-mail: [email protected] or call (800) 343-2227 U.S. or (847)-498-1400 Canada/Intl.

International Special Air Delivery: Please add $96.00 per print subscription.

SINGLE COPIES (Rates effective January 1, 2008.) CHEST: Issues and Supplements $25.00 each.

DISCLAIMER: The statements and opinions contained in editorials and articles in this Journal are solely those of the authors thereof and not of the Journal’s Editor-in-Chief, peer reviews The American College of Chest Physicians, its officers, regents, members, or employees. The appearance of advertisements or services advertised or of their effectiveness, quality, or safety are solely those of the advertisers. The Editor in Chief, the American College of Chest Physicians, its officers, regents, members, and employees disclaim all responsibility for any statements, opinions, recommendations, injury to persons or property resulting from any ideas or products referred to in articles or advertisements contained in this Journal.

Associate Editors

Section Editors

International Edition Editors and Coordinators

A-4

Recent Advances in Chest Medicine Jesse B. Hall, MD, FCCP, Chicago, IL Nicholas S. Hill, MD, FCCP, Boston, MA

Translating Basic Research into Clinical Practice Peter J. Barnes, DM, FCCP, London, England Paul M. O’Byrne, MBBCh, FCCP, Hamilton, ON, Canada

Medical Ethics Constantine A. Manthous, MD, FCCP, Bridgeport, CT

Global Medicine Mary Sau-Man Ip, MD, FCCP, Hong Kong, China Surinder K. Jindal, MD, FCCP, Chandigarh, India

Topics in Practice Management Scott Manaker, MD, PhD, FCCP, Philadelphia, PA

Transparency in Health Care William F. Dunn, MD, FCCP, Rochester, MN Joseph G. Murphy, MD, FCCP, Rochester, MN

Contemporary Reviews in Sleep Medicine Nancy A. Collop, MD, FCCP, Baltimore, MD Virend K. Somers, MD, Rochester, MN

Contemporary Reviews in Critical Care Medicine Howard L. Corwin, MD, FCCP, Lebanon, NH Curtis N. Sessler, MD, FCCP, Richmond, VA

Chest Imaging for Clinicians David P. Naidich, MD, FCCP, New York, NY Suhail Raoof, MD, FCCP, Brooklyn, NY William D. Travis, MD, FCCP, New York, NY

Case Records from the University of Colorado Marvin I. Schwarz, MD, FCCP, Denver, CO

Pulmonary and Critical Care Pearls John E. Heffner, MD, FCCP, Portland, OR Steven A. Sahn, MD, FCCP, Charleston, SC

Medical Writing Tips of the Month J. Patrick Barron, Tokyo, Japan

Interactive Physiology Grand Rounds Michael J. Parker, MD, FCCP, Boston, MA Richard M. Schwartzstein, MD, FCCP, Boston, MA

Procedure Videos Online Armin Ernst, MD, FCCP, Boston, MA

Pectoriloquy Michael B. Zack, MD, FCCP, Medford, MA

Second Opinion Rob Rogers, Editorial Cartoonist, Pittsburgh, PA

National Advertising Sales RepresentativesThe Walchli Tauber Group, Inc.2225 Old Emmorton Road, Suite 201Bel Air, MD 21015Telephone: (443)512-8899Fax: (443)512-8909Gary Walchli: ext 102Steve Tauber: ext 103

Assistant Editor, Editor in Chief Office Cynthia T. French, NP, MS (Worcester, MA)

Advertising and Production Manager Patricia A. Micek

Circulation/Editorial Coordinator Barbara J. Anderson

Editorial Coordinator Laura Lipsey

Ellinor Ädelroth, MD, PhD, Umea, SwedenW. Michael Alberts, MD, FCCP, Tampa, FLRaouf Amin, MD, Cincinnati, OHEzra A. Amsterdam, MD, Sacramento, CAStephen P. Baker, MScPH, Worcester, MADaniel E. Banks, MD, MS, FCCP, Shreveport, LADavid J. Barnes, MD, FCCP, Newtown, NSW,

AustraliaJ. Patrick Barron, Tokyo, JapanRobert P. Baughman, MD, FCCP, Cincinnati, OHBrian A. Boehlecke, MD, MSPH, FCCP, Chapel Hill, NCMaria R. Bonsignore, MD, Palermo, ItalyLouis-Philippe Boulet, MD, Quebec City,

QC, CanadaKevin K. Brown, MD, FCCP, Denver, COLee K. Brown, MD, FCCP, Albuquerque, NMAndrew Bush, MD, London, United KingdomSean M. Caples, DO, Rochester, MNShannon S. Carson, MD, FCCP, Chapel Hill, NCBartolome R. Celli, MD, FCCP, Boston, MAAlfredo Chetta, MD, FCCP, Parma, ItalyPrashant N. Chhajed, MBBS, DNB, MD, FCCP

Basel, SwitzerlandJason D. Christie, MD, MS, FCCP, Philadelphia, PAAndrew Churg, MD, Vancouver, BC, CanadaLisa C. Cicutto, PhD, RN, Denver, CODonald W. Cockcroft, MD, FCCP, Saskatoon

SK, CanadaGene L. Colice, MD, FCCP, Washington, DCHoward L. Corwin, MD, FCCP, Lebanon, NHGregory P. Cosgrove, MD, FCCP, Denver, COWilliam G. Cotts, MD, Chicago, ILDonald E. Craven, MD, Burlington, MARobert J. O. Davies, DM, Oxford, United KingdomIvor S. Douglas, MD, FCCP, Denver, CORoland M. du Bois, MD, MA, FCCP,

Denver, COWilliam F. Dunn, MD, FCCP, Rochester, MNC. Gregory Elliott, MD, FCCP, Salt Lake City, UTPaul L. Enright, MD, Tucson, AZArmin Ernst, MD, FCCP, Boston, MAKevin R. Flaherty, MD, MS, Ann Arbor, MIKenneth E. Fletcher, PhD, Worcester, MAAntonio Foresi, MD, Sesto San Giovanni, ItalyBarry A. Franklin, PhD, Royal Oaks, MIApoor S. Gami, MD, FCCP, Rochester, MNSamuel Z. Goldhaber, MD, FCCP, Boston, MARoger S. Goldstein, MD, FCCP, Toronto, ON, CanadaJames R. Gossage, MD, FCCP, Augusta, GA

Ronald F. Grossman, MD, FCCP, Mississauga, ON, Canada

Gordon H. Guyatt, MD, FCCP, Hamilton, ON, Canada

Ann C. Halbower, MD, Baltimore, MDJohn Hankinson, PhD, Valdosta, GATimothy W. Harrison, MD, Nottingham,

United KingdomPaul M. Hassoun, MD, FCCP, Baltimore, MDStephen O. Heard, MD, FCCP, Worcester, MAJohn E. Heffner, MD, FCCP, Portland, ORHitoshi Hirose, MD, PhD, FCCP, Philadelphia, PAJack Hirsh, MD, FCCP, Hamilton, ON, CanadaLeslie A. Hoffman, PhD, RN, Pittsburgh, PASteven M. Hollenberg, MD, FCCP, Camden, NJRolf D. Hubmayr, MD, FCCP, Rochester, MNFerdinando Iellamo, MD, Rome, ItalyJames R. Jett, MD, FCCP, Rochester, MNPaul W. Jones, PhD, London, United KingdomJyotsna M. Joshi, MD, Mumbai, IndiaMarc A. Judson, MD, FCCP, Charleston, SCEitan Kerem, MD, Jerusalem, IsraelDong Soon Kim, MD, Seoul, KoreaHardy Kornfeld, MD, FCCP, Worcester, MAKevin L. Kovitz, MD, MBA, FCCP, Elk Grove Village, ILJohn P. Kress, MD, FCCP, Chicago, ILYves Lacasse, MD, MSc, Quebec City, QC, CanadaMark Larché, PhD, Hamilton, ON, CanadaTeofilo L. Lee-Chiong, MD, FCCP, Denver, COStephanie M. Levine, MD, FCCP, San Antonio, TXCraig M. Lilly, MD, FCCP, Worcester, MAGregory Y. H. Lip, MD, Birmingham,

United KingdomCarlos M. Luna, MD, FCCP, Buenos Aires, ArgentinaNeil R. MacIntyre, MD, FCCP, Durham, NCJ. Mark Madison, MD, FCCP, Worcester, MADonald A. Mahler, MD, FCCP, Lebanon, NHAtul Malhotra, MD, FCCP, Boston, MADavid M. Mannino, MD, FCCP, Lexington, KYConstantine A. Manthous, MD, FCCP, Bridgeport, CTCarole L. Marcus, MBBCh, FCCP, Philadelphia, PAVallerie V. McLaughlin, MD, FCCP, Ann Arbor, MIAtul C. Mehta, MBBS, FCCP, Cleveland, OHMark L. Metersky, MD, FCCP, Farmington, CTLawrence C. Mohr, MD, FCCP, Charleston, SCBabak Mokhlesi, MD, MSc, FCCP, Chicago, ILNicholas W. Morrell, MD, Cambridge,

United KingdomJoel Moss, MD, PhD, Bethesda, MDJoseph G. Murphy, MD, FCCP, Rochester, MN

David P. Naidich, MD, FCCP, New York, NYParameswaran Nair, MD, PhD, Hamilton,

ON, CanadaKrzysztof Narkiewicz, MD, PhD, Gdansk, PolandMichael S. Niederman, MD, FCCP, Mineola, NYImre Noth, MD, FCCP, Chicago, ILPatrick T. O’Gara, MD, Boston, MAHarold I. Palevsky, MD, FCCP, Philadelphia, PAScott M. Palmer, MD, MHS, FCCP, Durham, NCMichael J. Parker, MD, FCCP, Boston, MAPolly E. Parsons, MD, FCCP, Burlington, VTAlan L. Plummer, MD, FCCP, Atlanta, GANaresh M. Punjabi, MD, PhD, FCCP, Baltimore, MDSuhail Raoof, MD, FCCP, Brooklyn, NYStephen I. Rennard, MD, FCCP, Omaha, NEM. Patricia Rivera, MD, FCCP, Chapel Hill, NCJesse Roman, MD, FCCP, Atlanta, GAMark J. Rosen, MD, FCCP, New Hyde Park, NYJohn C. Ruckdeschel, MD, FCCP, Detroit, MIJay H. Ryu, MD, FCCP, Rochester, MNMarina Saetta, MD, FCCP, Padova, ItalySteven A. Sahn, MD, FCCP, Charleston, SCMark H. Sanders, MD, FCCP, Pittsburgh, PAGregory A. Schmidt, MD, FCCP, Iowa City, IARichard M. Schwartzstein, MD, FCCP, Boston, MACurtis N. Sessler, MD, FCCP, Richmond, VASurendra K. Sharma, MD, PhD, FCCP

New Delhi, IndiaDon D. Sin, MD, FCCP, Vancouver, BC, CanadaJay S. Steingrub, MD, FCCP, Springfield, MARobert A. Stockley, MD, DSc, Birmingham,

United KingdomMary E. Strek, MD, Chicago, ILHarold M. Szerlip, MD, FCCP, Augusta, GAVictor Tapson, MD, FCCP, Raleigh, NCDonald P. Tashkin, MD, FCCP, Los Angeles, CAAntoni Torres, MD, FCCP, Barcelona, SpainMary C. Townsend, DrPH, Pittsburgh, PAWilliam D. Travis, MD, FCCP, New York, NYJean-Louis Vincent, MD, PhD, FCCP

Brussels, BelgiumV. K. Vijayan, MD, FCCP, Delhi, IndiaPeter D. Wagner, MD, La Jolla, CAEmiel F. M. Wouters, MD, FCCP

Maastricht, NetherlandsKwok Yung Yuen, MD, Hong Kong, ChinaMichael B. Zack, MD, FCCP, Medford, MADani S. Zander, MD, Hershey, PAJoseph B. Zwischenberger, MD, FCCP, Lexington, KY

Editorial Board

Future Sites for CHEST

CHEST—Annual International Scientific Assembly and the Clinical World Congress on Diseases of the Chest

CHEST 2008 Philadelphia, PA - October 25-30, 2008

CHEST 2009 San Diego, CA - October 31 - November 5, 2009

CHEST 2010 Vancouver, Canada - October 29 - November 4, 2010

A-5

L’impiego quotidiano di Uniko®, associato adun’adeguata terapia farmacologica, favorisce ilmiglioramento dello stato di salute in tempi moltobrevi. I grafici evidenziano l’incremento dell’ariaventilata e un miglioramento della SPO2.

Misure effettuate dal dipartimento CARDIO TORACICODELL’AZ. OSP-UNI PISANA, Sezione di malattie dell’apparatorespiratorio, su un campione di 9 pazienti affetti da BPCO.

Uniko® TPEP®

Ventilatorea pressione positiva intermittente (IPPB) con TPEP®

Uniko® è un dispositivo medicomultifunzionale straordinariamen-te innovativo e di facile uso, graziealla combinazione di nebulizzazio-ne e moderata pressione positivaespiratoria temporanea (TPEP®).

Uniko® si rivela un’apparecchiaturadi indispensabile supporto domici-liare per:

• Effettuare una correttaginnastica specifica per i muscoli respiratori

• Favorire il drenaggioe la rimozione delle secrezioni in pazienti affettida patologie respiratorie

• Migliorare la deposizione di medicinali sotto formadi aerosol

0434

Uniko® è un prodotto

www.vivisol.com Home Care Services

VIVISOL®

PRINCIPALIPATOLOGIE RESPIRATORIE

Bronchiectasie BPCOFibrosi cistica Asmaladdove è indispensabile rimuovere le secrezioni

ARIA VENTILATA

SPO2

PRIMADOPO

Riferimenti prima e dopol’utilizzo diUniko®

mar

a.ga

limbe

rti@

ema

il

.i

t

Graf

icacre

ativit

à&

06/0

7

1 2 3 4 5 6 7 8 9

1 2 3 4 5 6 7 8 9

PAGINA PUBBL VENTILO 5-09-2007 10:31 Pagina 1

CHEST

Coordinatore editoriale: Francesco de Blasio Unità Funzionale di Riabilitazione Respiratoria, Casa di Cura “Clinic Center” , Napoli Regent ACCP Capitolo Italiano

Direttore responsabile: Antonio Schiavulli

Board editoriale

Hanno collaborato alla traduzione degli articoli presenti in questo numero:

Marco Anile (p 25) Università degli Studi “La Sapienza”, Roma

Elisabetta Balestro (p 43) Ospedale S. Bastiano Bassano del Grappa (VI)

Francesca Polverino (p 18) ASL SA 1, Fisiopatologia Respiratoria Cava de’Tirreni (SA)

Carmine Ribas (p 12) Ospedale di Cisanello, Pisa

Lucia Spicuzza (p 33) Università degli Studi, Catania

Panayota Tzani (p 5) Ospedale Rasori, Parma

Redazione scientifica

Periodico trimestrale Reg. Tribunale di Monza n° 1566 del 2 gennaio 2002

Segreteria di Redazione Manuela Polimeni

Impaginazione MidiaDesign

CTP e stampa Artestampa sas Galliate Lombardo (VA)

Pubblicità e Marketing MIDIA srl

Edizione Midia srl Via Santa Maddalena, 1 20052 Monza (MI) Tel. 039 2304440 Fax 039 2304442 [email protected] www.midiaonline.it

Questo periodico viene speditoin abbonamento postalePrezzo copia 12,00Abbonamento a 4 numeri 48,00da versare sul c/c postale n° 34827204intestato a Midia srl, Via Santa Maddalena 120052 Monza (MI)

Copyright © 2008American College of Chest PhysiciansCopyright © 2008 per l’Edizione ItalianaMIDIA srl

CHEST Edizione Italiana

La rivista CHEST Edizione Italiana è spedita in abbonamento postale. L’indirizzo in nostro possesso verrà utilizzato per l’invio di questa e di altre pubblicazioni. Ai sensi ed in conformità con l’art. 10 Legge 31 dicembre 1996, n. 675, MIDIA informa che i dati inseriti nell’indirizzario della rivista CHEST Edizione Italiana e quelli ricevuti via fax o lettera di aggiornamento verranno archiviati nel pieno rispetto delle normative vigenti e saranno utilizzati a fini scientifici. È nel diritto del ricevente richiedere la cessazione dell’invio della rivista e/o l’aggiornamento dei dati in nostro possesso.

Chest Edizione Italiana è stata prodotta col permesso dell’American College of Chest Physicians. Prodotti o servizi pubblicizzati nel presente numero non sottostanno all’approvazione della United States Food and Drug Administration, né tanto meno sono riconosciuti, noti, approvati, usati o altrimenti accettati dall’American College of Chest Physicians. MIDIA si assume piena responsabilità per prodotti e servizi pubblicizzati nel presente numero e solleva l’ACCP da eventuali azioni da essi derivanti.

The American College of Chest Physicians played no role in the translation of these articles from English into the Italian language, and cannot be held responsible for any errors, omissions, or other possible defects in the translation of the article.L’American College of Chest Physicians declina ogni responsabilità per la traduzione degli articoli, dall’inglese all’italiano, e per eventuali errori, omissioni o refusi presenti nella traduzione degli articoli.

� � � � � � � �

� � � � � � � ��

Edizione Italiana

Vincenzo Bellia Cattedra di Malattie dell’Apparato Respiratorio Ospedale “V. Cervello” , Palermo Governor ACCP Capitolo Italiano

Alfredo Chetta Sezione di Clinica Pneumologica del Dipartimento di Scienze Cliniche Università degli Studi, Parma Governor ACCP Capitolo Italiano

Giuseppe U. Di Maria Cattedra di Malattie dell’Apparato Respiratorio Ospedale Ascoli Tomaselli, Catania Past Regent ACCP Capitolo Italiano

Antonio Foresi Servizio di Fisiopatologia Respiratoria Presidio Ospedaliero, Sesto S. Giovanni, Milano Governor ACCP Capitolo Italiano

Claudio Micheletto UOC di Pneumologia Ospedale Orlandi, Bussolengo (VR) Governor ACCP Capitolo Italiano

Dario Olivieri Istituto di Clinica dell’Apparato Respiratorio Università degli Studi, Parma Past Regent ACCP Capitolo Italiano

Antonio Palla Sezione di Malattie dell’Apparato Respiratorio Dipartimento Cardio Toracico Università degli Studi, Pisa Governor ACCP Capitolo Italiano

Mario Polverino Divisione di Fisiopatologia Respiratoria Centro Regionale ad Alta Specializzazione

Cava de’ Tirreni (SA); Dipartimento delle Discipline Mediche ASL Salerno 1, Salerno Governor ACCP Capitolo Italiano

Onofrio Resta Cattedra di Malattie dell’Apparato Respiratorio Università degli Studi, Bari Governor ACCP Capitolo Italiano

Lucia Spicuzza Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Sezione Malattie Respiratorie Università degli Studi, Catania Governor ACCP Capitolo Italiano

Federico Venuta Cattedra di Chirurgia Toracica Università “La Sapienza” , Roma Governor ACCP Capitolo Italiano

A-7

www.chest.it

Presentazione di

Karlman Wasserman

VO

2 (m

L/K

g/m

in)

A

% VO2max

50100

0

Ischemiamiocardiaca

a b

a = 9,5 mL/min/W

b = 3,1 mL/min/W

20

5

10

15

0

Il test da sforzocardiopolmonareManualediinterpretazione

Romualdo Belardinelli

� � � � � � � ��

Disponibile nelle migliori librerie scientificheMidia srl - Tel. 039 2304440 - Fax 039 [email protected] - www.midiaonline.it

e 65,00

Direttamente a casa tuaTelefona al numero verde per informazionio acquista online sul sito www.midiaonline.it

800-601715

Midia EdizioniMonza, 200748 paginee 25,00


Edizione Italiana


®

Riabilitazione Respiratoria

Linee Guida Congiunte Evidence-Based

Clinical Practice American College of

Chest Physicians/American Association

of Cardiovascular and Pulmonary

Rehabilitation

CHEST Edizione Italiana | 2007 | ANNO IX

SUPPLEMENTO DI CHEST Edizione Italiana

www.chest.it

For specialists in:

Pulmonology

Critical Care

Sleep Medicine

Thoracic Surgery

Cardiorespiratory

Interactions

and related

disciplines

SElEzIONE dI ArTICOlI dA CHEST

MIDIA Edizioni

Via Santa Maddalena, 1

20052 Monza (MI)

www.midiaonline.it

Direttamente a casa tua

800-601715Telefona al numero verde

o acquista online sul sito www.midiaonline.it

Midia srl Tel. 039 2304440 Fax 039 2304442 [email protected] www.midiaonline.it

A-8

Use ACCP-SEEK to:

Study for board exams.

Review critical care or pulmonary medicine at your convenience.

Earn up to 50 hours of CME credit.

SEEK your best-selling review program today.

www.chestnet.org(800) 343-2227 or (847) 498-1400

Pulmonary Medicine Volume XVII

Editor in Chief: Mark J. Rosen, MD, FCCP

Deputy Editor: Ronald F. Grossman, MD, FCCP

NEW!

Buy it from MiDia

Collanai Sillabi

MIDIAwww.midiaonline.it

American College of Chest PhysiciansPulmonary Board Review

Joseph P. Lynch iii

Fibrosi polmonare idiopatica, Polmonite/Fibrosi interstiziale non specifica e Sarcoidosi

i SillabiMIDIA edizioni

Titoli di prossima pubblicazione• ASMA• BPCO• Sintomi delle malattie respiratorie• Sonno e malattie respiratorie.

Disturbi respiratori del sonno• Supporto Ventilatorio Meccanico• Test di funzionalità respiratoria• Broncoscopia

Direttamente a casa tuao acquista online sul sito www.midiaonline.it800-601715Telefona al

numero verde

Use ACCP-SEEK to:









NEW!

and find the best-selling review program

ACCP-SEEK is a comprehensive, self-study review tool based on the content blueprints from the Critical Care Medicine and Pulmonary Disease subspecialty board examinations. Each volume features 200 questions to test your recall, interpretation, and problem-solving skills. Questions are case-based, using patient histories, lab workups, and diagnostic images. The answer key provides a thorough discussion for each correct and incorrect answer, so you fully understand the topic.

Use ACCP-SEEK to:









Critical Care Medicine Volume XVI

Editor in Chief: Stephanie M. Levine, MD, FCCP

Deputy Editor: Joseph E. Parrillo, MD, FCCP

NEW!

Buy it from MiDia

A-9

Dal Volume ACCP SEEk dell’American College of Chest Physicians si possono realizzare dei prodotti educazionali che, personalizzati, offrono al medico una selezione di Casi Clinici con il prestigioso marchio CHEST.

I casi clinici dell’ACCP-SEEKEstratto 2008 ACCP-SEEK Volume XI Pulmonary Medicine

Un uomo di 38 anni, non fumatore e prece-dentemente in buona salute, viene visitato perché presenta ippocratismo digitale (Figure 1 e 2). Anche la radiografi a del ginocchio presenta alcune alterazioni (Figura 3).

Da sei mesi egli lamenta esclusivamente dolore e sensa-zione di un gonfi ore al di sopra del ginocchio. Riferisce, inoltre, che le sue dita hanno la stessa caratteristica forma dall’età dell’adolescenza. L’esame obbiettivo è del tutto normale, ad eccezione del fatto che egli sembra più vecchio della sua età; inoltre, sono visibili modifi ca-zioni a carico della pelle e delle dita.Quale dei seguenti esami diagnostici sarà necessario per stabilire la diagnosi?

A. TC del torace.B. Dosaggio sierico degli enzimi epatici.C. Misurazione dello shunt destro-sinistro in

ossigenoterapia al 100%.D. Colonscopia.E. Non è necessario alcune esame.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

1Caso clinico - Domanda

Un uomo di 38 anni, non fumatore e prece-dentemente in buona salute, viene visitato perché presenta ippocratismo digitale (Figure 1 e 2). Anche la radiografi a del ginocchio presenta alcune alterazioni (Figura 3).Da sei mesi egli lamenta esclusivamente dolore e sensa-zione di un gonfi ore al di sopra del ginocchio. Riferisce, inoltre, che le sue dita hanno la stessa caratteristica forma dall’età dell’adolescenza. L’esame obbiettivo è del tutto normale, ad eccezione del fatto che egli sembra più vecchio della sua età; inoltre, sono visibili modifi ca-zioni a carico della pelle e delle dita.Quale dei seguenti esami diagnostici sarà necessario per stabilire la diagnosi?

A. TC del torace.B. Dosaggio sierico degli enzimi epatici.C. Misurazione dello shunt destro-sinistro inossigenoterapia al 100%.D. Colonscopia.

E. Non è necessario alcune esame.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

1 Caso clinico - Domanda


Un uomo di 38 anni, non fumatore e prece-dentemente in buona salute, viene visitato perché presenta ippocratismo digitale (Figure 1 e 2). Anche la radiografi a del ginocchio presenta alcune alterazioni (Figura 3).

Da sei mesi egli lamenta esclusivamente dolore e sensa-zione di un gonfi ore al di sopra del ginocchio. Riferisce, inoltre, che le sue dita hanno la stessa caratteristica forma dall’età dell’adolescenza. L’esame obbiettivo è del tutto normale, ad eccezione del fatto che egli sembra più vecchio della sua età; inoltre, sono visibili modifi ca-zioni a carico della pelle e delle dita.Quale dei seguenti esami diagnostici sarà necessario per stabilire la diagnosi?

A. TC del torace.B. Dosaggio sierico degli enzimi epatici.C. Misurazione dello shunt destro-sinistro in

ossigenoterapia al 100%.D. Colonscopia.E. Non è necessario alcune esame.

Figura 1

Figura 2

Figura 3


Estratto 2008 ACCP-SEEK Volume XI Pulmonary MedicineEstratto 2008 ACCP-SEEK Volume XI Pulmonary MedicineEstratto 2008 ACCP-SEEK Volume XI Pulmonary Medicine


Un uomo di 38 anni, non fumatore e prece-

dentemente in buona salute, viene visitato

perché presenta ippocratismo digitale (Figure

1 e 2). Anche la radiografi a del ginocchio

presenta alcune alterazioni (Figura 3).

Da sei mesi egli lamenta esclusivamente dolore e sensa-

zione di un gonfi ore al di sopra del ginocchio. Riferisce,

inoltre, che le sue dita hanno la stessa caratteristica

forma dall’età dell’adolescenza. L’esame obbiettivo è del

tutto normale, ad eccezione del fatto che egli sembra

più vecchio della sua età; inoltre, sono visibili modifi ca-

zioni a carico della pelle e delle dita.

Quale dei seguenti esami diagnostici sarà necessario per

stabilire la diagnosi?

A. TC del torace.

B. Dosaggio sierico degli enzimi epatici.

C. Misurazione dello shunt destro-sinistro in

ossigenoterapia al 100%.

D. Colonscopia.


Figura 1

Figura 2

Figura 3


Estratto 2008 ACCP-SEEK Volume XI Pulmonary MedicineEstratto 2008 ACCP-SEEK Volume XI Pulmonary Medicine


Un uomo di 38 anni, non fumatore e prece-dentemente in buona salute, viene visitato perché presenta ippocratismo digitale (Figure 1 e 2). Anche la radiografi a del ginocchio presenta alcune alterazioni (Figura 3).Da sei mesi egli lamenta esclusivamente dolore e sensa-zione di un gonfi ore al di sopra del ginocchio. Riferisce, inoltre, che le sue dita hanno la stessa caratteristica forma dall’età dell’adolescenza. L’esame obbiettivo è del tutto normale, ad eccezione del fatto che egli sembra più vecchio della sua età; inoltre, sono visibili modifi ca-zioni a carico della pelle e delle dita.Quale dei seguenti esami diagnostici sarà necessario per stabilire la diagnosi?

A. TC del torace.B. Dosaggio sierico degli enzimi epatici.C. Misurazione dello shunt destro-sinistro inossigenoterapia al 100%.D. Colonscopia.


Figura 1

Figura 2

Figura 3

1 Caso clinico - Domanda

Estratto 2008 ACCP-SEEK Volume XI Pulmonary Medicine


MIDIA srl Tel. 039 2304440 - Fax 039 2304442 [email protected] - www.midiaonline.it

le AziendeMIDIAcon

A-11

EDITORIALE

L’ossido nitrico nell’asma bronchiale: attualità e prospettive nella pratica ambulatoriale 1

Mario Olivieri

Second Opinion 4

Rob Rogers

ARTICOLI ORIGINALI

BPCO

Ipossiemia durante il viaggio aereo vs il test di ipossia indotta in passeggeri con BPCO 5

Paul T. Kelly; Maureen P. Swanney; Leigh M. Seccombe; Chris Frampton; Matthew J. Peters; Lutz Beckert

MALATTIA VASCOLARE POLMONARE

Convalida di una metodica di screening per l’ipertensione polmonare nella fibrosi polmonare idiopatica avanzata 12

David A. Zisman; Arun S. Karlamangla; Steven M. Kawut; Oksana A. Shlobin; Rajeev Saggar; David J. Ross; Marvin I. Schwarz;

John A. Belperio; Abbas Ardehali; Joseph P. Lynch; Steven D. Nathan

MEDICINA DEL SONNO

Prognosi dei pazienti con scompenso cardiaco ed apnea ostruttiva del sonno trattati con ventilazione a pressione positiva continua 18

Takatoshi Kasai; Koji Narui; Tomotaka Dohi; Naotake Yanagisawa; Sugao Ishiwata; Minoru Ohno; Tetsu Yamaguchi;

Shin-ichi Momomura

TRAPIANTO DEL POLMONE

Sistema di allocazione degli organi per il trapianto di polmone. Impatto sulla gravità della malattia e sulla sopravvivenza 25

Cynthia J. Gries; Michael S. Mulligan; Jeffrey D. Edelman; Ganesh Raghu; J. Randall Curtis; Christopher H. Goss

TOPICS IN PRACTICE MANAGEMENT

L’ossido nitrico esalato e le sue frazioni nella pratica della medicina respiratoria 33

Kaiser G. Lim; Carl Mottram

POSTGRADUATE EDUCATION CORNER

CHEST IMAGING AND PATHOLOGY FOR CLINICIANS

Infiltrati polmonari bilaterali in uomo di 40 anni con anemia emolitica e ipogammaglobulinemia 43

Elisabetta Balestro; Roberta Polverosi; Robert Vassallo; Umberto Pastore; Fabrizio Dal Farra; Giancarlo Rossi; Stefano Calabro

ABSTRACT ARTICOLI ITALIANI 50

IndiceCHESTCHEST Edizione Italiana | ANNO X | NUMERO 2 | APRILE-GIUGNO 2008

A-12

Organizzazione a cura diMIDIA srl Via Santa Maddalena, 1 20052 Monza MITel. 039 2304440 Fax 039 [email protected] www.midiaonline.it

Progetto educazionale Evidence in

Pneumology

20

09

Workshop EBP

EvidEncE-BasEd

PnEumology

Edizione 2009

Il workshop si rivolge agli specialisti in pneumologia motivati ad acquisire strumenti e competenze per praticare la EBM, insegnarla ed introdurla nella propria realtà operativa.

19-22 Gennaio 2009FErrara

9-11 novembre 2009FErrara

Il workshop si rivolge agli specialisti in pneumologia coinvolti nella valutazione della qualità assistenziale, con particolare riferimento all'efficacia-appropriatezza di servizi e prestazioni sanitarie.

Workshop

clinical govERnancE

in PnEumology 2

audit clinico e

indicatori di Qualità

Edizione 2009

8-10 GiuGno 2009FErrara

Il workshop si rivolge agli specialisti in pneumologia coinvolti nella valutazione della qualità assistenziale, con particolare riferimento all'efficacia-appropriatezza di servizi e prestazioni sanitarie.

Workshop

clinical govERnancE

in PnEumology 1

linee guida e

Percorsi assistenziali

Edizione 2009

U.O.diFisiopatologiaRespiratoria

Gruppo Italiano per la Medicina Basata sulle Evidenze

Evidence-Based Medicine Italian Group

gimbe r

E V EN T O

International e-MembershipEducation. Fellowship. Recognition.

A M E R I C A N C O L L E G E O F C H E S T P H Y S I C I A N S

American College of Chest Physicians (ACCP)

e-members receive all of the benefi ts of the ACCP.

Your e-membership allows you:

CHEST

publications available on the Web site.

, a bimonthly, electronic newsletter

(special interest groups).

Learn more about the benefits of

ACCP membership and e-membership at

www.chestnet.org/e-membership/.

“ Being a Fellow of the ACCP means that you belong to a select group of the best chest physicians of the world. You also are on the frontier of knowledge, thanks to the superb educational programs provided every day of the year.”

Carlos Ibarra-Pérez, MD, FCCPChair of the Council of International Regents

and Governors (2007-2008)

e-Membership dues vary by country, based on the World Bank classifi cation of gross national income. To determine

the dues for your country, visit www.chestnet.org/e-membership/ or send an e-mail to [email protected].

www.chestnet.org/e-membership/

A-13

Thomas L. Petty

O2OAVVENTURE

IN OSSIGENO

O(Adventures of an Oxy-phile)

Presentazione e traduzione

a cura di Italo Brambilla

Midia srl Tel. 039 2304440 - Fax 039 2304442 [email protected] www.midiaonline.it

Direttamente a casa tuaTelefona al numero verde per informazioni 800-601715


Disponibile nelle migliori librerie scientifiche

PNEUMORAMA 48 / XIII / 3-2007A-14

Buy it from MiDia

Direttamente a casa tua.Telefona al numero verde per informazioni 800-601715


MiDia srl Tel. 039 2304440 Fax 039 [email protected]

www.midiaonline.it

Vol. 30

Interventional Bronchoscopy

Vol. 32

Clinical Exercise Testing

Vol. 33

Paediatric Pulmonary Function Testing

Vol. 35

Sleep Apnea Current Diagnosis and Treatment

CHEST / Edizione Italiana / X / 2 / APRILE-GIUGNO, 2008 1

EditorialeCHESTCHEST Edizione Italiana | ANNO X | NUMERO 2 | APRILE-GIUGNO 2008

L’ossidonitriconell’asmabronchiale:attualitàeprospettivenellapraticaambulatoriale

ascopertachel’ossidonitrico(NO)nonèsoloun inquinanteatmosfericopresenteneigasdiscaricoveicolarienelfumodisigarettamaancheunmedia-torebiologicohaportatoasignificativiprogressinel-lacomprensionedellafisiologiaumanaedialcunepatologie.Sonostatiidentificatiinmoltitessuti,tracuiipolmoni,treenzimiNOsintasi(NOSstipoI,IIeIII)chetrasformanolaL-argininainL-citrullinaedNO.1Ladisponibilitàdopoil1990dianalizzatoria chemioluminescenza ha consentito di misurarenell’ariaesalataconcentrazionidiNOfinoapartipermiliardo(ppb=partperbillion)2scoprendocheipa-zienticonasmahannovalorielevatidiNOnell’ariaesalata3chesiriduconodopotrattamentoconcorti-costeroidi.4L’ossidonitricoesalatoèunsensibilein-dicatorediinfiammazionedellevieaeree5percuièstatopropostoqualemetodicanoninvasivanelladia-gnosidiasmaenelmonitoraggiodellarispostatera-peuticaaglisteroidi,inconsiderazionepoichelami-surazionesipuòeseguireconfacilitàancheneibam-binioinpazienticongraveostruzionedellevieaeree.L’osservazioneche ivaloridiNOdipendonodallavelocitàdel flussoespiratorio (valoripiùelevati aflussipiùbassieviceversa)6haportatoinfineallane-cessitàdistandardizzarelametodicacomeriportatonellepiùrecentilineeguidacongiuntepropostedal-l’AmericanThoracicSociety(ATS)edallaEuropeanRespiratorySociety(ERS)7cheraccomandanol’usodeltermineFeNO“FractionofexhaledNO”quandosivogliaesprimereilivellidiNOnell’ariaesalata.

Alcuniinterrogativirichiedonoancoraunarispostaprimachel’ossidonitricodiventiunparametrodautilizzarenellapraticaclinicanelmonitoraggioeneltrattamentodell’asmabronchiale,soprattuttoincon-siderazionecheconirecentiprogressidellatecnolo-giatalemetodicapotràdivenirefacilmenteaccessi-bilepermettendoalpazienteconasmabronchialedieffettuarelamisurazionedelFeNOnell’ambulatorio

delpropriocuranteoaddiritturapossaripeterlopiùvolteneltempoadomiciliooinaltriambienti.8

Il recente studio pubblicato da Lim e Mottramnella sezione Topics in Practice Management nelfascicolodiCHESTdelmesedimaggio20089(lacuiversionetradotta in italianoè inclusanelpresentefascicolo)siproponecomeunastimolanteeaggior-natarevisionedelleletteraturanellaprospettivadel-l’utilizzodelFeNOnellapraticaambulatoriale.

Numerosistudihannopropostovaloridiriferimen-to suggerendoun limite superioredinormalità ingenerecompresotra20e30ppb10conunlievemasignificativoaumentoneimaschi.11Oltreallapropo-stadiunvaloresogliavalidoperlapopolazionege-nerale,direcenteèstatapropostadaOlinecoll.12unaequazionechecercadipersonalizzareilvalorelimitediFeNO tenendocontodi alcune variabilinotequalil’età,l’altezzaneisoggettifumatorienon.Talemodellotuttaviaèstatoingradodispiegaresoloil10%dellavariabilitàdeivaloridiFeNOverosimil-menteperché,comecommentatoinunanostralet-terapubblicatasuCHEST,13neicriteridiselezionedeisoggettinonsitienecontoinmodoaccuratodialtrifattoriconfondentidimaggioreffettosuilivellidiFeNOrispettoaidatiantropometrici,qualilarini-tee l’esposizioneadallergeninei soggettiatopici.Anchel’abitudinealfumoditabacco,14cheriducesensibilmenteivaloridiFeNO,elerecentiinfezionidellevieaereesuperiori,cheincrementanoivaloridiFeNO15sonocondizionicomuniingradodimodificaresignificativamenteivaloridiFeNOedicuibisognatenercontonellainterpretazionedelvalorediFeNO.

Per quanto riguarda l’interferenza della terapiasteroidea,diversistudihannodocumentatounamar-catariduzionedeivaloridiFeNOdopotaletrattamen-tosoprattuttoinpresenzadieosinofiliaematica16onellevieaeree.17L’aumentodeivaloridiFeNOnonèesclusivodell’asmariscontrandosiancheneipazien-ticonriniteallergica(18)oconbronchiteeosinofila19percuisololapresenzadisintomirespiratoricompa-tibiliconl’asmabronchiale,assiemeaelevativaloridiFeNO,facilitanoladiagnosidiasma.Acomplica-reulteriormentelasituazionenell’asmabronchiale,valoridiFeNOneilimitidinormasipossonoriscon-trareinasmaticinonallergicidigradolieve.20Unal-trolimitenell’impiegodelFeNOnelladiagnosienel

L

2 Editoriale

monitoraggiodellaterapiaperl’asma,nonsufficien-tementeevidenziatonell’articolodiLimeMottram,9è che l’abitudine al fumo di tabacco è frequenteancheneisoggettiasmatici.Lasospensionedell’abi-tudinealfumo,oltrealbeneficiosulcontrollodellamalattia asmatica, comporterà anche la mancatainterferenzasui livellidiFeNOgarantendochelamisurazionedel gradodi infiammazionedelle vieaereesiasensibileeaccurata.

L’influenzadelfumoedellariniteallergicasuiva-loridiFeNOèstatarecentementeconfermatainunampiostudiosvoltodurantelastagionepollinicaincuivenivautilizzatocomescreeningilFeNOmisu-ratomedianteunostrumentoportatile.21Isoggettiasmatici avevano livelli diFeNOnondissimili daquellideisoggetticonriniteallergicaconsideratiintoto,mentreerapresenteunadifferenzasignificativaquandovenivanoconfrontatiisoggettiasmaticieri-niticinonfumatori.Questoconfermalanecessitàditenerconto,nell’interpretazionedeilivellidiFeNO,dellapresenzadiimportantifattoriconfondenti.Inconsiderazione,inoltre,cheriniteedasma,almenonelle forme allergiche, sono spesso coesistenti,22sononecessariulterioristudiancheprospetticiche,integrandoaltremetodichequaliadesempiolostu-diodellareattivitàbronchialeol’analisidelconden-satodell’ariaesalata,possanoconsentiredi indivi-duareisoggetticonriniteallergicaamaggiorrischiodisviluppodiasmabronchiale.

Lim e Mottram9 sottolineano invece come daticonfortantiche,postadiagnosidiasmabronchiale,lamisurazionedelFeNOsembraesseremoltoutilenelpredirelarispostaallaterapiaconsteroidi,neldiffe-renziarel’asmadallaCOPDeneicasidiasmaasso-ciataatossecronicaodescludereformediasmadasforzofisico.Anchealcuniaspettipraticinellagestio-nedelpazienteasmaticopossonoesserechiariticonl’usodelFeNO,sianelraggiungimento,nelmante-nimentodelcontrollodell’asmaenellariduzionealladoseminimaefficacedisteroidiinbaseallarispostaindividuale.Lamancataadesioneallaterapiaantin-fiammatoriapuòessereinfinesvelatadainspiegabiliincrementidelvalorediFeNO,comepurecheincre-mentideivaloridiFeNOpossanopredireesacerba-zioniasmaticheallasospensionedellaterapia.LimitidellametodicasonoilfattocheilivellidiFeNOnondifferisconoinbasealgradodiseveritàdell’asma23nésonocorrelaticonilvalorediVEMS,24percuil’esamespirometrico, assiemeallavalutazionedeisintomirespiratori,rimaneancorauncaposaldonellaclassificazioneenelmonitoraggiodell’asma.

Purconilimitiegliinterrogativiancorainatto,iprogressitecnologicielastandardizzazionedellepro-ceduredianalisirenderannoinevitabilmenteabreveterminelamisurazionedelFeNOunaindaginesem-

plice,acostirelativamentebassiequindiancheripe-tibilineltempo,consentendo,seutilizzatiassiemeadunaraccoltastandardizzatadelleinformazionicli-nicheeanamnestiche,dimigliorarelenostrecapa-citàdivalutazionenelladiagnosi,nelmonitoraggio,nelloscreningdellamalattiaasmatica.L’inclusionedelFeNOcomeparametroindicatoreneiprossimistudiclinicinelcontrolloterapeuticodell’asmabron-chialepotrebbeconsentireunamigliorcomprensio-nedelruolodelFeNOnelmonitoraggiodellarispo-staallaterapiaantinfiammatoriaalfinedipoterpro-porre linee guida in grado di rendere i livelli diFeNOutilizzabilinellapraticaclinicaambulatorialedell’asmabronchiale.

Mario Olivieri, MD, FCCPVerona

IlProf.MarioOlivierièResponsabiledelServiziodiMedicinadel Lavoro presso l’Ospedale Policlinico “G. Rossi”, AziendaOspedaliera,Verona.

BiBliografia

1IgnarroLJ,BugaGM,WoodKS,etal.Endotelium-derivedrelaxingfactorproducedandreleasedfromarteryandveinsisnitricoxide.PrcNatAcadSciUSA1987;84:9265-9269

2GustaffsonLE,LeoneAM,PerssonMG,etal.Endogenousnitricoxideispresentintheexhaledairofrabbits,guineapigsandhumans.BiochemBiophysResCommon1991;181:852-857

3Alving K, Weitzberg E, Lundberg J. Increased amount ofnitricoxideinexhaledairofasthmatics.EurRespirJ1993;6:1368-1370

4SilkoffPE,McCleanP,SpinoM,etal.Dose-responserela-tionshipandreproducibilityofthefallinexhalednitricoxideafterinhaledbeclomethasonedipropionatetherapyinasthmapatients.Chest2001;119:1322-1328

5Smith Ad, Cowan JO, Filsell S, et al. Diagnosing asthma:comparisonsbetweenexhalednitricoxidemeasurementsandconventionaltests.AmJRespirCritCareMed2004;169:473-478

6Silkoff PE, McClean PA, Slutsky AS, et al. Marked flow-dependenceofexhalednitricoxideusinganewtechniquetoexcludenasalnitricoxide.AmJRespirCritCareMed1997;155:260-267

7ATS/ERSrecommendationdforstandardizedproceduresfortheonlineandofflinemeasurementsofexhaledlowerrespira-torynitricoxideandnasalnitricoxide.2005.AmJRespirCritCareMed2005;171:912-930

8Menzies D, Nair A, Lipworth BJ. Portable exhaled nitricoxide measurement: comparison with the “gold standard”technique.Chest2007;131:410-414.

9LimKG,MottramC.Theuseof fractionofexhalednitricoxideinpulmonarypractice.Chest2008;133:1232-1242

10BuchwaldF,BaraldiE,CarraroS.etal.Measurementsofexhalednitricoxideinhealthysubjectsage4to17years.JAllergyClinImmunol2005;115:1130-1136

11OlivieriM,TalaminiG,CorradiM,etal.Referencevaluesforexhalednitricoxide(REVENO)study.RespirRes2006;7:94

12OlinAC,BakeB,TorenK.Fractionofexhalednitricoxideal50mL/s:referencevaluesforadult lifelongnever-smokers.Chest2007;131:1852-1856


13OlivieriM,MalerbaM,TalaminiG,etal.Referencevaluesforexhalednitricoxideinthegeneralpopulation.Chest2008;133:831-832

14KharitonovSA,RobbinsRA,YatesD,etal.Acuteandchroniceffectsof cigarette smokingonexhalednitricoxide.AmJRespirCritCareMed1995;152:609-612

15KharitonovSA,YatesD,BarnesPJ,et al. Increasednitricoxideinexhaledairofhumansubjectswithupperrespiratorytractinfections.EurRespirJ1995;8:295-297

16StrunkR,SzeflerS,PhilipsBR,etal.Relationshipofexhalednitricoxidetoclinicalandinflammatorymarkersofpersistentasthmainchildren,JAllergyClinImmunol2003;112:883-892

17Jatakanon A, Lim S, Kharitonov SA, et al. Correlationbetweenexhalednitricoxide,sputumeosinophils,andmetha-cholineresponsivenessinpatientswithmildasthma.Thorax1998;53:91-95

18HefflerE,GuidaG,MarsicoP,etal.Exhalednitricoxideasadiagnostictestforasthmainrhiniticpatientswithasthmaticsymptoms.RespirMed;100:1981-1987

19BrightlingCE,SymonFA,BirringSS,etal.Comparisonofairway immunopathology of eosinophilic bronchitis andasthma.Thorax2003;58:528-532

20SilvestriM,SabatiniF,SpallarossaD,etal.Exhalednitricoxidelevelsinnon-allergicandallergicmono-orpolysensiti-sedchildrenwithasthma.Thorax2001;56:857-862

21KostikasK,PapaioannouAI,TanouK,etal.Portableexhalednitricoxideasa screening tool forasthma inyoungadultsduringpollenseason.Chest2008;133:906-913

22BugianiM,CarossoE,MiglioreE,etal.Allergicrhinitisandasthma comorbidity in a survey of young adults in Italy.Allergy2005;60:165-170

23MooreW,Bleecker,Curran-EverettD,etal.CharacterizationofthesevereasthmaphenotypebytheNationalHeart,Lung,andBlood Institute’sSevere>asthma researchprogram. JAllergyClinimmunol2007;119:405-413

24Spergel J,FoggM,Bokszczanin-KnosalaA.Correlationofexhaled nitric oxide, spirometry and asthma symptoms. JAsthma2005;42:879-883.

ACCP / Capitolo Italiano / Congresso Nazionale

Tel. 081 401201 - Fax 081 404036 - [email protected] - www.gpcongress.com

22 - 24 gennaio 2009Paestum (SA)Centro Congressi Hotel Ariston

Second OpinionCHEST

4 Second opinion


lviaggioaereoprovocaipossianeipasseggericon BPCO.1,2Puòesserecomplicatopredirelarispo-staall’ipossiaedilrischiorelativoalviaggioaereo.Lelinee-guidadell’AerospaceMedicalAssociation3suggerisconocheunvalorestabilediPao2>70mmHgprimadelvoloègeneralmenteadeguatoperunvolosicuro.Altrevalutazionisuggeritecomprendonolacapacitàdicamminare50iardeapassonormaleosalire una rampa di scale senza diventare severa-mentedispnoici.3Iltestdi ipossiaindotta(HIT)è

unesamepiùsofisticatonelpredirel’ipossiadaviag-gioaereoedèraccomandatodall’AerospaceMedicalAssociation3edallaBritishThoracicSociety.4L’HITconsistenelrespirareper20minutiunamisceladigasipossica,conloscopodipredirel’ipossiemiaallamassimaaltitudinepermessaperlacabinapressuriz-zatadell’aeromobile,corrispondentea2438m(8000)piedi).5A2438mlapressionebarometricaèdi565mmHgcirca,6ilchecorrispondeadunapressioneparzialediossigenoinspirato(Pio2)di108mmHg.7

Background: Esistono pochi dati che confrontano il viaggio aereo con il test di ipossia indotta (HIT) in passeggeri con BPCO. Lo scopo di questo studio era di valutare il valore predittivo del-l’HIT sull’ipossiemia durante il volo in passeggeri con BPCO.Metodi: Tredici passeggeri (7 femmine) con BPCO (media ± DS, FEV1/FVC 44% ± 17) si sono offerti volontariamente a partecipare nello studio. I test di funzionalità respiratoria sono stati effettuati prima del volo. Durante il volo sono stati registrati la saturimetria, la pressione nella cabina aerea e la dispnea. Il HIT e il test del cammino di 6 minuti sono stati eseguiti dopo il volo. La saturazione durante il volo è stata confrontata con i risultati dell’HIT e dei parametri di funzionalità respiratoria.Risultati: Tutti i soggetti hanno volato senza supporto di ossigeno e non hanno presentato eventi avversi durante il volo (altezza media 2165 m, range da 1892 a 2365 m). Il viaggio aereo ha cau-sato una desaturazione significativa (saturazione ossiemoglobinica media prima del volo 95% ± 1; saturazione ossiemoglobinica media durante il volo 86% ± 4), che peggiorava con l’attività fisica (saturazione ossiemoglobinica minima misurata con pulsossimetro [Spo2] 78% ± 6). L’HIT ha causato una desaturazione media paragonabile a quella durante il volo (84% ± 4). La pressione parziale media dell’ossigeno inspirato durante il volo (Pio2) era più alta rispetto alla Pio2 durante l’HIT (113 mm Hg ± 3 vs 107 mm Hg ± 1, rispettivamente; p < 0,001). La Spo2 durante l’HIT ha mostrato la correlazione più forte con la Spo2 durante il volo (r = 0,84; p < 0,001).Conclusioni: In passeggeri con BPCO ci si può aspettare una significativa desaturazione durante il volo. I risultati durante l’HIT reggono il paragone con i dati osservati durante il viaggio aereo e le differenze sono spiegate dalla Pio2 e dall’attività fisica. L’HIT è il miglior test di laboratorio comunemente disponibile per predire l’ipossiemia durante il volo.

(CHEST Edizione Italiana 2008; 2:5-11)

Parole chiave:viaggioaereo;BPCO;ipossia;testdiipossiaindotta

Abbreviazioni: Dlco=capacitàdidiffusionepolmonareperilmonossidodicarbonio;ERS=EuropeanRespiratorySociety;Fio2=frazionediossigenoinspirato;HIT=testdiipossiaindotta;Pio2=pressioneparzialedell’ossigenoinspirato;6MWT=testdelcamminodi6minuti;Spo2=saturazioneossiemoglobinicamisurataconpulsossimetro

I

IpossiemiaduranteilviaggioaereovsiltestdiipossiaindottainpasseggericonBPCO*

Articoli originaliCHESTBPCO

Paul T. Kelly, MSc; Maureen P. Swanney, PhD; Leigh M. Seccombe, MSc;Chris Frampton, PhD; Matthew J. Peters, MD, PhD, FCCP; Lutz Beckert, MD, FCCP

PerriprodurrelaPio2allivellodelmarel’HITuti-lizzaunafrazionediossigenoinspirato(Fio2)di0,15inunamiscelaconazoto.L’ossigeno-terapiaèracco-mandata durante il volo quando la Pao2 durantel’HITrisultainferiorea50-55mmHg.3,4

L’integritàdell’HITèstatavalutataprecedente-mente.8,9Dillardecoll.8eNaughtonecoll.9hannodi-mostratoche,inpazienticonBPCOl’ipossiaa2438mpuòessereriprodottadall’HIT(Fio2di0,15l)uti-lizzandounacameraipobarica.Questoimplicachel’HITpossapredirel’ipossiadaviaggioaereo.Tutta-via,sial’HITsiailtestdellacameraipobaricaven-gonoeffettuatiinunambientestabileepotrebberononrappresentaredeltuttolostressfisicoelavaria-bilitàambientaledelviaggioaereo,soprattuttoperlunghitrattidivolo.

L’HITèconsideratoilmigliortestcomunementedisponibileperlavalutazionedelpazienteprimadiunviaggioaereo,10ancheseparecchiautori11,12du-bitanodelleraccomandazioni indicatedall’HIT.Èstatoriportatoun80%diinsuccesso(Pao2<55mmHg)inpazienticonBPCOedinterstiziopatiapolmo-nare,conl’80%disoggettichehannovolatosenzapresentaresintominegliultimi5anni.11Inunacoor-tedipasseggerisaniabbiamoriportato12unnormalerangediPao2durantel’HIT(51-68mmHg)con3soggettichehannoavutouncalo<55mmHg.Ipar-tecipantichehannoavutouncalodellaPao2<55mmHghannovolatosenzapresentareeventiavversiehannoavutounasaturazioneaccettabileduranteilvolo.L’HITèdisegnatoperriprodurrel’ipossiemiaallaminimapressionepermessanellacabinadell’ae-romobile(circa565mmHg).Tuttavia,alcuniprece-dentistudi12-14hannoriportatounapressionenellacabinadell’aeromobilesignificativamente>565mmHg, il che indica che l’HIT potrebbe essere piùstressantedelvolo.Inoltre,unaPao2<55mmHg

siadurantel’HITsiaduranteilvolopotrebbeessereunatipicaebentolleratarispostadeipasseggericonmalattierespiratoriecroniche.

Ilnumerodistudicheesaminanol’attualerispostaalviaggioaereoinpasseggericonBPCOèlimitato.È stata riportata una significativa ipossiemia inpazienticonBPCOdurantevolinonpressurizzati(1650e2250m)1epressurizzati(pressioneequiva-lentea1829m).2Mancanodaticheconfrontino irisultatidell’HITconunaFio2raccomandatadi0,15conquellidelviaggioaereoinpasseggericonBPCO.Inoltre,laletteraturaattualenoncomprendedatidisaturimetriacontinuainvolicondiversimodellidiaeromobilievariedestinazioni.Loscopodiquestostudioè statodi valutare la capacitàdell’HITnelpredirel’ipossiemiaduranteilvoloaereoinpasseg-gericonBPCO.

Materiali e Metodi

Tredicisoggetti (sette femmine)conBPCOdocumentatasisonooffertivolontariamenteaparteciparenellostudio.IsoggetticheintraprendevanounviaggioaereodiloroiniziativasonostatireclutatidallaclinicarespiratoriadelChristchurchHospital.LostudioèstatoapprovatodalComitatoEticoRegionaledell’UpperSouthBetuttiisoggettihannodatoilloroconsensoinformatoscritto.Lostudiocomprendeva3fasi:(1)testdifunzionalitàpol-monareprimadelvolo; (2)misurazioni fisiologichedurante ilvolo;e(3)HITetestdelcamminodiseiminuti(6MWT)dopoilvolo.Le fasi 1e3 sono state svolte alChristchurchHospitalRespiratoryLaboratory(40msopraillivellodelmare).Ipazientieranoinfasedistabilitàclinicadurantetuttelefasidellostudio.L’HITèstatoeseguitodopoilvoloperimplicazionietichedovutealfattochesitrattadiuntestcheprobabilmentenonsarebbenecessarioeseguirealtrimenti.

Indagini prima del volo

Itestdifunzionalitàrespiratoriasonostatieseguitientrounmeseprimadelvolo.La spirometria, i volumipolmonarie lacapacitàdidiffusionepolmonareper ilmonossidodicarbonio(Dlco) sono statimisurati conunpletismografo (Vmax6200Autobox;Viasys;YorbaLinda,CA).Leequazioniutilizzatepercalcolareivaloripredettideiparametridifunzionalitàpolmo-naresonodiHankinsonetal.15edellaEuropeanRespiratorySociety(ERS).16Leprocedureeranoconformiallelinee-guidaperlafunzionalitàpolmonaredel2005dell’AmericanThoracicSociety/ERS.17-19

Indagini durante il volo

Lasaturimetriaelafrequenzacardiacasonostatemisuratedicontinuodurante ilvoloconunpulsossimetroportatile (3100WristOx;NoninMedical;Minneapolis,MN).Questiparametrisonostatiregistratianche5minprimae5mindopoilvolo.LaSpo2mediadurante la fasedicrocieraèconsideratacome laSpo2involo.LaSpo2minimaèilvalorepiùbassoregistratodu-rantelafasedicrociera.Ipartecipantisonostatiistruitiadintra-prendereunanormaleattivitàduranteilvolo,ignorandoidatipulsossimetrici.Inoltre,sonostatiinvitatiaregistrarelaloroatti-vitàduranteilvoloelalorodispneautilizzandolascaladiBorg.20

Lapressionenellacabinaèstatamisurataconunaltimetroap-

*Dal Respiratory Physiology Laboratory (Mr. Kelly and Drs.SwanneyandBeckert),ChristchurchHospital,Christchurch,NewZealand;theDepartmentofThoracicMedicine(Ms.Seccombeand Dr. Peters), Concord Hospital, NSW, Australia; and theUniversity of Otago (Dr. Frampton), Christchurch School ofMedicine,Christchurch,NewZealand.Questo lavoro è stato supportato da una sovvenzione dalChristchurchSchoolofMedicine,UniversityofOtago.Questaricercaèstatacondottaindipendentementedaqualsiasiorganizzazionechepossaavereprofittioperditedallapubblica-zionediquestidati.Nessunodegliautoriècoinvoltoinorganiz-zazioniconinteressifinanziaridirettirelativiall’argomentotrat-tatodall’articoloetuttihannoaccettatodipubblicareirisultati.Manoscritto ricevuto il 20 giugno 2007; revisione accettatail27settembre2007.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Paul T. Kelly, MSc, Christchurch Hospital, Pulmonary Function Laboratory, Riccarton Ave, Christchurch 8001, New Zealand; e-mail: [email protected]

(CHEST 2008; 133:920-926)

� Articoli originali


Analisi statistica

Irisultatisonoespressicomemedia±DS,trannesediversa-mentespecificato.Èstatoutilizzatoilttestperdatiappaiatipervalutareledifferenzatral’HITediparametrisonostatiregistratidurante ilvolo;èstatoconsideratosignificativounvalorep<0,005.IlcoefficientedicorrelazionediPearsonèstatoutilizzatopervalutarelarelazionetrafunzionalitàrespiratoriadibase,HITerispostaduranteilvolo.

risultati

LaTabella1mostraidatidemograficieiparame-tridifunzionalitàrespiratoriadelgruppo.Intuttiipartecipanti,ilrapportoFEV1/FVCeilFEV1eranoinferioriallimitedinormalità.

L’ambientenellacabinadell’aeromobileèriassun-tonellaTabella2.Idatiduranteilvolosonostatire-gistratiinseicompagnieaereee4tipidiaeromobile.Laduratadelvoloandavada1a11oreesitrattavasiadivolinazionalicheinternazionali.Lapressionenella cabina all’altitudine del volo era variabile(Tabella2).Iltempomedioperraggiungerel’altitu-dinedelviaggiodaldecolloeradi20min±2,men-treiltempomediodall’altitudinedelviaggioall’at-terraggioeradi20min±4.

Registrazioni durante il volo

Irisultatidelleregistrazioniinvoloedell’HITso-nopresentatinellaTabella3.Lafrequenzacardiacamediaprimadelvolonondifferivadaquelladuranteilvolo.Lafrequenzacardiacamassimamediaduran-teilvolo(110bpm±15)erasignificativamentepiùalta(p<0,001)dellafrequenzacardiacamediapri-madelvolo(84bpm±14).LaSpo2mediaprimadelvoloeradel95%±1ediminuivaconladiminuzionedellapressionenellacabinadell’aeromobilefinoalraggiungimentodell’altitudinedelviaggio.LaFigura1mostraunesempiodelprofiloSpo2/pressionenellacabina.LaSpo2mediaduranteilvoloeradell’86%±4(p<0,001vslaSpo2primadelvolo).LaSpo2du-ranteilvolodiminuivaulteriormentedurantel’atti-

plicatoalpolso(RA109;OregonScientific;Neu-Isenburg,Ger-mania)calibratoallapartenzadopoavermisuratolapressionebarometrica.Leregistrazionidell’altitudineiniziavanoprimadientrarenellacabinadell’aeromobileederanosalvateautomatica-menteogni60secondi.Siaglialtimetricheipulsossimetrieranostaticontrollatiprimaperlaloroaccuratezza.12Perognifasedivolo,dallaregistrazionecontinuadeiparametriduranteilvolo(Spo2, frequenzacardiacaealtitudine) sonostatiestrapolati ivalorimedi.

Indagini dopo il volo

L’HITeil6MWTvenivanoeseguiticirca2settimanedopoilvolo.Primadell’HITvenivaprelevatosanguearteriosodall’arte-riaradialeconunagodi25gaugeattaccatoadunasiringaepari-nataedilcampionevenivasubitoanalizzatoconunemogasana-lizzatore (ABL 700; Radiometer; Copenhagen, Danimarca).L’HITvenivaeseguitoconlatecnicadescrittadaGongecoll.21Ipartecipanti inalavanounamisceladigas ipossica,con15%diossigenoinequilibrioconazoto(BOCGases;Auckland,NuovaZelanda)attraversounamascheraconreservoir(serbatoio)eunavalvolaadoppiaviachenonpermetteva il rebreathing (HansRudolphInc;KansasCity,MO)per20min.Ipartecipantieranocollegatialcircuitodell’HITattraversounboccaglioeportavanounostringinaso.LaSpo2elafrequenzacardiacavenivanoregi-stratedicontinuoper20minofinoadunaSpo2<80%;nelse-condocasovenivaeffettuatounsecondoprelievoarterioso.Dopo20minutidirecupero,ipartecipantieseguivanoun6MWT22ede-ranoistruitiapercorrerelamaggiordistanzapossibilein6minuti.

Tabella 1—Dati demografici e parametri di funzionalità respiratoria*

Variabili Media±DS Range %teoricoEtà(anni) 62±9 46–77Altezza(m) 1,65±0,07 1,55–1,79Peso(kg) 71±17 48–112FEV1L 0,99±0,42 0,54–1,75 39±20FVC,L 2,31±0,49 1,63–3,47 65±13FEV1/FVC(%) 44±17 16–70TLC;L 6,24±1,61 4,32–9,69 112±18RV,L 3,86±1,52 2,16–6,73 183±65Dlco(mL/mmHg/min) 13,2±3,8 6,6–20,0 56±17

*Valoriespressicomemedia±DS.TLC=capacitàpolmonaretotale;RV=volumeresiduo.

Tabella 2—Riassunto del volo*

Modello Volo Altitudinedicrociera Pressionenellacabina Altitudinedellacabinadell’aeromobile (durata,min) (durata,min) duranteilvolo(mmHg) duranteilvolo(m)A320(n=5) 195±15 153±16 588±17 2156±171B737(n=4) 129±75 90±74 582±7 2228±82B767(n=2) 187±18 150±32 587† 2229†B777(n=2) 607±86 560±88 605† 1892†Tuttiivoli 237±173 196±171 587±13‡ 2165±153‡Range 59–668 22–622 567–605‡ 1892–2365‡

*Valoriespressicomemedia±DS,trannesespecificatodiversamente.A320=AirbusA320;B737=Boeing737(seriesia300che800);B767=Boeing767–300;B777=Boeing777.

†NonsonodisponibiliidatidellapressionenellacabinaduranteunvoloconB767eunoconB777.‡Perquestidatiilnumerodellapopolazioneeran=11.

test;2afinetest).Nonsisonoverificatieventiavver-siduranteilvolo.Cinquepartecipantihannoriferitodispneadurantelosbarco(duepartecipantihannonecessitatodellasediaarotelle).

Indagini dopo il volo

Durantel’HITsièverificataunasignificativadesa-turazione(p<0,001)rispettoaivaloribasali(Tabella3).SièverificatounsignificativocalonellaSpo2dai0ai5mindeltest(p<0,001),dai5ai10min(p<0,01)edai10ai15min(p<0,01).Durantel’ultimope-riododell’HIT(dai15minallafine)laSpo2nonhasubitovariazionisignificative.Duepartecipantisonostatisottopostiademogasanalisial19°mindopouncalodellaSpo2<80.Nonsisonoverificatevariazio-ninellaPaco2onella frequenzacardiacadurantel’HIT(Tabella3).LaFigura3illustralecaratteristi-chedelladesaturazionedell’HIT.IltempomedioalraggiungimentodellaSpo2mineradi17min±4.

Esami di laboratorio e correlazioni con i parametri del volo

Lecorrelazionitraitestdilaboratorioel’ipossie-miadavoloaereosonomostratenellaTabella5.Esi-steunafortecorrelazionetralaSpo2dopol’HITelaSpo2mediadurante ilvolo(r=0,84).Tuttavia, ladifferenzatraquestiparametrièrisultatasignifica-tiva(p<0,05).SiailFEV1chelaDLCOsicorrela-vanosignificativementeconlaSpo2duranteilvolo.LaPao2ariposoeiparametridel6MWTnonsiso-nocorrelaticonlaSpo2duranteilvolo.Inoltre,nonc’eracorrelazionetrailpunteggiodellascalaBorgdurante ilvoloe laSpo2durante ilvolo.Inmodoanalogo,ilpunteggiodellascalaBorgduranteilvolononsicorrelavaconlaSpo2durantel’HIT.

vitàfisicaeilrisultatoèunaSpo2minimamediadel78%±6(p<0,001vslaSpo2duranteilvolo).LaSpo2minimaèstataregistratadopounlassoditem-poampio(da24a198minutidaldecollo).LaTabel-la4descrivelerisposteindividualiall’HITealvolo.LaSpo2minimacoincidevaconilcamminolungoilcorridoio(n=4),l’andareinbagno(n=5)elostareseduti (n=4).LaSpo2dopo ilvoloèritornataaivaloriprimadelvolo.LaFigura2descriveidatirag-gruppatidellaSpo2duranteilvoloeidatidell’HIT.

Osservazioni cliniche durante il volo

LadispneavalutataconlascaladiBorgèaumen-tatada1(“moltoleggera”primadelvolo)a2(“leg-gera”duranteilvolo).Ilvalorepiùaltoosservatodu-ranteilvoloera4(“piuttostoforte”).Cinquesoggettinonhannoriportatodispnea.Ilpunteggiodidispneaduranteilvolosièriprodottoconl’HIT(1primadel

figura1.RealealtitudinedellacabinaeSpo2duranteilvoloinunpartecipantedellostudio.IlrangedellaSpo2durantel’HIT(dai15ai20min)èrappresentatonell’assey2.

Tabella 3—Risposta all’HIT e al viaggio aereo*

Testdilaboratorio Volo

Ariaambiente Fine Durante ValoreminimoVariabili ariposo dell’HIT Pre-volo ilvolo duranteilvolo

Pb,mmHg 761±6 761±6 761±6† 587±13† 587±15†Fio2‡ 0,21 0,15 0,21 Circa Circa 0,21 0,21Pio2,mmHg 150±2 107±1§ 150±1 113±3†|| 113±3†pH 7,42±0,03 7,43±0,03Paco2,mmHg 41±4 40±4Pao2,mmHg 78±9 47±6§Spo2,% 96±2 84±4§ 95±1 86±4|| 78±6¶Frequenzacardiaca,bpm 79±10 78±8 84±14 85±13

*Valoriespressicomemedia±DS.Pb=pressionebarometrica;Pio2=0,2094(Pb-47).7Pio2noncorrettaperumiditàrelativa.†Mancanoidatididuemisurazioni;perquestoparametron=11.‡Fio2èconsideratoparia0,21duranteilvolo.§p<0,001(ariaambienteariposovsHIT).||p<0,001(pre-volovsaltitudineduranteilvolo).¶p<0,001(valoreminimoduranteilvolovsaltitudineduranteilvolo).

0 50 100 150 200Tempo(min)

800

750

700

650

600

550

500

imbarcodecollofasedicrocieraatterraggiosbarco

Pb

(mm

Hg

)

Pbsealevel

Spo2PbHITSpo2(15-20min)

sbar

co

imb

arco

cam

min

o

inp

ied

i

Sp

o2

(%)

8 Articoli originali


discussione

Inquestostudio,larispostaall’ossigenazionedu-ranteilvoloèstataconfrontataconl’HITin13pas-seggericonBPCO.Ilviaggioaereohaprovocatounasignificativadesaturazione,peggiorataconl’attivitàfisica.LaSpo2dell’HITeracomparabileallaSpo2media durante il volo. Nonostante la significativadesaturazioneduranteilvolo,nonsisonoverificatieventiavversi.LaSpo2dell’HIThamostratolacor-relazionepiùforteconlaSpo2mediaduranteilvolo.

L’HITèuntestdilaboratoriopraticoperpredirel’ipossiemiadaviaggioaereoinpazienticonmalattiapolmonare.Tuttavia,precedentementenonèstatoconfrontatocongliattualiviaggiaereipressurizzati.Ilnostroobiettivoprimarioeradivalutarelarelazio-netral’HITeilviaggioaereoinpasseggericonBPCO.LaSpo2dell’HITeramarginalmentepiùbassadella

Spo2mediaduranteilvolo.Unaprobabilecausadel-ladisparitànellaSpo2potrebbeessereladifferenzanellaPio2tral’HITeilvolo.LaPio2dell’HITècal-colataesseredi107mmHg,approssimativamentecomelaPio2(circa108mmHg)duranteilvoloaereoallaminimapressionepermessanellacabina,paria565mmHg.AbbiamocalcolatolaPio2mediaduran-te il volopari a113mmHg,più favorevoledellaPio2dell’HIT,laqualeportaavaloripiùaltidisatu-razioneossiemoglobinica.Sonostatesegnalatepres-sioni nella cabina dell’aeromobile > 565 mm Hg(equivalentia<2438m),2,12-14 ilcheindicachelostressipobaricodelvolopotrebbeessereminorediquellopredettodall’HIT.Questa era la causapiùprobabiledelladisparitàtraSpo2dell’HITeSpo2mediaduranteilvolo.

figura 2.DatiraggruppatidellaSpo2duranteilvolovsl’HIT. figura 3.Curvadidesaturazionedurantel’HIT(Spo2espressacomemedia±DS).

Tabella 4—Risposte individuali all’HIT e al viaggio aereo*

Testdilaboratorio Viaggioaereo(fasedelvolo)

Pre-HIT HIT Attività FEV1, Dlco, Pao2, Pao2, HIT Media Minima allaminima SbarcoSesso %teorico %teorico mmHg mmHg Spo2,% Spo2,% Spo2,% Spo2 dall’aereo

F 28 30 79 40 78 77 66 Cammino DispneaM 18 39 82 41 79 84 74 CamminoF 36 43 72 41 82 86 81 Seduta SediaarotelleM 18 35 73 42 80 79 75 Seduto SediaarotelleF 72 67 67 45 84 88 82 CamminoF 51 59 74 45 84 89 79 InbagnoM 21 51 78 45 84 84 78 Inbagno DispneaM 34 59 73 46 83 83 72 InbagnoM 13 50 76 47 84 85 72 Cammino DispneaF 52 78 68 50 88 89 82 InbagnoF 76 88 83 55 92 90 78 InbagnoF 38 56 93 55 87 91 88 SedutaM 48 68 98 61 90 91 83 SedutoMedia±DS 39±20 56±17 78±9 47±6 84±4 86±4 78±6

*IpartecipantisonoriportatiinordineascendentediPao2durantel’HIT.M=maschio;F=femmina.

100

90

80

70

60pre-volocrocieraminimodurantepost-voloilvolo

+DSHITSpo2

HITSpo2

–DSHITSpo2

Fasidelvolo

Sp

o2

(%)

Spo2±DS

100

98

96

94

92

90

88

86

84

82

80

78

p<0,001

Sp

o2

(%)

Spo2

Tempo(min)

0 5 10 15 20

p<0,01

p<0,01NS

Tempomediodelcampionedisanguearteriosoperl’emogasanalisi

Unpuntodeboledell’HITèl’impossibilitàdipoterfareattivitàdurantel’esame.Ilviaggioaereocompor-tastresssecondariall’ipobaria(es.movimentoall’in-ternodellacabina,andare inbagno).Seccombeecoll.11hannomostratochel’aggiuntadiunacammi-natadi50mdurantel’HITpeggioral’ipossiemiainpazienticonmalattierespiratorie.Questoèstatodi-mostratoancheinstudiconcameraipobarica9,23,24eduranteilvoloinpazienticonBPCO.2Abbiamotro-vatochelasaturazioneprimadelvolo,parial95%diminuivaal86%duranteilvolo,conun’ulterioreri-duzioneal78%durantel’attivitàinvolo,valoresignifi-cativamenteinferioreaquelloosservatoconl’HIT.Perunastimapiùaccuratadell’ossigenazioneinvolo,l’HITdovrebbecomprendereuneserciziodilieveentità.

Lelinee-guidadellaMedicinaAerospaziale3sug-gerisconounvalorediPao2>70mmHgprimadelvoloperunviaggio in sicurezza.Numerosi autorihannomessoindubbioquestovalore-sogliasugge-rendochenon sempreassicuraun’adeguataPao2durante il volo. È consigliabile il supplemento diossigenoterapiasesiaspettachelaPao2scendasottolasogliadi50-55mmHg.3,4InquestostudiolaPao2primadell’HITera>70mmHgper11su13sogget-ti(Figura4);perciò,perquestisoggettiilvolosenzaossigenoterapia è stato considerato essere sicuro.

Dopol’HIT,laPao2haraggiuntovalori<55Hgin11soggetti,ilcheindicachequestipasseggeriavreb-berodovutovolareconilsupplementodiossigeno;questo fattocontraddice le raccomandazionidellelinee-guida attuali, ma è conforme a studi prece-denti2,11,23checonfermanocheunaPao2basale>70mmHgnonassicuraunaPao2>55mmHgduranteilvolo.Nonostantel’ambiguitàdiquestesogliedel-l’ossigeno,tuttiipartecipantiinquestostudiohannovolatosenzasupplementodiossigenoesenzapresen-tareeventiavversi.QuestoevidenzialeincoerenzedellasogliadellaPao2siaprimadelvolosiadell’HITriguardoallaprescrizionedell’ossigenoterapiainvo-lo.Sononecessariulterioristudi,piùampieprospetti-ciperfornirechiarezzariguardoallasogliadiossige-noassolutaelanecessitàdiossigenoterapiainvolo.

Inquesto studio, abbiamoosservatouna severaipossiemiadurantel’HITeilviaggioaereoinpasseg-gericonBPCO.AltristudiinpazienticonBPCOconHIT,1,8,9,11cameraipobarica,8,9,23viaggioaereononpressurizzato1epressurizzato2hannoriportatosimililivellidiipossiemia.Nessunostudioprecedentehadocumentato la presenza di eventi seri dovuti adun’ipossiaacuta.Inquestacoorteunaipossiemiatran-sitoriacapitaregolarmenteel’ipossiasperimentatainvolopotrebbeesseretolleratasenzaeventiavversi.Attualmente,nonènotoinqualemisurailrischiocomplessivoèlegatoallaseveritàoladuratadell’ipos-siemia.25Inostririsultaticonfermanocheipasseg-gericonBPCOavrannounadesaturazionesignifica-tiva,laqualeèinaccettabiledalleattualilinee-guida;tuttavia,essipotrebberotollerarequesto livellodiipossiemiaconminimorischioperlasalute.

NonèriportatoinletteraturalostressdopoilvoloinpasseggericonBPCO.Inquestostudio5soggettihannopresentatoimportantedispneadurantelosbar-codall’aeromobilee2dilorohannonecessitatodellasediaarotelle.Quandoconfrontaticon lapopola-zionetotale,questipazientipresentavanovalorimedidiFEV1(%delteorico),Dlco(%delteorico),Pao2durantel’HITeSpo2duranteilvolopeggiori.Nono-stanteilmeccanismodellostresspost-ipossicononsianoto,èprobabilecheipasseggericonseveracompro-missionemeccanicaedellacapacitàdidiffusioneri-chiedanoassistenzadurantelosbarcodall’aeromobile.

Gliautorihannocercatodipredirecondiversaper-centualedisuccessolarispostaall’ipobariaconmisu-

figura 4.Rispostadell’ossigenazioneduranteHITevoloaereo,inordineascendentedalvalorepiùbassoaquellopiùaltodellaPao2allafinedell’HIT.Lagravitàdell’ostruzionesibasavasullaclassificazionedellelinee-guidadell’AmericanThoracicSociety/ERSdel2005.26e. severa=ostruzioneestremamentesevera;m.severa=ostruzionemoderatamentesevera.

Tabella 5—Correlazione tra ipossiemia durante il volo e test di laboratorio*

Pao2 Pao2 Spo2 FEV1% Dlco% 6MWTVariabili ariposo durantel’HIT durantel’HIT teorico teorico DistanzaSpo2mediaduranteilvolo r=0,36/NS r=0,77/p<0,01 r=0,84/p<0,001r=0,65/p<0,05r=0,79/p<0,01 r=0,35/NSSpo2minimaduranteilvolo r=0,28/NS r=0,61/p<0,05 r=0,62/p<0,05 r=0,49/NS r=0,53/NS r=0,29/NS

*NS=nonsignificativo.

100

80

60

40

Pao

2p

re-H

IT(m

mH

g)

Pao

2fin

e-H

IT(m

mH

g)

Spo290%(10)

Sp

o2

med

iad

uran

te

ilvo

lo(%

)S

po

2m

inim

ad

uran

te

ilvo

lo(%

)

100

80

60

Gravitàdell’ostruzione

Pao270mmHg(3)

Pao255mmHg(3)

Pao250mmHg(4)

e.s

ever

ae.

sev

era

seve

rae.

sev

era

lieve

m.s

ever

ae.

sev

era

e.s

ever

ae.

sev

era

m.s

ever

alie

vese

vera

seve

ra



razioniinlaboratorioinsoggetticonmalattiapolmo-nare. I fattori predittivi riportati comprendonoDlco,2,24capacitàaerobica2ePao2ariposo.2,8,21,24In questo studio, nonostante una certa variabilitànellapressionedellacabinaenelladuratadelvolo,abbiamotrovatounafortecorrelazionetralaSpo2mediadurante ilvoloe laPao2e laSpo2durantel’HIT,ilcheconfermal’utilitàdell’HITnelpredirel’ossigenazioneduranteilvolo.LaDlco(%delteo-rico)hamostratounafortecorrelazioneconlaSpo2mediaduranteilvolo,ilchesottolineailruolodelloscambiodeigasedell’ipossiainpazienticonBPCO.Nonabbiamotrovatonessunacorrelazionetraipara-metridel6MWTelaSpo2duranteilvolo,fattochesuggeriscechel’ideadiutilizzareitestdelcamminopervalutarel’idoneitàavolarenonèvalida.

Riassumendo,abbiamoregistratolarispostaall’os-sigenazionedaviaggioaereoinungruppodi13pas-seggericonBPCO.Ilviaggioaereoprovocavaunasignificativadesaturazionechepeggioravaconl’atti-vitàfisicainvolo.Nonostantel’importanteipossiainvolo,nonsonostatiriportatieventiavversidurantelacrociera.LaSpo2durantel’HITsicorrelavaconlaSpo2mediaduranteilvolo,ilcheconfermalasuacapacitànelpredirel’ipossia.Nonostantealcunideinostripartecipantifosseroautorizzatiall’utilizzodel-l’ossigenoterapiainvolo,nessunodilorohaavvertitolanecessitàditalepresidio.LanostraopinioneècheunaPao2durantel’HIT<55mmHgnondovrebbeindicareautomaticamentelanecessitàdiossigenote-rapiainvolo,mapiuttosto,incoraggiareladiscussio-neconilmedicosuirischieibeneficidelvoloconosenzasupplementodiossigeno.Ènecessariaulterio-rericercaperdeterminareilgradoeladuratadell’i-possia in relazione al suo conseguente rischio dieventoavverso.Questoaiuterebbeastabiliredellelinee-guidaappropriateebasatesull’evidenzaperilviaggioaereo,perpasseggericonmalattierespirato-rie.Secondonoi,l’HITèilmigliortestdilaboratoriocomunemente disponibile per predire l’ipossiaduranteilvolo.

RINGRAZIAMENTI: Gli autori ringraziano il ChristchurchSchoolofMedicine,UniversityofOtagoeisoggettichehannopartecipatoallostudio.

BiBliografia

1SchwartzJS,BencowitzHZ,MoserKM.Airtravelhypoxemiawithchronicobstructivepulmonarydisease.AnnInternMed1984;100:473–477

2AkerøA,ChristensenCC,EdvardsenA,etal.Hypoxaemiainchronic obstructive pulmonary disease patients during acommercialflight.EurRespirJ2005;25:725–730

3Aerospace Medical Association Medical Guidelines TaskForce.Medicalguidelinesforairtravel.2nded.AviatSpaceEnvironMed2003;7:A1–A19

4BritishThoracicSocietyStandardsofCareCommittee.Man-agingpassengerswithrespiratorydiseaseplanningairtravel:British Thoracic Society recommendations. Thorax 2002;57:289–304

5CodeofFederalRegulations.Title14,part25.841.Washington,DC:USGovernmentPrintingOffice,1986

6WestJB.Predictionofbarometricpressuresathighaltitudeswith the use of model atmospheres. J Appl Physiol 1996;81:1850–1854

7WestJB,ShoeneRB,MilledgeJS.Highaltitudemedicineandphysiology.4thed.London,UK:HodderArnold,2007;23

8Dillard TA, Moores LK, Bilello KL, et al. The preflightevaluation:acomparisonofthehypoxiainhalationtestwithhypobaricexposure.Chest1995;107:352–357

9NaughtonMT,RochfordPD,PrettoJJ,etal.Isnormobaricsimulationofhypobarichypoxiaaccurateinchronicairflowlimitation?AmJRespirCritCareMed1995;152:1956–1960

10DillardTA,BansalAK.Commentary:pulseoximetryduringairtravel.AviatSpaceEnvironMed2007;78:143–144

11SeccombeLM,KellyPT,WongCW,etal.Effectof simu-lated commercial flight on oxygenation in patients withinterstitial lungdiseaseandchronicobstructivepulmonarydisease.Thorax2004;59:966–970

12Kelly PT, Swanney MP, Frampton C, et al. Normobarichypoxiainhalationtestvs.responsetoairlineflightinhealthypassengers.AviatSpaceEnvironMed2006;77:1143–1147

13KellyPT,SeccombeLM,RogersPG,etal.DirectlymeasuredcabinpressureconditionsduringBoeing747–400commercialaircraftflights.Respirology2007;12:511–515

14Cottrell JJ.Altitudeexposuresduringaircraft flight: flyinghigher.Chest1988;93:81–84

15HankinsonJL,OdencrantzJR,FedanKB.Spirometricrefer-encevaluesfromasampleofthegeneralUSpopulation.AmJRespirCritCareMed1999;159:179–187

16CotesJE,ChinnDJ,QuanjerPH,etal.Standardizationofthemeasurementoftransferfactor(diffusingcapacity):ReportWorking Party Standardization of Lung Function Tests,EuropeanCommunityforSteelandCoal;OfficialStatementof the European Respiratory Society. Eur Respir J 1993;6(suppl):41–52

17MillerMR,HankinsonJ,BrusascoV,etal.Standardisationofspirometry.EurRespirJ2005;26:319–338

18WangerJ,ClausenJL,CoatesA,etal.Standardisationofthemeasurementof lungvolumes.EurRespirJ2005;26:511–522

19MacIntyreN,CrapoRO,ViegiG,etal.Standardisationofthesingle-breathdeterminationofcarbonmonoxideuptake inthelung.EurRespirJ2005;26:720–735

20BorgGA.Psychophysicalbasesofperceivedexertion.MedSciSportsExerc1982;14:377–381

21Gong H Jr, Tashkin DP, Lee EY, et al. Hypoxia-altitudesimulation test: evaluation of patient with chronic airwayobstruction.AmRevRespirDis1984;130:980–986

22American Thoracic Society. Guidelines for the six-minutewalktest:AmericanThoracicSocietystatement.AmJRespirCritCareMed2002;166:111–117

23ChristensenCC,RygM,RefvemOK,etal.Developmentofseverehypoxaemiainchronicobstructivepulmonarydiseasepatients at2,438m (8,000 ft) altitude.EurRespir J2000;15:635–639

24Christensen CC, Ryg MS, Refvem OK, et al. Effect ofhypobarichypoxiaonbloodgasesinpatientswithrestrictivelungdisease.EurRespirJ2002;20:300–305

25Seccombe LM, Peters MJ. Oxygen supplementation forchronic obstructive pulmonary disease patients during airtravel.CurrOpinPulmMed2006;12:140–144

26PellegrinoR,ViegiG,BrusascoV,etal.Interpretivestrate-giesforlungfunctiontests.EurRespirJ2005;26:948–968

’ipertensionepolmonare(IP)complicafrequen- tementelafibrosipolmonareidiopaticaavanzata(FPI)edèassociataadundecorsopocofavorevole.1-7Attualmente,ilcateterismocardiacodestro(CCD)èl’unicometodoaccettatoperladiagnosidiIPinpa-zienticonFPI.Tuttavia,questametodicaèinvasivaecostosa.Anchesel’ecocardiografiaelamisurazio-nedeldiametrodell’arteriapolmonareprincipaletramiteTCsono indaginicomunementeutilizzate

per selezionarepazienti conIP secondariaaFPI,nonpermettonodiottenererisultatiattendibili.4,8,9

L’attendibilitàdeirisultatiottenuticonmetodichenoninvasiveperladiagnosidiIPinpazienticonFPImigliorerebbelasicurezzaperilpaziente,ridurrebbeicostiegarantirebbel’esecuzionedelCCDintempiappropriati.

Recentemente,abbiamodimostratocheilrappor-totraCVFeDlcoespressoinpercentualedelpre-

L

Premessa: Abbiamo messo a punto un metodo per selezionare pazienti affetti da ipertensione polmonare (IP) secondaria a fibrosi polmonare idiopatica (FPI), basato sull’utilizzo di una for-mula per predire la pressione arteriosa polmonare media (PAPM) tramite i parametri di misura-zione della funzione polmonare standard. L’obiettivo di questo studio è stato quello di convali-dare questo metodo in un gruppo separato di pazienti con FPI.Metodi: Studio trasversale di 60 pazienti con FPI provenienti da due diversi centri. L’accura-tezza della stima della PAPM è stata valutata esaminando la correlazione fra la PAPM predetta e misurata e l’ampiezza dell’errore di valutazione. La capacità discriminatoria del metodo di valu-tazione della IP è stata effettuata utilizzando l’area sottostante la curva ROC (receiver operating characteristic curve).Risultati: Secondo quanto previsto, abbiamo riscontrato una forte correlazione tra la PAPM pre-detta e misurata (r = 0,72; p < 0,0001). Il 72% della PAPM predetta era entro i 5 mm Hg della PAPM misurata. L’area sottostante la curva ROC per la predizione dell’IP era di 0,85 e non era diversa per entrambi i centri di studio. La formula della PAPM predetta > 21 mm Hg era asso-ciata con una sensibilità, una specificità, un valore predittivo positivo e negativo di 95%, 58%, 51% e 96%, rispettivamente, per l’IP definita come PAPM, rilevata al cateterismo cardiaco destro > 25 mm Hg. Conclusioni: La formula predittiva per la PAPM, tramite misurazione della funzione polmonare, può essere utilizzata per lo screening di pazienti con IP secondaria a FPI.


Parole chiave:fibrosipolmonareidiopatica;predizione;fibrosipolmonare;ipertensionepolmonare

Abbreviazioni:ROC=receiveroperatingcharacteristiccurve;IC=intervallodiconfidenza;Dlco=testdidiffusionepolmonarealmonossidodicarbonio;FPI=fibrosipolmonareidiopatica;PAPM=pressionearteriosapolmonaremedia;VPN=valorepredittivonegativo;PFR=provedifunzionalitàrespiratoria;IP=ipertensionepolmonare;VPP=valorepredittivopositivo;CCD=cateterismocardiacodestro;Spo2=saturazionearteriosadell’ossigenorilevataconpulsiossi-metro;UCLA=UniversityofCalifornia,LosAngeles

MALATTIA VASCOLARE POLMONARE

Articoli originali

Convalidadiunametodicadiscreeningperl’ipertensionepolmonarenellafibrosipolmonareidiopaticaavanzata*

David A. Zisman, MD, MS, FCCP; Arun S. Karlamangla, PhD, MD;Steven M. Kawut, MD, MS, FCCP; Oksana A. Shlobin, MD; Rajeev Saggar, MD;David J. Ross, MD; Marvin I. Schwarz, MD, FCCP; John A. Belperio, MD;Abbas Ardehali, MD; Joseph P. Lynch, III, MD;Steven D. Nathan, MD, FCCP



detto,associato,inunaformuladiregressionelineareallasaturazioneemoglobinica,rilevataconlapulsios-simetria(Spo2),permettediselezionarepazienticonIPsecondariaaFPI.4Èstatodimostratocheillimitedi25mmHgperlapressionearteriosapolmonaremedia(PAPM)stimataconl’utilizzodellaformulahaunasensibilità,specificità,valorepredittivopositivo(VPP)enegativo(VPN)perl’IP(definitacomePAPM>25mmHgrilevataconilCCD)rispettivamentedel71%,81%,71%e81%.Utilizzandounlimitepiùbasso,di21mmHg,perlaPAPMabbiamoottenutounincrementodellasensibilità(100%)perilrileva-mentodellaIP(definitacomePAPM>25mmHgrilevataconilCCD)conunaminimaperditainspe-cificità(40%).4L’applicabilitàdellaformulaèstatavalutata tramitemetodica“bootstrap”;comunque,l’utilizzosucampioniinterninongarantiscel’appli-cabilitàinaltrepopolazioni.10,11Pertanto,èessenzia-leunaconvalidaesternaindipendenteprimadipoterdaredelleraccomandazionisullapossibilitàdiuti-lizzodellaformulanellapraticaclinica.12,13Quindi,loscopodiquestostudioèstatoquellodiconvalida-relaformuladipredizioneperlaselezionedipazien-ticonIPsecondariaaFPIinunapopolazioneesterna.

Materiali e Metodi

Convalida del campione

AbbiamoesaminatoidaticlinicidipazienticonFPIdell’InovaFairfaxHospitaltrailluglio1997eilfebbraio2007edell’Uni-versityofCalifornia,LosAngeles(UCLA)MedicalCentertrailluglio2006(successivamenteallachiusuradellostudiodideriva-zionedella formula4)e il giugno2007.Pertanto, il gruppodipazientidiquestostudioètotalmentediversodaquelloutilizzatoperlosviluppodellaformula.4Lostudioèstatoapprovatodaicomitatieticidell’InovaFairfaxHospitaledell’UniversityofCali-fornia,LosAngeles(UCLA)MedicalCenter.Tuttiipazientiva-lutatirientravanoneicriteridiagnosticiperl’IPIelamaggioranza(71%)presentavanounquadroistopatologicodipolmoniteinter-stizialeusuale.14Ipazienticandidatiadessereinclusiinquestostudiosonorisultati132.PeressereinclusiipazientidovevanoavereeffettuatounCCD, lePFRe laSpo2 in aria ambienteentro3mesisuccessiviall’esecuzionedelcateterismo.IlCCDèstatoeseguitonelcontestodiunavalutazioneperiltrapiantopol-monare. I motivi di esclusione di alcuni pazienti sono stati iseguenti:(1)datimancanti(46pazienti),e(2)PFRoSpo2noneseguiteentro3mesidalCCD(26pazienti).Sessantapazientichepresentavanoicriteridiinclusionehannocostituitolacoortedi convalida (35 pazienti per l’Inova Fairfax Hospital e 25pazientiperl’UCLA).

Misurazioni

L’IP è stata definita come PAPM > 25 mm Hg rilevata alCCD.15Lapressionediocclusionearteriosapolmonare<15mmHgelaresistenzavascolarepolmonare>3unitàWoodnonsonostateutilizzatenelladefinizionediIP,inquantononfornisconoulterioriinformazioniprognostichesullaPAPMinpazienticonFPI.1,7Pertanto,abbiamoutilizzatoper ilnostrometodo,unaPAPM>25mmHg,comeparametrodiselezionedeipazientichesuccessivamentevenivaconfermatotramiteCCD(quandoglialtriparametriemodinamicisirendevanodisponibili).PerlePFRelapulsiossimetriaèstatautilizzatalametodologiastan-dard.16,17LaSpo2inariaambientevenivamisuratadopoalmeno5minutidalrestodelleprove.LeequazionidiCrapoecoll.16sonostateutilizzatepercalcolarelaCVFinpercentualedelpre-detto.LeequazionidiCrapoeMorris17sonostateutilizzateperilcalcolodellaDlcoinpercentualedelpredetto.Pervalutarel’impattodeivaloripredettialternatisullacapacitàdiscriminato-riadelmetodo,abbiamoutilizzatodelleulterioriequazioniperilcalcolodellaCVF18edellaDlcopredetta.19,20Per il calcolodellaPAPMpredetta(espressainmmHg),abbiamoutilizzatolaseguenteequazionederivatadalnostrogruppo:4

PAPM=–11,9+0,272XSpo2+0,0659X(100–Spo2)2+3,06XCVF(%predetto)/Dlco(%predetto)

Analisi statistica

Ilnostroobiettivoèstatoquellodiverificarel’utilitàdellafor-muladellaPAPMstimatavalutandosial’esattezzadellaPAPMpredettachel’affidabilitàdellaIPpredetta.Inprimoluogo,laqualitàdellaPAPMèstatavalutataesaminandolapercentualediPAPMcherientravatrai5ei10mmHgdellaPAPMmisuratadirettamenteattraversoCCD.Questacondizioneèstatavalutata,ancheseparatamente,sianeicampionidell’UCLAchedell’InovaFairfaxHospital.IlcoefficientedicorrelazionesecondoPearsonèstatoesaminatotraPAPMpredettaequellamisuratatramite

*Da Division of Pulmonary and Critical Care Medicine,(Drs.Zisman,Saggar,Ross,Belperio,andLynch)andDivisionofGeriatrics (Dr. Karlamangla), Department of Medicine, andDivisionofCardiothoracicSurgery(Dr.Ardehali),Departmentof Surgery, David Geffen School of Medicine, University ofCalifornia,LosAngeles,LosAngeles,CA;DepartmentofMed-icine(Dr.Kawut),CollegeofPhysiciansandSurgeons,JosephL.MailmanSchoolofPublicHealth,ColumbiaUniversity,NewYork,NY;AdvancedLungDiseaseandTransplantProgram(Drs.ShlobinandNathan),InovaFairfaxHospital,FallsChurch,VA;and Department of Medicine (Dr. Schwarz), University ofColoradoHealthSciencesCenter,Denver,CO.TuttoillavoroèstatoeffettuatoallaDavidGeffenSchoolofMed-icine,UniversityofCalifornia,LosAngeles;eall’InovaFairfaxHospital.QuestolavoroèstatosostenutoinparteconifondidelNationalInstitutesofHealth:5U10HL080411toD.A.Z.;5P30AG028748toA.S.K.;andHL080206andHL086491toJ.A.B.IlDr.Zisman,pereffettuareglistudimulticentrici,haricevutoisussidiperlaricercadaIntermuneandActelionPharmaceuticals.IlDr.ZismaneSchwarzsonofinanziatidalNationalInstitutesofHealthIPFClinicalResearchNetwork,cheincludelapartecipa-zioneallostudiosull’ipertensionepolmonaretrattataconsildena-fil.IlDr.NathanharicevutoifinanziamentidaActelion,Ency-siveeGileadPharmaceuticals,dicuièconsulente.Inoltre,haricevutoilfinanziamentodiricercadaActelionedaUnitedThe-rapeutics.IlDr.KawutharicevutoifinanziamentidaActelion,Encysive, Gilead e United Therapeutics. Nessuno degli altriautorihaconflittidiinteressedadichiarare.Manoscritto ricevuto l’8 ottobre 2007; revisione accettatail16novembre2007.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: David A. Zisman, MD, MS, FCCP, Director, Interstitial Lung Disease Center, David Geffen School of Medi-cine at UCLA, 37–131 Center for Health Sciences, Los Angeles, CA 90095; e-mail: [email protected]

(CHEST 2008; 133:640-645)

CCD.Insecondoluogo, lacapacitàdiscriminantedelmetododellaIPpredettaèstatavalutatautilizzandol’areasottostantelacurva ROC (receiving operating characteristic curve).21,22 LacurvaROCèstataesaminataancheseparatamentetraicampionidell’UCLAedell’InovaFairfaxHospitaleabbiamovalutatoladifferenzatraleduecurveutilizzandoilmetodopubblicatodaHanleyeMcNeil.21Tuttiitesteranoaduecodeevaloridip<0,05sonostaticonsideratisignificativi.L’analisistatisticaèstataeffettuatautilizzandoilsoftware(SASversione9.1;SASinstitute;CaryNC;eMedCalcperWindows,versione9.2.0.0;MedCalcSoftware;Mariakerke,Belgio).

risultati

Confronto tra i pazienti appartenenti alla coorte di convalida e quelli esclusi

Ipazientiappartenentialcampionediconvalida(n=60)eranopiùgiovaniepresentavanoungradodicompromissionepolmonarepiùavanzatorispettoaquelliesclusidallostudio(n=72)maeranosimiliperquantoconcerne il sesso, larazzae ivaloridiSpo2 (Tabella1).Tuttoquestoè inaccordocon ilfattocheilcateterismocardiacodestroèstatoeffet-tuatosoprattuttoneipazienticonmalattiaavanzatasottopostiavalutazionepertrapiantopolmonare.

Accuratezza della PAPM predetta

Abbiamoriscontratounaimportantecorrelazionesecondoquantoprevisto,tralaPAPMpredettaequel-lamisuratatramiteCCD(r=0,72,p<0,0001;Figu-ra1).Perl’interacoortelaPAPMpredettaeraaccu-rata(entroi10mmHgrispettoaquellamisurataconCCD)nel93%(ICdel95%,84-97%)deipazienti.Inoltre, il72%(ICdel95%,60-82%)dellaPAPMpredettaeraentroi5mmHgrispettoaquellamisu-ratatramiteCCD.L’accuratezzadellaPAPMstimatanelgruppodi convalidaprovenientedall’UCLAedall’InovaFairfaxHospitalerasimile.

Caratteristiche di rendimento dell’IP predetta

Lecapacitàdiresadellaformulaperl’IPpredettasonorisultatenotevoliemoltosimiliaquelleotte-nuteinunaltrolavorooriginale(Tabella2).4IlVPNdell’IPpredettaèalto:l’83%deipazienticonPAPMpredetta≤25mmHgnonavevanoIP(definitacomePAPM>25mmHgcalcolataconilCCD),mentreil96%deipazienticonPAPMpredetta≤21mmHgnonavevanoIP(definitacomePAPM>25mmHgcalcolatacon ilCCD).Variando ilpuntodicutoffdellaPAPMpredettasimodificavanolasensibilità,laspecificità,ilVPNeilVPPdellaformula.Daunaparte,perlaformulaconPAPMpredetta≤19mmHg, ilVPNeradel100%mentre ilVPPdel39%(perl’IPdefinitacomePAPM>25mmHgcalcolatacon ilCCD);dall’altra,per la formulaconPAPMpredetta≤35mmHg,ilVPNeradel73%mentreilVPPeradel100%(perl’IPdefinitacomePAPM>25mmHgcalcolataconilCCD).IlVPNrimanevauniformementealto(≥73%)indiversecondizioni.

Ladiscriminazioneèunamisuradellacapacitàdidistinzionetrapazientichesvilupperannoequellichenonsvilupperannounadeterminatacondizione,inquestocasol’IP.23LacapacitàdiscriminatoriadelmetododellaIPpredettaèstatavalutatautilizzandounacurvaROC(Figura2).Unvaloredi1,0indicacheilmodellopredittivoèingradodidiscriminareperfettamentetrapazienticonundiversodecorso,

figura 1. Relazione tra PAPM predetta e PAPM misuratatramiteCCD(r=0,72,p<0,0001).

Misuratavspredetta

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

PAPMmisurataconCCD(mmHg)

PAP

Mp

red

etta

(mm

Hg

) 60

50

40

30

20

10

0

Tabella 1—Statistica descrittiva delle principali caratteristiche basali*

Caratteristiche Campionedi Esclusi Valore convalida(n=60) (n=72) dip†

Età,anni 62,6(8,0) 65,8(10,6) 0,03Sessomaschile 73,0 62,8 0,16Razza 0,12Biancanon-Ispanica 75,0 79,0BiancaIspanica 6,0 13,2Altri‡ 19,0 7,8FVC,L 2,2(0,7) 2,5(0,8) 0,03FVC,%predetto 54,8(19,9) 64,3(15,8) <0,01Dlco,mL/mmHg/min 9,0(3,6) 11,1(4,8) <0,01Dlco,%predetto 34,03(12,8) 46,8(20,2) <0,01Spo2,% 92,7(4,7) 93,7(4,6) 0,23PAPM,mmHg 23,5(7,8) 24,2(9,5)§ 0,72

*Idatisonoespressicomemedie(DS)o%.L’etàedilsessoeranodisponibiliin66dei72pazienti.Larazzaeradisponibilein66dei72pazienti.L’FVCassolutaequellain%delpredettoeranodispo-nibiliin68dei72pazienti.IvaloridellaDLCOespressainassolutoein%delpredettoeranodisponibiliin62dei72pazienti.IvaloridellaSpo2eranodisponibiliin64dei72pazienti.

†Abbiamoconfrontatolevariabilidiinteresseutilizzandoteststan-dardperilconfrontodellemedie(testtdiStudent),mediane(testdiWilcoxondelasommadiranghi)edellepercentuali(testc2otestesattodiFisherseledimensionidelcampioneeranoesigue).

‡InclusigliAsiaticieipazientidicolorenonispanici.§Questi26pazientiavevanoidatidelCCDmasonostatiesclusiin

quanto le loroPFRo ivaloridellaSpo2noneranostatieseguitientro3mesidall’esecuzionedelCCD.



mentreunvaloredi0,5indicacheilmodelloinque-stionenonèdotatodicapacitàpredittive.23Lacapa-citàdiscriminatoriadelmetododell’IPpredettaèstataevidenziata,inmanieraevidente,tramiteunacurvaROCdi0,85(ICdel95%,0,73-0,93)cheerasimileaquelladellacoortediconvalida(0,83).4Inol-tre,leproprietàdiscriminatoriedell’IPpredettatraipazientidelcampionediconvalidaprovenientedal-l’UCLAeranosimiliaquelledeipazientiprovenientidall’InovaFairfaxHospital(ROC=0,82eROC=0,80rispettivamente;p=0,4).LecurveROCeranovirtualmenteidentichequandoleequazionidipredi-zionealternataeranoutilizzatepercalcolareivaloridell’FVCedellaDlcopredetta(datinonmostrati).

discussione

Abbiamoconvalidatounaformula,sviluppatarecen-temente,perlapredizionedellaPAPMinpazienticonFPIavanzata.Questostrumentopotrebberisul-tareutilecomemetodicadiscreeninginquestipa-zienti.Ilmetododipredizioneutilizzaunridottonu-merodivariabilifisiologichefacilmentedisponibili(Spo2,FVC%pred.eDlco%pred.)peridentifica-resoggetticonbassaprobabilitàdiIP,riducendointalmodolanecessitàdieseguireilCCD.Untestdiscreeningdeveesseredotatodiunaelevatacapacitànell’evitare che un caso giusto (sensibilità) vengapersoaspesediunincrementodelnumerodisog-getti,nonaffettidaunadeterminatamalattia,inclusoerroneamentenelprogrammadiscreening(specifi-cità).24Pertanto,lamodificadelcriteriodipositività,influenzeràsialasensibilitàchelaspecificitàdeltest.Utilizzandoilvaloredi21mmHgcomecutoffdellaformula (comepropostonello studiodiderivazio-ne),4siottenevaun’altasensibililitàconunelevatoVPN(del95%e96%rispettivamente)perl’IP(defi-nitacomePAPM>25mmHgcalcolatatramiteCCD).Pertanto,sevenivautilizzatocomecutoffunvalore≤21mmHg,sarebbestatopersosoltantoil5%deipazienticonl’IP(definitacomePAPM>25mmHgcalcolatatramiteCCD)secondariaaFPI.PiùbassoèilcutoffdellaPAPMpredetta,minoreèlaprobabi-litàcheunpazientepossasviluppareIP.Peresem-pio,sedallaformulasiottieneunvalore≤19mmHg,nonsaràpersonessunpazienteconIP(definitacomePAPM>25mmHgcalcolatatramiteCCD).Èimportantesottolinearecomel’elevatoVPNdelmetodononsiacorrelatoallabassaprevalenzadiIPnelcampionedelnostrostudio.Infatti,l’IPerapre-sentenel32%delcampione,risultatoparagonabileaquantoriportatoinaltristudi.1,4,6,7,25

Comunque,utilizzando21mmHgcomecutoffdellaformula,laspecificitàeilVPPdelmetodoperilcalcolodellaIPpredetta,risultanobassi:soltantoil51%deipazienticonPAPMpredetta>21mmHg

figura 2. Analisi tramite curva ROC tra PAPM predetta ePAPMmisurataconCCDin60pazienticonFPI.AUC=0,85(ICdel95%,0,73-0,93).

0 20 40 60 80 100

100-Specificità

Sen

sib

ilità

100

80

60

40

20

0

*L’IPèstataconsideratapresenteselaPAPMottenutaconCCDera>25mmHg.†Perparagonareirisultatiottenuti,sonostatielencatiancheivaloripredettidellacoortediderivazioneoriginale.4

Tabella 2—Caratteristiche di prestazione della metodica utilizzata per escludere o stabilire la diagnosi di IP definita come PAPM ottenuta tramite CCD >25 mm Hg Relazione tra i biomarker di infiammazione e il FEV1

Criterio Sensibilità Specificità VPP VPN (ICdel95%),%* (ICdel95%),%* (ICdel95%),%* (ICdel95%),%*PAPM>19mmHgpredettaconformula 100(66–100) 25(13–41) 39(13–41) 100(66–100)PAPM>21mmHgpredettaconformulaConvalida 95(74–99) 58(41–73) 51(35–70) 96(78–100)Derivazione,%† 100 40 50 100PAPM>25mmHgpredettaconformulaConvalida 63(38–84) 85(70–94) 67(36–86) 83(63–89)Derivazione,%† 71 81 71 81PAPM>35mmHgpredettaconformula 21(6–46) 100(91–100) 100(22–99) 73(60–82)

presenteràIP(definitacomePAPM>25mmHgcal-colatatramiteCCD).Tuttavia,nellapraticaclinica,ègeneralmenteaccettatocheuntestdiscreening,perpoteressereutilizzato,deveavereunaelevatasensi-bilitàeunelevatoVPNedeveessereseguitodauntestdiconfermapiùspecificocheabbiaunelevatoVPP(es.nelLES,successivamenteaduntestposi-tivoperanticorpianti-nucleo,bisognaeffettuareuntestperlaricercadianticorpianti-DNA).24Sevieneutilizzato un nuovo predittore di IP come test discreening,successivamente,neipazienticonPAPMpredetta>21mmHg,deveessereeffettuatountest(CCD)attraversoilqualesiapossibileconfermareequantificarelapresenzadiIPedinoltredeterminarealtriimportantiparametriemodinamici(pressionediocclusione in arteria polmonare, gittata cardiaca,resistenzevascolaripolmonari).Comunque,conside-ratocheilCCD,utilizzatocometestdiconferma,comportadeirischiechenoncisonoterapieefficaciperipazienticonIPsecondariaaFPI,iclinicipre-ferisconoperderealcunicasidiIPpiuttostocheese-guireunCCD;quindi,puòesserepresoinconside-razioneunvaloredicutoffpiùalto(es.PAPMpredet-taconlaformula>25mmHg).

Ciauguriamochequestostrumentopossaessereutilizzatonellapraticaclinicaperidentificarepazien-ticonIPsecondariaaFPIchenonpossonoesseresottopostiavalutazioniditipoinvasivo.Iclinicipos-sonoesseresicuricheipazienticonbassivaloridiPAPMpredetta,tramiteformula,hannounabassaprobabilitàdiavereIPalCCD.Inoltre,poiché incasodivalutazionepertrapiantopolmonare,ilCCDnonvieneeseguitoregolarmente,ilnostrometodopotrebbeessereutilizzatocomecriteriodiesclusione(PAPMpredettatramiteformula≤21mmHg)neglistudiclinicichevalutanolaterapiavasodilatatriceinpazienticonIPsecondariaaFPI.L’utilizzodelno-strometodononsoloeviterebberischiproceduraliinutiliperipazientichepartecipanoadunprogettodiricercamapermetterebbenotevoliriduzionideicosti.Considerata laprevalenzadell’IPinpazienticonFPI(approssimativamenteil30%),1,4,6,7,25biso-gnerebbesottoporretresoggettialCCDperidenti-ficarneunoconIPcheabbialecaratteristicheperl’inclusioneinundeterminatostudioclinico.

Altrimetodiperpredirel’IPinpazienticonFPInonsonomoltoattendibili.Abbiamodimostratochelapressionesistolicaventricolaredestrastimataconl’ecocardiografiaprediceinmanierapocoattendibilel’IPinpazienticonFPI(sensibilitàdel76%,specifi-citàdel38%,VPPdel56%eVPNdel60%).4Inunostudioprecedente,8 l’ecocadiografiapermetteva lapredizionedell’IP,invarieinterstiziopatiedelpol-mone,conl’85%disensibilità,il17%dispecificità,il60%diVPPedel44%diVPN.LivellielevatidipeptidenatriureticocerebralesonoassociaticonIP

digradomoderato-severo(PAPM≥35mmHg)conVPPdel73%eVPNdel92%.25Comunque,lasensi-bilitàdelpeptidenatriureticocerebrale,neldetermi-narel’IPdigradolieve-moderato(PAPM26-34mmHg)nonènotaequestametodicanonèstataancoraconvalidata.LanecessitàdellasomministrazionediossigenoterapiaassociataadunaDlco<40%iden-tificalapresenzadiIPinpazienticonFPI.1Nellostudioinquestione,1l’IPerapresentenel31,6%deipazienti;comunque,ilfattochelaprevalenzadell’IPpredettafossedel15,2%,suggerivachelapredizionebasatasoltantosull’utilizzodellaDlcoedellaneces-sitàdiossigenoterapia(si/no)nonpermettediiden-tificareil50%deicasidiIP.Utilizzandoilgradodidesaturazionepiuttostochelanecessitàdiossigeno-terapiae il raportoFVC/Dlco alpostodella solaDlcoèpossibileincrementaresialasensibilitàcheilVPNdelmetodopredittivodescritto.

Cisonoalcunelimitazioniinquestostudio.Tuttiipazientidelcampionediconvalidasonostatisotto-postiadunavalutazioneper trapiantopolmonare;pertanto,questodatoriflettelapresenzadipazientipiùgiovaniconFPIpiùavanzata. Inoltre, inostririsultatinonpossonoessereapplicatiadunapopola-zionegeneraledipazienticonFPI(errorelegatoallospettrodigravità).PurtroppolevalutazionitramiteCCDinpazienticonFPIavanzatanonvengonoese-guiteregolarmenteinquantononcisonoindicazionia riguardo.Comunque,diversi studi1-5,25,26hannodimostratoche l’IPèmaggiormenteprevalente inpazienti con FPI severa; pertanto, questo tipo dicasisticaèunadiquelleincuil’identificazionedellaIPrisultapiùcritica.IpazientipiùgiovanipossonoaveremalattieoccultedelcollageneconvasculopatieautoimmunipiuttostochevasocostrizioneipossicaodistruzionedeivasichepossonogiocareunruolopiùimportanteinpazienticonFPIpiùanziani.Tuttavia,poichéesisteunadifferenzaminima, interminidietàmedia,trailnostrostudioelecoortiescluse,nonriteniamochequestocomportidifferenze,interminidibias,suinostririsultati.PoichéinquestostudioilCCDnonèstatoeseguitoduranteattivitàfisicanonsappiamoqualepossaessereilvaloredellaIPinque-stacondizione.Comunque,leimplicazioniel’impor-tanzaclinicadell’IPincorsodieserciziononsonono-te.Lanaturatrasversaledellostudiodovrebbeesserepresainconsiderazione.UnbassovaloredellaPAPMpredettatramiteformula,duranteunasingolavalu-tazione,nonescludelapossibilitàchesipossainstau-rareunaIPsuccessivamente.ComunquelaPAPMpredettapuòessereottenutafacilmentetramitel’uti-lizzodivariabiliclinichemisurateregolarmente.

Questostudioèimportantepertremotivi.Primo,stabiliscelavaliditàdiunnuovometodoempiricoperselezionarefacilmentepazienticonIPsecondariaaFPIavanzata.11Secondo,questostudiodimostrache

1� Articoli originali


laformulapuòessereapplicatainpopolazioniconFPIavanzataappartenentiadiverseareegeografi-chee/ocentrimedici,questovuoldirecheilmetodoèapplicabileovunque.11,12,23Terzo,uncutoffdi21mmHgperlaPAPMpredettaconlaformulahaunasensibilitàedunVPNelevatiperl’IP(definitacomePAPM>25mmHgrilevataalCCD),taledagiustifi-carelanonesecuzionedelCCDinpazientichepiùfacilmentepossonoavereunaIP(PAPM≤21mmHgpredettaconformula).Questoprevienerischiinutili,ildisagioeicostiinquestogruppodipazienti.

Inconclusione,questametodicadiscreening,svi-luppata recentementeper la selezionedipazienticonIPsecondariaaFPI,èvalidaeapplicabileovun-queconunabuonacapacitàdiscriminatoria.L’utiliz-zodiquestametodicaprevienel’esecuzioneinutiledelCCD.

BiBliografia

1LettieriCJ,NathanSD,BarnettSD,etal.Prevalenceandoutcomes of pulmonary arterial hypertension in advancedidiopathicpulmonaryfibrosis.Chest2006;129:746–752

2NadrousHF,PellikkaPA,KrowkaMJ,etal.Theimpactofpulmonary hypertension on survival in patients with idio-pathicpulmonaryfibrosis.Chest2005;128:2393–2399

3Weitzenblum E, Ehrhart M, Rasaholinjanahary J, et al.Pulmonaryhemodynamics in idiopathicpulmonaryfibrosisandotherinterstitialpulmonarydiseases.Respiration1983;44:118–127

4Zisman DA, Ross DJ, Belperio JA, et al. Prediction ofpulmonary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis.RespirMed2007;101:2153–2159

5HamadaK,NagaiS,TanakaS,etal.Significanceofpulmo-naryarterialpressureanddiffusioncapacityof the lungasprognosticatorinpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis.Chest2007;131:650–656

6Patel NM, Lederer DJ, Borczuk AC, et al. Pulmonaryhypertension in idiopathicpulmonaryfibrosis.Chest2007;132:998–1006

7Nathan SD, Noble PW, Tuder RM. Idiopathic pulmonaryfibrosis andpulmonaryhypertension: connecting thedots.AmJRespirCritCareMed2007;175:875–880

8Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA, et al. Echocardio-graphic assessmentofpulmonaryhypertension inpatientswithadvancedlungdisease.AmJRespirCritCareMed2003;167:735–740

9ZismanDA,KarlamanglaAS,RossDJ,etal.High-resolutionchest computed tomography findings do not predict the

presenceofpulmonaryhypertensioninadvancedidiopathicpulmonaryfibrosis.Chest2007;132:773–779

10BleekerSE,MollHA,SteyerbergEW,etal.Externalvalida-tionisnecessary inpredictionresearch:aclinicalexample.JClinEpidemiol2003;56:826–832

11WassonJH,SoxHC,NeffRK,etal.Clinicalpredictionrules:application and methodological standards. N Engl J Med1985;313:793–799

12Stolwijk AM, Straatman H, Zielhuis GA, et al. Externalvalidationofprognosticmodelsforongoingpregnancyafterin-vitrofertilization.HumReprod1998;13:3542–3549

13Stolwijk AM, Zielhuis GA, Hamilton CJ, et al. Prognosticmodelsfortheprobabilityofachievinganongoingpregnancyafterin-vitrofertilizationandtheimportanceoftestingtheirpredictivevalue.HumReprod1996;11:2298–2303

14AmericanThoracicSociety. Idiopathicpulmonary fibrosis:diagnosisandtreatment;internationalconsensusstatement.AmJRespirCritCareMed2000;161:646–664

15RichS,DantzkerDR,AyresSM,etal.Primarypulmonaryhypertension:anationalprospectivestudy.AnnInternMed1987;107:216–223

16CrapoRO,MorrisAH,GardnerRM.Referencespirometricvalues using techniques and equipment that meet ATSrecommendations.AmRevRespirDis1981;123:659–664

17CrapoRO,MorrisAH.Standardizedsinglebreathnormalvaluesforcarbonmonoxidediffusingcapacity.AmRevRespirDis1981;123:185–189

18HankinsonJL,OdencrantzJR,FedanKB.Spirometricrefer-encevalues fromasampleof thegeneralU.S.population.AmJRespirCritCareMed1999;159:179–187

19NeasLM,SchwartzJ.Thedeterminantsofpulmonarydif-fusing capacity in a national sample of U.S. adults. Am JRespirCritCareMed1996;153:656–664

20Miller A, Thornton JC, Warshaw R, et al. Single breathdiffusingcapacityinarepresentativesampleofthepopulationofMichigan,alargeindustrialstate.AmRevRespirDis1983;127:270–277

21Hanley JA, McNeil BJ. A method of comparing the areasunderreceiveroperatingcharacteristiccurvesderivedfromthesamecases.Radiology1983;148:839–843

22Hanley JA, McNeil BJ. The meaning and use of the areaunderareceiveroperatingcharacteristic(ROC)curve.Radi-ology1982;143:29–36

23JusticeAC,CovinskyKE,BerlinJA.Assessingthegeneraliz-ability of prognostic information. Ann Intern Med 1999;130:515–524

24DawsonB,TrappRG.Basicandclinicalbiostatistics.3rded.NewYork,NY:McGraw-Hill,2001;274

25Leuchte HH, Neurohr C, Baumgartner R, et al. Brainnatriureticpeptideandexercisecapacityinlungfibrosisandpulmonaryhypertension.AmJRespirCritCareMed2004;170:360–365

26NathanSD,AhmadS,ShlobinOA,etal.Pulmonaryhyper-tensionandpulmonaryfunctiontestinginidiopathicpulmo-naryfibrosis.Chest2007;131:657–663

Articoli originali

Prognosideipazienticonscompensocardiacoedapneaostruttivadelsonnotrattaticonventilazioneapressionepositivacontinua*

Takatoshi Kasai, MD, PhD; Koji Narui, MD; Tomotaka Dohi, MD;Naotake Yanagisawa, MS; Sugao Ishiwata, MD; Minoru Ohno, MD;Tetsu Yamaguchi, MD; Shin-ichi Momomura, MD

Introduzione: La terapia con ventilazione a pressione positiva continua (CPAP) determina diversi benefici ai pazienti con scompenso cardiaco (HF) complicato da apnea ostruttiva del sonno (OSA). Comunque, l’effetto sulla prognosi di questi pazienti non è ancora noto.Scopo: Determinare quanto la terapia CPAP e la compliance a quest’ultima possano influenzare la prognosi dei pazienti HF con OSA.Metodi: Abbiamo diviso 88 pazienti con HF ed OSA di gravità da moderata a severa in un gruppo trattato con CPAP (n = 65) ed un gruppo non trattato (n = 23); in seguito, quelli trattati con CPAP sono stati sottoclassificati in base alla compliance alla terapia con CPAP. Tramite ana-lisi multivariata sono state analizzate la frequenza di morti ed ospedalizzazioni.Risultati: Durante una periodo medio (± DS) di 25,3 ± 15,3 mesi, il 44,3% dei pazienti sono morti o sono stati ospedalizzati. Un’analisi multivariata ha dimostrato che il rischio di morte e di ospedalizzazione aumentava nel gruppo non trattato (rapporto di rischio [HR], 2,03; intervallo di confidenza [IC] del 95%, da 1,07 a 3,68; p = 0,030) e nei pazienti meno aderenti alla terapia con CPAP (HR, 4,02; IC del 95%, da 1,33 a 12,2; p = 0,014).Conclusioni: La terapia con CPAP riduce in maniera significativa il rischio di morte e di ospeda-lizzazione tra i pazienti con HF ed OSA. Inoltre, la ridotta compliance alla terapia con CPAP è associata in maniera significativa ad un aumento del rischio di morte e di ospedalizzazione.


Parole chiave:compliance;ventilazioneconpressionepositivacontinua;scompensocardiaco;apneaostruttivadelsonno;prognosi

Abbreviazioni:AF=fibrillazionestriale;AHI=indicediapneaipopnea;BMI=indicedimassacorporea;IC=inter-vallodiconfidenza;CPAP=ventilazioneapressionepositivacontinua;ESS=scaladellasonnolenzadiEpworth;HF=scompensocardiaco;HR=rapportodirischio;LVEF=frazionedieiezioneventricolaresinistra;NYHA=NewYorkHeartAssociation;OSA=apneaostruttivadelsonno;PNE=norepinefrinaplasmatica;REM=movimentorapidodegliocchi;So2=saturazioneossiemoglobinica;TST=tempototaledisonno

MEDICINA DEL SONNO

L oSleepHeartHealthStudy1haidentificatoun’as- sociazionetral’apneaostruttivadelsonno(OSA)eloscompensocardiaco(HF).Altristudidipopola-zione2-4hannomostratochedall’11al37%deipazien-ticonHFhannoancheOSA.TraquestipazienticonHFedOSA,laterapiaconventilazioneapressionepositivacontinua(CPAP)vienevistacometerapiaefficacenonsoloperl’OSA,maancheperloHFsot-tostante,comeemergedastudiabrevetermine,dalmomentocheessariduce l’iperattivitàdelsistemasimpatico,ilsovraccaricocardiaco,ilnumerodiepi-

sodidiectopieventricolari,efaaumentarelafrazio-nedieiezioneventricolaresinistra(LVEF).5-8Comun-que,sisapococircalaprognosideipazienticonHFedOSA.9,10Unostudio9nonhatrovatoalcunadiffe-renzadimortalitàtraipazienticonOSAequellisen-za.Comunque,quellostudiononavevaconsideratol’influenzadel trattamentoconCPAPsuipazienticonOSA.Unaltrostudio10hadimostratochel’OSAfaaumentarelepercentualidimortalità.Quest’ulti-mostudiohamessoaconfrontolamortalitàdeipa-zienticonOSAtrattaticonCPAPequellinontrat-



taticonCPAP,edhaidentificatounatendenzaversounaridottamortalitàneipazienticonOSAtrattati,maquestatendenzanonraggiungevaalcunasignifi-cativitàstatistica.Daquestopuntodivista, lapro-gnosideipazienticonHFedOSAtrattaticonCPAPèdiuncertointeresse.Inoltre,èimportantecapirequantolacomplianceconlaterapiaCPAPpossain-fluenzarelaprognosideipazienticonHF,dalmo-mentochelacomplianceconlaterapiaconCPAPècorrelataallaprognositraipazientisenzaHF.11Sa-rebbeclinicamentemoltointeressantesaperequantolacomplianceconlaterapiaconCPAPinfluenzilaprognosi,ancheneipazienticonHF.Pertanto,abbia-movalutatolaprognosidiunacoorteosservazionaledipazienticonHFedOSAcheeranotrattaticonCPAPepoiabbiamodeterminatoquanto lacom-plianceallaterapiaconCPAP,cosìcomealtrevaria-biliprimadeltrattamento,influenzasselaprognosi.

Materiali e Metodi

Soggetti

Sonostaticoinvoltinellostudiopazienticheeranostatiseguitialcentrocardiovascolaredell’OspedaleToranomon(Tokyo,Giap-pone)tral’1gennaio2001edil1marzo2005,qualoraperòincon-trasseroiseguenticriteri:(1)presenzadiHFsintomatico,defini-tocomeLVEF<50%dall’ecocardiografianell’arcodelmesepre-cedentelostudiodiagnosticodelsonnoedunaClasseIINYHA(NewYorkHeartAssociation)ooltre;(2)situazioneclinicasta-bile,definitacomenessunricoveronelmeseprecedentel’inclu-sionenellostudio,edassunzionediterapiamedicaottimaleperalmenoilmeseprecedentel’inclusionenellostudio;e(3)esserstatisottopostiadunostudiodelsonnoedaveravutodiagnosidiapneaostruttivadelsonnodamoderataasevera,definitacome15eventidiapneaipopneaperognioradisonno(indiceapnea-ipopnea:AHI).Icriteridiesclusionesonostatiiseguenti:(1)età<20o80anni;(2)presenzadineoplasienotenontrattate;(3)storiadiictuscondeficitneurologico;(4)patologiacronicapol-monare severa.Tutti ipazientipartecipanti allo studiohannodatoilloroconsensoinformatoinaccordoconlaDichiarazionediHelsinkietutteleprocedurehannorispettatolenormeetichedelleistituzionicoinvolte.

Studio del sonno e CPAP

L’apneadelsonnoèstatadiagnosticataintuttiipazientisullabasedeirisultatidiunapolisonnografianotturnafattautilizzandounpoligrafodigitale(SomnoStarSleepSystem;SensorMedicsCorp;YorbaLinda,CA)nelnostrolaboratorio.Abbiamoutiliz-zatoledefinizioniedimetodiperassegnareipunteggicomede-scrittoinprecedenza.12-15Abbiamodefinitoipazienticonpredo-minanteapneacentraledelsonnoquelliconAHI≥15eventiperoradisonno,dicui>50%eventicentrali.Questipazientisonostatiesclusidaulteriorianalisi.Aipazienticherimanevano,edincuierastatafattadiagnosidiOSAdamoderataasevera,venivaoffertalaterapiaconCPAP.LaCPAPèstatacalibratamanual-menteduranteunsecondostudiodelsonno,cosìdadeterminarel’appropriato livello di pressione per ciascun paziente. Poi,ipazientihannoiniziatolaterapiaconCPAPacasa.

AbbiamoclassificatoipazientiidoneiinduegruppiasecondachefosserotrattatiomenoconCPAP.IlgruppodeipazientinontrattatiincludevapazienticheavevanodecisodinoneffettuareterapiaconCPAPprimaodopolacalibrazione,equellicheave-vanosmessoiltrattamentoconCPAPnell’arcodelprimomese.IpazientitrattaticonCPAPsonostatisottoclassificatiinunsot-togruppo più aderente alla terapia (ad es.: utilizzo notturnomedio,duranteilperiododistudio,maggioredellivellomedio)edunsottogruppomenoaderentealaterapia(ades.:utilizzonot-turnomediominoreougualeal livellomedio) inaccordoconl’utilizzomedionotturnodellaCPAP(verificatomensilmente)nell’arcodell’interoperiododifollow-up.

Raccolta dei dati

Le seguenti variabili sono state registrate prima dell’iniziodellaterapiaconCPAP:indicedimassacorporea(BMI);pres-sionearteriosa(BP);frequenzacardiaca;sonnolenzasoggettivaespressainaccordoconlascaladisonnolenzadiEpworth(ESS);LVEFall’elettrocardiogramma;livellodinorepinefrinaplasma-tica(PNE);classeNYHA;eziologiadell’HF;presenzadifibrilla-zioneatriale(AF);farmacisomministrati.L’eziologiadell’HFèstataclassificatacomecardiomiopatiaischemicaononischemica.Ipazientisonostatitenutiadigiunotuttalanotteehannoeffet-tuatopolisonnografiadiagnostica,nonriportandoalcunaassun-zionedicaffeinaonicotinanellamattinatadellostudio.Dunque,abbiamovalutatolaPNEneicampionidisanguevenosoottenutodiprimomattinodopounperiododiriposodi30minutimentreipazientieranoinposizionesupina.Abbiamoanchevalutatolafrequenzadimortiedospedalizzazioni.Ilfollow-upèterminatoil31marzo2006,elaprognosièstatavalutataanalizzandoiregi-strimedicideipazienticheeranomortiediquellichecontinua-vanoadessere seguitinelnostroospedale.Sono inoltre stateottenuteinformazionicircalecircostanzeeladatadimortedaifamiliarideipazienticheeranomortiacasa.Lecausediospeda-lizzazioneolecausedimortesonostatedeterminatedalleistitu-zionipressocuiipazientieranostatiricoverati.

Analisi statistica

Tutti ivalorisonomostraticomemedia±DS,e levariabilicategorichesonoespressecomenumeriepercentuali.Lecarat-teristichebasalisonostatemesseaconfrontoutilizzandoiltesttdiStudentoiltestUdiMann-Whitneyperlevariabilicontinue;iltestc2oiltestdiFishersonostatiutilizzatiperlevariabilicate-goriche.PeriduesottogruppideipazientitrattaticonCPAP,icambiamentidellevariabilipolisonnografichesonostatimessiaconfrontoutilizzandoiltesttoiltestdeiranghidiWilcoxon.LasopravvivenzaprivadiaccidentitraigruppièstataconfrontatautilizzandolastimadelKaplan-Meierconiltestdeiranghiloga-ritmici,eilrapportodirischio(HR)èstatocalcolatoutilizzando

*Dallo Sleep Center (Drs. Kasai and Narui) and the Cardio-vascularCenter(Drs.Dohi,Ishiwata,Ohno,andYamaguchi),ToranomonHospital,Tokyo,Japan;theDepartmentofCardiol-ogy(Dr.Yanagisawa),SchoolofMedicine,JuntendoUniversity,Tokyo,Japan;andtheCardiovascularDivision(Dr.Momomura),SaitamaMedicalCenter,JichiMedicalUniversity,Saitama,Japan.Gliautorihannodichiaratoall’ACCPchenonvièalcunconflittodiinteressisignificativoconalcunaazienda/organizzazioneicuiprodottioservizisianostatidiscussiinquestoarticolo.Manoscritto ricevuto il 31 luglio 2007; revisione accettatail17novembre2007.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Takatoshi Kasai, MD, PhD, Sleep Center, Toranomon Hospital., 2-2-2 Toranomon, Minato-ku, Tokyo 105-8470, Japan; e-mail: [email protected]

(CHEST 2008; 133:690-696)

ilmodellodirischioproporzionalediCox.L’assunzionedirischioproporzionaleèstatavalutatautilizzandoilgraficodisopravvi-venzalog-minus-log,

L’analisiunivariataèstatabasatasulmodellodeirischipropor-zionaliperdeterminarel’associazionetraigruppitralaprognosie leseguentivariabilipretrattamento:età, sesso,BMI,LVEF,PNE,classeNYHA,BPsistolica/diastolica;frequenzacardiaca;eziologiadell’HF,AF,ESS,farmaci,AHItotale,percentualeditempoincuilasaturazioneossiemoglobinica(So2)era<90%;So2piùbassa;percentualedisonnoadondelenteosonnoREM(rapidomovimentodegliocchi)sultempototaledisonno(TST);epazientitrattatiinpassatoconCPAPono.Levariabilichesonorisultatesignificative(ades.,p≤0,10)sonostateinclusenell’ana-lisimultivariata.

I gruppi trattati con CPAP sono stati analizzati in manierasimileadeccezionedelfattocheèstatoinclusolostatodicom-plianceallaterapiaconCPAP(piùomeno)invecechelostatoditrattatienontrattaticonCPAP,edèstato incluso il livellodiCPAP.Sebbenel’utilizzodellaCPAPsiastatoverificato,èstatoancheutilizzatounmodellodiCoxtempo-dipendentecheinclu-deval’utilizzonotturnodellaCPAPmensile invecedellacom-pliance alla terapia CPAP, dal momento che lo stato di com-pliancesimodificavaduranteilperiododistudio.L’analisimulti-variatahaverificatol’interazionetraciascunavariabile.Unvaloredip<0,05èstatoconsideratocomestatisticamentesignificativo.Tutteleanalisistatistichesonostatefatteutilizzandounapac-chettosoftwarestatistico(SPSS,versione11perWindows;SPSSInc;Chicago,IL).

risultati

Abbiamoinizialmenteinclusonellostudio149pa-zienticondiagnosidiapneadelsonnodamoderataasevera.Sonostatiesclusicinquepazienticheincon-travanoicriteridiesclusionee56pazienti(38%)cheavevanoprevalentementeapneadelsonnocentrale.

Dunque,sonostatianalizzatiidatidi88pazienti.Idatiprognosticisonostatidocumentatipienamentedurante ilperiododi follow-up(periodomediodifollow-up25,3±15,3mesi;rangedifollow-up,da1,2a57,0mesi).

Confronti tra pazienti trattati e non trattati con CPAP

CinquantaseipazientisonostatitrattaticonCPAPe23nonsonostatitrattati.Quattordicideipazientinontrattatiavevanosceltopersonalmentedinonuti-lizzarelaCPAPacausadellaloroincapacitàdiriu-scireadaddormentarsie9pazientiavevanosmessodiutilizzarelaCPAPnell’arcodelprimomese.LeTabelle1-3mostranolecaratteristichebasalidellevalutazionipolisonnografiche.

Nelcomplesso,21accidenti(32,3%),tracui7de-cessi,sieranoavutitraipazientitrattaticonCPAP,e18(78,3%),tracui10decessi,neipazientinontrat-tati.Laduratamediadelfollow-upèstatadi26,0±14,8mesineipazientitrattatiedi23,2±16,7mesineipazientinontrattati(p=0,477).Lapercentuale

Tabella 1—Caratteristiche basali degli 88 pazienti trattati e non trattati con CPAP*

Pazienti Pazienti trattati nontrattatiVariabili (n=65) (n=23) Valoredip

Età,anni 59,6±12,7 59,8±14,2 0,940Sessomaschile 62(95,4) 19(82,6) 0,073BMI,kg/m2 27,5±5,7 24,9±4,5 0,046BPsistolica,mmHg 130,7±13,0 132,0±7,0 0,625BPdiastolica,mmHg 78,9±10,3 79,9±7,0 0,637Frequenzacardiaca, 76,2±11,0 78,4±8,5 0,372battiti/minLVEF,% 36,2±10,0 35,0±7,1 0,584PNE,pg/mL 501,9±153,8 567,0±85,2 0,058ClasseNYHA 0,871II 38(58,5) 13(56,5)III 27(41,5) 10(43,5)Cardiomiopatia 14(21,5) 7(30,4) 0,390ischemicaAF 20(30,8) 9(39,1) 0,463ICD 2(3,1) 0(0,0) 0,395PunteggioESS 9,6±3,5 8,4±4,1 0,169

*IvalorivengonoespressicomemediaDSon.(%)senondiversa-menteindicato.ICD=defibrillatorecardiacoimpiantabile.

Tabella 2—Farmaci utilizzati negli 88 pazienti trattati e non trattati con CPAP*


Betabloccanti 38(58,5) 14(60,9) 0,840ACEinibitori/ARB 54(83,1) 21(91,3) 0,500Diuretici 56(86,2) 15(65,2) 0,061Digossina 21(32,3) 5(21,7) 0,340

*Ivalorivengonoespressicomen.(%),senondiversamenteindicato.ARB=bloccanti il recettoredell’angiotensinaII;ACE=enzimaconvertitoredell’angiotensina.

Tabella 3—Reperti polisonnografici basali negli 88 pazienti trattati e non trattati con CPAP*


TST,min 321,9±84,0 318,0±69,0 0,840AHItotale,eventi/h 45,1±16,9 38,2±21,0 0,117AHIostruttivo, 38,2±14,4 30,3±16,2 0,032eventi/hTSTspesoconSo2 31,6±33,6 17,8±23,4 0,073<90%,%So2piùbasso,% 73,2±15,3 81,9±7,3 0,011Indicedirisvegli,n./h 43,4±19,2 38,1±24,3 0,297Stadiodelsonno,%TSTSonnoadondelente,% 6,3±6,7 10,6±11,5 0,034SonnoREM,% 9,9±6,1 8,8±7,2 0,483

*Ivalorivengonoespressicomemedia±DS,senondiversamenteindicato.



disopravvivenzaprivadiaccidentieradigranlungapiùbassaneipazientinontrattatirispettoaquellitrattaticonCPAP(Figura1).Levariabilichesonorisultatesignificativamenteassociateadunaprognosinegativainaccordoconleanalisiunivariatesonoquel-lecheseguono:BMI(HR,0,95;intervallodiconfi-denza[IC]del95%da0,89a1,01;p=0,090);PNE(HR,1,03;ICdel95%,da1,01a1,05;p=0,007);classeIIINYHA(HR,2,22;ICdel95%,da1,17a4,20;p=0,015);cardiomiopatiaischemica(HR,2,01;ICdel95%,da1,03a3,93;p=0,040);AF (HR,2,25;ICdel95%,da1,20a4,23;p=0,012);eOSAnontrattata(HR,2,63,ICdel95%,da1,40a4,95;p=0,001).Questevariabilisonostateinclusenell’a-nalisimultivariataenonsonostateidentificateinte-razionitradiloro.Dunque,ilrischiodiunaprognosinegativaeradigran lungamaggiore tra ipazientinontrattatirispettoaquellitrattati(Tabella4).

Analisi dei pazienti trattati con CPAP

Ilvaloremediodell’utilizzonotturnodellaCPAPtrai65pazientitrattatièrisultatodi4,9h(rangeda1,7a7,3h);32pazientisonostaticlassificaticome

piùaderentiallaterapia(utilizzomedio,6,0h)e33pazienticomemenoaderentialla terapia (utilizzomedio,3,5h).LeTabelle5-7mostranolecaratteri-stichebasalidiquestigruppi,irepertipolisonnogra-ficiottenutidurantelostudiodiagnosticoelacali-brazionedellaCPAP.IparametriperlacalibrazionedellaCPAPeranosignificativamenteaumentati inentrambiigruppi.Ilivellimedidipressioneprescrit-taeranodi9,1±2,4e7,8±1,6cmH2O(p=0,028),rispettivamente,neigruppipiùemenoaderentiallaterapia.

Globalmente,5accidenti(15,6%),tracuiquattrodecessi,sieranoavutitraipazientipiùaderentiallaterapiae16accidenti(48,5%),tracuiseidecessi,traquellimenoaderentiallaterapia.Iperiodimedidifollow-upsonostatidi28,1±14,8e24,0±14,8(p=

figura 1.Sopravvivenzacumulativaprivadiaccidentineipa-zientitrattatienontrattaticonCPAP.Lasopravvivenzacumula-tivaprivadieventieradigranlungapiùbassaneipazientinontrattatirispettoaipazientitrattaticonCPAP(p=0,001[testdeiranghilogaritmici]).

So

pra

vviv

enza

cum

ulat

iva

pri

vad

iacc

iden

ti(%

)

0 12 24 36 48 60Mesi

Trattati

Nontrattati

Numeriarischio

Trattati

Nontrattati

65 56 27 20 7

23 14 11 6 2

100

80

60

40

20

0

Tabella 4—Risultati di un’analisi multivariata tra gli 88 pazienti trattati e non trattati con CPAP

Variabili HR ICdel95% Valoredip

BMI(aumentodi1kg/m2) 0,97 0,90–1,04 0,397PNE(aumentodi10pg/mL) 1,03 1,01–1,06 0,019ClasseIIINYHA 2,22 1,11–4,44 0,025Cardiomiopatiaischemica-sì 3,84 1,66–8,88 0,002AF-sì 2,88 1,39–6,00 0,005Nontrattato-sì 2,03 1,07–3,68 0,030

Tabella 5—Caratteristiche basali dei 65 pazienti trattati con CPAP*

Piùaderenti Menoaderenti allaterapia allaterapia Variabili (n=32) (n=33) Valoredip

Età,anni 60,0±14,0 59,2±11,4 0,812Sessomaschile 30(93,8) 32(97,0) 0,613BMI,kg/cm2 28,5±4,7 26,6±6,5 0,173BPsistolica,mmHg 133,2±15,2 128,2±10,1 0,126BPdiastolica,mmHg 79,1±12,0 78,7±8,5 0,878Frequenzacardiaca, 77,3±12,0 75,1±10,0 0,425battiti/minLVEF,% 37,4±9,3 35,0±10,6 0,340PNE,pg/mL 528,8±182,4 475,8±116,9 0,167ClasseNYHA 0,883II 19(59,4) 19(57,6)III 13(39,4) 14(42,4)Cardiomiopatia 7(21,9) 7(21,2) 0,948ischemicaAF 7(21,9) 13(39,4) 0,207ICD 1(3,1) 1(3,0) 0,982PunteggioESS 9,8±4,0 9,4±3,1 0,636

*Ivalorivengonoespressicomen.(%),senondiversamenteindicato.VederelaTabella1perleabbreviazioninonutilizzateneltesto.

Tabella 6—Farmaci utilizzati dai 65 pazienti trattati con CPAP*

Pazienti Pazienti piùaderenti menoaderenti allaterapia allaterapiaVariabili (n=32) (n=33) Valoredip

Betabloccanti 20(62,5) 18(54,5) 0,515ACEinibitori/ARB 24(75,0) 30(90,9) 0,087Diuretici 26(81,3) 30(90,9) 0,303Digossina 7(21,9) 14(42,4) 0,077

*Ivalorivengonoespressicomen.(%),senondiversamenteindicato.VederelaTabella2perleabbreviazioninonutilizzateneltesto.

0,264),rispettivamente,neigruppipiùemenoade-renti ala terapia.Lapercentualedi sopravvivenzaprivadiaccidentieradigranlungapiùbassaneipa-zientimenoaderentiallaterapiarispettoaquellipiùaderentiallaterapia(Figura2).Levariabilichesonorisultateassociateinmanierasignificativaadunacat-tivaprognosinell’analisiunivariatasonoleseguenti:PNE(HR1,03;ICdel95%,da0,99a1,05,p=0,060);classeIIINYHA(HR,4,43;ICdel95%,da1,70a11,5;p=0,002);cardiomiopatiaischemica(HR,2,33;ICdel95%,da0,94a5,78;p=0,068);AF(HR,3,34;ICdel95%,da1,42a7,90;p=0,006);AHItotale(HR,1,03;ICdel95%,da0,99a1,05);livellopre-scrittodiCPAP(HR,0,78;ICdel95%,da0,61a1,01;p=0,058);ecompliancepiùbassa(HR,3,69;ICdel95%,da1,35a10,1;p=0,011).Questivalorisonostatipoiinclusiinun’analisimultivariata,enonsonostatetrovate interazioni tra loro.Ilrischiodiunaprognosinegativaeradimoltoaumentatotraipazientimenoaderentiallaterapiainaccordoconleanalisidelrischioproporzionale(Tabella8).Inoltre,irisultatidiun’altraanalisiutilizzandounmodello

tempo-dipendentehannomostratocheunutilizzopiùbrevenotturnomensileeraunaltroindicatoresignificativodiprognosinegativa(HR,0,51;ICdel95%,da0,34a0,78;p=0,002)[Tabella8].

discussione

SullascortadeidatiosservazionalisuipazientiHFconOSA,questostudiohadimostratochelaterapiaconCPAPnemiglioralaprognosi,sebbenequest’ul-timasiamenopositivatraipazientimenoaderentialla terapiaconCPAP.E’statadescritta l’efficaciadeltrattamentoconCPAPperipazienticonOSAeHFelalorodisfunzionecardiacasottostante.5-8Re-centidatiosservazionali10hannomostratountrenddiridottamortalitàneipazienticonOSAtrattaticonCPAP,maladifferenzanonraggiungevalasignifica-tivitàstatistica.Comunque,questonostrostudiohadimostratochelaterapiaconCPAPmiglioradavverolaprognosideipazienticonOSA.Abbiamoanchevi-sto che vi èun’associazione significativa tra com-plianceallaterapiaconCPAPeprognosideipazientiOSAconHF.Perquantonesappiamo,questoèilprimo studio chedimostra che la complianceallaterapiaconCPAP influenzapositivamente lapro-gnosideipazienticonHF;dunque,ciòcheabbiamovistoèclinicamenterilevante.

Unostudiorecente10nonhatrovatoalcunadiffe-renzastatisticamentesignificativatrapazientitrattatiepazientinontrattati,maquestostudioavevadiversilimiti.Unodiquestiècheilnumerodiorediutiliz-zodellaCPAPnonerastatomonitorato.Sequellocheavevanoconsideratocomegruppotrattatoinclu-devaanchepazienticonscarsacomplianceallatera-piaconCPAP,laprognosideipazientitrattatienon

figura 2.Sopravvivenzacumulativaprivadiaccidentidetermi-natadallostatodicompliance.Lasopravvivenzacumulativaprivadieventieradigranlungapiùbassaneipazienticonpocacom-pliancerispettoaquelliconbuonacompliance(testdeiranghilogaritmici).

Tabella 7—Livello basale e cambiamenti nei reperti polisonnografici nei 65 pazienti trattati con CPAP*

Pazienti Pazienti piùaderenti menoaderenti allaterapia allaterapia ValoreVariabili (n=32) (n=33) dip

TST,minDiagnosi 332,9±80,3 311,3±87,3 0,304RiceventiterapiaconCPAP 342,9±77,9 324,1±83,0 0,351TotalediAHI,eventi/hDiagnosi 45,9±14,9 44,3±18,8 0,704RiceventiterapiaconCPAP 5,7±4,5† 5,0±3,4† 0,519AHIostruttivi,eventi/hDiagnosi 39,6±13,9 36,8±14,9 0,440RiceventiterapiaconCPAP 3,0±2,5† 3,0±2,3† 0,985TSTspesoconSo2<90%,%Diagnosi 34,8±32,1 28,5±35,1 0,450RiceventiterapiaCPAP 3,7±7,6† 2,6±8,1† 0,565So2piùbassa,%Diagnosi 69,8±17,7 76,5±12,2 0,076RiceventiterapiaconCPAP 87,6±5,1† 87,1±4,8† 0,703Indicedeirisvegli,risvegli/hDiagnosi 45,9±20,1 40,9±18,3 0,293RiceventiterapiaconCPAP16,1±10,3† 15,1±8,9† 0,683Stadiodelsonno,%diTSTSonnoadondelenteDiagnosi 7,0±7,2 5,7±6,2 0,424RiceventiterapiaconCPAP 16,0±1,8‡ 16,1±12,1† 0,983SonnoREM,%Diagnosi 10,2±5,5 9,5±6,7 0,662RiceventiterapiaconCPAP 19,8±7,3† 16,7±6,9† 0,080

*Ivalorivengonoespressicomemedia±DS,amenochenonsiaindicatodiversamente.

†p<0,001vsdiagnosi.‡p<0,05vsdiagnosi.

So

pra

vviv

enza

cum

ulat

iva

pri

vad

iacc

iden

ti(%

)

0 12 24 36 48 60Mesi

PiùaderentiallaterapiaMenoaderentiallaterapia

Numeriarischio

Piùaderentiallaterapia

Menoaderentiallaterapia

32 30 14 12 4

33 26 13 7 3

100

80

60

40

20

0



trattati sarebbe verosimilmente risultata simile equestopotrebbe spiegare i risultatidi tale studio.NoiabbiamoinvecemonitoratoilnumerodelleorediutilizzodellaCPAPmensilmenteedabbiamocon-fermatocheipazienticonunacomplianceallaCPAPrelativamentemiglioreeranopredominanti inunodeiduesottogruppidipazienti trattati.Questohaslatentizzatounadifferenzastatisticamentesignifica-tivanellaprognositrapazientiaderentienonade-rentiallaterapia,ilchestaadindicarecheiltratta-mento con CPAP potrebbe ridurre la frequenzadellemortiedelleospedalizzazioniperipazienticonOSAeHF.

Noisuggeriamocheibeneficiprognosticidellate-rapiaconCPAPsianostatidovutialridottonumerodiepisodidiapnea-ipopneainassociazioneconl’effi-caciadellaterapiaabrevetermineconCPAPperunHFsottostante.5-8Unariduzionedelnumerodiepi-sodiischemicimiocardiciindottidalridottoapportodiossigenoe/odall’aumentatarichiestadiossigenoedell’iperattivitàsimpaticapotrebbefardiminuireildannoaimiocardiocititantoquantolearitmiefatalichepossonoportareamorteedospedalizzazione.16-19Dunque,ciòcheabbiamovistoèche laPNEe lacardiomiopatia ischemica sono significativamenteassociatiadunacattivaprognosi,oltrechel’assenteoscarsacompliancealla terapiaconCPAP,sebbenel’utilizzodellaPNEinquantotestdell’attivitàner-vosasimpaticaabbiadiversilimiti.20

Campos-Rodriguezecoll.11hannodimostratochelascarsacomplianceallaterapiaconCPAPèunindi-catoresignificativodellacattivaprognosineipazienticonOSAchenonhannoHF.Ciòcheabbiamorile-vatoneipazienticonHFècompatibileconilorori-sultati.Diversiricercatori21,22hannoesaminatolapre-valenzadellacattivacomplianceallaterapiaconCPAP.Uno studio prospettico europeo21 ha trovato checircail20%deipazientihaunacattivacompliancealla terapia con CPAP, laddove Kribbs e coll.22 eCampos-Rodriguezecoll.11hannovistoche>50%deipazienticonOSAsenzaHFhaunacomplianceallaterapiaconCPAPpressochéscarsa.Ingenerale,

solopochipazientihannounacomplianceallatera-piaconCPAPalungotermine.Nelnostrostudio,ilvaloremediodiutilizzonotturnomediodurantel’in-teroperiodoèstatoutilizzatocomepuntodicutoffper lacomplianceallaterapiaconCPAP,equestovaloreècomparabileconquellodialtristudichehan-novalutatopazientisenzaHF.Inoltre,irisultatidelmodellotempo-dipendentechetengonocontodellefluttuazionidell’utilizzodellaCPAPduranteilperio-dodifollow-uphannomostratochel’utilizzoomenodellaCPAPdeterminalaprognosi.Dunque,un’asso-ciazionetrastatodellacomplianceecattivaprognositraipazienticonOSAedHFèplausibileesolida.

Ilnostrostudiohadiversilimiti.Unoèilnumerodipazientirelativamentepiccoloe,dunque,diacci-denti,ilchecihadatocomerisultatoilfattochevièunaforzastatisticalimitatanell’individuarelediffe-renzenellaprognosi.Unaltrolimiteècheabbiamovalutatosoloipazientichesieranosottopostiadunostudiodelsonno,edigruppiditrattatienontrattaticonCPAPnonsonostatidistribuitiinmanieraran-domizzata.Dunque, ilmotivopercui ipazienti sisonosottopostiallostudiodelsonnoepoialtratta-mentoconCPAPpotrebbeaverprodottodeibiassuirisultati.Comunque,sebbeneipazientitrattaticonCPAPavesserounAHIpiùaltoeunmaggiornu-merodieventidiipopnea,ilchestaadindicareOSApiùsevera,laprognosieradigranlungamiglioreinquesto gruppo rispetto ai pazienti non trattati. IbeneficidellaterapiaconCPAPsienfatizzanoselapresenza di OSA è associata con una cattiva pro-gnosi.Ilgruppodeinontrattatiprobabilmenteerapiùmalato,perchétalegruppoavevaun livellodiPNEpiùalto.Ciòhapotutoprodurredeibiasnellaprognosipeggiorenelgruppodeinontrattati,sebbe-neilivellidiPNEnondifferisseroinmanierasigni-ficativatraigruppitrattatienontrattati.Comunque,un’analisimultivariatahamostratocheilrischioas-sociatoconlostatodimancatotrattamentoeraindi-pendentedall’aumentatolivellodiPNE.Inoltre,dalmomentocheilnostrostudioeraosservazionalepernatura,altrifattoridiconfondimentononnotihanno

Tabella 8—Risultati di un’analisi multivariata tra i 65 pazienti trattati con CPAP

Modellodirischioproporzionale Modellotempo-dipendente

Variabili HR ICdel95% Valoredip HR ICdel95% Valoredip

PNE(aumentodi10pg/mL) 1,04 1,00–1,08 0,037 1,04 1,00–1,08 0,036ClasseIIINYHA 4,05 1,37–12,4 0,015 4,49 1,26–16,0 0,020Cardiomiopatiaischemica-sì 5,61 1,74–18,1 0,004 5,98 1,73–20,7 0,005AF-sì 4,42 1,56–12,5 0,005 3,76 1,35–10,5 0,011AHItotali(aumentodi1evento/h) 1,03 1,01–1,06 0,019 1,03 0,99–1,06 0,068Livellodipressione(aumentodi1cmH2O) 0,82 0,58–1,14 0,235 0,75 0,53–1,07 0,115Menoaderentiallaterapia-sì 4,02 1,33–12,2 0,014Utilizzonotturno(aumentodi1h) 0,51 0,34–0,78 0,002

probabilmenteinfluenzatolaprognosianchedopol’analisimultivariata.Dunque,ciòcheabbiamovistodovrebbeessereinterpretatoconcautela.Nondime-no,questirisultatihannomessoinlucel’importanzadiiniziareedimantenerelaterapiaconCPAPneipazienticonHFedOSA.Inconclusione,ilnostrostudiohaevidenziatocheiltrattamentoconCPAPneipazienticonOSAeHFriducel’ospedalizzazioneelafrequenzadimortalità,echeilrischiodimorbilitàemortalitàaumentacoldiminuiredellacompliance.

BiBliografia

1ShaharE,WhitneyCW,RedlineS,etal.Sleep-disorderedbreathingandcardiovasculardisease:cross-sectionalresultsoftheSleepHeartHealthStudy.AmJRespirCritCareMed2001;163:19–25

2SinDD,FitzgeraldF,ParkerJD,etal.Riskfactorsforcentraland obstructive sleep apnea in 450 men and women withcongestiveheartfailure.AmJRespirCritCareMed1999;160:1101–1106

3JavaheriS,ParkerTJ,LimingJD,etal.Sleepapnea in81ambulatorymalepatientswithstableheartfailure:typesandtheirprevalences,consequences,andpresentations.Circula-tion1998;97:2154–2159

4LanfranchiPA,SomersVK,BraghiroliA,etal.Centralsleepapneainleftventriculardysfunction:prevalenceandimpli-cationsforarrhythmicrisk.Circulation2003;107:727–732

5KanekoY,FlorasJS,UsuiK,etal.Cardiovasculareffectsofcontinuouspositive airwaypressure inpatientswithheartfailure and obstructive sleep apnea. N Engl J Med 2003;348:1233–1241

6MansfieldDR,GolloglyNC,KayeDM,etal.Controlledtrialofcontinuouspositiveairwaypressure inobstructivesleepapneaandheartfailure.AmJRespirCritCareMed2004;169:361–366

7Ryan CM, Usui K, Floras JS, et al. Effect of continuouspositiveairwaypressureonventricularectopyinheartfailurepatientswithobstructivesleepapnea.Thorax2005;60:781–785

8Usui K, Bradley TD, Spaak J, et al. Inhibition of awakesympathetic nerve activity of heart failure patients with

obstructive sleep apnea by nocturnal continuous positiveairwaypressure.JAmCollCardiol2005;45:2008–2011

9RoebuckT,SolinP,KayeDM,et al. Increased long-termmortality in heart failure due to sleep apnoea is not yetproven.EurRespirJ2004;23:735–740

10WangH,ParkerJD,NewtonGE,etal.Influenceofobstruc-tivesleepapneaonmortality inpatientswithheartfailure.JAmCollCardiol2007;49:1625–1631

11Campos-RodriguezF,Pena-GrinanN,Reyes-NunezN,etal.Mortality in obstructive sleep apnea-hypopnea patientstreatedwithpositiveairwaypressure.Chest2005;128:624–633

12RechtschaffenA,KalesAA.Manualofstandardizedtermi-nology, techniques, and scoring system for sleep stagesofhumansubjects.Washington,DC:USGovernmentPrintingOffice,1968;NIHPublicationNo.204

13AmericanSleepDisordersAssociation.EEGarousals:scoringrulesandexamples.Sleep1992;15:174–183

14YoshinoA,HiguchiM,KawanaF,etal.Riskfactorsfortrafficaccidentsinpatientswithobstructivesleepapneasyndrome.SleepBiolRhythms2006;4:144–152

15Kasai T, Narui K, Dohi T, et al. Efficacy of nasal bi-levelpositiveairwaypressureincongestiveheartfailurepatientswithCheyne-Stokesrespirationandcentralsleepapnea.CircJ2005;69:913–921

16FranklinKA,NilssonJB,SahlinC,etal.Sleepapnoeaandnocturnalangina.Lancet1995;345:1085–1087

17KinugawaT,OginoK,OsakiS,etal.Prognosticsignificanceofexerciseplasmanoradrenalinelevelsforcardiacdeathinpatientswithmildheartfailure.CircJ2002;66:261–266

18Floras JS. Clinical aspects of sympathetic activation andparasympatheticwithdrawalinheartfailure.JAmCollCar-diol1993;22:72A–84A

19DalyPA,SoleMJ.Myocardialcatecholaminesandthepatho-physiologyofheartfailure.Circulation1990;82:I-35–I-43

20EslerM,EikelisN.Isobstructivesleepapneathecauseofsympathetic nervous activation in human obesity? J ApplPhysiol2006;100:11–12

21PepinJL,KriegerJ,RodensteinD,etal.Effectivecompli-anceduringthefirst3monthsofcontinuouspositiveairwaypressure:aEuropeanprospectivestudyof121patients.AmJRespirCritCareMed1999;160:1124–1129

22KribbsNB,PackAI,KlineLR,etal.ObjectivemeasurementofpatternsofnasalCPAPusebypatientswithobstructivesleepapnea.AmRevRespirDis1993;147:887–895



Articoli originaliTRAPIANTO DEL POLMONE

Sistemadiallocazionedegliorganiperiltrapiantodipolmone*Impattosullagravitàdellamalattiaesullasopravvivenza

Cynthia J. Gries, MD, MSc; Michael S. Mulligan, MD, FCCP;Jeffrey D. Edelman, MD, FCCP; Ganesh Raghu, MD, FCCP;J. Randall Curtis, MD, MPH, FCCP; Christopher H. Goss, MD, MSc, FCCP

Introduzione: Prima dell’introduzione del sistema di allocazione degli organi (LAS, Lung Alloca-tion Score), l’allocazione dei polmoni da donatori era basata sulla durata del tempo in lista di attesa ed era potenzialmente influenzata dai criteri specifici di ogni centro. L’impatto del LAS sulle caratteristiche e la sopravvivenza dei pazienti è sconosciuto.Metodi: I dati dell’United Network of Organ Sharing sono stati ottenuti per tutti i pazienti in lista di attesa candidati a trapianto e per tutti quelli già sottoposti a trapianto nella regione 6 tra il 4 maggio 2003 e il 4 maggio 2006. Ciascuna categoria era a sua volta suddivisa in due coorti: 2 anni prima dell’introduzione del LAS e 1 anno dopo l’introduzione del LAS. Il LAS è stato cal-colato e comparato tra le coorti. Sono state esaminate le differenze pre-LAS e post-LAS riguardo alle caratteristiche dei pazienti. La sopravvivenza in lista di attesa e dopo il trapianto per ogni coorte è stata calcolata mediante i metodi di Kaplan-Meier e la regressione di Cox. Risultati: Dopo l’introduzione del LAS, la distribuzione per patologia dei pazienti sottoposti a trapianto polmonare si è modificata in modo significativo (p = 0,02), mentre la distribuzione dei pazienti inseriti in lista non è cambiata (p = 0,17). Le caratteristiche dei pazienti in lista di attesa erano simili, tranne che per una più alta percentuale di pazienti di razza non caucasica (p = 0,04) e un minore valore di CVF (p < 0,001) dopo l’introduzione del LAS. Ugualmente, le caratteristi-che dei pazienti sottoposti a trapianto non sono cambiate, tranne che per una minore degenza dopo trapianto (p = 0,01) dopo l’introduzione del LAS. Il LAS calcolato dopo la sua immissione risultava più elevato (p = 0,006). Dopo le correzioni per età e diagnosi, non si sono rilevate differenze nella sopravvivenza in lista di attesa e dopo trapianto (p = 0,93 e p = 0,81, rispettivamente).Conclusioni: Dopo l’introduzione del LAS, la distribuzione per diagnosi nei riceventi trapianto di polmone si è modificata in modo significativo, diversamente da quella dei candidati a tra-pianto. La sopravvivenza post-trapianto e in lista di attesa non era influenzata dal sistema LAS; tuttavia, sono necessari ulteriori studi con più ampi campioni e un follow-up a lungo termine per determinare se il LAS consente di migliorare l’allocazione e la sopravvivenza dei pazienti in lista di attesa e di quelli sottoposti a trapianto polmonare.


Parole chiave:lungallocationscore;trapiantodipolmone;allocazionedell’organo;allocazionedellerisorse

Abbreviazioni:IC=intervallodiconfidenza;FC=fibrosicistica;HR=hazardratio(rapportodirischio);IPI=iper-tensionepolmonareidiopatica;RIQ=rangeinterquartile;LAS=LungAllocationScore(sistemadiallocazionedegliorgani);NYHA=NewYorkHeartAssociation;OPTN=OrganProcurementandTransplantationNetwork;AP=arte-riapolmonare;PPCI=pressionediincuneamentodeicapillaripolmonari(pressionediincuneamento);UNOS=Uni-tedNetworkofOrganSharing;T6MC=testdei6minutidicammino.

G razieaimiglioramentinellaterapiaimmunosop- pressivaenelletecnichechirurgiche,iltrapian-todipolmoneèdiventatounodeitrattamentidiscel-taincasodipatologiapolmonareavanzata.1Prima

delmaggio2005,laprioritàperl’allocazionedeipol-monierabasataprincipalmentesultempotrascorsoinlistadiattesa.2Tuttavia,vistalascarsitàdiorgani,ilnumerocrescentedipazienti in listadiattesae

l’aumentatonumerodidecessi,sièresonecessarioideareunnuovosistemadiallocazione.3Nelmaggio2005,l’OrganProcurementTransplantationNetwork(OPTN)hadefinitounpunteggiocomposto,ilLungAllocationScore(LAS),chedàlaprioritàaicandi-dantiinbaseallasopravvivenzaattesapost-trapiantoeallaurgenzapredettainlistadiattesa.4PrimadelLAS,iltempoinlistadiattesavariavaampiamenteacausadelledifferentisoglieeregoleperl’immissioneinlistaspecifichediognicentro.LaRegione6inclu-desolouncentroditrapiantodipolmone(IlCentroMedicodell’UniversitàdiWashington),perilqualeicriterinonsonomutatidall’introduzionedelLAS.Quindi,l’impattoregionaledelLASnelladiagnosienellaseveritàdellamalattiapuòesserevalutatouni-camenteinquestaregionedovenonesistonofattoridiconfondimentoinerentiavariazionispecifichepercentroriguardoallesoglieperlelistediattesa.

Èstatodimostratocheladiagnosièunimportantefattoreprognosticoperlasopravvivenzasiainlistadiattesachepost-trapianto.5,6Quindi,capirecomeilsistemaLASpuòinfluiresulladiagnosidelricevente,sullasopravvivenzapost-trapiantoesultassodimor-talitàinlistadiattesaperognigruppodipatologiaèessenzialeperifuturimiglioramentidelLAS.Inoltre,l’intentodelLASèdimigliorarelasopravvivenzainlistadiattesaeseguendoprimailtrapiantoneipazien-ticonpiùaltorischiodimortalitàediaumentarelasopravvivenzapost-trapiantoevitandodisottoporreall’interventoipazientichehannounapiùbassapro-babilitàdisopravvivenzadopoiltrapianto.4Comun-que,nonènotoseilLAShaeffettivamenteottenutotalebilancio.

Inoltre, l’algoritmoLASèstatocreatoinbaseaidatiraccoltinelperiodopre-LAS.SeilsistemaLASinfluiscesullecaratteristicheelasopravvivenzadeipazientichesono inseriti in listaechericevono il

trapianto,idatiraccoltinelperiodopre-LASnondo-vrebberoessereimigliorifattoripredittividellasoprav-vivenzapost-LAS.6L’identificazionediquesticambia-mentipuòessereutileperridefinireilsistemaLAS.

Inquestostudio,abbiamovalutatoglieffettidel-l’introduzionedelLASsulladiagnosideipazienti,sullecaratteristichedeipazientiesuiparametricli-nicipre-trapiantoqualilafunzionalitàpolmonareeivaloriemodinamici.Abbiamoipotizzatocheipazien-tisottopostiatrapiantopolmonaredopol’introdu-zionedelLASsianoaffetticonminorprobabilitàdaBPCOeconmaggioreprobabilitàdafibrosicistica(FC)efibrosipolmonare.Crediamochecapirel’im-pattodelLASsiaimportanteperridefinireilsistemadiallocazioneeottenereimassimirisultatisullaso-pravvivenzainlistadiattesaedopotrapianto.

Materiali e Metodi

Raccolta dei dati

Usandoidatiricavatidall’UnitedNetworkofOrganSharing(UNOS),abbiamoeseguitol’analisididuedifferentiraccoltedidatidisponibilial5maggio2007:(1)170pazientiinseritiinlistapressol’UniversitàdiWashingtontrail4maggio2003eil3maggio2006;e(2)127pazientisottopostiatrapiantopolmonarenellostessoperiodo.Asuavolta,ogniraccoltadidatierasuddivisainduecoorti:lapre-LAScheincludevaipazientiinseritiinlista(osottopostiatrapianto)dueanniprimadell’attivazionedelLASelapost-LASchecomprendevaipazientiinseritiinlista(osotto-postiatrapianto)1annodopolasuaattivazione(Figura1).Icri-teridiimmissioneinlistadiattesaperiltrapiantoseguivanolelineeguidanazionali.7,8Lecaratteristichedeipazientialmomen-todell’inserimentoinlistaedeltrapiantoeranoottenutedaidatidell’UNOS.Primadell’acquisizionedeidatidell’UNOS,l’Uni-versitàdiWashingtonavevarichiestoeottenutol’approvazioneperquestostudio.

Composizione dei gruppi per diagnosi di patologia polmonare

Utilizzandoicodicididiagnosideldatabasedell’UNOS,abbia-moclassificatoinostridatiin6gruppi:(1)BPCO/deficitdiα1-antitripsina,(2)fibrosipolmonare,includendolafibrosipolmo-nare idiopatica, la sarcoidosi, l’interessamento polmonare daartritereumatoide,lasindromeCREST(calcinosi,fenomenodiRaynaud,dismotilitàesofagea,sclerodattiliaeteleangectasia),lasclerodermia,lasindromediSjogrenealtreformedifibrosi;(3)FC;(4)ipertensionepolmonareidiopatica(IPI)edipertensionepolmonaresecondaria;(5)bronchiectasie;e(6)altrepatologie,includendolabronchioliteobliteranteinpazientiritrapiantatieno,ilrigettoacutodopotrapianto,lalinfangioleiomiomatosi,lasindromediEisenmenger,l’emosiderosipolmonare.

Calcolo del LAS

InentrambelecoortisonostaticalcolatiivaloridelLASperipazientinelleraccoltedidatiperitrapianti.Pertuttiisoggetti,perivalorimancantisonostatipresiinconsiderazionedidefaultidatitrattidall’OPTN9riguardoallaclassedellaNewYorkHeartAssociation(NYHA)ealledistanzepercorseneltestdei6minutidicammino(T6MC),ossialaclasseINYHAeladistanza>150piedinelT6MC.Ugualmente,nelcalcolodelLASsonostaticon-

*Dalla Division of Pulmonary and Critical Care Medicine(Drs.Gries,Edelman,Raghu,andGoss),DivisionofCardiotho-racicSurgery(Dr.Mulligan),andHarborviewMedicalCenter(Dr.Curtis),DepartmentofMedicine,UniversityofWashington,Seattle,WA.Questolavoroèstatoeseguitopressol’UniversitàdiWashington,Seattle,WA.QuestolavoroèstatosupportatodaHealthResourceseServicesAdministration(contratto234-2005-370011C).IcontenutisonosottolaresponsabilitàesclusivadegliautorienonrispecchianonecessariamentelepolitichedelDipartimentodiRisorseSanita-rieeUmane.Gliautorinonhannoconflittidiinteresse.Manoscritto ricevuto l’11 maggio 2007; revisione accettatail15agosto2007.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Cynthia J. Gries, MD, MSc, 1959 NE Pacific St, Box 356522, University of Washington, Seattle, WA 98195; e-mail: [email protected]

(CHEST 2007; 132:1954-1961)

2� Articoli originali


sideratididefaultidatidell’OPTN9riguardoaivaloriemodina-mici,qualilapressionesistolicainarteriapolmonare,lapressionemediainarteriapolmonareelapressionediincuneamentodeicapillaripolmonari(PI).

Analisi dei dati

Perquantificareledifferenzetralecaratteristichedeipazientipre-epost-LASnelleduecoortiinentrambiiraggruppamenti,abbiamoeseguitoiltestdelc2(oiltestesattodiFisher)perlevariabiliqualitative,lacomparazionedellemedietraduecampio-niperlevariabiliquantitativeeiltestdellasommadeiranghidiMann-Whitneyperlevariabiliquantitativeasimmetriche.IltestdiKruskal-WallisèstatousatoperdeterminareledifferenzetraladistribuzionemedianadelLAStralecoortipre-epost-LAS.

Lastimadellasopravvivenzaper ipazienti inseriti in listaèstatacalcolatadalmomentodell’immissioneinlistaaldecesso,altrapiantooal360°giornodifollow-up.Lastimadellasopravvi-venzaneipazientisottopostialtrapiantoèstatacalcolatadalmo-mentodeltrapiantoaldecessooal360°giornodifollow-up.LesopravvivenzesonostatecalcolatesecondoilmetododiKaplan-Meier.L’analisidellaregressionemedianteilmetodoproporzio-

nalediCoxè stata impiegataper valutare ledifferenzenellasopravvivenzatralecoortiLASconesenzaaggiustamentoperpotenziali fattoridiconfondimento (etàediagnosi). Il rischioproporzionaleèstatotestatomediantelavalutazionedeigraficidellecurvedisopravvivenzalog-log[ln(-ln(S(t))vstempo]elavalutazionedeiresiduidiScheonfeld.Lasignificativitàeraripor-tataperunvaloredip<0,05aduecodepertuttiitest.Unpro-grammadistatistica(STATASEversione9.0;StataCorp;CollegeStation,TX;copyrightdal1984al2005)è statoutilizzatopertutteleanalisistatistiche.

risultati

Pazienti in lista di attesa

Centosettantapazienti(coortepre-LAS,n=102;coortepost-LAS,n=68)sonostatiinseritiinlistadiattesapertrapiantodipolmonenellaregione6trail4maggio2003eil3maggio2006(Figura1).Nonsonostatenotatedifferenzenellecaratteristichedei

figura 1.DivisionetemporaledellecoortiLASperipazientisottopostiatrapiantoeinlistadiattesa.

1°anno49 pz. in lista38 trapiantati

IntroduzioneLAS

4maggio2003 4maggio2004 4maggio2005 3maggio200�

Coortepre-LAS Coortepost-LAS



*I dati sono presentati come media ± DS, N.(%) o mediana (RIQ).

Tabella 1—Caratteristiche dei pazienti al momento dell’inserimento in lista 2 anni prima e 1 annodopo l’introduzione del LAS*

Totale Pre-LAS Post-LASCaratteristiche (n = 170) (n = 102) (n = 68) Valore di p

Età al momento dell’inserimento in lista, anni 50,1 ± 14,1 50,6 ± 14,3 49,2 ± 14,8 0,19Sesso femminile 79 (46,5) 45 (44,12) 34 (50) 0,53Razza 0,04

Bianca 153 (90) 96 (94,1) 57 (83,8)Nera 17 (10,0) 6 (5,9) 11 (16,2)

Indice di massa corporea 25,0 ± 4,3 25,2 ± 4,33 24,6 ± 4,3 0,38Gruppo sanguigno 0,053

A 66 (38,8) 33 (32,4) 33 (48,5)AB 5 (2,9) 5 (4,9) 0 (0)B 18 (10,6) 10 (9,8) 8 (11,8)O 81 (47,7) 54 (53,0) 27 (39,7)

Diabete 29 (17,3) 17 (17) 12 (17,7) 0,54Ossigeno (litri) 2 (2-4) 2 (2-3) 3 (2-4) 0,2FEV1% predetto 33,3 ± 19,1 33,5 ± 20,3 33,1 ± 18,5 0,91CVF % predetto 50,5 ± 16,9 54,1 ± 17 45,2 ± 15,5 0,0006Pressione media, mm Hg 25 (20-30) 25 (20-30) 24 (20-29) 0,49Pressione sistolica, mm Hg 36 (30-42) 36 (30-42) 36 (29-44,5) 0,9PPCI, mm Hg 10 (7-13) 11 (8-13) 9 (7-12) 0,1Durata in lista di attesa, giorni 72 (23-180) 60,5 (21-176) 76 (24-225) 0,36

Tabella 1—Caratteristiche dei pazienti al momento dell’inserimento in lista 2 anni prima e 1 anno dopo l’introduzione del LAS*

pazientinelleduecoorti, trannecheper: (1)unaminorequantitàdipazientidirazzabiancasonostatiinseritiinlistanellacoortepost-LASrispettoallacoor-tepre-LAS(coortepre-LAS94%;vscoortepost-LAS84%;p=0,04);e(2)ipazientiinlistadopol’immis-sionedelLASpresentavanounaminoreCVFmediadelpredetto(coortepre-LAS54,1%vscoortepost-LAS45,2%;p<0,001)[Tabella1].Dopolastratifi-cazioneperladiagnosi,ipazientiaffettidaBPCO/deficitdiα1-antitripsinarestavanopiùalungoinlistadiattesa [mediana57,5giorni; range interquartile(RIQ)da22a133giornivsmediana137giorni;RIQda49a357giorni;p=0,02]eipazientiFCpost-LASpresentavanounminorevalorediCVFpercen-tualedelpredetto(48,8±13,2%delpredettovs36,3±9,9%delpredetto;p=0,007).

Nonc’eraunadifferenzasignificativanell’immissio-neinlistaperdiagnositralecoortipre-epost-LAS(p=0,17).LapercentualedipazienticonBPCO/deficitdiα1-antitripsinainseritiinlistaèdiminuitadal45,1al26,5%,mentrelapercentualedeipazientiaffettidafibrosipolmonareeFCèrispettivamenteaumentata dal 27,5 al 41,2% e dal 15,7 al 20,6%(Tabella2).

La proporzione dei pazienti pre-LAS che sonosopravvissutiinlistadalmomentodell’inserimentoaldecesso,al trapiantooal360°giornodi follow-uperadello0,69[intervallodiconfidenza(IC)del95%,da0,47a0,83]nella coortepre-LASrispettoallo0,84nellacoortepost-LAS(ICdel95%,da0,72a0,92) [Tabella3,Figura2].LaregressionediCoxnonhadimostratodifferenzesignificativenellaso-pravvivenzainlistadiattesatraleduecoortisenzaaggiustamenti[hazardratio(HR,rapportodirischio)0,92;ICal95%,da0,39a2,15;p=0,85]econag-giustamentiperetàediagnosi(HR0,93;ICal95%,da0,40a2,21;p=0,93).L’ipotesidelrischiopro-porzionalenonèstataconfutata.

Pazienti trapiantati

Centoventisettepazienti(coortepre-LAS,n=82;coortepost-LAS,n=45)sonostatisottopostiatrapian-topolmonaretrail4maggio2003eil3maggio2006(Figura 1). Non sono state riscontrate differenzesignificativeriguardoallecaratteristichedeipazientidelleduecoorti,trannecheperivaloridicreatininacherisultavanopiùbassinellacoortepost-LAS(p=0,04)enelladuratadell’ospedalizzazionedopoiltra-piantocheeraminorenellacoortepost-LAS(p=0,01)[Tabella4].Escludendoipazientideceduti,laduratadell’ospedalizzazionedopoiltrapiantorisul-tavaancorasignificativamenteminoredopol’immis-sionedelLAS[coortepre-LAS,13giorni(RIQda10a17,5giorni)vscoortepost-LAS10giorni(RIQda8a15giorni),p=0,02].Iltempomedioinlistadiattesanellacoortepre-LASeradi58giorni(RIQda19a137giorni)mentrenellacoortepost-LASeradi72giorni(RIQda28a139giorni).Questodatononrisultavastatisticamentesignificativo.Nessunadiffe-renzaèstataosservatatraleduecoortidopolastra-tificazioneperladiagnositrannecheperladiagnosidifibrosipolmonare.Traquestipazienti,infatti,sonostateosservatedifferenzeriguardoall’età,aumentatadopol’immissionedelLAS(coortepre-LAS53,2±9,0 anni vs coorte post-LAS 59,8 ± 5,7 anni, p =


*Per tutte le diagnosi è stato usato il test esatto di Fisher (p = 0,17). I dati sono presentati come N. (%).†Fibrosi polmonare: fibrosi polmonare idiopatica, sarcoidosi, CREST (calcinosi, fenomeno di Raynaud, dismotilità esofagea, sclerodattilia e telean-

gectasia), interessamento polmonare da artrite reumatoide, altre.‡Ipertensione polmonare: PPI, ipertensione polmonare secondaria.§Altre pre-LAS: ritrapianto da bronchiolite obliterante, bronchiolite obliterante, rigetto acuto dopo trapianto.|| Altre post-LAS: linfoangioleiomiomatosi, sindrome di Eisenmenger.

Tabella 2—Distribuzione delle patologie in lista di attesa 2 anni prima e 1 anno dopo l’introduzione del LAS*

Totale Pre-LAS Post-LASDiagnosi (n = 170) (n = 102) (n = 68)

BPCO/deficit α1-antitripsina 64 (37,7) 46 (45,1) 18 (26,5)Fibrosi polmonare (Idiopatica: pre-LAS, n = 20; 56 (32,9) 28 (27-5) 28 (41,2)

post-LAS, n = 15)†FC 30 (17,7) 16 (15,7) 14 (20,6)Ipertensione polmonare (Idiopatica: pre-LAS, n = 4; 7 (4,1) 5 (4,9) 2 (2,9)

post-LAS, n = 2)‡Bronchiectasie 8 (4,7) 4 (3,9) 4 (5,9)Altre§|| 5 (2,9) 3 (2,9) 2 (2,9)

Tabella 3—Sopravvivenza dei candidati a trapianto stratificati per coorti in lista di attesa a 90, 180 e

360 giorni*

Variabili 90 giorni 180 giorni 360 giorni

Pre-LAS 0,88 (0,79-0,94) 0,80 (0,67-0,89) 0,69 (0,47-0,83)Post-LAS 0,84 (0,72-0,92) 0,84 (0,72-0,92) 0,84 (0,72-0,92)Totale 0,87 (0,80-0,92) 0,82 (0,72-0,89) 0,77 (0,64-0,85)

*I dati sono presentati come mediana (RIQ).

*Per tutte le diagnosi è stato usato il test esatto di Fisher (p = 0,17). I dati sono presentati come N. (%).†Fibrosi polmonare: fibrosi polmonare idiopatica, sarcoidosi, CREST (calcinosi, fenomeno di Raynaud, dismotilità esofagea, sclerodattilia e telean-

gectasia), interessamento polmonare da artrite reumatoide, altre.‡Ipertensione polmonare: PPI, ipertensione polmonare secondaria.§Altre pre-LAS: ritrapianto da bronchiolite obliterante, bronchiolite obliterante, rigetto acuto dopo trapianto.|| Altre post-LAS: linfoangioleiomiomatosi, sindrome di Eisenmenger.

Tabella 2—Distribuzione delle patologie in lista di attesa 2 anni prima e 1 anno dopo l’introduzione del LAS*


BPCO/deficit α1-antitripsina 64 (37,7) 46 (45,1) 18 (26,5)Fibrosi polmonare (Idiopatica: pre-LAS, n = 20; 56 (32,9) 28 (27-5) 28 (41,2)

post-LAS, n = 15)†FC 30 (17,7) 16 (15,7) 14 (20,6)Ipertensione polmonare (Idiopatica: pre-LAS, n = 4; 7 (4,1) 5 (4,9) 2 (2,9)

post-LAS, n = 2)‡Bronchiectasie 8 (4,7) 4 (3,9) 4 (5,9)Altre§|| 5 (2,9) 3 (2,9) 2 (2,9)

Tabella 3—Sopravvivenza dei candidati a trapianto stratificati per coorti in lista di attesa a 90, 180 e

360 giorni*

Variabili 90 giorni 180 giorni 360 giorni

Pre-LAS 0,88 (0,79-0,94) 0,80 (0,67-0,89) 0,69 (0,47-0,83)Post-LAS 0,84 (0,72-0,92) 0,84 (0,72-0,92) 0,84 (0,72-0,92)Totale 0,87 (0,80-0,92) 0,82 (0,72-0,89) 0,77 (0,64-0,85)

*I dati sono presentati come mediana (RIQ).

Tabella 2— Distribuzione delle patologie in lista di attesa 2 anni prima e 1 anno dopo l’introduzione del LAS*

Tabella 3—Sopravvivenza dei candidati a trapianto stratificati per coorti in lista di attesa a 90, 180

e 360 giorni*


IlLASmedianoerasignificativamentepiùbassoprima dell’introduzione del LAS rispetto a dopo[coortepre-LAS33,1(RIQda32,2a35,2)vscoortepost-LAS35,0(RIQda33,0a37,4),p=0,006].Tut-tavia,nessunadifferenzasignificativaèstatanotatariguardoalLAStraipazientidiunospecificogruppodipatologia(Tabella6).IpazientiaffettidaBPCO/

0,01)eallaprevalenzadeldiabete,minorenellacoor-tepost-LAS(30%vs0%,p=0,02).Dopol’introdu-zionedelLAS,sonocambiatelepatologieinlistadiattesa (p = 0,02); la percentuale di pazienti conBPCO/deficitdiα1-antitripsinaèdiminuitadal50,0al26,7%equelladeipazienticonfibrosipolmonareèaumentatadal24,4al37,8%(Tabella5).

figura 2.CurvadisopravvivenzadiKaplan-Meiercalcolatadalmomentodell’inserimentoinlistad’attesafinoaldecesso,altrapiantooalterminedelfollow-up(360°giorno)deipazientisottopostialtrapianto2anniprima(pre-LAS)e1annodopo(post-LAS)l’introduzionedelLAS.

SopravvivenzainlistadiattesapercoortiLAS

Pro

po

rzio

nev

iva

Tempo(giorni)

pre-LAS post-LAS

0 100 200 300 400

0,00

0,

25

0,5

0

0,75

1

,00

*I dati sono presentati come media ± DS, N. (%) o mediana (RIQ).

Tabella 4—Caratteristiche dei pazienti al momento del trapianto 2 anni prima e 1 anno dopo l’introduzione del LAS*

Totale Pre-LAS Post-LASCaratteristiche (n = 127) (n = 82) (n = 45) Valore di p

Età, anni 51 ± 13,7 50 ± 13,72 51,5 ± 13,74 0,76Sesso maschile 73 (57,5) 48 (58,5) 25 (55,6) 0,85Razza 0,61

Bianca 124 (96,9) 80 (97,6) 43 (95,6)Nera 4 (3,1) 2 (2,4) 2 (4,4)

Indice di massa corporea 25 ± 4,4 25 ± 4,3 25 ± 4,7 0,93Gruppo sanguigno 0,57

A 46 (36,2) 29 (35,4) 17 (37,8)AB 5 (3,9) 4 (4,9) 1 (2,2)B 14 (11,0) 7 (8,5) 9 (15,6)O 62 (48,8) 42 (51,2) 20 (44,4)

Diabete 20 (15,9) 14 (17,0) 6 (13,6) 0,80Ossigeno (litri) 2 (2-4) 2 (2-3) 3 (2-4) 0,36FEV1% predetto 33,9 ± 20,3 33,1 ± 21,1 35,1 ± 19 0,60FVC % predetto 51,8 ± 16,1 53,4 ± 17,0 48,7 ± 14,3 0,12Pressione media AP, mm Hg 25 (20-30) 25,5 (20-31) 23,5 (20-29) 0,61Pressione sistolica AP, mm Hg 36 (30-44) 36 (30-46) 35 (30-40,5) 0,57PPCI, mm Hg 10 (8-13) 10 (7-13) 11 (8-14) 0,44Creatinina, mg/dL 0,85 ± 0,23 0,82 ± 0,20 0,90 ± 0,27 0,04Degenza, giorni 13 (9-20) 13 (8-23) 10 (8-15) 0,01Degenza sopravvissuti, giorni 12 (9-16) 13 (10-17,5) 10 (8,15) 0,02Durata in lista di attesa, giorni 64 (22-139) 57,5 (19-137) 72 (28-139) 0,30

Tabella 4— Caratteristiche dei pazienti al momento del trapianto 2 anni prima e 1 anno dopo l’introduzione del LAS*

ilvalore>150pieditrattodal’OPTN.Dituttiipa-zientidi cuieravamo inpossessodiunvaloredelT6MC,solo2su74(2,7%)avevanopercorsounadi-stanza<150piedi.

Quattordicipazientitrapiantatipre-LAS(17%)e4trapiantatipost-LAS(9%)nonavevanodatiriguar-dantil’emodinamica.Ancheinquestocaso,periva-lorimancantisonostatiinseritididefaultvaloritrattidall’OPTN9nelcalcolodelLAS.Perevitareerrori,abbiamocomparatoipazienticondatimancanticonipazientisenzadatimancantiall’internodiciascunacoorteLAS.Nellacoortepre-LAS,ipazienticonda-ticompletipresentavanounLASmedianodi33,53(RIQda32,25a35,79)chenonerasignificativamen-tedifferenterispettoaipazienticondatimancanti(32,94,RIQda31,95a33,75,p=0,23).Nellacoortepost-LAS,ipazienticondaticompletiavevanounLASmedianodi35,04(RIQda32,97a37,25)mentreipazienti con dati mancanti presentavano un LASmedianodi32,94(RIQda31,95a33,75)[p=0,19].

Inoltre,perottenereun’analisisensibileabbiamo


deficitdiα1-antitripsinaavevanounLASmedianopiùbassorispettoaglialtri.

Lasopravvivenzadopotrapiantoerasimilenelleduecoorti (Tabella7,Figura3).Nonabbiamori-scontratodifferenzesignificativenellasopravvivenzapre-LAS rispetto alla sopravvivenza post-LAS siaaggiustandoperl’etàeladiagnosi(HR1,10;ICal95%,da0,50a2,43,p=0,81)cheno(HR1,13;ICal95%da0,52a2,45,p=0,76).L’ipotesidelrischioproporzionalenonèstataconfutata.

Dati mancanti

IlcalcolodelLASinentrambiiperiodièrisultatocomplicatoacausadidatimancanti.LaclasseNYHAeramancanteintuttiipazienti;pertanto,pertuttièstatainseritadidefaultlaclasseINYHAtrattadal-l’OPTN.9 I risultati delT6MCeranomancanti inunagrandepercentualedipazientidellacoortepre-LASrispettoallacoortepost-LAS(coortepre-LAS96%vscoortepost-LAS38%).Quindi,perevitareerrori,abbiamoinseritodidefaultpertuttiipazienti

Tabella 5— Distribuzione delle patologie dei pazienti trapiantati 2 anni prima e 1 anno dopo l’introduzione del LAS*

*Per tutte le diagnosi è stato usato il test esatto di Fisher (p = 0,02). I dati sono presentati come N. (%). Si veda la tabella 2 per le abbreviazioni.†Fibrosi polmonare: fibrosi polmonare idiopatica, sarcoidosi, sindrome di Sjogren, sclerodermia, interessamento polmonare da artrite reumatoide,altre.

‡Ipertensione polmonare: PPI, ipertensione polmonare secondaria.§Altre, coorte post-LAS: linfoangioleiomiomatosi (n = 2), emosiderosi polmonare.

Tabella 5—Distribuzione delle patologie dei pazienti trapiantati 2 anni prima e 1 anno dopo l’introduzione del LAS*


BPCO/deficit α1-antitripsina 53 (41,7) 41 (50) 12 (26,7)Fibrosi polmonare

(solo idiopatica: pre-LAS, n = 14;37 (29,1) 20 (24,4) 17 (37,8)

post-LAS, n = 2)†FC 22 (17,3) 14 (17,1) 8 (17,8)Ipertensione polmonare


post-LAS, n = 2)‡Bronchiectasie 5 (3,9) 2 (2,4) 3 (6,7)Altre§ 3 (2,4) 0 (0) 3 (6,7)

*I dati sono presentati come mediana (RIQ).†Fibrosi polmonare: fibrosi polmonare idiopatica, sarcoidosi, CREST (calcinosi, fenomeno di Raynaud, dismotilità esofagea, sclerodattilia e telean-

gectasia), sindrome di Sjogren, sclerodermia interessamento polmonare da artrite reumatoide, altre.‡Ipertensione polmonare: PPI, ipertensione polmonare secondaria.§Altre pre-LAS: ritrapianto per bronchiolite obliterante, bronchiolite obliterante, rigetto acuto dopo trapianto.||Altre post-LAS: linfoangioleiomiomatosi, sindrome di Eisenmenger, emosiderosi polmonare.

Tabella 6—Calcolo del LAS prima e dopo l’introduzione del LAS nella diagnosi pretrapianto*

Diagnosi Totale Pre-LAS Post-LAS Valore di p

BPCO/deficit α1-antitripsina 33,2 (31,7-34,4) 32,3 (31,6-32,9) 33,2 (31,8-34,4) 0,23Fibrosi polmonare† 37,2 (35,2-38,8) 37,3 (34,8-38,3) 36,8 (35,7-40,7) 0,74FC 33,7 (33,0-35,2) 33,5 (32,9-34,6) 36,0 (33,1-39,6) 0,17Ipertensione polmonare‡ 34,1 (32,4-35,6) 34,1 (32,4-35,6) 34,3 (33,6-35,0) 1,0Bronchiectasie 33,7 (32,6-36,0) 33,1 (32,6-33,7) 36,0 (31,8-38,0) 0,56Altre§|| 32,28 (32,2-33,6) 32,28 (32,2-33,6)Totale 33,7 (32,3-36,2) 33,1 (32,2-35,2) 35,0 (33,0-37,4) 0,006

Tabella 6— Calcolo del LAS prima e dopo l’introduzione del LAS nella diagnosi pretrapianto*

*Per tutte le diagnosi è stato usato il test esatto di Fisher (p = 0,02). I dati sono presentati come N. (%). Si veda la tabella 2 per le abbreviazioni.†Fibrosi polmonare: fibrosi polmonare idiopatica, sarcoidosi, sindrome di Sjogren, sclerodermia, interessamento polmonare da artrite reumatoide,altre.

‡Ipertensione polmonare: PPI, ipertensione polmonare secondaria.§Altre, coorte post-LAS: linfoangioleiomiomatosi (n = 2), emosiderosi polmonare.

Tabella 5—Distribuzione delle patologie dei pazienti trapiantati 2 anni prima e 1 anno dopo l’introduzione del LAS*


BPCO/deficit α1-antitripsina 53 (41,7) 41 (50) 12 (26,7)Fibrosi polmonare


post-LAS, n = 2)†FC 22 (17,3) 14 (17,1) 8 (17,8)Ipertensione polmonare


post-LAS, n = 2)‡Bronchiectasie 5 (3,9) 2 (2,4) 3 (6,7)Altre§ 3 (2,4) 0 (0) 3 (6,7)

*I dati sono presentati come mediana (RIQ).†Fibrosi polmonare: fibrosi polmonare idiopatica, sarcoidosi, CREST (calcinosi, fenomeno di Raynaud, dismotilità esofagea, sclerodattilia e telean-

gectasia), sindrome di Sjogren, sclerodermia interessamento polmonare da artrite reumatoide, altre.‡Ipertensione polmonare: PPI, ipertensione polmonare secondaria.§Altre pre-LAS: ritrapianto per bronchiolite obliterante, bronchiolite obliterante, rigetto acuto dopo trapianto.||Altre post-LAS: linfoangioleiomiomatosi, sindrome di Eisenmenger, emosiderosi polmonare.

Tabella 6—Calcolo del LAS prima e dopo l’introduzione del LAS nella diagnosi pretrapianto*

Diagnosi Totale Pre-LAS Post-LAS Valore di p

BPCO/deficit α1-antitripsina 33,2 (31,7-34,4) 32,3 (31,6-32,9) 33,2 (31,8-34,4) 0,23Fibrosi polmonare† 37,2 (35,2-38,8) 37,3 (34,8-38,3) 36,8 (35,7-40,7) 0,74FC 33,7 (33,0-35,2) 33,5 (32,9-34,6) 36,0 (33,1-39,6) 0,17Ipertensione polmonare‡ 34,1 (32,4-35,6) 34,1 (32,4-35,6) 34,3 (33,6-35,0) 1,0Bronchiectasie 33,7 (32,6-36,0) 33,1 (32,6-33,7) 36,0 (31,8-38,0) 0,56Altre§|| 32,28 (32,2-33,6) 32,28 (32,2-33,6)Totale 33,7 (32,3-36,2) 33,1 (32,2-35,2) 35,0 (33,0-37,4) 0,006


estrapolatovaloridal95°percentileperidatimancan-ti.Peridatiemodinamicimancantiabbiamoutiliz-zatovaloridipressionesistolicainarteriapolmonare,dipressionemediainarteriapolmonareedipres-sionediincuneamentoparirispettivamentea71mmHg,46mmHge18mmHg.Conquestivalori, ilLASmedianonellacoortepre-LASeraparia33,77(RIQda32,30a36,52)enellacoortepost-LASeraparia35,18 (RIQda33,01a37,51).Con l’analisidellasensibilità,ladifferenzadeipunteggiLAStraleduecoortirimanevasignificativa(testdiKruskalWallis,p=0,046).Infine,pervalutareulteriormentesecifosseroerrorinelnostrocalcolo,dovutiall’utiliz-zodivalorididefault,abbiamocomparatoilnostropunteggio LAS con quello calcolato dall’UNOS enon si sono osservate differenze statisticamentesignificative (LASmedianocalcolatodanoi35,04[RIQda33,01a37,37]vsLASmedianocalcolatodall’UNOS34,87[RIQda33,62a38,4],p=0,55).

discussione

Inostri risultati suggerisconoche l’introduzionedelsistemaLASabbiaportatoasignificativediffe-renzenellediagnosiperipazientisottopostialtra-pianto;tuttavia,nonsisonoosservaticambiamentinellediagnosi in lista.Sianellecaratteristichedeipazientisottopostiatrapiantosiainquelledeicandi-datisonostateriscontratepochemodificazioniclini-camentesignificativetra lecoortipre-LASepost-LAS,anchequandosièeffettuatalastratificazioneperpatologia.Inoltre,abbiamoosservatocheirice-ventinellacoortepre-LASavevanounLASmedianoinferioreaquellodeiriceventipost-LAS.Infine,nonsonostateriscontratedifferenzenellasopravvivenzatraleduecoorti,anchesegliICal95%sonorelati-vamenteampi.

InostririsultatidimostranocheilsistemaLAShasignificativamenteaumentatoilLASmedianotraleduecoortipre-LASepost-LAS.Questoeffettoèsta-toosservatonelcasodelnumeropiùelevatodipa-zienti inseriti in listaperFCe fibrosipolmonare,mentreilnumerodipazienticonBPCOinlistaèri-mastorelativamentecostante.Poichéinostricriteridiimmissioneinlistanonsonostatimodificatidopol’introduzionedelLAS,7questosignificacheunnu-meromaggioredipazienticonFCefibrosipolmo-naresonostatiinviatialnostrocentroperiltrapian-to.UnaspiegazioneperquestatendenzapotrebbeesserecheicentridiriferimentocheprimadelLASconsideravano alcunimalati conFCo con fibrosipolmonareincondizionitropposcadentiperatten-dereinlista,oralisottopongonoallanostraattenzio-

figura 3.CurvadisopravvivenzadiKaplan-Meiercalcolatadalmomentodeltrapiantofinoaquellodeldecessooalterminedelfollow-up(360°giorno)deipazientisottopostialtrapianto2anniprima(pre-LAS)e1annodopo(post-LAS)l’introduzionedelLAS.

Tabella 7—Sopravvivenza dei candidati a trapianto di polmone stratificati per coorte LAS in lista di attesa

a 90, 180 e 360 giorni*

Tabella 7—Sopravvivenza dei candidati a trapiantodi polmone stratificati per coorte LAS in lista di attesa

a 90, 180 e 360 giorni*

Sopravvivenza Sopravvivenza SopravvivenzaVariabili a 90 giorni a 180 giorni a 360 giorni

Pre-LAS 0,91 (0,84–0,96) 0,87 (0,79–0,93) 0,85 (0,76–0,91)Post-LAS 0,91 (0,78–0,97) 0,89 (0,75–0.95) 0,82 (0,68–0,91)Totali 0,91 (0,85–0,95) 0,88 (0,81–0,93) 0,84 (0,77–0,90)

*I dati sono presentati come HR (IC del 95%).

Sopravvivenzapost-trapiantopercoortiLAS

Pro

po

rzio

nev

iva

Tempo(giorni)

pre-LAS post-LAS

0 100 200 300 400

0,00

0,

25

0,5

0

0,75

1

,00

nepoichéunpiùaltopunteggiodelLASpuòaccele-rareitempiperuntrapianto.

Inoltre,unaumentodelLASmedianodopol’in-troduzionedel sistemaLASeraassociatoconunariduzionedeipazientiaffettidaBPCOchevengonosottopostiatrapianto,mentresièverificatounau-mentodei trapiantiper fibrosipolmonare.Questirisultatirispecchiavanoicambiamentichesieranoosservatialivellonazionale,compresalariduzionedellapercentualedipazientienfisematosi(dal60al45%)e l’incrementodeipazientiaffettida fibrosipolmonare(dal12al28%).10Inoltre,questirisultatisonostatiosservatianche inunasimulazione11 trapazientiinlistadiattesavalutaticonesenzailsiste-maLAS.Inquestostudio,Lingarajuecoll.11hannodimostratoche,secomparatoalsistemadiallocazio-nebasatosultempoinlistadiattesa,ilsistemaLAShainseritoinlistaunnumeromaggioredipazienticonfibrosipolmonareeunnumerominoredipazien-tienfisematosi.Poichéipazienticonfibrosipolmo-narehannounpiùaltorischiodidecessoinlistadiattesarispettoaipazienticonBPCO,questirisultatisuggerisconocheilsistemaLASabbiapermessodiaiutareilgruppodipazienticonlapiùaltamortalitàinlistadiattesamentreattendonodiesseresottopo-stiatrapianto.2

Sebbeneilridottocampionedipazientirappresen-tasseunlimiteperdeterminaredifferenzesignifica-tive,abbiamoosservatosopravvivenzesimiliinlistaedopo il trapianto tra le due coorti LAS. Inoltre, lenostresopravvivenzerispecchiavanoquelleriportatedall’OPTNnel2004.3Èinteressantel’osservazionedi stime di sopravvivenza simili tra le coorti LASnonostanteci fosseropazientipiùgravi inseriti inlista con maggiore frequenza dopo l’implementa-zionedelLAS.Unapotenzialespiegazionediciòèche ipazienticonunpiùaltogradodi severitàdimalattiahannomenoprobabilitàdimorire in listaperché hanno una maggiore probabilità di esseresottopostialtrapianto.Poichéipazientinellacoortepost-LASavevanounasopravvivenzasimiledopoiltrapiantorispettoallacoortepre-LAS,lanostraana-lisisuggeriscechel’esecuzioneditrapiantoneipa-zienticonunLASpiùaltoeconungradoseverodimalattianonpresupponenecessariamenteunrisul-tatopeggiore.Comeulterioresupportoaquestatesi,altri centri hanno riportato una diminuzione neltassodimortalità(dal10al3%)dopol’introduzionedelLAS.12

Ilnostrostudiopresentadiversi limiti.AncheseabbiamorealizzatoquestostudioretrospettivoperosservarelemodificazioniregionalinoninfluenzatedaicambiamentineicriteridiallocazionediversidalLAS,lanostracapacitàneldeterminareledifferenzenellasopravvivenzaenellecaratteristichetralevariepatologieè limitatadal campioneesiguo,daidati

mancantineldatabaseUNOSedaunperiodobrevedifollow-up.Unaltrolimiteèrappresentatodalfat-toche,anchesequestidatiriportanoglieffettidelLASalivelloregionale,rappresentanoineffettiidatidiunsingolocentroequindilageneralizzazionepo-trebbeessereriduttiva.Nonostantequesti limiti, inostririsultatifornisconoutiliinformazioniriguardol’impattodelLASsullasopravvivenzadeipazientidasottoporreatrapiantodipolmoneepossonoaiutareadidentificareinuovisviluppidelmodelloLAS.

Inconclusione,l’introduzionedelLASèstataasso-ciataadunadifferentedistribuzionedellepatologieperlequalieseguireiltrapiantopressoilnostrocen-tro.Anchese inostricriteridi immissionedi listanonsonocambiati,ilLASmedianoèaumentatodo-polasuaintroduzione.Sononecessariulterioristudisuuncampionedipazientipiùaltoeconunfollow-upalungotermineperdeterminareilrealeimpattosul-lasopravvivenzainlistadiattesaedopoiltrapianto.

BiBliografia

1TrulockEP,EdwardsLB,TaylorDO,etal.RegistryoftheInternationalSociety forHeart andLungTransplantation:twenty-third official adult lung and heart-lung transplantreport-2006.JHeartLungTransplant2006;25:880–892

2PiersonRNIII,BarrML,McCulloughKP,etal.Thoracicorgantransplantation.AmJTransplant2004;4(suppl9):93–105

3DepartmentofHealthandHumanServices.OrganProcure-mentandTransplantationNetwork:finalrule,42CFR-Part121.FederalRegister,October20,1999;56649–56661

4EganTM,MurrayS,BustamiRT,etal.DevelopmentofthenelungallocationsystemintheUnitedStates.AmJTrans-plant2006;6:1212–1227

5Coke M, Edwards LB. Current status of thoracic organtransplantation and allocation in the United States. ClinTransplant2004;17–26

6EganTM,KotloffRM.Pro/condebate:lungallocationshouldbebasedonmedicalurgencyandtransplantsurvivalandnotonwaitingtime.Chest2005;128:407–415

7Internationalguidelinesfortheselectionoflungtransplantcandidates.The InternationalSociety forHeart andLungTransplantation,theAmericanThoracicSociety,theAmeri-canSocietyofTransplantPhysicianstheEuropeanRespira-torySociety.Transplantation1998;66:951–956

8OrensJB,EsteeneM,ArcasoyS,etal.Internationalguide-linesfortheselectionoflungtransplantationcandidates:2006update; a consensus report from thePulmonaryScientificCouncil for the International Society of Heart and LungTransplantation.JHeartLungTransplant2006;25:745–755

9A guide to calculating the lung allocation score. Availableat: http://www.unos.org/SharedContentDocuments/Calculation_Guide.pdf.AccessedSeptember8,2007.

10HachemR,MeyersB,YusenR,etal.ImpactofthenewlungallocationsystemintheUnitedStates.JHeartLungTrans-plant2007;26:S65–S66

11LingarajuR,BlumenthalNP,KotloffRM,etal.Effectsoflungallocationscoreonwaitinglistrankingsandtransplantprocedures.JHeartLungTransplant2006;25:1167–1170

12McCue JD, Herrington CS, Hertz II, et al. 90 day lungtransplantmortality followingneworganallocationguide-lines.JHeartLungTransplant2007;26:S126–S127



L

La misurazione della concentrazione di ossido nitrico esalato frazionato (FeNO) rappresenta un sistema semplice non invasivo per valutare l’infiammazione delle vie aeree. Nella prima parte di questa revisione discutiamo i metodi, l’interpretazione e le applicazioni cliniche della misura-zione del FeNO. Nella seconda parte discutiamo alcuni problemi relativi alla gestione pratica, incluse le tecnologie disponibili attuali e future, le strumentazioni, i regolamenti della US Food and Drug Administration, i costi, i codici attuali e i rimborsi. La misurazione dei livelli di FeNO è utile nella diagnosi di asma e predice la risposta ai corticosteroidi inalati (ICS). Il monitorag-gio del FeNO è utile per mantenere il controllo dell’asma valutando l’aderenza al trattamento e permettendo di modificare il dosaggio degli ICS. Un livello elevato di FeNO è predittivo di ria-cutizzazione in seguito a sospensione dei corticosteroidi, soprattutto nei bambini. Il progresso nell’ambito delle tecnologie e la facilità di utilizzo degli apparecchi porteranno ad una maggiore disponibilità, accettazione e applicazione di questo test per la gestione quotidiana dell’asma.


Parole chiave:asma;ossidonitricoesalato;gestionepratica

Abbreviazioni:ATS=AmericanThoracicSociety;BCBS=BlueCrossandBlueShield;ERS=EuropeanRespiratorySociety;FDA=USFoodandDrugAdministration;FeNO=fractionofexhalednitricoxide;ICS=inhaledcorticosteroid;NO=nitricoxide;NOS=nitricoxidesynthase;ppb=partsperbillion;TEC=technologyevaluationcenter

L’ossidonitricoesalatoelesuefrazioninellapraticadellamedicinarespiratoria*

Topics in Practice ManagementCHEST

Kaiser G. Lim, MD, FCCP; Carl Mottram, RRT, RPFT

’asmaècaratterizzatodabroncospasmoreversi- bile, iperreattivitàbronchialee infiammazionedellevieaeree.Iltrattamentoantiinfiammatoriospe-cificorichiedeunavalutazioneaccurataeunmonito-raggiodellostatoinfiammatorio.1Finoapocotempofanonesistevaalcuntestrapidopervalutarel’infiam-mazionedellevieaereenell’asma.L’efficaciadeifar-maciantiinfiammatorièvalutatacomunementedallaclinica(risoluzionedeisintomiedeisegnifisici),dalmiglioramentodell’ostruzionebronchialeedall’iper-reattivitàbronchialeinrispostaallaterapia.Èimpor-

*Dalla Division of Pulmonary and Critical Care Medicine,MayoClinicFoundation,Rochester,MN.Gliautorihannodichiaratoall’ACCPchenonesistonoconflittid’interessesignificativiconaziende/organizzazioniicuiprodottioservizipossonoesseretrattatiinquestoarticolo,Manoscritto ricevuto l’11 luglio 2007; revisione accettatail5novembre2007.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Kaiser G. Lim, MD, FCCP, 200 First St SW, Rochester, MN 55905; e-mail: [email protected]

(CHEST 2008; 133:1232-1242)

tantericonoscerechequestiparametricliniciefisio-logicinonsonoconcordantitraloro.Inoltre,essiso-nosoloparzialmentelegatiallostatodiinfiammazio-neepossonoessereinfluenzatidaaltrimeccanismifisiopatologici.1Attualmente,èpossibilevalutarel’in-fiammazioneneipazientiasmaticimisurandolacon-centrazionediossidonitricoesalatofrazionatodu-ranteunavisitaambulatoriale.2

Questoarticolodiscuteràl’utilizzodellamisurazio-nedelFeNOnellapraticaclinicaambulatoriale.Ili-vellistaticiedinamicidiossidonitriconasale,lami-surazioneoff-lineeilmetododelrespirocorrentenonsarannodiscussi. Informazioni suqueste tecnichesonodisponibilineldocumentodell’AmericanTho-racicSociety (ATS)/EuropeanRespiratorySociety(ERS).2LaTabella110,32,39-43,47,51-58,60,61,68-76fornisceunriepilogosulruoloclinicodell’ossidonitricoesala-to.Esisteunconsensointernazionalesullemetodo-logie2esonoormaidisponibilivaloridiriferimento.3LamisurazionedelFeNOèaltamenteriproducibile,permettediseguirelemodificazionidellostatodigra-vitàdiunapatologiaepredicelarispostaall’inter-

ventoterapeuticoconfarmaciantiinfiammatori.Iltestèsemplicedaeseguireperilpaziente.L’interpre-tazioneclinicadeirisultatidipendedalquesitoedal-lecircostanzaspecifiche.Cisonoancoradomandesenza risposta riguardanti l’interpretazioneclinicadellamisurazionedelFeNOinsituazionispecifiche.Nelnostrolaboratoriodifisiopatologiasonostatief-fettuatipiùdi1800testinbambiniedadultisenzaalcuneventoavversoe larichiestacontinuaacre-scere(Figura1).Esistonodiverseottimerevisionisull’applicazioneclinicadell’ossidonitricoesalato.4,5

Ilprogrammadel“TheNationalAsthmaEducationandPreventiveProgram”6supportal’usodellamisu-razionedelFeNOneipazientiasmatici,basandosisullasuariproducibilità,sull’associazioneconimar-kerdiseveritàdell’asmaesulruolodiquestotestneltrattamentoconcorticosteroidiinalati.

Background L’ossidonitrico (NO)èunamolecola endogena

ubiquitaria sintetizzatadall’aminoacidoL-argininadall’enzima NO sintetasi (NOS).7 L’NO prodottonellevieaereevienemisuratograzieallasuareazio-neconl’ozonoquantificatatramitelachemilumine-scenza.L’NOèstatodescrittoperlaprimavoltaco-meunrilassantedelmuscololisciobronchialeesuc-cessivamenteèstatorilevatonelrespiroesalatonel-l’uomoenell’animale.8Questohaportatoall’osser-vazionecheillivellodiFeNOèelevatoneipazientiasmatici.9IllivellodiFeNOsireducedoposommi-nistrazione di ICS10 e corticosteroidi sistemici.11L’NOècontinuamenteprodottonellevieaereedallaNOS.12DelletreformediNOS,quella inducibilecalcio-indipendente(chiamataancheNOS2A)èquel-lapiùimportantenell’asma.13,14Il livellodiFeNOneipazienticonasmadipendeprincipalmentedallaNOS15inducibilecalcio-indipendenteprodottanel-l’epiteliobronchiale16con ilverosimilecontributodellecelluleT infiammatorieedeimacrofagi.16,17

Neipazienticonasma,latrascrizionedellaNOSèsovraregolatadallecitochinepro-infiammatoriepro-dottenellevieaeree.18,19

I livelli di FeNO correlano con i marcatori di infiammazione nelle vie aeree

IlivellidiFeNOcorrelanosignificativamenteconilgradodiiperrerattivitàbronchiale,conlareversibi-litàdopobroncodilatatorieconlostatodiatopia.20-22Correlanoinoltreconilivellidiinfiammazione,nelsangueenellevieaeree(es.eosinofiliaematica),23eosinofilianellosputo,24,25eosinofiliadellamucosabronchiale,26,27edeosinofiliadelBAL.28,29IlivellidiFeNOsiriduconovelocementedopo l’iniziodellaterapiaanti-infiammatoria,30con ilmiglioramentodell’infiammazionedellevieaeree22,31eaumentanoquandol’infiammazionedellevieaereepeggiora.32-34LaconcentrazionediFeNOraggiungeunplateauvelocementesenzamantenersinecessariamentepa-rallelaconicambiamentidieosinofilianellosputo.33,35Ciònonèpeculiaredell’asmaeillivellopuòrima-nereelevatoneipazienticonatopia,riniteallergica36edeosinofiliabronchialenonassociataadasma.37,38IllivellodiFeNOèunamisuraeccellentenoninva-sivadell’infiammazioneeosinofiladellevieaeree.

Applicazioni cliniche del FeNO

Diagnosi:IlriscontrodilivellielevatidiFeNOaiu-taaformulareladiagnosidiasma(Tabella1).39-42Inpresenzadisintomirespiratoricompatibiliedilimi-tazionealflusso,unlivelloelevatodiFeNOhaun’e-levatasensibilitàespecificitàper ladiagnosidia-sma.40,41IlivellidiFeNOcorrelanoconlafrequenza

34 Topics in practice management

figura 1.StudisulFeNOallaMayoClinic(Rochester,MN).

Agosto-Dicembre2004

Num

ero

dis

tud

i

Anno

2005 2006 2007

1200

1000

800

600

400

200

0

1122

748

432

93

Tabella 1—Utilità della determinazione del FeNO*

Stabilireunadiagnosicorrettadiasmaneipazientinontrattaticonsteroidi39-42

Tossecronica52-54

Broncocostrizioneindottadaesercizio55

DifferenziarelaBPCOdall’asma51

Predireunarispostapositivaaicorticosteroidineipazienticonasma,56-58BPCO59osintomirespiratorinonspecifici60

Aggiustarelaterapiaantiinfiammatorianell’asma47,61,68-71

Ottenereemantenereilcontrollodell’asma58

Predireleesacerbazioniasmatiche32,72-74

Monitorarel’adesionealtrattamento10,75,76


deisintomieconl’usodibroncodilatatorimanonconivaloridiFEV1.43Essirappresentanouncomple-mentoaltestdibroncoprovocazionenelladiagnosidiasmaneglistudisuvastascala.44IllivellodiFeNOèelevatoneipazienticonasmaallergicoenonaller-gicoanchesenelleformeallergichesiosservanoivalori più alti.45 La concentrazione di FeNO puòmantenersinei limitidelnormaleneipazienticonasmanonatopicolieve46oneipazientigiàintratta-mentoconICS.47InquesticasiunlivellonormalediFeNOnonescludel’asma.L’atopiael’infiammazionedellevieaereesonofenomeniseparatinell’asma.48Illi-vellodiFeNOnondiscriminaidiversigradidiseveri-

tàdell’asma49enoncorrelacon ilFEV1.45,50EssopuòessereutileadifferenziarelaBPCO51cosìcomeavalutarelatossecronicaassociateadasma.52-54UnlivellobassodiFeNOpuòaiutareancheadesclude-reilbroncospasmoindottodaeserciziofisico.55

Terapia:UnadellecaratteristichepiùutilidellamisurazionedelFeNOèlapossibilitàdipredirelarispostaallaterapiaconicorticosteroidiorali56econgliICSneipazienticonasma,57,58BPCO,59tosse,54ealtrisintomirespiratorinonspecifici.60Neipazienticonasma,ilivellidiFeNOdiminuisconorapidamen-teconl’usodiICS30,47,61ediantileucotrieni,62-65ma

*Tuttelemisurazionieranoottenuteon-linesecondoleraccomandazioniATS/ERSalflussodi50mL/s,trannesediversamentespecificato.↑=aumento;PC20=concentrazionedisostanzachecausaunacadutadel20%delFEV1;GINA=GlobalInitiativeforAsthma;NS=nonsigni-ficativo;AHR=iperreattivitàbronchiale;ROC=receiveroperatingcharacteristic;OR=oddsratio;IC=intervallodiconfidenza;PPV=valorepredittivopositivo;NPV=valorepredittivonegativo;ICC=coefficientedicorrelazioneinterclasse.

Tabella 2—Interpretazione dei valori di FeNO*

ValorediFeNO Adulti Bambini CommentiBasso <10ppb93 Considerare:discinesiaciliareprimaria;fibrosicistica93

Normale ≤35ppb94 5–2595

Limitisuperiori Adultinonfumatori: dipendentidall’età Ln(FeNO)=0,057+0,013xaltezza(incm) ealtezza24-54ppb3 +0,0088xetà(anni) Adultinonatopicinonfumatori: Ln(FeNO)=–0,0026+0,013xaltezza(incm) +0,010xetà(anni)Elevato >35ppb94

Riproducibilità ICC,0,94 ICC,0,94 No“effettoapprendimento” Novariabilitàdiurna Coefficientedivariabilitàcomelamedia(DS) di2,1±1,25ppb94

Differenzasignificativa >4ppb94 >4ppb >4ppbpuòimplicareuncambiamentosignificativo delFeNO;ladifferenzaminimaclinicamente significativanonèdisponibileApplicazioniclinicheDiagnosidiasma >10ppb42 Bambiniinetàprescolare(<7anni) Sensibilità86%;specificità92%;PPV78%;NPV95% ≥20ppb41 Sensibilità88%;specificità79%;PPV70%;NPV92% (17/47conasma) >20ppb96 RecluteUSAirForce;sensibilità53%;specificità68%; (138/172conasma) PPV87%;NPV26%Predittoredella >47ppb60aggiustatoper Outcome:FEV1↑ ≥12%;PC20;AMP↑duedosirispostaagliICS unflussodi200mL/s alraddoppioRiduzionedegliICS ValoresogliaFeNO<35ppb70 Tassodiesacerbazione0,49nelgruppoFeNO-solovs0,9 nelgruppodicontrolloGINA(NS);riduzione significativadelladosediICSnelgruppoFeNO(p<0,01) FeNOObiettivo ImmodificataladosediICSmamiglioratoAHR <30ppb69

Predizionedel FeNO≥22ppb68 Modellosingolo:OR,10,4(ICal95%,4,0–27,0);mancatocontrollo areasottolacurvaROC,0,76 Modelloconregressionelogisticamultipla:OR,6,3 (ICal95%,3,75–10,58) Predireilmancatocontrollo:sensibilità79%;specificità, 69%;PPV,44%;NPV,92% FeNO≥35ppb68 Predireilmancatocontrollo:sensibilità,71%;specificità, 82%;PPV,53%;NPV,91%Esacerbazionedopo >50ppb3 ≥49ppb74 Semisuratodopo4settimanedallariduzionedegliICS;sospensionedegliICS sensibilità71%;specificità,93%;PPV,71%;NPV,93%

nonconnedocromile66oteofillina.67Laconcentrazio-nediFeNOmostraunarelazionedose-rispostacongliICSesièdimostratautileperstabilireildosaggiodeifarmaciantiinfiammatoriperstabilireilcontrollodell’asmaepredireglioutcome.47,61,68-71Inmoltistu-di,32,72-74laconcentrazionediFeNOèstatapreditti-vadiesacerbazioneasmatica.Zacharasiewiczecoll.68hannoriportatocheunvalorediFeNO>22partipermiliardo(ppb)eraassociatoadunrischioseivol-temaggioredimancatocontrollodell’asma.Unaltrostudio74haevidenziatocheunvalorediFeNO>49ppbhaunasensibilitàespecificitàottimaleperpre-direlaricaduta.PerciascunraddoppiodellivellodiFeNOaumentavailrischiodiasmaditrevolte.Poi-chélaconcentrazionediFeNOaumentavelocemen-tedopolaconclusionedellaterapia,10iltestèstatousatopermonitorarel’aderenzaaltrattamentoconifarmaciantiinfiammatori.75,76Nonesistealcunacor-relazionetra il livellodiFeNOe laqualitàdivitamisurata attraverso i questionari neipazienti nontrattaticonsteroidi.77

Interpretazione dei risultati:Laletteraturaprodot-taprimadelleraccomandazionidell’ATSdel199978puòesseredidifficileinterpretazioneacausadellemetodologiediverseimpiegatepermisurarelacon-centrazionediFeNO.IllivellodiFeNOèinfluen-zatodallaterapiaeffettuatanelperiodoprecedentealtest,dallecondizionidellamisurazioneedalflussoaereo.Nel2005sial’ATSchel’ERShannoraccoman-datounflussostandarddi50mL/s.2Nellamaggiorpartedeiprimistudisiutilizzavanoflussipiùalti,ilmetodoofflineoquellodelvolumecorrente.Ilclini-codeveconoscereilmetododimisurazionedelFeNOprimadiusare ilvalorediriferimentorelativo.LaTabella2riportasologlistudicitatidalleraccoman-dazionidell’ATS/ERSnel2005,41,60,68,69,74,94-97conunasolaeccezione.70Attualmentenonc’èunsingo-lovaloresogliaconsideratoaccettabile.

Ingenerale,unvalorediFeNO>35ppbinunpa-zientenontrattatoconsintomirespiratoriècompati-

bileconladiagnosidiasma.UnvalorediFeNO>38ppbinpazienticontossecronicaèpredittivodirispo-staallaterapiaconICS.54SeunpazienteasmaticointrattamentoconICScontinuaadaveresintomiper-sistenti,unvalorediFeNO>35ppbèsuggestivodiatopia,infiammazionepersistentedellevieaereeononaderenzaallaterapia.UnvalorediFeNO<35ppbinquestocontestodovrebbesuggerirealclinicodicercarealtrepatologie.Iltesttuttavianondovreb-beessereinterpretatoinmododaescluderedefiniti-vamentel’infiammazioneeosinofiladellevieaereecomecausadeisintomi.29

Problemi relative alla gestione pratica

Misurazione del FeNO: L’ATSel’ERShannopub-blicato un documento nel 20052 sulla strumenta-zioneesullastandardizzazionedelleprocedureperlamisurazionedell’NO.Glistandardrichiestiperimisuratori di NO sono elencati in Tabella 3.2 Unesempiodellaproceduradimisurazioneeffettuatapresso laMayoClinicdiRochesterèmostrato inTabella4.98IvarifattoricheinfluenzanoilivellidiFeNOsonomostratiinTabella5.2,9,94,99-134

Apparecchiature:NegliStatiUnitisolounapparec-chio(NIOX;Aerocrine;Solna,Svezia)haricevutol’approvazionedellaUSFoodandDrugAdministra-tion(FDA)perusoclinico.79Prestosaràintrodottaunaversionepiùnuovadiquestoapparecchio(NIOXFLEX;Aerocrine).Questiapparecchisonoprodottipericentriuniversitarieperleclinichespecialistiche.InEuropanel2005èstatointrodottounsistemapor-tatilebasatosuunsensoreelettrochimico,nonache-miluminescenza (NIOX MINO; Aerocrine),80 manonèstatofinoadoraapprovatodallaFDA.Questorappresentaunsistemamanualepensatoperglispe-cialisti,gliospedalidimedicinagenerale,imedicidifamigliaeipazienti.L’etichettadellaFDArestringel’usodelNIOXaisolimedici,fisioterapistirespirato-ri,infermierietecnicidilaboratorioaddestrati.SiailNIOX FLEX che il NIOX MINO permettono di

3� Topics in practice management

*TabellaottenutadallostudioATSedERS,2stampataconpermesso.

Tabella 3—Specifiche degli analizzatori di NO*

Parametri FeNO NOnasaleSensibilità 1ppb(rumore,<0,5ppb) 10ppbRapportosegnale/rumore >3:1 ComeNOesalatoAccuratezza >1ppb >10ppbRange 1–500ppb 10–50ppmTempodirisposta <500ms <500msTempodilatenzadelsistema Misuratoeriportatodall’operatore ComeFeNODrift <1%dellascala/24h ComeNOesalatoRiproducibilità >1ppb >10ppbSensorediflusso Misuratodalproduttoreeriportatonellepubblicazioni ComeNOesalato


stampareirisultati.Nessunodeimodellidisponibilipermettediesportareirisultatiasistemidiregistra-zioneelettroniciesterni.

Costi:L’AerocrineCompanyvendeilNIOXcom-presoinunpacchetto.Questoincludeuncomputerconsoftware,monitor,tastiera,gasdicalibrazione,installazioneeaddestramento.IlprezzonegliUSAèdicirca43000$.81,82Icostidimanutenzioneincludo-no1500$perunregolatoredigas,94$ogniseime-sipercambiareilfiltroe1400$ogni12mesiperilgasdicalibrazione.IlsistemaNIOXdeveesserere-visionatoogni18mesi(3000$).Perognitestsicon-sumaunboccaglio(4$).Unsingolotestcostacirca

165$.82IlNIOXMINO,comestimatodaunreportdel “National Horizon Scanning Centre” (http://www.pcpoh.bham.ac.uk/publichealth/horizon/PDF_files/2005reports/NIOX_MINO.pdf)[ResearchandDevelopmentDivisionoftheDepartmentofHealthin theUnitedKingdom], costa2100£per l’unitàbase,chepermettedieffettuare1500test.Ognikitcontiene300test,ciascunodeiqualicostacirca5£.PoichèilNIOXMINOèbasatosuunsensoreelet-trochimico,nonrichiedecalibrazioneepuòessereutilizzatoambulatorialmente.

Codificazione:Altestdell’NOesalatosonostatias-segnatiicodicirelativialleprocedure(CPT)daparte

Tabella 4—Protocollo del singolo respiro (modificato)*

ProceduraIdentificazionedelpaziente:confermarenome,etàenumeroclinico(edatadinascita)UtilizzareprecauzioniuniversaliintuttiipazientiSpiegarelaproceduraalpazienteinmodopiacevoleerassicurante,inmodocomprensibileperl’etàelaculturaAssicurarsicheilpazientesegualeistruzioniFornireistruzioniprimadeltestEvitarecibiebevande(inclusequellealcoliche)almenoun’oraprimadeltestNonfumareperalmenoun’oraprimadeltestNoneffettuareattivitàfisicaperalmenoun’oraprimadeltestAltrifattorichepossonoinficiareirisultatiIltestdeveessereriprogrammatoseilpazientehaincorsoun’infezionerespiratoriaProgrammarespirometria,testallametacolinae/osputoindottodopoenonprimadeltestdelFeNO;lemanovrespirometrichepossonoridurreilivellidiFeNORegistrarel’ultimasomministrazionedibroncodilatatoreperchéilivellidiNOpossonovariareconilgradodiostruzioneobroncodilatazioneAcausadeipossibilieffettidelritmocircadiano,iltestdovrebbeessereeffettuatoallastessaoradelgiorno98

ManovraIlpazientedevestaresedutoinmodoconfortevoleNonèrichiestaunaclipnasaletranneseilpazientenonpuòevitarel’inspirazionenasale(piccoespiratorioprecoce)oesalazionenasaleEvitareditrattenereilrespiroprimadellamanovraFareespirareilpazientesenzailboccaglioPosizionareilboccaglioeinvitareilpazienteainspirareAttraversoilboccagliosiinspiraariaprivadiNOquandoilpazienteinalaaTLCEsalareattraversoilboccagliomantenendounflussostabileguidatodallataccaverdeper6sec(flusso50mL/s)Laresistenzainterna(5–20cmH2O)chiudeilpalatomolleeprevienelacontaminazioneconNOnasale;l’NOnasaleècirca10voltemaggioredelFeNOTerminarelamanovraunavoltachel’analizzatorehaindicatol’accettabilitàdeltestRipeterelamanovrafinoachesonoraggiuntiicriteridiaccettabilitàeriproducibilità;aspettarealmeno30sectrauntestedunaltroAccertamentodellaqualitàdeltestL’analizzatorediNOdeveessereaccesointempoedeveeffettuarel’auto-testautomatico:ilNIOXsiautocalibraogniduesettimaneEffettuarealmenotremanovreaccettabiliAccertarsidelleperditeIlvalorediplateaudelFeNOdipendedalflussostandarddi50mL/sedeveesserecostanteper≥3sIlflussodevemantenersiallataccaverdeperlamaggiorpartedellamanovraLaduratadell’espirazionedeveesseredialmeno4secneibambini<12annie>6secinquelli>12annienegliadultiIlvaloreassolutodelFeNOnelpuntodipartenzaeinquellodifinedellafinestraditresecondisceltadurantelafasediplateaunondevedeviaredi10%unodall’altroIlvalorediFeNOnellafinestraditresecnellafasediplateaunondevemodificarsidi>10%RiproducibilitàTremanovreentroil10%oduemanovreentroil5%RiportareidatiIlvalorediFeNOvieneconsideratocomelamediadialmenoduevaloriplateauchenonabbianounadifferenza>10%Altezza,peso,età,sesso,valorediFeNOevalorinormali

*TLC=capacitàpolmonaretotale.

dell’AmericanMedicalAssociation.Questoèl’elencodeicodicialGennaio2007:•95012perladeterminazionedell’NOespirato;•0064Tperlaspettroscopiael’analisideigas(es.

valutazioneNO/biossidodicarbonio)•0140TperilpHdelcondensatodell’esalato.

Rimborso:Ilrimborsodel“CentersforMedicareandMedicaidServices”perl’NOesalatoèdicirca19$,conoscillazionida16$(MarylandDepartmentofHealthandMentalHygieneandSouthDakota)a26,88 $ (North Carolina Industrial Commission).NonostantelagaranziadeicodiciCPT,ilrimborsodapartedelleassicurazionirappresentaancoraunproblema.LaBlueCrosselaBlueShield(BCBS)[9marzo2007],tratutteleassicurazioni,classificano

ancorailtestcomesperimentale,disignificatocli-nicononprovatoequindinonrimborsabile.Questadecisioneèsupportatadaunreportdel“BCBSAsso-ciationTechnologyEvaluationCenter”(TEC)cheèdisponibileperilpubblico.83

IlreportdelBCBSTECèbasatosullavalutazionedisettearticoli.32,33,35,68,69,71,84Inbaseaquestiarti-colisonostaticitatiiseguentiproblemi:eterogeneitàdellemetodiche,incluseledifferenzenellevaribiliclinichestudiate(sintomi,spirometria,piccodiflus-so,usoquotidianodiβ-agonisti);usodivaloridirife-rimentodiversidiFeNO;definizionidiverseper idiversioutcome(mancatocontrollodell’asmaeesa-cerbazioneasmatica);conclusionicontrastantiotte-nutedaivaritrial.Inconclusione,nonèstatodimo-stratocheivaloridisonoFeNOsonopredittoriindi-pendenti di outcome. Così non è possibile per ilTECstabiliresel’informazionefornitadaltestpuòessereutilizzataclinicamente.

L’eterogeneitàdegli studi,degliendpointoout-comeedeirisultatideglistudièunfattoreintrinsecoaglistudiscientifici.85BerlineRennie85hannosotto-lineatochel’usodipunteggiqualitativipervalutaregliarticoliscientificicomportaunaperditadidati.Inoltre,l’inclusionedialcuniarticolinellarevisionediTECèopinabile.Peresempio,lostudiodiDeykinecoll.35rappresentavaun’analisiretrospettivasecon-dariadeidatiottenuticonilsalmeteroloeicortico-steroidi (SOC).Pertanto ilprotocollodello studiononerastatoformulatoinmanieraadeguataastabi-lire se la misurazione di FeNO poteva predire lamancanzadicontrollodell’asma.Ladimensionedelcampionerappresentavaunulterioreproblema,con-sideratochel’esacerbazionesiavevasoloin10di56pazienti.Iduestudiosservazionali33,71cheesamina-vanoilvalorepredittivodelFeNOperleriacutizza-zioniasmaticheeranodibrevedurata,nonconside-ravanogruppidicontrolloeicampionieranodipic-cole dimensioni. Tutti questi problemi avrebberodovutofarsìcheilavorifosseroesclusidallarevisio-ne.Unrecentestudioprospetticodi12mesisupa-zienticonasmalieve,86periqualisiusavalamisura-zionedelFeNOpermonitorarelaterapia,presenta-vaglistessiproblemiriguardantiilprotocolloeladi-mensionedelcampione.Ilcalcolodelladimensionedelcampioneerabasatosuuntassodiriesacerbazio-niprevisteparia0,91perpazienteperanno,mailvaloreosservatoinrealtàeraparia0,33e0,42perpersonaperanno,rispettivamenteperilgruppodeipazientieperquellodeicontrolli.Ilprotocollodellostudiopermetteva l’utilizzodeibroncodilatatori alungaduratad’azione,lacuiabilitàdiridurrelerie-sacerbazioniasmatiche,obiettivoprimariodellostu-dio,ènota.87Ilprotocolloprevedevaancheunaridu-zionedelladosediICSnell’algoritmodeltrattamen-


Tabella 5—Fattori che influenzano i livelli di FeNO

Valori InfluenzeAumentati Età99

Salbutamolo(duranteterapiaconICS)100

Riniteallergica101

L’NOnell’ambienteinfluenzailpiccoenonilplateau102

Asma9

Asmaconatopia103

Atopiasenzaasma104,105

Trattenereilrespiro106

Bronchiectasie107

EsacerbazionediBPCO108

Altezza99

Cibiricchidinitrati:lattuga,radicchio2,109

Cirrosiepatica110

Trapiantopolmonare,rigettoacuto111

ContaminazioneconNOnasale2

Bronchioliteobliteranteposttrapianto112

Cancrodelpolmone113

Rinitevirale114

Lupuseritematososistemico115

Tubercolosipolmonare116

Infezionidellealtevieaeree117

Ridotti Dopospirometria118

Doposputoindotto2

Consumodialcolinpazientiasmatici119

Testdibroncoprovocazione120

Fumodisigaretta121

Discinesiaciliare122-124

Fibrosicistica93,125

Emorragiaalveolarediffusa126

Eserciziofisicotrentaminutiprima127

InfezionedaHIV128

Nonelevati Salbutamolo(nontrattaticonICS)100

BronchiectasiesenzainfezionedaPseudomonas129

Caffeina130,131

Sesso99

Esecuzionedipletismografia132

Formoteroloesalmeterolo100,133

BPCOstabile134


to,usandounvaloresogliadiFeNO<16ppb.Questovaloresogliavenivaestrapolatodaunostudioprece-dente88checorrelava laconcentrazionediFeNO,misurataalflussodi250mL/s,conilivellidieosino-filiadellosputo(r2=0,26).Lecorrelazioniriportateeranoscarseedunavalutazionepiùaccurata89del-l’eosinofilianelleviaaeree,cheincludevalabiopsiadellamucosa,nonriportavaalcunacorrelazionetralaconcentrazionediFeNOel’eosinofiliadellosputo.

LamisurazionedelFeNOnondevemaiesserepre-sainconsiderazionecomesingolamisuramainasso-ciazioneconlastoriaclinicaeitestdifunzionalitàpolmonare.LamisurazionedelFeNOrispondeatuttiicriterideirevisoridelBCBS.Inprimoluogo,lamisurazionedelFeNOdasolafornisceinforma-zioniriproducibililongitudinalisullostatodiinfiam-mazione eosinofila della mucosa bronchiale. Masoprattuttoquestoèl’unicotestchepuòessereeffet-tuatoregolarmenteancheinambulatorio.Nonesi-stonoinfattialtritestchepossonoessereeffettuatiambulatorialmenteoinprontosoccorsopervalutarel’infiammazionedellevieaeree.Insecondoluogo,èdisponibileun apparecchio approvatodallaFDA.Inoltre, ilmiglioramentodellatecnologiaridurrà icostiesemplificheràlatecnicadiesecuzionedell’e-same.Interzoluogo,l’informazioneottenutaconiltestpredicelostatodimalattia(ades.l’incrementodiFeNOpredicelarispostaclinicaagliICSindipen-dentementedalladiagnosi).60Iltestèutileapredirelariacutizzazioneasmatica,74mantenereilcontrollodell’asma,90monitorarel’aderenzaaltrattamentoepredireilmancatocontrollodell’asma,32specialmen-teneibambini.Inquartoluogo,ilmedicopuòutiliz-zareiltest93permodificareosospenderelaterapiaconsteroidi.47,68,69,91,92Nonostantelediverselacunenelleconoscenzeattuali,esistonotuttaviaabbastanzadatipersupportarel’applicazioneclinicadiquestotestnellagestionedelpazienteasmatico.

conclusioni

LamisurazionedelFeNOèutileperladiagnosiediltrattamentodell’asma.Ladisponibilitàdiequazio-nipredittivemiglioreràl’utilizzodiquestotest,nonsoloneipazienti asmatici,maanche inquelli contossecronica,BPCOealtriproblemirespiratori.Leapparecchiaturedisponibilisonosemplicidausare,macostosee,nonostantesianostateprogettateperessereutilizzatesuampiascala,nonsiinterfaccianocongli altripresidielettromedicali comunementeutilizzati.Unaltroproblema,oltreaquellodeicosti,èilmancatorimborsodellaprestazione,cheimpedisceladiffusionedeltestnellapraticadellamedicinage-nerale.Icostisarannopiùcompetitiviconl’introduzio-neditecnologiealternativeallachemiluminescenza.

BiBliografia

1BuksteinD,KraftM,LiuAH,etal.Asthmaendpointsandoutcomes:whathavewe learned? JAllergyClin Immunol2006;118:S1–S15

2AmericanThoracicSociety,EuropeanRespiratorySociety.ATS/ERSrecommendationsforstandardizedproceduresfortheonlineandofflinemeasurementofexhaledlowerrespi-ratorynitricoxideandnasalnitricoxide2005.AmJRespirCritCareMed2005;171:912–930

3OlinA-C,BakeB,TorenK.Fractionofexhalednitricoxideat50mL/s:referencevaluesforadultlifelongneversmokers.Chest2007;131:1852–1856

4TaylorDR,PijnenburgMW,SmithAD,etal.Exhalednitricoxidemeasurements:clinicalapplicationandinterpretation.Thorax2006;61:817–827

5KharitonovSA,BarnesPJ.Exhaledbiomarkers.Chest2006;130:1541–1546

6National Heart Lung and Blood Institute. Expert panelreport 3: guidelines for the diagnosis and management ofasthma.Washington,DC:NationalHeartLungandBloodInstitute,2007

7MoncadaS,HiggsA.TheL-arginine-nitricoxidepathway.NEnglJMed1993;329:2002–2012

8GustafssonL,LeoneA,PerssonM,etal.Endogenousnitricoxideispresentintheexhaledairofrabbits,guineapigsandhumans. Biochem Biophys Res Commun 1991; 181:852–857

9KharitonovSA,YatesDH,RobbinsR,etal.Increasednitricoxide in exhaled air of asthmatic patients. Lancet 1994;343:133–135

10SilkoffP,McCleanP,SlutskyA,etal.Exhalednitricoxideand bronchial reactivity during and after inhaled be-clomethasoneinmildasthma.JAsthma1998;35:473

11YatesD,KharitonovS,RobbinsR,etal.Effectofanitricoxide synthase inhibitor and a glucocorticoid on exhalednitricoxide.AmJRespirCritCareMed1995;152:892–896

12Silkoff P, Robbins R, Gaston B, et al. Endogenous nitricoxide in allergic airway disease. J Allergy Clin Immunol2000;105:438–448

13KnowlesR,MerrettM,SalterM.Differential inductionofbrain, lungand livernitricoxide synthasebyendotoxin inrat.BiochemJ1990;270:833–836

14RicciardoloF,SterkP,GastonB.Nitricoxideinhealthanddiseaseoftherespiratorysystem.PhysiolRev2004;84:731–765

15YatesD,KharitonovSA,ThomasP.Endogenousnitricoxideisdecreasedinasthmaticpatientsbyaninhibitorof induc-iblenitricoxidesynthase.AmJRespirCritCareMed1996;154:247–250

16Lane C, Knight D, Burgess S, et al. Epithelial induciblenitric oxide synthase activity is the major determinant ofnitricoxideconcentration inexhaledbreath.Thorax2004;59:757–760

17DweikR.Nitricoxide,hypoxia, andsuperoxide: thegood,thebadandtheugly.Thorax2005;60:265–267

18GuoFH,ComhairSAA,ZhengS,etal.Molecularmecha-nismsofincreasednitricoxide(NO)inasthma:evidencefortranscriptionalandpost-translationalregulationofNOsyn-thesis.JImmunol2000;164:5970–5980

19HamidQ,SpringallD,Riveros-MorenoV,etal. Inductionofnitricoxidesynthase inasthma.Lancet1993;342:1510–1513

20DupontL,RochetteF,DemedtsMG,etal.Exhalednitricoxidecorrelateswithairwayhyperresponsivenessinsteroid-naivepatientswithmildasthma.AmJRespirCritCareMed1998;157:894–898

21Zietkowski Z, Bodzenta-Lukaszyk A, Tomasiak M, et al.Comparisonofexhalednitricoxidemeasurementwithcon-ventional tests in steroid-naive asthmapatients. J InvestigAllergolClinImmunol2006;16:239–246

22Covar R, Szefler S, Martin R, et al. Relations betweenexhalednitricoxideandmeasuresofdiseaseactivityamongchildren with mild-to-moderate asthma. J Pediatr 2003;142:469–475

23Strunk R, Szefler S, Phillips BR, et al. Relationship ofexhalednitricoxidetoclinicalandinflammatorymarkersofpersistentasthmainchildren.JAllergyClinImmunol2003;112:883–892

24Jatakanon A, Lim S, Kharitonov SA, et al. Correlationbetween exhaled nitric oxide, sputum eosinophils, andmethacholineresponsiveness inpatientswithmildasthma.Thorax1998;53:91–95

25BerlyneG,ParameswaranK,KamadaD,etal.Acomparisonof exhalednitricoxide and induced sputumasmarkersofairway inflammation. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:638–644

26Payne DNR, Adcock IM, Wilson NM, et al. Relationshipbetweenexhalednitricoxideandmucosaleosinophilic in-flammationinchildrenwithdifficultasthma,aftertreatmentwithoralprednisolone.AmJRespirCritCareMed2001;164:1376–1381

27Van Den Toorn LM, Overbeek SE, De Jongste JC, et al.Airwayinflammationispresentduringclinicalremissionofatopicasthma.AmJRespirCritCareMed2001;164:2107–2113

28Warke TJ, Fitch PS, Brown V, et al. Exhaled nitric oxidecorrelates with airway eosinophils in childhood asthma.Thorax2002;57:383–387

29LexC,FerreiraF,ZacharasiewiczA,etal.Airwayeosino-philia in childrenwith severeasthma:predictive valuesofnoninvasive tests. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1286–1291

30Baraldi E, Azzolin N, Zanconato S, et al. Corticosteroidsdecreaseexhalednitricoxideinchildrenwithacuteasthma.JPediatr1997;131:381–385

31Van Den Berge M, Kerstjens HAM, Meijer RJ, et al.Corticosteroid-inducedimprovementinthePC20ofadeno-sinemonophosphateismorecloselyassociatedwithreduc-tioninairwayinflammationthanimprovement inthePC20of methacholine. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1127–1132

32JonesSL,KittelsonJ,CowanJO,etal.Thepredictivevalueofexhalednitricoxidemeasurementsinassessingchangesinasthmacontrol.AmJRespirCritCareMed2001;164:738–743

33Leuppi JD, Salome CM, Jenkins CR, et al. Predictivemarkersofasthmaexacerbationduringstepwisedosereduc-tionofinhaledcorticosteroids.AmJRespirCritCareMed2001;163:406–412

34JatakanonA,LimS,BarnesP.Changes in sputumeosino-philspredictlossofasthmacontrol.AmJRespirCritCareMed2000;161:64–72

35DeykinA,LazarusS,FahyJ,etal.Sputumeosinophilcountspredict asthma control after discontinuation of inhaledcorticosteroids.JAllergyClinImmunol2005;115:720–727

36HefflerE,GuidaG,MarsicoP,etal.Exhalednitricoxideasa diagnostic test for asthma in rhinitic patients with asth-maticsymptoms.100:1981–1987

37BrightlingCE,SymonFA,BirringSS,etal.Comparisonofairway immunopathology of eosinophilic bronchitis andasthma.Thorax2003;58:528–532

38JouavilleLF,Annesi-MaesanoI,NguyenLT,etal.Interre-lationshipsamongasthma,atopy,rhinitisandexhalednitric

oxide in a population-based sample of children. Clin ExpAllergy2003;33:1506–1511

39Deykin A, Massaro AF, Drazen JM, et al. Exhaled nitricoxideas adiagnostic test for asthma:onlineversusofflinetechniquesandeffectof flow rate.AmJRespirCritCareMed2002;165:1597–1601

40DupontLJ,DemedtsMG,VerledenGM.Prospectiveeval-uationofthevalidityofexhalednitricoxideforthediagnosisofasthma.Chest2003;123:751–756

41SmithAD,Cowan JO,FilsellS,et al.Diagnosingasthma:comparisons between exhaled nitric oxide measurementsandconventional tests.AmJRespirCritCareMed2004;169:473–478

42Malmberg LP, Pelkonen AS, Haahtela T, et al. Exhalednitricoxideratherthanlungfunctiondistinguishespreschoolchildrenwithprobableasthma.Thorax2003;58:494–499

43StirlingRG,KharitonovSA,CampbellD,etal.Increaseinexhalednitricoxide levels inpatientswithdifficultasthmaandcorrelationwithsymptomsanddiseaseseveritydespitetreatment with oral and inhaled corticosteroids. Thorax1998;53:1030–1034

44Henriksen AH, Lingaas-Holmen T, Sue-Chu M, et al.Combineduseofexhalednitricoxideandairwayhyperre-sponsivenessincharacterizingasthmainalargepopulationsurvey.EurRespirJ2000;15:849–855

45Zietkowski Z, Bodzenta-Lukaszyk A, Tomasiak M, et al.Comparisonofexhalednitricoxidemeasurementwithcon-ventional tests in steroid-naive asthmapatients. J InvestigAllergolClinImmunol2006;16:239–246

46SilvestriM,SabatiniF,SpallarossaD,etal.Exhalednitricoxidelevelsinnon-allergicandallergicmono-orpolysensi-tisedchildrenwithasthma.Thorax2001;56:857–862

47Kharitonov SA, Donnelly LE, Montuschi P, et al. Dose-dependentonsetandcessationofactionof inhaledbudes-onideonexhalednitricoxideandsymptomsinmildasthma.Thorax2002;57:889–896

48LeungTF,WongGWK,KoFWS,etal.Clinicalandatopicparametersandairway inflammatorymarkers inchildhoodasthma:afactoranalysis.Thorax2005;60:822–826

49MooreW,BleeckerE,Curran-EverettD,etal.Character-ization of the severe asthma phenotype by the NationalHeart,Lung,andBloodInstitute’sSevereAsthmaResearchProgram.JAllergyClinImmunol2007;119:405–413

50Spergel J,FoggM,Bokszczanin-KnosalaA.Correlationofexhaled nitric oxide, spirometry and asthma symptoms.JAsthma2005;42:879–883

51FabbriLM,RomagnoliM,CorbettaL,etal.Differencesinairway inflammation inpatientswithfixedairflowobstruc-tion due to asthma or chronic obstructive pulmonary dis-ease.AmJRespirCritCareMed2003;167:418–424

52ChatkinJ,AnsarinK,SilkoffP,etal.Exhalednitricoxideasanoninvasiveassessmentofchroniccough.AmJRespirCritCareMed1999;159:1810–1813

53LiAM,LexC,ZacharasiewiczA,etal.Coughfrequencyinchildrenwithstableasthma:correlationwithlungfunction,exhalednitricoxide,andsputumeosinophilcount.Thorax2003;58:974–978

54Hahn P, Morgenthaler T, Lim KG. Use of exhaled nitricoxide inpredicting response to inhaledcorticosteroids forchroniccough.MayoClinProc2007;82:1350–1355

55Buchvald F, Hermansen MN, Nielsen KG, et al. Exhalednitricoxidepredictsexercise-inducedbronchoconstrictioninasthmaticschoolchildren.Chest2005;128:1964–1967

56LittleSA,ChalmersGW,MacLeodKJ,etal.Non-invasivemarkersofairwayinflammationaspredictorsoforalsteroidresponsivenessinasthma.Thorax2000;55:232–234



57SzeflerS,PhillipsBR,MartinezF,etal.Characterizationofwithin-subjectresponses to fluticasoneandmontelukast inchildhoodasthma.2005;115:233–242

58ZeigerRS,SzeflerSJ,PhillipsBR,etal.Responseprofilestofluticasoneandmontelukastinmild-to-moderatepersistentchildhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2006;117:45–52

59Zietkowski Z, Kucharewicz I, Bodzenta-Lukaszyk A. Theinfluenceof inhaledcorticosteroidsonexhalednitricoxideinstablechronicobstructivepulmonarydisease.RespirMed2005;99:816–824

60Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, et al. Exhaled nitricoxide:apredictorofsteroidresponse.AmJRespirCritCareMed2005;172:453–459

61Silkoff PE, McClean P, Spino M, et al. Dose-responserelationshipandreproducibilityofthefall inexhalednitricoxideafterinhaledbeclomethasonedipropionatetherapyinasthmapatients.Chest2001;119:1322–1328

62BisgaardH,LolandL,OjJA.NOinexhaledairofasthmaticchildren is reducedby the leukotrienereceptorantagonistmontelukast.AmJRespirCritCareMed1999;160:1227–1231

63Sandrini A, Ferreira IM, Gutierrez C, et al. Effect ofmontelukastonexhalednitricoxideandnonvolatilemarkersof inflammation in mild asthma. Chest 2003; 124:1334–1340

64DempseyOJ,FowlerSJ,WilsonA,etal.Effectsofaddingeitheraleukotrienereceptorantagonistorlow-dosetheoph-yllinetoalowormediumdoseof inhaledcorticosteroidinpatientswithpersistentasthma.Chest2002;122:151–159

65BrattonD,LanzM,MiyazawaN,etal.Exhalednitricoxidebeforeandaftermontelukastsodiumtherapyinschool-agechildrenwithchronicasthma:apreliminary study.PediatrPulmonol1999;28:402–407

66CarraS,GagliardiL,ZanconatoS,etal.Budesonidebutnotnedocromil sodium reduces exhaled nitric oxide levels inasthmaticchildren.RespirMed2001;95:734–739

67LimSAM,TomitaK,CarramoriG,etal.Low-dosetheoph-ylline reduces eosinophilic inflammation but not exhalednitric oxide in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med2001;164:273–276

68Zacharasiewicz A, Wilson N, Lex C, et al. Clinical use ofnoninvasivemeasurementsofairwayinflammationinsteroidreduction in children. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1077–1082

69Pijnenburg MW, Bakker EM, Hop WC, et al. Titratingsteroidsonexhalednitricoxide inchildrenwithasthma:arandomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med2005;172:831–836

70Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, et al. Use of exhalednitric oxide measurements to guide treatment in chronicasthma.NEnglJMed2005;352:2163–2173

71PrietoL,BrunoL,GutierrezV,etal.Airwayresponsivenessto adenosine 5 -monophosphate and exhaled nitric oxidemeasurements:predictivevalueasmarkersforreducingthedoseofinhaledcorticosteroidsinasthmaticsubjects.Chest2003;124:1325–1333

72Gelb AF, Flynn Taylor C, Shinar CM, et al. Role ofspirometryandexhalednitricoxidetopredictexacerbationsintreatedasthmatics.Chest2006;129:1492–1499

73Harkins M, Fiato K, Iwamoto G. Exhaled nitric oxidepredictsasthmaexacerbation.JAsthma2004;41:471–476

74PijnenburgMW,HofhuisW,HopWC,etal.Exhalednitricoxide predicts asthma relapse in children with clinicalasthmaremission.Thorax2005;60:215–218

75Beck-RippJ,GrieseM,ArenzS,etal.Changesofexhalednitricoxideduring steroid treatmentofchildhoodasthma.EurRespirJ2002;19:1015–1019

76KatsaraM,DonnellyD,IqbalS,etal.Relationshipbetweenexhaled nitric oxide levels and compliance with inhaledcorticosteroids in asthmatic children. Respir Med 2006;100:1512–1517

77Ehrs P-O, Sundblad B-M, Larsson K. Quality of life andinflammatorymarkersinmildasthma.Chest2006;129:624–631

78AmericanThoracicSociety.Recommendationsforstandard-izedproceduresfortheonlineandofflinemeasurementofexhaledlowerrespiratorynitricoxideandnasalnitricoxidein adults andchildren:1999; thisofficial statementof theAmericanThoracicSocietywasadoptedbytheATSBoardofDirectors, July1999.AmJRespirCritCareMed1999;160:2104–2117

79SilkoffP,CarlsonM,BourkeT,etal.TheAerocrineexhalednitricoxidemonitoringsystemNIOXisclearedby theUSFood and Drug Administration for monitoring therapy inasthma.2004;114:1241–1256

80Menzies D, Nair A, Lipworth BJ. Portable exhaled nitricoxide measurement: comparison with the “gold standard”technique.Chest2007;131:410–414

81HaileyD.Emergingtechnologylist:nitricoxidemeasurementsystem (NIOX) for monitoring response to asthmatreatment. Ottawa, ON, Canada: Canadian CoordinatingOfficeforHealthTechnologyAssessment,2004

82Ahlberg E. Breathmeter “sniffs out disease.” Wall StreetJournal.October1,2003

83Lefevre F. Exhaled nitric oxide monitoring as a guide totreatmentdecisions inchronicasthma. In:ProgramA,ed.Chicago,IL:BlueCrossandBlueShieldAssociationTech-nologyCenter,2006;1–26

84GillM,WalkerS,KhanA,etal.Exhalednitricoxidelevelsduringacuteasthmaexacerbation.AcadEmergMed2005;12:579–586

85Berlin JA, Rennie D. Measuring the quality of trials: thequalityofqualityscales.JAMA1999;282:1083–1085

86ShawDE,BerryMA,ThomasM,etal.Theuseofexhalednitric oxide to guide asthma management: a randomizedcontrolled trial. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:231–237

87Taylor DR. Exhaled NO: forward, backward or sideways?AmJRespirCritCareMed2007;176:221–223

88BerryMA,ShawDE,GreenRH,etal.Theuseofexhalednitric oxide concentration to identify eosinophilic airwayinflammation:anobservationalstudyinadultswithasthma.ClinExpAllergy2005;35:1175–1179

89LemièreC,ErnstP,OlivensteinR,etal.Airwayinflammationassessed by invasive and noninvasive means in severeasthma:eosinophilicandnoneosinophilicphenotypes.JAl-lergyClinImmunol2006;118:1033–1039

90FritschM,UxaS,HorakFJ,etal.Exhalednitricoxideinthemanagementofchildhoodasthma:aprospective6-monthsstudy.PediatrPulmonol2006;41:855–862

91KharitonovS,YatesD,ChungK,etal.Changesinthedoseof inhaled steroid affect exhaled nitric oxide levels inasthmaticpatients.EurRespirJ1996;9:196–201

92KharitonovSA,BarnesPJ.Doesexhalednitricoxidereflectasthma control? Yes, it does! Am J Respir Crit Care Med2001;164:727–728

93Taylor DR. Nitric oxide as a clinical guide for asthmamanagement.JAllergyClinImmunol2006;117:259–262

94KeenC,OlinA-C,EdentoftA,etal.Airwaynitricoxideinpatients with cystic fibrosis is associated with pancreaticfunction,Pseudomonasinfection,andpolyunsaturatedfattyacids.Chest2007;131:1857–1864

95KharitonovSA,GonioF,KellyC,etal.Reproducibilityofexhalednitricoxidemeasurementsinhealthyandasthmaticadultsandchildren.EurRespirJ2003;21:433–438

96 BuchvaldF,BaraldiE,CarraroS,etal.Measurementsofexhalednitricoxide inhealthysubjectsage4to17years.JAllergyClinImmunol2005;115:1130–1136

97AroraR,ThornbladeC,DaubyP,etal.Exhalednitricoxidelevels inmilitary recruitswithnewonset asthma.AllergyAsthmaProc2006;27:493–498

98PijnenburgMW,FloorSE,HopWC,etal.Dailyambula-toryexhalednitricoxidemeasurementsinasthma.PediatrAllergyImmunol2006;17:189–193

99OlinA-C,RosengrenA,ThelleDS,etal.Height,age,andatopyareassociatedwithfractionofexhalednitricoxideinalarge adult general population sample. Chest 2006; 130:1319–1325

100YatesDH,KharitonovSA,BarnesPJ.Effectofshort-andlong-acting inhaledß2-agonists onexhalednitric oxide inasthmaticpatients.EurRespirJ1997;10:1483–1488

101RollaG,GuidaG,HefflerE,etal.Diagnosticclassificationofpersistent rhinitis and its relationship toexhalednitricoxideandasthma:aclinicalstudyofaconsecutiveseriesofpatients.Chest2007;131:1345–1352

102SilkoffPE,McCleanPA,SlutskyAS,et al.Marked flow-dependenceofexhalednitricoxideusinganewtechniquetoexcludenasalnitricoxide.AmJRespirCritCareMed1997;155:260–267

103SaccoO,SaleR,SilvestriM,etal.Totalandallergen-specificIgElevelsinserumreflectbloodeosinophiliaandfractionalexhalednitricoxideconcentrationsbutnotpulmonaryfunc-tionsinallergicasthmaticchildrensensitizedtohousedustmites.PediatrAllergyImmunol2003;14:475–481

104Ho L-P, Wood FT, Robson A, et al. Atopy influencesexhalednitricoxidelevelsinadultasthmatics.Chest2000;118:1327–1331

105HorváthI,BarnesPJ.Exhaledmonoxidesinasymptomaticatopicsubjects.ClinExpAllergy1999;29:1276–1280

106KimberlyB,NejadnikB,GiraudG,etal.Nasalcontribu-tiontoexhalednitricoxideatrestandduringbreathhold-ing in humans. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:829–836

107Kharitonov SA, Wells A, O’Connor B. Elevated levels ofexhalednitricoxideinbronchiectasis.AmJRespirCritCareMed1995;151:1889–1893

108AgustiAG,VillaverdeJM,TogoresB,etal.Serialmeasure-mentsofexhalednitricoxideduringexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ1999;14:523–528

109VintsA-M,OostveenE,EeckhautG,etal.Time-dependenteffectofnitrate-richmealsonexhalednitricoxideinhealthysubjects.Chest2005;128:2465–2470

110SodermanC,LeoneA,FurstV, et al.Endogenousnitricoxideinexhaledairfrompatientswithlivercirrhosis.ScandJGastroenterol1997;32:591–597

111SilkoffP,CameroniM,TremblayL.Exhalednitricoxideinhumanlungtransplantation:anoninvasivemarkerofacuterejection.AmJRespirCritCareMed1998;157:1822–1828

112GabbayELI,HaydnWaltersE,OrsidaB,etal.Post-lungtransplantbronchiolitisobliteranssyndrome(BOS)ischar-acterizedby increasedexhalednitricoxide levelsandepi-thelialinduciblenitricoxidesynthase.AmJRespirCritCareMed2000;162:2182–2187

113LiuC,WangC,ChenT.Increased levelofexhalednitricoxideandup-regulationofinduciblenitricoxidesynthaseinpatients with primary lung cancer. Br J Cancer 1998;78:534–541

114de Gouw H, Grünberg K, Schot R, et al. Relationshipbetweenexhalednitricoxideandairwayhyperresponsiveness

following experimental rhinoviral infection in asthmaticaubjects.EurRespirJ1998;11:126–132

115RollaG,BrussinoL,BerteroM,etal.Increasednitricoxideinexhaledairofpatientswithsystemiclupuserythematosus.JRheumatol1997;24:1066–1071

116Wang C, Liu C, Lin H. Increase exhaled nitric oxide inactivepulmonarytuberculosisduetoinducibleNOsynthaseupregulation inalveolarmacrophages.EurRespirJ1998;11:809–815

117KharitonovSA,YatesD,BarnesPJ.Increasednitricoxideinexhaledairofnormalhumansubjectswithupperrespiratorytractinfections.EurRespirJ1995;8:295–297

118SilkoffPE,WakitaS,ChatkinJ,etal.Exhalednitricoxideafterß2-agonistinhalationandspirometryinasthma.AmJRespirCritCareMed1999;159:940–944

119YatesDH,KharitonovSA,RobbinsRA,etal.Theeffectofalcoholingestiononexhalednitricoxide.EurRespirJ1996;9:1130–1133

120deGouwH,HendriksJ,WoltermanA,etal.Exhalednitricoxide(NO)isreducedshortlyafterbronchoconstrictiontodirectandindirectstimuliinasthma.AmJRespirCritCareMed1998;158:315–319

121Kharitonov SA, Robbins R, Yates DH, et al. Acute andchroniceffectsofcigarettesmokingonexhaledoxide.AmJRespirCritCareMed1995;152:609–612

122HorvathI,LoukidesS,WodehouseT,etal.Comparisonofexhaledandnasalnitricoxideandexhaledcarbonmonoxidelevels inbronchiectaticpatientswithandwithoutprimaryciliarydyskinesia.Thorax2003;58:68–72

123KaradagB, JamesAJ,GultekinE,et al.Nasal and lowerairwaylevelofnitricoxideinchildrenwithprimaryciliarydyskinesia.EurRespirJ1999;13:1402–1405

124NarangI,ErsuR,WilsonNM,etal.Nitricoxideinchronicairwayinflammationinchildren:diagnosticuseandpatho-physiologicalsignificance.Thorax2002;57:586–589

125HoLP,InnesJA,GreeningAP.Exhalednitricoxideisnotelevatedintheinflammatoryairwaysdiseasesofcysticfibrosisandbronchiectasis.EurRespirJ1998;12:1290–1294

126RollaG,HefflerE,GuidaG,etal.ExhaledNOindiffusealveolarhaemorrhage.Thorax2005;60:614–615

127GabrieleC,PijnenburgMWH,MontiF,etal.Theeffectofspirometryandexerciseonexhalednitricoxideinasthmaticchildren.PediatrAllergyImmunol2005;16:243–247

128LovelessM,PhillipsC,GiraudG,etal.Decreasedexhalednitricoxide in subjectswithHIV infection.Thorax1997;52:185–186

129TsangKW,LeungR,FungPC,etal.Exhaledandsputumnitricoxide inbronchiectasis:correlationwithclinicalpa-rameters.Chest2002;121:88–94

130TaylorES,SmithAD,CowanJO,etal.Effectofcaffeineingestiononexhalednitricoxidemeasurementsinpatientswithasthma.AmJRespirCritCareMed2004;169:1019–1021

131TurnerSW,CraigLCA,HarbourPJ,etal.Carbonateddrinkconsumptionand increasedexhalednitricoxide inatopicchildren.EurRespirJ2007;30:1463–1464

132Deykin A, Massaro AF, Coulston E, et al. Exhaled nitricoxide following repeated spirometryor repeatedplethys-mographyinhealthyindividuals.AmJRespirCritCareMed2000;161:1237–1240

133HaahtelaT,TamminenK,MalmbergLP,etal.Formoterolas needed with or without budesonide in patients withintermittentasthmaandraisedNOlevelsinexhaledair:aSOMAstudy.EurRespirJ2006;28:748–755

134MaziakW,LoukidesS,CulpittS,etal.Exhalednitricoxideinchronicobstructivepulmonarydisease.AmJRespirCritCareMed1998;157:998–1002



Postgraduate education cornerCHESTCHEST IMAGING AND PATHOLOGY FOR CLINICIANS

Infiltratipolmonaribilateraliinuomodi40anniconanemiaemoliticaeipogammaglobulinemia*Elisabetta Balestro, MD; Roberta Polverosi, MD; Robert Vassallo, MD;Umberto Pastore, MD; Fabrizio Dal Farra, MD; Giancarlo Rossi, MD;Stefano Calabro, MD


nuomodi40anni,dioriginecaucasica,nonfu- matorevienericoveratopressoilDipartimentodiGastroenterologiaperlacomparsadiitteroeane-miaemoliticaassociatiatosseseccadaduemesicir-caeastenia.Duemesiprimaerastatotrattatoconmacrolidiperunapolmonitedellobopolmonarein-ferioredidestraedellalingula.Inanamnesinonsievidenzianoaltrifattipregressirilevanti,l’anamnesilavorativanonèdirilievo.Nonvieneassuntarego-larmentealcunaterapia.All’ingressoilpazienteeraapiretico,senzasegnidicianosi,l’obiettivitàtoracicaeranegativamentre inaddomesievidenziavaunasplenomegaliaconfermataanchedaunaecografiaaddominale.

Indagini di laboratorio e radiologiche

Leindaginiinizialimostravanoleucopenia,anemiaetrombocitopenia(rispettivamente3,8x109/L,10,3g/dL,121x109/L),incrementodellabilirubinatotale(5,8mg/dL)ediquellaindiretta(5,5mg/dL)eridu-zionedelleimmunoglobulinesiericheconIgG=368mg/dL(valorinormalida750a1.500mg/dL),IgAinferoria6mg/dL(valorinormalida80a450mg/

U

*Dal Respiratory Disease Department (Drs. Balestro,Pastore,DalFarra,Rossi,andCalabro)andRadiologyDepart-ment(Dr.Polverosi),HospitalS.Bassiano,BassanodelGrappa,Italy;andDivisionofPulmonaryandCriticalCareMedicine(Dr.Vassallo),MayoClinic,Rochester,MN.Gliautoridichiaranol’assenzadiconflittidiinteresse.Manoscritto ricevuto il 23 gennaio 2007; revisione accettatail17gennaio2008.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Elisabetta Balestro, MD, Hospital S. Bassiano, Via Dei Lotti, 40 36061, Bassano del Grappa, Italy; e-mail: [email protected]

(CHEST 2008; 133:1517-1523)

dL)eIgM=30mg/dL(valorinormalida46a324mg/dL).L’Rxdeltoraceerainvariatarispettoaquel-ladiduemesiprecedentiemostravaaddensamentipolmonarialloboinferioredidestraeallalingula.LeprovedifunzionalitàrespiratoriaeranonellanormaconFVC=4,9L(96%pred.),FEV1=3,95L(94%pred.),FEV1/FVC=80%(100%pred.)ediffusionealveo-capillaredelCO=33mL/min/mmHg(95%pred.).L’emogasanalisievidenziavaunpH=7,40;Paco2=40mmHgePao2=78mmHginariaam-bienteea riposo.Date lealterazioni radiologichepersistentivenivaeseguitaunaTCadaltarisoluzione(HRCT:spessore1mm)esuccessivamenteunabron-coscopiaconbiopsiatransbronchialechenondiedeinformazionirilevanti.L’analisidellavaggiobronco-alveolareeranellanormaadeccezionedell’isolamen-todiMycobacterium Gordonae.IlpazientevenivapoitrasferitopressoilnostrorepartodiPneumologiapercompetenzaspecialistica.L’HRCTevidenziavalapresenzadinumerosinoduliadistribuzionebila-teraledivariedimensioni(da1a10mm)etipologia,perlopiùcentrolobulari(Figura1:a, in alto a sinistraec, in basso a sinistra),areeavetrosmerigliato(c, in basso a sinistraed, in basso a destra),addensamenticonbroncogrammaaereo(d,inbassoadestra),pic-colecisticonparetisottili(b, in alto a destra)elin-foadenopatiainfinestraaorto-polmonareeparatra-chealeinferioresinistra(15mm).UnaTCdell’ad-domeconfermavalasplenomegaliaemostravaunalinfoadenopatiainsederetroperitoneale.

Risultati di anatomia patologica

Ilpazientefusottopostoatoracoscopiaperbiopsiapolmonarechirurgica.Irisultatidell’analisianatomo-patologicarilevaronounainfiltrazionecellularedif-fusadall’interstizio interlobulare ai settialveolari(Figura2).Tecnichediimmunoistochimicaeviden-ziaronouninfiltratocellularepolimorfoconcentrigerminativiCD20eCD79apositivi(linfocitiditipo

44 Postgraduate education corner

figura 2.Biopsiapolmonarecheevidenzia(a)unadiffusainfiltrazionedicelluleinfiammatorienel-l’interstiziopolmonareinclusol’interstiziointerlobulareeisettialveolari(colorazioneconematossi-lina-eosina;ingrandimentooriginalex20);(b)infiltratoinfiammatoriopolimorfogeneralmentecosti-tuitodapiccolilinfocitimaturi(BeT),plasmacelluleeistiociti,compreseanchecelluleepitelioidiegiganti(colorazioneconematossilina-eosina;ingrandimentooriginalex40).

figura 1. Tomografiacomputerizzataadaltarisoluzione(HRCT,spessore:1mm)cheevidenzia(a)piccolinodulicentrolobulariconmarginipocodefinitididimensionivariabilida1mma1cm(freccianera),(b)cistiaparetesottile(freccianera),(c)areaavetrosmerigliato(freccianera),(d)ispessimentodell’interstizioperibroncovascolareedeisettiinterlobarieareediconsolidamentoparenchimaleconbroncogrammaaereo(freccianera).


B)e,nelleareeinterfollicolari,linfocitiCD3positivi(tipoT).Icentrigerminativivengonoconsideratiditipo reattivo perché non esprimono Bcl-2, la cuiespressione è legata a patologie linfoproliferativemaligne.Unpatternpoliclonaledei linfocitièevi-

dentegrazieallapresenzadellecateneleggeredelleimmunoglobulinesiaKcheλ.

Qual’è la diagnosi?

4� Postgraduate education corner

Diagnosi: Polmonite Interstiziale Linfoide asso-ciata ad Immunodeficienza Comune Variabile

Discussione clinica

Lapolmoniteinterstizialelinfoide(LIP)èunpro-cessoproliferativoeinfiammatoriocaratterizzatodaunadiffusainfiltrazionedell’interstizioedeglispazialveolaridapartedilinfociti,plasmacelluleedistioci-ti,probabilmenteinrispostaadantigeniinalatiocir-colanti.Èstatadescrittaperlaprimavoltanel1969daLieboweCarrington1ecomeunararaformadipneumopatiainterstizialenegliadultiedèconside-ratainoltreun’entitàistopatologicaall’internodiunospettrodipatologielinfoproliferativecheraggrup-panosialeformebenigne(bronchiolitefollicolare,iperplasia linfoidenodulare)che i linfomiabassogradodimalignità.Questavarietàdipneumopatielinfoproliferative include anche forme molto rarequalilagranulomatosilinfomatoide,l’angioitelinfoci-ticabenigna,illinfomaangioimmunoblasticoacel-luleT(conosciutoanchecomelinfoadenopatiaan-gioimmunoblastica).2

LaLIPconsisteinunaproliferazionebenignapoli-clonale(spessoacelluleBmature)cheoriginadaltessutolinfoideassociatoalbronco(BALT)edèan-checonosciutacome iperplasia diffusadelBALT.Nonèancorachiaroperchèlaproliferazionedique-stotessutosilimitiadunprocessofocaleinalcunicasi (es.bronchiolite follicolare)mentre inaltri sidiffondaancheall’interstizioalveolarecomeaccadenellaLIP.L’eziologiaprecisanonètuttoradefinitamaèstataipotizzataun’eziopatogenesiditipoauto-immuneperlafrequenteassociazionedellaLIPcondiversealtrepatologieautoimmuniqualilasindromediSjögren(nel25%deicasidiLIP),l’anemiaemoli-ticaperniciosa,l’artritereumatoide,latiroiditeauto-immune, la miastenia gravis, il lupus eritematososistemicoelacirrosibiliare.3Inquestipazienti, lapatologiaassociataallaLIP influenza lapresenta-zioneel’andamentoclinico.Unavoltaesclusalapre-senzadiunadellepatologiesopraelencate,laLIPsiconsidera“idiopatica”edappartenenteallepneumo-patieinterstizialiidiopatichedicuirappresentaco-munqueunararaentità.4Quindi,inunsoggettocondiagnosidiLIPèimperativoricercarelapresenzadicondizionisistemicheassociateperchélaLIPpuòes-sereanchelaprimamanifestazionedialtrapatologiacomelasindromediSjögrenol’infezionedaHIV.

SebbenelaLIPsiaunacomplicanzapiùfrequentefra i soggettipediatrici (16-50%tra iminoridi13anni)edèassociataaprogressionedimalattiavirale,negliadultiHIVpositivièraraecolpisceisoggettidirazzaafricana(menodel5%).L’eziologiaelapa-togenesidellaLIPassociataadinfezionedaHIVnonèancorachiara.Lapresentazioneclinicaeradiolo-

gicapuòesseredifficiledadistingueredaunainfe-zionedapatogeniopportunistiqualiloPneumocystis JirovecicheavvienepiùcomunementenegliadulticonHIV.Intalcasolabiopsiachirurgicaènecessa-riaperstabilireunadiagnosiprecisa.5

LapresentazionedellaLIPidiopaticanonèancoraben definita.4 Si presenta con maggior frequenzanelledonne,dai40ai60anni.Isintomirespiratoririscontrabilinellamaggiorpartedeicasiallapresen-tazione(circanel70%deipazienti)includonotosseseccaedispnealentamenteprogressivadamesiadanniinalcunicasi.Nel10%deicasièpresentefeb-brementrealtrisintomisistemicisonomenocomuni(perdita di peso, sudorazioni notturne, artralgie,astenia,doloretoracico).Alcunipazientisonoasinto-maticiopaucisintomaticieladiagnosiavvieneperilriscontro occasionale di alterazioni radiologiche.L’obiettività toracicapuòesserenormale inmolticasi,oppurerivelarecrepitiiallebasi.Epato-spleno-megalia, artrite e linfoadenopatia extrapolmonarenonsonorilievicomuninellaLIPe,sepresenti,sug-gerisconolapresenzadiunapatologiasistemicasot-tostante.Leprovedifunzionalitàrespiratoriasonospessonormali,avolteevidenzianoinveceunquadrorestrittivoeunariduzionedellaDLCO.Lasatura-zioneossiemoglobinicaègeneralmentenormalemapuòessereancheridotta.Approssimativamentenel-l’80%deicasisiosservadisproteinemia,piùspessoipergammaglobulinemiaeinraricasiipogammaglo-bulinemiacomeadesempionelnostrocasoconunaimmunodeficienzacomunevariabile(CVID).2,3,6

LaCVIDècaratterizzatadaundifettodiprodu-zioneanticorpaleedabassilivellidiimmunoglobu-lineinrispostaastimoliantigenicidiversi;neconse-gueun’aumentatasuscettibilitàpersinusitiricorren-ti,otiti,bronchitiepolmoniti.7,8Ladiagnosidifferen-zialeinunsoggettoconLIPassociataaCVIDdeveincludereprocessiinfettivi,infiammatorieneopla-stici.DatocheleIgGsonoprincipalmentecoinvoltenellafagocitosidibattericapsulati,gliorganismichepiùfrequentementesonocausadiinfezionisonoloStreptococcus Pneumoniaeel’Hemophilus Influen-zaeseguitidalloStaphylococcus aureusedalloPseu-domonas Aeruginosa,masipossonoverificareancheinfezioniviraliodamicobatteri.9Nelnostrocaso,lapresentazioneclinicaconun’insorgenzalentaepro-gressivaedassenzadisintomisistemicinonorien-tavaversounainfezionepolmonareadeziologiabat-terica.Inoltre,l’analisimicrobiologicaelaricercadimicetiemicobatteridalbroncoaspiratoeranegativa.ÈnotoinfatticheilM. gordonaesiaunmicobatteriochecolonizzamadifficilmenteècausadipatologiapolmonarenell’uomo.10AvoltelapneumopatiadaipersensibilitàpuòaverelastessapresentazionedellaLIP,manellamaggiorpartedeicasi ladistinzionepuòesserfattaindagandoedescludendoincasodi


LIPl’esposizioneadallergeniinalati,polveriorgani-cheel’assunzionedifarmacipiùcomunementecor-relabili allapolmoniteda ipersensibilità.Tuttavia,perunadiagnosidefinitivadiLIPsidevericorrereatoracoscopiaperbiopsiachirurgica.

Nei soggetti immunocompromessi, lapolmonitedaagentiqualiloPneumocystis JirovecioilvirusdiEpstein-Barr(EBV,specialmenteneisoggettitrapian-tati)puòmimarelaLIPsiaclinicamentecheradio-logicamente;inquesticasi,sarannoutiliparticolaricolorazioni istochimichesutessutopolmonareperescludereunprocessoinfettivo.2,3Inoltre,datochelaCVIDèassociataalrischiodicomparsadilinfomamaligno,ladimostrazionedellapresenzadicellulepoliclonalisianellavaggiobroncoalveolarecheneltessutopolmonareèestremamenteimportanteper-chépermettedidistinguereunprocessoneoplasticodauncoinvolgimentopolmonaredaLIP.

L’associazionetraLIPeCVIDnonèdeltuttochia-ra,anchesemenzionatagiàinprecedenzaincasicli-nici.2,9,11,12Sipotrebbeipotizzarecheunpeggiora-mentodellostatod’immunitàumoraleinducaunapro-liferazionelinfociticadapprimainfiltrandoitessutilinfoidiesuccessivamenteilparenchimapolmonare.

Il trattamento della LIP è basato solo su espe-rienzeaneddoticheesuraccoltedicasiclinici.Icor-ticosteroidisonostatiimpiegatinellamaggiorpartedeicasi,anchese la loroefficacianonèmaistatadocumentataintrialclinicirandomizzati.Anchealtriagentiimmunosoppressivisonostatiutilizzati,qualeadesempiolaciclofosfamide.Alcunipazientimiglio-ranosenzaterapiamentrealtriprogredisconoversolafibrosipolmonarenonostantelaterapiaimmuno-soppressiva.2-4,6,9

SebbenelacausadellaLIPelasuaprognosinonsianoancorachiare,sipensachelaprognosisiava-riabile1,2,5,8espessononprevedibile.Inalcunicasièstatariportataunastabilizzazioneorisoluzionedellamalattiamentreinaltricasisiassisteadunprogres-sivo declino della funzionalità respiratoria fino alquadroradiologicodi“polmoneadalveare”.Ingene-rale,lamortalitàsiverificaentroi5anninel33-50%deisoggetti.Lecausedimortesonoprincipalmentedovuteacomplicanze infettive incorsodi terapieimmunosoppressive,fibrosipolmonareoevoluzionealinfomamaligno.Nelnostrocaso,alladimissione,datal’assenzadisintomielaconservatafunzionalitàpolmonare,nonèstataintrapresaalcunaterapia,inconsiderazioneanchedelfattocheunapossibileevolu-zionedellaLIPpuòesserelarisoluzionespontanea.3,6

Tuttavia,nelnostrocasodiLIPassociataaCVID,unostrettofollow-upèessenziale.Entrambelepato-logiesonoassociateadunrischio,anchesebasso,dicomparsadilinfoma.Inparticolare,èstatariportatalacomparsadilinfomaabassogradodimalignità,acelluleB,nel5%deicasidiLIP.2Nelnostropazien-

te,datal’assenzadisintomièstatoprogrammatouncontrolloclinico-funzionaleaduemesididistanza.MentreuncontrolloTCdeinodulipolmonariedellalinfoadenopatiamediastinicaadistanzadi6mesioprimaincasodinecessità.Èimportantesottolinearela necessità di monitoraggio di questi pazienti alungotermineperilrischiodicomparsadilinfomaanchedopodiversianni.

Discussione radiologica

NeipazienticonLIP, laradiografiastandarddeltoraceègeneralmentenegativa.Avolte,però,sipos-sono osservare opacità reticolo-nodulari bilateraliprevalentiai lobi inferiori.Lacomponentelinearepuòessereabbastanzagrossolanaesipossonoanchevedereispessimentisettali.

LaTACadaltarisoluzioneèlatecnicaprincipaleperdescriverelealterazioniradiologichetipichedel-laLIP.Conmaggiorfrequenzasiosservanopiccolinoduli centrolobulari con margini poco definiti(100%),nodulisubpleuriciamarginidefiniti(86%),diffuseareeavetrosmerigliato(70-100%),ispessi-mentodell’interstizioperibroncovascolareedeisettiinterlobari(80%),cistiaparetisottilida1a3cmdidiametro(60-80%)edareediconsolidamentoparen-chimalesfumato(20-40%).Ladistribuzionedellele-sionièdiffusaeuniformeeicampipolmonarisonoespansi.Possibilemanondicomuneriscontroèlalinfoadenopatiailareemediastinica,piùevidenteneipazientiHIVpositivi(70%).Raramenteèpresenteversamentopleurico.Lecisti,condiametroda1a30mmedistribuzionerandom,sonopresentinel-l’80%deipazienti.Siipotizzachesianosecondarieaostruzioneparzialedellevieaereedapartedell’infil-trazionelinfociticaperibronchiolare.13-15

Ladiagnosidifferenziale radiologica conTCadaltarisoluzioneincludediversepatologiecaratteriz-zatedapiccolinodulicentrolobulari(cioè,labron-chioliterespiratoriaassociataadinterstiziopatiaelabronchiolite follicolare), ma nel nostro caso talerilievo si associa,piùomenoraramente,allapre-senzadicisti.Inconsiderazionedellenumerosealte-razioniradiologichecaratteristichedellaLIP,ladia-gnosidifferenzialedovràesserefocalizzataperlopiùsullapresenzadi cisti apareti sottili come rilievopredominante.

Lapresenzadinumerosecisti,anchecoalescentidalleformebizzarreassociateanodulicentrolobularisoprattuttoneicampimedi-superiorisonounreper-todicomuneriscontroneipazienticon istiocitosipolmonareacellulediLangerhans.Tuttavia,ilquasicompletorisparmiodeicampipolmonariinferiorielastrettarelazioneconilfumodisigarettadifferen-zianoquest’ultimadallaLIP.Anche ipazienticonlinfangioleiomiomatosihannocomerilievopredomi-nantelapresenzadinumerosecistiaparetisottili,

48 Postgraduate education corner

ma l’assenza di noduli centrolobulari, la distribu-zione uniforme delle lesioni polmonari e la fre-quenteassociazioneconlesionirenalie/osurrenali-chepermettonoladistinzionedallaLIP.13,15,16

Lealterazioniditipocisticopossonoesserepresen-tianchenell’infezionedaPneumocystis Jiroveci,inpazienticonAIDSuniformareneltestoAIDSoHIV.LeareeavetrosmerigliatosonoperòinquestocasomoltopiùesteserispettoaipazienticonLIP.Inoltre,lecistiappaionomoltodifferenti:inparticolarenellaLIPsonoaparetisottilimentrenellapolmonitedaP. Jiroveci si osservano di accompagnamento alleareeavetrosmerigliatoesonospessoplurisettateediformabizzarra.Infine,inodulidipiccoledimen-sionisonorarinellapolmonitedaP. Jirovecie, sepresenti,nonsiosservanoassociatiallecisti.13

IlquadroHRCTdellaLIPpresentaaspettisimiliancheallapolmonitedaipersensibilità(fasesubacu-ta)conareeavetrosmerigliatoenodulicentrolobu-lariscarsamentedefiniti.Tuttavia,lecistisonorilievimoltorarieinodulicentrolobularisonoinvecemol-topiùdiffusi.Quasisempreisoggettiaffettidapol-monitedaipersensibilitàsonofumatori13,15-17epre-sentanospessoesposizioneadallergeniambientali.

LeimmaginiHRCTnelnostrocasomostranomol-tealterazionicaratteristichedellaLIP(Figura1)maladiagnosidifferenzialepiùimportantedeveessereattuataversolemalattielinfoproliferativemaligne,inparticolareillinfomaabassogradodimalignità.Lealterazioniradiologichedellinfomamalignosonova-riabiliedipendonodalsottotipoistologico.Inalcunicasi, laLIPeil linfomamostranolostessoquadroradiologico.Ingenerale,invece,lalinfoadenopatiamediastinicaeilversamentopleuricosonorilievipo-cocomuninellaLIPmafrequentinellinfomamali-gno.14,17LecistiaparetisottilisonounrepertotipicodellaLIPmentreleareediconsolidamentoparen-chimaleeigrandinodulisonocaratteristicidellin-fomamaligno.18Questirilieviradiologiciaiutanoeorientano nella diagnosi differenziale ma l’analisiistologicaècertamenteessenzialeperunadiagnosidefinitiva.

Discussione anatomo-patologica

LaLIPdeveesseredifferenziatadalpuntodivistaistologicodallabronchiolitefollicolare,dall’iperpla-sialinfoidenodulareedalleinfezioni.Labronchio-litefollicolareconsisteinnumerosifollicolilinfoidiperibronchiolarisituatitraibronchiolielearteriolepolmonari.L’infiltrato infiammatorioè limitato alfollicoloopuòestendersiall’interstizioalveolarechecircondaibronchiolimaèassenteneisettialveolaricomenellaLIP(Figura2).19,20

IstologicamentelaLIPpuòesseredifficiledadistin-gueredall’iperplasialinfoidenodularecaratterizzatadalesionicircoscritteamasseditessutolinfoide,con

numerosicentrigerminatividi tiporeattivo.Nellamaggiorpartedeicasisonolesioninodularisolitariemaavoltesiosservanodueotrenoduli.Neicentrigerminativilazonamantellareètipicamentebencon-servataconnumeroseplasmacellulenelleareeinter-follicolari.NellaLIP,invece,lelesioninonsonocir-coscritte a masse ma coinvolgono diffusamente ilpolmone.21

Ladiagnosidifferenzialedeveporsiancheneicon-frontidipneumopatieadeziologiainfettiva.Lepol-monitiviralidaEBVpossonopresentarecaratteristi-cheistologichesimiliallaLIP.AnchelapolmonitedaPneumocystis Jirovecineisoggettiimmunocompro-messideveessereesclusa con tecnichedi colora-zionespecifiche.Ladiagnosidifferenzialepiùimpor-tantedaunpuntodivistaclinico,prognosticoetera-peuticodeveessereattuataversoformelinfoprolife-rativeneoplastiche;inparticolare,laLIPpuòessereconfusaconlinfomipolmonariabassogradodimali-gnità,tracuiilinfomiacelluleBtipoMALT.Que-st’aspettovaindagatotantopiùnelnostrocasoperilrischiodicomparsadi linfomanon-Hodgkinasso-ciatoallapresenzadiCVID.

Laflussocitometriaevidenziaunpatterndireatti-vitàpoliclonaledocumentandolapresenzadipopola-zionipoliclonalidilinfocitiBinassenzacioèdiunare-strizionedicateneleggereimmunoglobuliniche(Keλ).QuestopatternèpresentenellaLIPmainalcunicasianchenellinfoma(inparticolarelinfomaacellu-leB)oveifollicolilinfoidireattivi,comequelliosser-vatinellaLIP,siosservanonelleareeperiferiche.LadistinzionetraunapatologiabenignaqualelaLIPeillinfomaèdifficilecontecnichedicolorazionequaliistochimicaedimmunoistochimicaerichiedespessotecnichedibiologiamolecolare.2,3,6,20Nelnostrocaso,laPCRhapermessodistudiareilriarrangiamentogenicoperlecatenepesantidelleimmunoglobulineevidenziandounpatternpoliclonale.

conclusioni

AbbiamodescrittouncasodiLIPassociataadim-munodeficienzacomunevariabile,responsabileque-st’ultimadellaprimamanifestazionedellapatologiapolmonare.Ilpazienteèstatodimessoconimmuno-globulineendovenaaldosaggiodi0,3g/Kg/meseperl’immunodeficienzamentreèstatomantenutoinfol-low-upclinico-radiologicoperlaLIP.Taleatteggia-mentoèmotivatodalfattocheiltrattamentodellaLIP si basa su esperienze aneddotiche, l’efficaciadellaterapiasteroideanonèmaistatachiaramentedimostrataelaprognosièinfluenzatadallacondizio-nesottostantelaLIP.CircaseimesidopoladiagnosidiLIP,laTCtoraco-addominaledicontrollohaevi-denziatouna riduzionedeinoduli adistribuzionecentroloblareeunaregressionedellalinfoadenopatia


mediastinicaeretroperitonealeindicandoalmenoalprimofollow-upunabuonaprognosi.

RINGRAZIAMENTI:GliautoriringrazianoA.Polettiperilsuocontributoalleimmagini.

BiBliografia

1LiebowAA,CarringtonCB.Theinterstitialpneumonias.In:SimonM,PotchenEJ,LeMayM,eds.Frontiersofpulmo-naryradiology.(Vol.1).NewYork,NY:GruneandStratton,1969;102–141

2TravisWD,GalvinJR.Non-neoplasticpulmonarylymphoidlesions.Thorax2001;56:964–971

3SwigrisJJ,BerryGJ,RaffinTA,etal.Lymphoidinterstitialpneumonia:anarrativereview.Chest2002;122:2150–2164

4American Thoracic Society/European Respiratory SocietyInternationalMultidisciplinaryConsensusClassificationoftheIdiopathicInterstitialPneumonias.AmJRespirCritCareMed2002;165:277–304

5DasS,MillerRF.Lymphocytic interstitialpneumonitis inHIVinfectedadults.SexTransmInfect2003;79:88–93

6ChaSI,FesslerMB,CoolCD,etal.Lymphoid interstitialpneumonia:clinicalfeatures,associations,andprognosis.EurRespirJ2006;28:364–369

7WrightJJ,WagnerDK,BleseRM,etal.Characterizationofcommonvariableimmunodeficiency:identificationofasub-setofpatientswithdistinctiveimmunophenotypicandclinicalfeatures.Blood1990;76:2046–2051

8RosenFS,CooperMD,WegewoodRJP.Theprimaryimmu-nodeficiencies.NEnglJMed1995;333:431–440

9DaviesCWH,JuniperMC,GrayW,etal.Lymphoidinter-stitialpneumonitisassociatedwithcommonvariablehypoga-mmaglobulinaemiatreatedwithcyclosporineA.Thorax2000;55:88–90

10EckburgPB,BuaduEO,StarkP, et al.Clinical andchestradiographicfindingsamongpersonswithsputumcultureposi-tiveforMycobacteriumgordonae.Chest2000;117:96–102

11KohlerPF,CookRD,BrownWR,etal.CommonvariablehypogammaglobulinemiawithT-cellnodularlymphoidintersti-tialpneumonitisandB-cellnodularlymphoidhyperplasia:dif-ferentlymphocytepopulationswithasimilarresponsetopred-nisonetherapy.JAllergyClinImmunol1982;70:299–305

12Popa V. Lymphocytic interstitial pneumonia of commonvariableimmunodeficiency.AnnAllergy1988;60:203–206

13Johkoh T, Mûller NL, Pickford HA, et al. Lymphocyticinterstitialpneumonia:thinsectionCTfindingsin22patients.Radiology1999;212:567–572

14WittramC,MarkEJ,TheresaC,etal.CT-histologiccorre-lationoftheATS/ERS2002classificationofidiopathicinter-stitialpneumonias.Radiographics2003;23:1057–1071

15JohkohT,IchikadoK,AkiraM,etal.Lymphocyticinterstitialpneumonia:follow-upCTfindings in14patients.JThoracImaging2000;15:162–167

16LeeKH,LeeJS,LynchDA,etal.Theradiologicdifferentialdiagnosisofdiffuselungdiseasescharacterizedbymultiplecystsorcavities.JComputAssistTomogr2002;26:5–12

17FranquetT,HansellDM,SenbanjoT,etal.Lungcysts insubacute hypersensitivity pneumonitis. J Comput AssistTomogr2003;27:475–478

18HondaO,JohkohT,IchikadoK,etal.Differentialdiagnosisof lymphocytic interstitial pneumonia and malignant lym-phomaonhigh-resolutionCT.AJRAmJRoentgenol1999;173:71–74

19YousemSA,ColbyTV,CarringtonC.Follicularbronchitis/bronchiolitis.HumPathol1985;16:700–706

20NicholsonAG,WotherspoonAC,DissTC,et al.Reactivepulmonary lymphoid disorders. Histopathology 1995; 26:405–412

21 Abbondanzo SL, Rush W, Bijwaard KE, et al. Nodularlymphoidhyperplasiaofthelung:aclinicopathologicstudyof14cases.AmJSurgPathol2000;24:587–597

ACCP / Capitolo Italiano / Congresso Nazionale

Tel. 081 401201 - Fax 081 404036 - [email protected] - www.gpcongress.com

22 - 24 gennaio 2009Paestum (SA)Centro Congressi Hotel Ariston

50 Abstract articoli italiani

Background: Recenti studi hanno documentato l’efficacia e la sicurezza dell’immunoterapia sublinguale (SLIT) in pazienti affetti da allergia respiratoria, ma la validità di questo tratta-mento nell’asma è ancora un argomento controverso. Abbiamo valutato l’efficacia della SLIT nel trattamento dell’asma allergica nei bambini, mediante una metanalisi di studi clinici rando-mizzati e controllati in doppio cieco.Metodi: Le principali banche dati biomediche sono state scandagliate fino al 31 marzo 2006 alla ricerca di studi randomizzati e controllati contro placebo in doppio cieco che analizzassero l’azione della SLIT nell’asma pediatrica. L’effetto sugli outcome primari (punteggio sintomato-logico, utilizzo concomitante di farmaci d’emergenza e FEV1) è stato calcolato mediante diffe-renze medie standardizzate (SMD) utilizzando un modello statistico ad effetti casuali. Per ese-guire la metanalisi è stato usato il programma RevMan 4.2.8 (2005 Cochrane Collaboration).Risultati: Settantatre articoli sono stati identificati e verificati. Nove studi, tutti pubblicati dopo il 1990, hanno soddisfatto i criteri di selezione. 441 pazienti hanno ricevuto una valutazione fina- le e sono stati inclusi nell’analisi. 232 pazienti hanno ricevuto SLIT e 209 placebo. I risultati della presente analisi hanno dimostrato una considerevole eterogeneità dovuta all’ampia gamma di siste- mi di attribuzione dei punteggi. Complessivamente è stata evidenziata una riduzione altamente significativa, sia nella sintomatologia (SMD – 1,14, IC del 95% da – 2,10 a – 0,18; p = 0,02) che nel ricorso ai farmaci (SMD – 1,63, IC del 95% da – 2,83 a – 0,44; p = 0,007), somministrando SLIT.Conclusioni: Rispetto al placebo, SLIT con estratti standardizzati riduce sia il punteggio sintoma- tologico che la necessità di ricorrere a farmaci d’emergenza in bambini affetti da asma allergica.

(CHEST Edizione Italiana 2008; 2:50)

Parole chiave:asma;bambini;efficacia;metanalisi,studiclinicicontrollatirandomizzati;immunoterapiasublinguale

Abbreviazioni: intervallodiconfidenza;DBPC=doppiociecocontrollatoconplacebo;QUORUM=QualitàofReportingMetaanalyses;REM=modelloadeffetticasuali;SLIT=immunoterapiasublinguale;SMD=differenzemediestandardizzate

Metanalisisull’efficaciadell’immunoterapiasublingualenell’asmaallergicainpazientipediatrici,dietàda3a18anni*

Abstract articoli italianiCHESTASMA

Martin Penagos, MD, MSc; Giovanni Passalacqua, MD; Enrico Compalati, MD;Carlos E. Baena-Cagnani, MD; Socorro Orozco, MD; Alvaro Pedroza, MD;Giorgio Walter Canonica, MD

*Dalla Division of Allergy & Respiratory Diseases (Drs.Penagos,Passalacqua,Compalati,andCanonica),DepartmentofInternalMedicine,UniversityofGenoa,Genoa,Italy;theUni-versityofCordoba(Dr.Baena-Cagnani),Cordoba,Argentina;and theAllergyService (Drs.OrozcoandPedroza),NationalPediatricsInstitute,MexicoCity,Mexico.IlDr.Penagosharicevutounasovvenzionedall’AlßanProgram(E04D040885MX). IlDr.Compalatiharicevutounaborsadistudiodall’UniversityofGenoaeARMIA(AssociazioneRicercaMalattieImmunologicheeAllergiche).IDr.Passalacqua,Baena-Cagnani,Orozco,PedrozaeCanonica,hannoautofinanziatolaricerca.lIDr.CanonicaeilDr.PassalacquahannoricevutosovvenzioniperlaricercaecompensidaAlk-Abello,Anallergo,AllergyThe-rapeutics,A.Menarini,Almirall,Altana,AstraZeneca,Boehrin-gerIngelheim,ChiesiFarmaceutici,Genentech,Gentili,Glaxo-SmithKline,Lofarma,MerckSharp&Dome,Novartis,Pfizer,

ScheringPlough,StallergèneseUCBPharma.IlDr.Orozcoharicevuto sovvenzioni per la ricerca da AstraZeneca, Aventis,Glaxo-SmithKlineeScheringPlough.IlDr.PedrozaharicevutosovvenzioniperlaricercadaAstraZeneca,Aventis,BoehringerIngelheim e GlaxoSmithKline. I Dr. Penagos, Compalati eBaena-Cagnanihannodichiaratoall’ACCPchenonesistonocon-flittid’interessesignificativiconaziende/organizzazioniicuipro-dottioservizipossonoesseretrattatiinquestoarticolo.Manoscritto ricevuto il 4 agosto 2006; revisione accettatail21settembre2007.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Giorgio Walter Canonica, MD, Allergy and Respiratory Diseases, DIMI, Padiglione Maragliano, Largo R Benzi, 10, 16132 Genoa, Italy; e-mail: [email protected]

(CHEST 2008; 133:599-609)


Abstract articoli italiani

Titolazioneautomaticaecalcolomedianteequazionipredittiveperladeterminazionedellapressionepositivacontinuaterapeuticaperl’apneaostruttivadelsonno*

Oreste Marrone, MD; Adriana Salvaggio, MD; Salvatore Romano, MSc;Giuseppe Insalaco, MD, FCCP

Background: Non è noto quanto differiscano i livelli di pressione positiva continua (CPAP) per il trattamento della sindrome dell’apnea ostruttiva nel sonno (OSAS) determinati con diversi metodi. Questo lavoro ha avuto lo scopo di verificare i rapporti tra le pressioni titolate mediante un dispositivo per CPAP automatica (APAP) e quelle calcolate mediante diverse equazioni pre-dittive, e di paragonare diversi intervalli di valori delle pressioni calcolate con i valori pressori titolati con la APAP.Metodi: In 140 pazienti con OSAS sono stati paragonati il 95° livello percentile di pressione ero-gato durante polisonnografia da un dispositivo per APAP (AutoSet T, ResMed, Sydney, NSW, Australia) e le pressioni calcolate mediante tre equazioni [equazione 1, Hoffstein e Miljetig (1994); equazione 2, Sèriès e coll. (2000); equazione 3, Stradling e coll. (2004)].Risultati: La pressione titolata e quelle calcolate erano correlate debolmente. Vi erano differenze significative tra tutti i valori medi di pressione (11,1 ± 1,6, 8,3 ± 1,8, 10,5 ± 1,6, 10,3 ± 1,3 cm H2O, medie ± DS rispettivamente per il 95° percentile erogato dall’APAP e per le pressioni cal-colate con equazione 1, 2 e 3), tranne che fra quelli calcolati con le equazioni 2 e 3. Le differenze tra le pressioni calcolate e quelle derivate dall’APAP erano negative per i valori calcolati più bassi, e si attenuavano progressivamente, o divenivano positive, per quelli più alti. Le differenze più piccole si ottenevano con i valori calcolati compresi tra 11 e < 13 cm H2O, valori che erano più rappresentati tra quelli ottenuti con le equazioni 2 e 3 che tra quelli ottenuti con l’equazione 1.Conclusioni: Usando diversi metodi, possono essere determinati livelli terapeutici di CPAP con-siderevolmente diversi. Le differenze tra i valori calcolati e quelli derivati da APAP sono mas-sime per i valori calcolati < 9 o > 15 cm H2O. Le conseguenze cliniche di questi risultati meri-tano ulteriori valutazioni. È ancora necessaria cautela prima di trattare i pazienti con OSAS con livelli di pressione calcolati mediante equazioni predittive.

(CHEST Edizione Italiana 2008; 2:51)

Parole chiave:ipossemia;pressionepositivadellarespirazione;apneaostruttivadelsonno

Abbreviazioni:AHI=indicediapnea-ipopnea;APAP=pressionepositivaautomaticacontinuadellevieaeree;BMI=indicedimassacorporea;CPAP=pressionepositivacontinuadellevieaeree;NC=circonferenzadelcollo;oAHI=indicediapnea-ipopneaostruttiva;ODI=indicedidesaturazioned’ossigeno;OSAS=sindromedell’apneaostruttivadelsonno;REM=movimentirapididegliocchi;TST=tempototaledisonno

MEDICINA DEL SONNO

*Dall’Italian National Research Council, Institute of Bio-medicineandMolecularImmunology,“A.Monroy,”SleepLab-oratory,Palermo,Italy.Lo studio è stato finanziato dall’Italian National ResearchCouncil,n.ordineME.P01.006.Gliautorihannodichiaratoall’ACCPchenonesistonoconflittid’interessesignificativiconaziende/organizzazioniicuiprodottioservizipossonoesseretrattatiinquestoarticolo.Manoscritto ricevuto il 4 giugno 2007; revisione accettatail24settembre2007.

Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Oreste Marrone, MD, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Istituto di Biomedicina e Immunologia Moleco-lare, Via Ugo La Malfa, 153, 90146 Palermo, Italy; e-mail: [email protected]

(CHEST 2008; 133:670-676)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEFoster 100/6 microgrammi per erogazione soluzione pressurizzata per inalazione.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAOgni erogazione (dalla valvola dosatrice) contiene: 100 microgrammi di beclometasonedipropionato e 6 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Questo equivale ad unadose inalata (dal boccaglio) di 86,4 microgrammi di beclometasone dipropionato e 5,0microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti vede-re paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICASoluzione pressurizzata per inalazione.

4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni terapeutiche. Foster è indicato nel trattamento regolare dell’asma quandol’uso di un prodotto di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta2-agonista alunga durata d’azione) è appropriato: in pazienti non adeguatamente controllati con cor-ticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti per via inalatoria a breve durata d’azioneusati “al bisogno” oppure in pazienti che sono giá adeguatamente controllati sia con cor-ticosteroidi per via inalatoria che con beta2-agonisti a lunga durata d’ azione. Nota: Fosternon è indicato per il trattamento degli attacchi acuti di asma. 4.2 Posologia e modo di som-ministrazione. Foster è per uso inalatorio. Foster non è indicato per il trattamento inizialedell’asma. Il dosaggio dei componenti di Foster varia da paziente a paziente e deve essereadattato in relazione alla gravitá della malattia. Ció deve essere preso in considerazionenon solo quando si inizia il trattamento con l’associazione, ma anche quando il dosaggioviene modificato. Se un paziente dovesse aver bisogno di una combinazione di dosi diverseda quelle disponibili con l’associazione fissa, si devono prescrivere le dosi appropriate dibeta2-agonisti e/o corticosteroidi in inalatori separati. Il beclometasone dipropionato pre-sente nel Foster è caratterizzato da una distribuzione di particelle extrafini tale da determi-nare un effetto piú potente delle formulazioni di beclometasone dipropionato con unadistribuzione di particelle non extrafini (100 microgrammi di beclometasone dipropionatoextrafine nel Foster sono equivalenti a 250 microgrammi di beclometasone dipropionato informulazione non extrafine). Pertanto la dose giornaliera totale di beclometasone dipro-pionato somministrata mediante Foster deve essere inferiore alla dose giornaliera totale dibeclometasone dipropionato somministrata mediante una formulazione di beclometasonedipropionato non extrafine. Si deve tenere conto di questo quando un paziente passa dauna formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine al Foster; la dose di beclo-metasone dipropionato deve essere inferiore e sará necessario adattarla alle necessitá indi-viduali del paziente. Dosaggio raccomandato per adulti dai 18 anni in su: Una o due inala-zioni due volte al giorno. La dose giornaliera massima è di 4 inalazioni. Dosaggio raccoman-dato per bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni: Non c’é esperienza di utilizzo di Fosternei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni. Pertanto fino a quando non sarannodisponibili ulteriori dati non è raccomandato l’uso di Foster nei bambini e negli adolescen-ti al di sotto di 18 anni. I pazienti devono essere controllati regolarmente dal medico, inmodo da garantire che il dosaggio di Foster rimanga ottimale e che sia modificato solo suconsiglio del medico. La dose deve essere aggiustata alla dose piú bassa sufficiente a man-tenere un efficace controllo dei sintomi. Una volta ottenuto il controllo dei sintomi con ildosaggio piú basso raccomandato, allora come fase successiva si puó provare la sommini-strazione del solo corticosteroide inalatorio. I pazienti devono essere avvisati di assumereFoster tutti i giorni, anche quando sono asintomatici. Gruppi speciali di pazienti: Non occor-re modificare il dosaggio nei pazienti anziani. Non ci sono dati disponibili sull’uso di Fosterin pazienti con funzionalitá renale o epatica compromessa (vedere paragrafo 5.2). Istruzioniper l’uso: Per assicurare una corretta somministrazione del medicinale, un medico o un sani-tario deve mostrare al paziente come utilizzare correttamente l’inalatore. L’uso corretto del-l’inalatore pressurizzato è essenziale per il successo del trattamento. Si deve avvertire ilpaziente di leggere attentamente il foglio illustrativo e seguire le istruzioni per l’uso ividescritte. Prima di usare l’inalatore per la prima volta oppure se l’inalatore non è stato usatoper 14 giorni o piú, si deve spruzzare una erogazione nell’aria, per assicurarsi che l’inalato-re funzioni correttamente. Quando possibile i pazienti devono stare in piedi o seduti in posi-zione eretta nel momento in cui effettuano l’inalazione. Devono essere seguiti i seguentipassaggi: 1. Rimuovere il cappuccio di protezione dal boccaglio e controllare che il bocca-glio sia pulito e privo di polvere e sporcizia o di qualsiasi altro oggetto estraneo. 2. Espirarelentamente e profondamente. 3. Tenere la bomboletta verticalmente, con il corpo dell’ero-gatore all’insú, e quindi collocare il boccaglio tra le labbra ben chiuse. Non addentare il boc-

caglio. 4. Contemporaneamente, inspirare lentamente e profondamente attraverso labocca. Dopo aver iniziato ad inspirare premere sulla parte alta dell’inalatore per erogareuna dose. 5. Trattenere il respiro il più a lungo possibile e alla fine allontanare l’inalatoredalla bocca ed espirare lentamente. Non espirare nell’inalatore. Nel caso in cui sia necessa-ria un’altra erogazione, mantenere l’inalatore in posizione verticale per circa mezzo minu-to e ripetere i passaggi da 2 a 5. Dopo l’uso, richiudere con il cappuccio di protezione.IMPORTANTE: Non eseguire i passaggi da 2 a 5 troppo velocemente. Se dopo l’inalazione siosserva una nebbia fuoriuscire dall’inalatore o dai lati della bocca, la procedura deve esse-re ripetuta dal passaggio 2. Per pazienti con una presa debole, puó essere piú facile tenerel’inalatore con entrambe le mani. Quindi gli indici devono essere posizionati sulla partesuperiore dell’inalatore ed entrambi i pollici sulla base dell’inalatore. Dopo ogni inalazionei pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargarismi con l’acqua o lavarsi i denti (vede-re paragrafo 4.4). PULIZIA. Occorre avvertire i pazienti di leggere attentamente il foglio illu-strativo per le istruzioni sulla pulizia. Per la regolare pulizia dell’inalatore, i pazienti devo-no rimuovere il cappuccio dal boccaglio e asciugare l’interno e l’esterno del boccaglio conun panno asciutto. Non si deve usare acqua o altri liquidi per pulire il boccaglio. Non sonodisponibili dati clinici riguardanti l’uso di Foster con uno spaziatore, pertanto il dosaggioraccomandato si riferisce all’inalazione del medicinale senza spaziatore (con un erogatorestandard). Foster non deve essere usato con dispositivi spaziatori; nel caso sia necessariol’uso di uno spaziatore, si deve cambiare il trattamento, passando o ad un inalatore pressu-rizzato alternativo con uno spaziatore definito oppure ad una polvere inalatoria. 4.3Controindicazioni. Accertata ipersensibilitá al beclometasone dipropionato, al formoterolofumarato diidrato e/o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzio-ni di impiego. Foster deve essere usato con cautela (che può includere il monitoraggio) inpazienti con aritmia cardiaca, specialmente nei casi di blocco atrioventricolare di terzogrado e tachiaritmia (battito cardiaco accelerato e/o irregolare), stenosi aortica subvalvola-re idiopatica, miocardiopatia ostruttiva ipertrofica, gravi malattie cardiache, in particolareinfarto miocardico acuto, ischemia cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, patologieocclusive vascolari, in particolare arteriosclerosi, ipertensione arteriosa e aneurisma. Si deveprestare molta attenzione anche quando si trattano pazienti con noto o sospetto prolun-gamento dell’intervallo QTc, sia congenito che indotto da farmaci (QTc > 0.44 secondi). Ilformoterolo stesso puó provocare un prolungamento dell’intervallo QTc. È richiesta caute-la anche quando Foster è utilizzato da pazienti con tireotossicosi, diabete mellito, feocro-mocitoma ed ipokaliemia non trattata. La terapia con medicinali beta2-agonisti può provo-care, potenzialmente, una grave ipokaliemia. Particolare cautela deve essere posta inpazienti affetti da asma grave poichè questo effetto può essere potenziato dalla ipossia. Laipokaliemia puó anche essere potenziata da trattamenti concomitanti con altri medicinaliche possono indurre ipokaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi ed i diuretici (vedereParagrafo 4.5). Si raccomanda di usare cautela anche nell’asma instabile, quando possonoessere usati alcuni broncodilatatori”di salvataggio”. Si raccomanda, in questi casi, di moni-torare i livelli sierici di potassio. L’inalazione di formoterolo puó causare un aumento deilivelli di glucosio nel sangue. Di conseguenza, nei pazienti diabetici deve essere costante-mente monitorata la glicemia. Se si deve effettuare una anestesia con anestetici alogenati,occorre assicurarsi che Foster non venga somministrato da almeno 12 ore prima dell’iniziodell’anestesia, dal momento che c’è il rischio di aritmie cardiache. Come tutti i medicinaliper uso inalatorio contenenti corticosteroidi, Foster deve essere somministrato con cautelain pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni fungine e virali delle vierespiratorie. Il trattamento con Foster non deve essere interrotto bruscamente. Occorre pre-stare molta attenzione da parte del medico se il paziente non ritiene il trattamento effica-ce. L’aumento dell’uso di broncodilatatori “di salvataggio” è indice di un peggioramentodelle condizioni di base e giustifica una modifica della terapia. Il peggioramento improvvi-so e progressivo del controllo dell’asma è potenzialmente pericoloso per la vita ed il pazien-te deve essere urgentemente sottoposto a valutazione medica. Deve essere presa in consi-derazione la necessità di aumentare la terapia con corticosteroidi, per via inalatoria o pervia orale, o iniziare una terapia con antibiotici se si sospetta una infezione. I pazienti nondevono iniziare la terapia con Foster durante un’esacerbazione oppure se hanno un signi-ficativo peggioramento o un deterioramento acuto dell’asma. Durante la terapia con Fosterpossono manifestarsi eventi avversi gravi correlati all’asma ed esacerbazioni. Si deve chiede-re ai pazienti di continuare il trattamento, ma di ricorrere al consiglio del medico se i sinto-mi dell’asma permangono non controllati o se peggiorano dopo l’inizio della terapia conFoster. Come con altre terapie per inalazione si puó manifestare broncospasmo paradosso,con un immediato aumento di dispnea e respiro affannoso dopo la somministrazione. Se siverifica questa situazione occorre somministrare immediatamente per via inalatoria unbroncodilatatore ad effetto rapido. Foster deve essere sospeso immediatamente ed il

R I A S S U N T O D E L L E C A R AT T E R I S T I C H E D E L P R O D O T T O


paziente valutato e sottoposto ad una terapia alternativa, se necessario. Foster non deveessere usato come terapia iniziale dell’asma. Si deve consigliare ai pazienti di tenere semprea portata di mano il loro broncodilatatore a breve durata di azione per il trattamento degliattacchi acuti di asma. Si deve ricordare ai pazienti di assumere Foster giornalmente comeprescritto, anche quando sono asintomatici. Quando i sintomi dell’asma sono sotto control-lo, si può prendere in considerazione l’opportunità di ridurre gradualmente la dose diFoster. È importante controllare regolarmente i pazienti se il trattamento viene ridotto. Sideve usare la più bassa dose efficace di Foster (vedere paragrafo 4.2). Con ogni corticoste-roide inalatorio si possono manifestare effetti sistemici, specialmente se prescritti per lun-ghi periodi di tempo e ad alti dosaggi. Questi effetti è molto meno probabile che compaia-no con i corticosteroidi inalatori che con quelli orali. I possibili effetti sistemici includono:sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenale, ritardo della crescita neibambini e negli adolescenti, riduzione della densitá minerale ossea, cataratta e glaucoma.Perció è importante che il paziente sia visitato regolarmente e che la dose di corticosteroi-de inalatorio sia ridotta alla dose minima con la quale si mantiene un efficace controllo del-l’asma. L’uso di alte dosi di corticosteroidi inalatori per lunghi periodi puó causare soppres-sione surrenale e crisi surrenali acute. I bambini di etá inferiore ai 16 anni che assumono/ina-lano dosi di beclometasone dipropionato piú alte di quelle raccomandate possono essereparticolarmente a rischio. Le situazioni che possono potenzialmente scatenare delle crisi sur-renaliche acute includono traumi, operazioni chirurgiche, infezioni o qualsiasi altro caso cheimplichi una rapida riduzione del dosaggio. I sintomi che si presentano sono tipicamentevaghi e possono includere anoressia, dolori addominali, perdita di peso, stanchezza, mal ditesta, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di conoscenza, ipoglicemia e con-vulsioni. Si deve prendere in considerazione la necessità di una copertura addizionale concorticosteroidi sistemici durante periodi di stress o chirurgia elettiva. Bisogna prestare atten-zione quando si passa alla terapia con Foster, soprattutto se c’è ragione di credere che lafunzionalitá surrenalica sia compromessa da una precedente terapia con steroidi sistemici.Pazienti che sono stati trasferiti da una terapia con corticosteroidi orali ad una con cortico-steroidi inalatori possono rimanere a rischio di un peggioramento della riserva surrenale perun considerevole periodo di tempo. Possono essere a rischio anche pazienti che hannoavuto bisogno, in passato, di alti dosaggi di corticosteroidi in casi di emergenza o che sonostati trattati per un periodo prolungato con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria.Occorre sempre considerare la possibilitá di una compromessa funzionalitá residua in situa-zioni di emergenza o elettive che producono stress, e si deve tenere in considerazione diadottare un appropriato trattamento con corticosteroidi. L’entitá della compromissione sur-renale puó richiedere il consiglio di uno specialista prima di adottare procedure elettive. Sidevono avvertire i pazienti che Foster contiene una piccola quantitá di etanolo (circa 7 mgper erogazione); comunque ai normali dosaggi la quantitá di etanolo è irrilevante e noncostituisce un rischio per il paziente. I pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargari-smi con acqua o lavarsi i denti dopo aver inalato la dose prescritta per minimizzare il rischiodi infezioni di candidosi orofaringea. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’in-terazione. Interazioni farmacocinetiche: Il beclometasone dipropionato si metabolizzamolto rapidamente tramite le esterasi senza coinvolgimento del sistema del citocromoP450. Interazioni farmacodinamiche: Evitare l’utilizzo di beta-bloccanti in pazienti asmatici(inclusi i colliri). Se vengono somministrati beta-bloccanti per ragioni impellenti, l’effetto delformoterolo sará ridotto o annullato. D’altra parte l’uso concomitante di altri medicinalibeta adrenergici puó dar luogo ad effetti potenzialmente additivi, pertanto si richiede cau-tela nella prescrizione di teofillina o altri beta-adrenergici contemporaneamente al formo-terolo. Il trattamento simultaneo con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine,antiistaminici, inibitori delle monoaminossidasi e antidepressivi triciclici puó causare un pro-lungamento dell’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa,L-tiroxina, ossitocina ed alcool possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti deibeta-2 simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossida-si, inclusi medicinali con proprietá simili come furazolidone e procarbazina, possono causa-re reazioni ipertensive. C’è un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultanea-mente ad anestesia con idrocarburi alogenati. Il trattamento concomitante con derivati xan-tinici, steroidi o diuretici puó potenziare un possibile effetto di ipokaliemia dei beta2-ago-nisti (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con glucosidi digitalici, una ipokaliemia puóincrementare la predisposizione alle aritmie. Foster contiene una piccola quantitá di etano-lo. Esiste una teorica possibilitá di interazione in pazienti particolarmente sensibili che assu-mono disulfiram o metronidazolo. 4.6 Gravidanza e allattamento. Non ci sono esperienzeo dati sulla sicurezza del propellente HFA-134a in gravidanza o nell’allattamento nella spe-cie umana. Tuttavia studi sugli effetti di HFA-134a sulla funzione riproduttiva e sullo svilup-po embriofetale negli animali non hanno evidenziato eventi avversi clinicamente rilevanti.Gravidanza: Non vi sono dati clinici rilevanti sull’uso di Foster in donne in gravidanza. Stu-di nell’animale con l’associazione di beclometasone dipropionato e formoterolo hanno evi-denziato segni di tossicitá sulla sfera riproduttiva dopo elevata esposizione sistemica (vede-re paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). A causa dell’effetto tocolitico dei beta2-simpa-ticomimetici occorre esercitare particolare cautela durante il travaglio. Non è raccomanda-to l’uso di formoterolo durante la gravidanza ed in particolare alla fine della gravidanza odurante il travaglio a meno che non esista nessuna (e piú sicura) altra alternativa disponibi-le. Foster deve essere usato durante la gravidanza solamente se i benefici attesi superino ipotenziali rischi. Allattamento: Non ci sono dati clinici rilevanti sull’uso di Foster nell’allat-tamento nella specie umana. Nonostante non ci siano dati in esperimenti su animali, èragionevole ritenere che il beclometasone dipropionato sia secreto nel latte materno, comealtri corticosteroidi. Non è noto se il formoterolo passi nel latte materno, ma é stato ritro-vato nel latte di animali. La somministrazione di Foster durante l’allattamento deve esserepresa in considerazione solo nei casi in cui i benefici attesi superino i potenziali rischi. 4.7Effetti sulla capacitá di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. È improbabile che Fosterinfluenzi la capacitá di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati. PoichéFoster contiene beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato, le reazioniavverse attese per tipo e gravitá sono quelle associate a ciascuno dei due componenti. Nonvi é incidenza di eventi avversi aggiuntivi in seguito alla somministrazione concomitante deidue principi attivi. Gli effetti indesiderati associati al beclometasone dipropionato ed al for-moterolo, somministrati sia come associazione fissa (Foster) che come singoli componenti,sono riportati di seguito, elencati per classificazione sistemica organica. Le frequenze sonocosí definite: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1.000 e<1/100), rara (≥ 1/10.000 < 1/1.000) e molto rara (≤ 1/10.000).Le reazioni avverse comuni e non comuni risultano dai dati degli studi clinici. L’incidenza conplacebo non è stata presa in considerazione.

Classe sistemica Reazione avversa FrequenzaorganicaInfezioni Faringite Comuneed infestazioni Influenza, infezione fungina orale, Non comune

candidosi faringea ed esofagea, candidosi vaginale, gastroenterite, sinusite

Patologie Granulocitopenia Non comunedel sistema Trombocitopenia Molto raro emolinfopoieticoDisturbi del sistema Dermatite allergica Non comune immunitario Reazioni di ipersensibilitá quali Molto raro

eritema, edema delle labbra, del viso, degli occhi e della faringe

Patologie endocrine Soppressione surrenale Molto raroDisturbi del Ipokaliemia, iperglicemia Non comune metabolismo e della nutrizioneDisturbi psichiatrici Agitazione Non comune

Comportamenti anomali, disturbi Molto raro del sonno, allucinazioni

Patologie del Cefalea Comune sistema nervoso Tremore, vertigini Non comunePatologie dell’occhio Glaucoma, cataratta Molto raroPatologie Otosalpingite Non comunedell’orecchio e del labirintoPatologie cardiache Palpitazioni, prolungamento Non comune

dell’intervallo QT corretto dell’elettrocardiogramma, modifiche ECG, tachicardia, tachiaritmiaExtrasistoli ventricolari, Raro angina pectorisFibrillazione atriale Molto raro

Patologie vascolari Iperemia, arrossamenti Non comunePatologie Disfonia Comune respiratorie, Rinite, tosse, tosse produttiva, Non comune toraciche e irritazione della gola, crisi asmatichemediastiniche Broncospasmo paradosso Raro

Dispnea, esacerbazioni dell’asma Molto raroPatologie Diarrea, secchezza delle fauci, Non comunegastrointestinali dispepsia, disfagia, sensazione di

bruciore delle labbra, nausea, disgeusia

Patologie della cute Prurito, rash, iperidrosi Non comune e del tessuto Orticaria, edema angioneurotico RarosottocutaneoPatologie del Spasmi muscolari, mialgia Non comune sistema Ritardo della crescita in bambini Molto raro muscoloscheletrico e adolescenti e del tessuto connettivoPatologie renali Nefrite Raroe urinariePatologie sistemiche Edema periferico Molto raroe condizioni relative alla sede di somministrazioneEsami diagnostici Aumento della proteina C-reattiva, Non comune

aumento della conta piastrinica, aumento degli acidi grassi liberi, aumento dell’insulina ematica, aumento dei corpi chetonici del sangueAumento della pressione sanguigna, Raro diminuzione della pressione sanguignaDiminuzione della densitá ossea Molto raro

Come per altre terapie inalatorie, si puó manifestare broncospasmo paradosso (vedereparagrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Tra le reazioni avverse osser-vate, quelle tipicamente associate al formoterolo sono: ipokaliemia, cefalea, tremore, pal-pitazioni, tosse, spasmi muscolari e prolungamento dell’intervallo QTc. Le reazioni avversetipicamente associate al beclometasone dipropionato sono: infezioni orali fungine, candi-dosi orale, disfonia, irritazione della gola. La disfonia e la candidosi possono essere allevia-te con gargarismi o sciacquandosi la bocca con acqua o lavandosi i denti dopo aver usato ilprodotto. La candidosi sintomatica puó essere trattata con una terapia antimicotica topicamentre si continua il trattamento con Foster. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi inalato-ri (ad esempio il beclometasone dipropionato) possono verificarsi in particolar modo quan-do si somministrano alte dosi del medicinale per lunghi periodi di tempo, e possono com-prendere: soppressione surrenale, diminuzione della densitá minerale ossea, ritardo dellacrescita in bambini e adolescenti, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4). Si possonoverificare anche reazioni di ipersensibilitá che includono rash, orticaria, prurito, eritema ed


A-15

A-19

edema ad occhi, viso, labbra e gola. 4.9 Sovradosaggio. In pazienti asmatici sono state stu-diate dosi per inalazione di Foster fino a dodici erogazioni cumulative (per un totale di 1200microgrammi di beclometasone dipropionato e di 72 microgrammi di formoterolo). Questitrattamenti cumulativi non hanno provocato anomalie sui segni vitali, né reazioni avverseparticolarmente serie o gravi. Dosi eccessive di formoterolo possono determinare effetti chesono tipici degli agonisti beta-2 adrenergici: nausea, vomito, cefalea, tremore, sonnolenza,palpitazioni, tachicardia, aritmia ventricolare, prolungamento dell’intervallo QTc, acidosimetabolica, ipokaliemia, iperglicemia. In caso di sovradosaggio di formoterolo, è indicatoun trattamento di sostegno e sintomatico. Nei casi piú gravi è necessario il ricovero ospeda-liero. Si puó prendere in considerazione l’uso di beta bloccanti cardioselettivi, ma solo conestrema cautela perché possono provocare broncospasmo. Il potassio sierico deve esseremonitorato. Inalazioni acute di beclometasone dipropionato a dosaggi maggiori di quelliraccomandati possono comportare una soppressione temporanea della funzione surrenale.In questo caso non sono necessarie azioni di emergenza, in quanto la funzione surrenaleviene ripristinata in pochi giorni, come è stato verificato dalle rilevazioni di cortisolo plasma-tico. In questi pazienti il trattamento deve essere continuato con dosi sufficienti per il con-trollo dell’asma. Sovraddosaggio cronico di beclometasone dipropionato inalatorio: rischiodi soppressione surrenale (vedere paragrafo 4.4). Puó essere necessario un monitoraggiodella riserva surrenale. Il trattamento deve essere continuato con un dosaggio sufficienteper controllare l’asma.

5. PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE5.1 Proprietá farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici e altri medici-nali per le malattie ostruttive delle vie respiratorie. Codice ATC: R03 AK07. Meccanismod’azione ed effetti farmacodinamici: Foster contiene beclometasone dipropionato e formo-terolo, che hanno meccanismi di azione diversi. Come per altre associazioni di corticosteroi-di inalatori e beta2-agonisti, si osservano effetti additivi relativamente alla riduzione delleesacerbazioni asmatiche. Beclometasone dipropionato. Il beclometasone dipropionato som-ministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attivitá antiinfiammatoriatipica dei glucocorticoidi a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi edelle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione siste-mica dei corticosteroidi. Formoterolo. Il formoterolo è un agonista selettivo beta-2-adrener-gico che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzio-ni reversibili delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l’inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose. Foster.L’aggiunta di formoterolo al beclometasone dipropionato, negli studi clinici condotti inpazienti adulti, ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalitá polmonare ed ha ridottole esacerbazioni. In uno studio della durata di 24 settimane, l’effetto di Foster sulla funzio-nalitá polmonare é risultato almeno uguale a quello dell’associazione estemporanea dibeclometasone dipropionato e formoterolo, ed è risultato superiore a quello del solo beclo-metasone dipropionato. 5.2 Proprietá farmacocinetiche. È stata confrontata l’esposizionesistemica ai principi attivi beclometasone dipropionato e formoterolo, nella associazionefissa Foster, con quella dei singoli componenti. In uno studio di farmacocinetica condotto suvolontari sani trattati con una singola dose di Foster associazione fissa (4 puff di 100/6 micro-grammi) o una singola dose di beclometasone dipropionato CFC (4 puff di 250 microgram-mi) e Formoterolo HFA (4 puff di 6 microgrammi), l’AUC del principale metabolita attivo delbeclometasone dipropionato (beclometasone-17-monopropionato) e la sua massima con-centrazione plasmatica sono risultati inferiori del 35% e del 19%, rispettivamente, dopo lasomministrazione dell’associazione fissa, rispetto alla formulazione di beclometasone dipro-pionato CFC non extra fine, a differenza del tasso di assorbimento che si presenta piú rapi-do (0,5 contro 2 ore) con l’associazione fissa rispetto al beclometasone dipropionato in for-mulazione non extra fine CFC da solo. Per il formoterolo, la massima concentrazione pla-smatica è risultata simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa o dell’associazio-ne estemporanea e l’assorbimento sistemico é leggermente superiore dopo la somministra-zione di Foster rispetto all’associazione estemporanea. Non c’è evidenza di una interazionefarmacocinetica o farmacodinamica (sistemica) tra beclometasone dipropionato e formote-rolo. Beclometasone dipropionato. Il beclometasone dipropionato è un profarmaco con unadebole affinitá di legame al recettore dei glucocorticoidi, che viene idrolizzato tramite leesterasi a metabolita attivo beclometasone-17-monopropionato, che ha una piú potenteattivitá topica antiinfiammatoria rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato. As-sorbimento, distribuzione e metabolismo: Il beclometasone dipropionato inalato è assorbi-to rapidamente attraverso i polmoni; prima dell’assorbimento viene trasformato in misuraestensiva nel suo metabolita attivo, il beclometasone-17-monopropionato, tramite le este-rasi che si trovano in parecchi tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo ha ori-gine dai polmoni (36%) e dall’assorbimento gastrointestinale della dose deglutita. La biodi-sponibilitá del beclometasone dipropionato deglutito è trascurabile, tuttavia, la conversio-ne pre-sistemica a beclometasone-17-monopropionato determina un assorbimento del 41%come metabolita attivo. All’aumentare della dose inalata l’esposizione sistemica aumenta inmodo approssimativamente lineare. La biodisponibilitá assoluta per l’inalazione è circa il2% e il 62% della dose nominale per il beclometasone dipropionato non modificato e peril beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente. In seguito a somministrazioneendovenosa, la distribuzione di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo ècaratterizzata da una alta clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120L/ora), con un pic-colo volume di distribuzione allo steady state per il beclometasone dipropionato (20L) eduna piú estesa distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424L). Il legame alle pro-teine plasmatiche è moderatamente elevato. Escrezione: L’escrezione fecale è la principalevia di eliminazione del beclometasone dipropionato, essenzialmente come metaboliti pola-ri. L’escrezione renale del beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile.L’emivita terminale di eliminazione é di 0.5 ore e di 2.7 ore per il beclometasone dipropio-nato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente. Popolazioni speciali dipazienti: Dal momento che il beclometasone dipropionato é sottoposto ad un rapido meta-bolismo da parte delle esterasi presenti nel fluido intestinale, nel siero, nei polmoni e nelfegato, per dare origine ai prodotti piú polari beclometasone-21-monopropionato, beclo-metasone-17-monopropionato e beclometasone, la farmacocinetica e il profilo di sicurezzadel beclometasone dipropionato non dovrebbero essere modificati dalla compromissioneepatica. Non è stata studiata la farmacocinetica del beclometasone dipropionato in pazien-ti con compromissione renale. Poiché né il beclometasone dipropionato, né i suoi metabo-liti sono stati rintracciati nelle urine, non si prevede un aumento di esposizione sistemica inpazienti con funzionalità renale compromessa. Formoterolo. Assorbimento e distribuzione:Dopo l’inalazione, il formoterolo viene assorbito sia dai polmoni che dal tratto gastrointe-

stinale. La frazione di dose inalata che viene deglutita dopo somministrazione con un ina-latore pre-dosato (MDI) puó variare tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della dose degluti-ta é assorbita dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica del farmaconon modificato viene raggiunto tra 0.5 e 1 ora dopo la somministrazione orale. Il legamedel formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64% con un 34% di legame all’albumi-na. Non c’è saturazione di legame nei valori di concentrazione raggiunti alle dosi terapeu-tiche. L’emivita di eliminazione calcolata dopo la somministrazione orale è di 2-3 ore.L’assorbimento di formoterolo in seguito ad inalazione di dosi da 12 a 96 microgrammi diformoterolo fumarato è lineare. Metabolismo: Il Formoterolo è ampiamente meta-bolizzato, principalmente mediante coniugazione diretta del gruppo idrossilico fenolico. Ilconiugato con l’acido glucoronico è inattivo. La seconda via principale coinvolge la O-deme-tilazione seguita dalla coniugazione del gruppo -2- idrossilico fenolico. Gli isoenzimi del cito-cromo P450 CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 sono coinvolti nella O-demetilazione del formote-rolo. Il fegato è il sito primario di metabolizzazione. Il formoterolo non inibisce gli enzimidel CYP450 alle concentrazioni terapeuticamente rilevanti. Escrezione: L’escrezione cumula-tiva urinaria del formoterolo, in seguito ad una singola inalazione da un inalatore di polve-re, aumenta in modo lineare nel range di dosi dai 12 ai 96 microgrammi. In media, l’8% e il25% della dose viene escreta come formoterolo immodificato e formoterolo totale, rispet-tivamente. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo l’inalazione di una singo-la dose di 120 microgrammi in 12 volontari sani, l’emivita di eliminazione terminale mediaè risultata di 10 ore. Gli enantiomeri (RR) e (SS) rappresentano circa il 40% e il 60% del medi-cinale immodificato escreto attraverso l’urina, rispettivamente. Il rapporto relativo dei dueenantiomeri rimane costante alle dosi studiate, e non è stato osservato accumulo relativo diun enantiomero rispetto all’altro dopo dose ripetuta. Dopo somministrazione orale (dai 40agli 80 microgrammi), in volontari sani, è stata ritrovata nell’urina una quantità dal 6% al10% della dose come medicinale immodificato; fino all’8% della dose è stato recuperatosotto forma di glucoronide. Il 67% della dose orale di formoterolo è escreto nell’urina (prin-cipalmente sotto forma di metaboliti) e il rimanente nelle feci. La clearance renale del for-moterolo è pari a 150 ml/min. Popolazioni speciali di pazienti: Compromessa funzionalitáepatica o renale: la farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti conridotta funzionalitá epatica o renale. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Negli studi effettuatisugli animali trattati con beclometasone dipropionato e formoterolo, in associazione oseparatamente, é stata osservata una tossicitá associata prevalentemente ad un’esagerataattivitá farmacologica. Tali effetti sono correlati all’attivitá immuno-soppressiva del beclo-metasone dipropionato e ai ben noti effetti cardiovascolari del formoterolo, evidenti prin-cipalmente nel cane. Non si sono riscontrati né aumenti di tossicitá né risultati inaspettaticon la somministrazione dell’associazione. Studi sulla riproduzione nei ratti hanno dimostra-to effetti dose-dipendenti. La combinazione è stata associata ad una ridotta fertilitá fem-minile e tossicitá embriofetale. Dosaggi elevati di corticosteroidi negli animali gravidi cau-sano anomalie dello sviluppo fetale, inclusi palatoschisi e ritardo della crescita intra-uterina,ed è probabile che gli effetti osservati con l’associazione beclometasone dipropionato/for-moterolo siano dovuti al beclometasone dipropionato. Questi effetti sono stati riscontratisolo ad una elevata esposizione sistemica al metabolita attivo beclometasone-17-monopro-pionato (200 volte i livelli plasmatici attesi nei pazienti). Inoltre, negli studi sugli animalisono stati evidenziati un incremento della durata della gestazione e del parto, effetto attri-buibile alla ben nota azione tocolitica dei beta2-simpaticomimetici. Questi effetti sono statinotati quando i livelli di formoterolo nel plasma materno erano al di sotto di quelli attesiin pazienti trattati con Foster. Studi di genotossicitá condotti con l’associazione beclometa-sone dipropionato/formoterolo non indicano un potenziale mutageno. Non sono statieffettuati studi sulla cancerogenicitá dell’associazione proposta. Comunque negli animali idati noti per i singoli componenti non suggeriscono potenziali rischi di cancerogenicitá nel-l’uomo. Dati preclinici sul propellente HFA-134a privo di CFC non rivelano particolari rischiper l’uomo sulla base di studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, tossicitá ripetu-ta, genotossicitá, potenziale cancerogeno e tossicitá riproduttiva.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1 Elenco degli eccipienti. Norflurano (HFA-134a), etanolo anidro, acido cloridrico. 6.2Incompatibilitá. Non pertinente. 6.3 Periodo di validitá. 18 mesi. 6.4 Precauzioni particolariper la conservazione. Prima della dispensazione al paziente: Conservare in frigorifero (2-8°C) (per un massimo di 15 mesi). Dopo la dispensazione: Non conservare a temperature supe-riori ai 25° C (per un massimo di 3 mesi). Il contenitore contiene un liquido pressurizzato.Non esporre a temperature piú alte di 50° C. Non forare il contenitore. 6.5 Natura e conte-nuto del contenitore. La soluzione inalatoria è contenuta in un contenitore pressurizzato inalluminio sigillato con una valvola dosatrice, inserito in un erogatore in polipropilene, cheincorpora un boccaglio ed è provvisto di un cappuccio di protezione in plastica. Ogni con-fezione contiene: un contenitore sotto pressione da 120 erogazioni o un contenitore sottopressione da 180 erogazioni. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipola-zione. Per le farmacie: Inserire la data di dispensazione al paziente sulla confezione.Assicurarsi che ci sia un periodo di almeno 3 mesi tra la data di dispensazione al paziente ela data di scadenza stampata sulla confezione

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOChiesi Farmaceutici S.p.A., Via Palermo 26/A - 43100 Parma - Italia

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOFOSTER 100/6 mcg soluzione pressurizzata per inalazione - 120 erogazioni AIC N. 037789017/M. FOSTER 100/6 mcg soluzione pressurizzata per inalazione - 180 erogazioni AIC N. 037789029/M

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Settembre 2007

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO-


A-1�

A-17

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Budesonide Viatris Novolizer 400 microgrammi, polvere per inalazione. 2. COM-POSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Una dose erogata contiene 400 microgrammi di budesonide. Con il dispo-sitivo Novolizer la dose erogata (dal dispensatore) contiene la stessa quantità di principio attivo della dose rilasciata(dal serbatoio). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3.FORMA FARMACEUTICA Polvere per ina-lazione. Polvere bianca. 4.INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento dell’asma persistente.4.2 Posologia e modo di somministrazione Per uso inalatorio. Se un paziente passa da un altro dispositivo inalato-rio al Budesonide Viatris Novolizer 400 microgrammi, la dose va rivista e modificata, come necessario, su base individuale. Vanno considerati il farmaco, il regime di dosag-gio e il metodo di erogazione. Pazienti mai trattati con steroidi e pazienti precedentemente mantenuti sotto controllo con steroidi per via inalatoria: Adulti (compresi gli anzia-ni) e bambini/adolescenti di età superiore a 12 anni: dose iniziale raccomandata: 200-400 microgrammi una o due volte al giorno; dose massima raccomandata: 800 micro-grammi due volte al giorno Bambini 6-12 anni: dose iniziale raccomandata: 200 microgrammi due volte al giorno o 200-400 microgrammi una volta al giorno dose massimaraccomandata: 400 microgrammi due volte al giorno. Nota: per dosi da 200 microgrammi, è disponibile una confezione a concentrazione di 200 microgrammi. La dose deveessere adattata al fabbisogno di ogni soggetto, alla gravità della malattia e alla risposta clinica del paziente. La dose deve essere modificata fino al raggiungimento del con-trollo della sintomatologia e poi mantenuta alla dose minima che permetta un efficace controllo dell’asma. Limiti posologici: Adulti (compresi gli anziani) e bambini/adolescen-ti di età superiore a 12 anni: 200-1600 microgrammi al giorno. Bambini 6-12 anni: 200-800 microgrammi al giorno. La somministrazione due volte al giorno nei bambini enegli adulti, compresi gli anziani va utilizzata all’inizio del trattamento, durante i periodi di asma grave e quando si riducono o sospendono i glucocorticoidi per via orale. Unadose singola al giorno fino a 800 microgrammi può essere usata negli adulti, compresi gli anziani e bambini/adolescenti di età superiore a 12 anni, con asma da lieve a mode-rata già controllata con glucocorticoidi per via inalatoria (budesonide o beclometasone dipropionato) somministrati due volte al giorno. Una dose singola al giorno fino a 400microgrammi può essere usata nei bambini di 6-12 anni, con asma da lieve a moderata già controllata con glucocorticoidi per via inalatoria (budesonide o beclometasonedipropionato) somministrati due volte al giorno. Se un paziente passa da una somministrazione di due volte al giorno ad una somm inistrazione di una volta al giorno ciò deveavvenire alla stessa dose totale equivalente (considerando il farmaco e il metodo di erogazione) e questa dose deve poi essere ridotta a quella minima necessaria a mante-nere un efficace controllo dell’asma. Il regime di somministrazione di una volta al giorno può essere preso in considerazione solo quando i sintomi asmatici sono controllati.In caso di somministrazione una volta al giorno, tale dose va assunta alla sera. In caso di riacutizzazione dell’asma (riconosciuto ad esempio da sintomi respiratori persisten-ti, aumentato uso di broncodilatatori per via inalatoria) la dose di steroidi per via inalatoria deve essere aumentata. Ai pazienti che seguono un regime terapeutico di una som-ministrazione una volta al giorno, deve essere consigliato di raddoppiare questa dose di corticosteroidi per via inalatoria così che la dose assunta una volta al giorno vengasomministrata due volte al giorno. In caso di peggioramento del controllo dell’asma il paziente deve ricorrere al consiglio del medico al più presto possibile. Un ß2-agonistaper via inalatoria di breve durata deve essere sempre disponibile per il trattamento dei sintomi acuti dell’asma. Modo e durata del trattamento Budesonide Viatris Novolizer400 microgrammi va considerato per un trattamento di lunga durata. Va somministrato con regolarità secondo lo schema raccomandato anche in pazienti con mancanza disintomi. Il miglioramento del controllo dell’asma può comparire nelle 24 ore, benché un periodo addizionale di trattamento di 1-2 settimane possa essere necessario per rag-giungere il massimo beneficio. Per assicurare che il principio attivo raggiunga in modo ottimale il luogo di azione previsto è necessario inalare in maniera regolare, profonda-mente e il più rapidamente possibile (alla massima profondità inalatoria). Uno scatto chiaramente udibile ed una variazione di colore dal verde al rosso attraverso la finestradi controllo indica che l’inalazione è stata eseguita in modo corretto. Se non si sente lo scatto e il colore attraverso la finestra di controllo non varia, l’inalazioneva ripetuta. L’inalatore rimane bloccato fino a che l’inalazione non è stata eseguita correttamente. Per ridurre il rischio di infezione orale da candida e di rauce-dine si raccomanda che l’inalazione venga effettuata prima dei pasti e che la bocca venga risciacquata con acqua o che i denti vengano lavati dopo ogni inala-zione. Ricarica. 1. Esercitare una lieve pressione contemporanea sulle superfici zigrinate di entrambi i lati del coperchio, spingere il coperchio in avanti e sollevarlo. 2.Rimuovere il foglio protettivo di alluminio dal contenitore della cartuccia ed estrarre la nuova cartuccia. 3. Inserire la cartuccia nel Novolizer con il contatore di dosi rivoltoverso il boccaglio. 4. Riporre il coperchio nei propri binari di scivolamento partendo dall’alto spingendolo completamente giù verso il tasto fino a che torna a posto con unoscatto. La cartuccia può essere lasciata nel Novolizer fino a che è stata esaurita o fino a 6 mesi dopo il suo inserimento. Nota: le cartucce di Budesonide Viatris Novolizer 400microgrammi possono essere usate solo nell’inalatore per polvere Novolizer. Uso. 1. Utilizzare il Novolizer tenendolo sempre in posizione orizzontale. Come prima cosa toglie-re il cappuccio protettivo. 2. Premere a fondo il tasto colorato. Si udrà un sonoro doppio scatto e il colore visibile attraverso la finestra di controllo (è quella inferiore) varieràdal rosso al verde. Ora, rilasciare il tasto colorato. La presenza del colore verde nella finestra di controllo indica che Novolizer è pronto per l’uso. 3. Espirare per quanto pos-sibile (ma non nell’inalatore per polvere). 4. Porre le labbra attorno al boccaglio. Aspirare la polvere con un respiro profondo. Durante questo respiro si udrà un sonoro scattoindicante un’inalazione corretta. Trattenere il respiro per qualche secondo e quindi riprendere una respirazione normale. Nota: se il paziente necessita di più di un’inalazioneper volta, ripetere le operazioni dal punto 2 al punto 4. 5. Riporre il cappuccio protettivo sul boccaglio: la procedura di somministrazione ora è completa. 6. Il numero checompare nella finestra superiore indica il numero di inalazioni restanti. Nota: il tasto colorato va premuto solo immediatamente prima dell’inalazione. Con il Novolizernon è possibile un’errata doppia inalazione. Lo scatto e la variazione di colore nella finestra di controllo indicano che l’inalazione è stata effettuata in modo corretto. Se il colo-re nella finestra di controllo non varia, l’inalazione va ripetuta. Se l’inalazione non viene completata in modo corretto dopo svariati tentativi, il paziente deve consultare il pro-prio medico. Pulizia. Il Novolizer va pulito a intervalli regolari, ma almeno ogni volta che la cartuccia viene sostituita. Le istruzioni per la pulizia del dispositivo si trovano nelleistruzioni annesse alla confezione. Nota: per assicurare un corretto uso dell’inalatore, i pazienti devono ricevere adeguate informazioni sul suo impiego. I bambini devono usarequesto medicinale solo sotto la supervisione di un adulto. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità (allergia) alla budesonide. Per gli eccipienti (vedere paragrafo 6.1). 4.4Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego Budesonide non è indicato per il trattamento della dispnea acuta o dello stato asmatico. Queste condizioni devo-no seguire il comune trattamento. Il trattamento della riacutizzazione dell’asma e dei suoi sintomi può richiedere un aumento de lla dose di Budesonide. Si deve consigliare alpaziente di usare un broncodilatatore per via inalatoria a breve durata di azione come farmaco di emergenza per trattare i sintomi acuti dell’asma. I pazienti con tubercolosiattiva e quiescente richiedono una stretta osservazione ed una cura speciale. Pazienti con tubercolosi polmonare attiva possono usare budesonide solo se sono trattati con-temporaneamente con tubercolostatici efficaci. Nello stesso modo, pazienti con infezioni delle vie respiratorie di tipo fungino, virale o altro richiedono stretta osservazione ecura speciale, e devono usare la budesonide solo se stanno ricevendo anche un adeguato trattamento per tali infezioni. Pazienti che non riescono ripetutamente ad eseguireun’inalazione corretta devono consultare il loro medico. In pazienti con grave disfunzione epatica il trattamento con budesonide, così come per il trattamento con altri gluco-corticoidi, può portare ad una ridotta velocità di eliminazione e ad un aumento della disponibilità sistemica. Va posta attenzione a possibili effetti sistemici. Perciò la funzio-nalità dell’asse ipotalamico ipofisario corticosurrenale di questi pazienti deve essere controllata ad intervalli regolari. Il trattamento prolungato con dosi elevate di corticoste-roidi per via inalatoria, in particolare più elevate di quelle raccomandate, può portare a una soppressione della corteccia surrenale clinicamente significativa. Una coperturaaddizionale con corticosteroidi sistemici va presa in considerazione per periodi di stress o in caso di chirurgia elettiva. Possono comparire gli effetti sistemici di corticosteroi-di per via inalatoria, in modo particolare se somministrati a dosi elevate per periodi prolungati. Questi effetti si manifestano con probabilità molto minore rispetto a quantoavviene con corticosteroidi per via orale. Possibili effetti sistemici comprendono soppressione corticosurrenale, ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, diminuzionedella densità minerale ossea, cataratta e glaucoma. È perciò importante che la dose dei corticosteroidi per via inalatoria sia mantenuta al livello più basso al quale si mani-festa un efficace controllo dell’asma. È raccomandato che sia regolarmente monitorata l’altezza dei bambini che ricevono trattamenti prolungati con corticosteroidi per viainalatoria. Se la crescita è rallentata, la terapia deve essere rivista con lo scopo di ridurre la dose di corticosteroidi per via inalatoria, se possibile, a quella più bassa alla qualesia mantenuto un efficace controllo dell’asma. Inoltre, va preso in considerazione di mandare il paziente da un pediatra specialista in malattie respiratorie. Precauzioni perpazienti non precedentemente trattati con corticosteroidi. Quando la budesonide è usata con regolarità così come consigliato, i pazienti che non sono mai stati trattati o chehanno ricevuto solo occasionalmente brevi trattamenti con corticosteroidi possono manifestare miglioramenti respiratori dopo circa 1-2 settimane. Tuttavia, una notevole con-gestione della mucosa e processi infiammatori possono ostruire i passaggi bronchiali ad un livello tale che la budesonide non possa esercitare completamente i suoi effettilocali. In tali casi, la terapia inalatoria con la budesonide va integrata con un breve ciclo di corticosteroidi per via sistemica. Le dosi per via inalatoria vanno continuate dopoavere gradualmente ridotto la dose di corticosteroidi per via sistemica. Precauzioni in pazienti che passano da corticosteroidi per via sistemica ad un trattamento inalatorio.Pazienti che ricevono un trattamento sistemico con corticosteroidi devono passare a Budesonide Viatris Novolizer 400 microgrammi nel momento in cui i loro sintomi sonosotto controllo. In questi pazienti, nei quali la funzione corticosurrenale è generalmente compromessa, il trattamento sistemico con corticosteroidi non deve essere interrottoimprovvisamente. All’inizio del passaggio del trattamento una dose elevata di Budesonide Viatris Novolizer 400 microgrammi va somministrata in aggiunta ai corticosteroidisistemici per circa 7-10 giorni. Successivamente, in funzione della risposta del paziente e della dose iniziale dello steroide sistemico, la dose giornaliera del corticosteroidesistemico può essere ridotta gradualmente (per esempio 1 milligrammo di prednisolone o l’equivalente ogni settimana, o 2,5 milligrammi di prednisolone o l’equivalente ognimese). Lo steroide per via orale va ridotto al livello più basso possibile e può essere possibile sostituirlo completamente con la budesonide per via inalatoria. Entro i primi mesidi passaggio dei pazienti dalla somministrazione sistemica di corticosteroidi a un trattamento per via inalatoria, durante periodi di stress o in casi di emergenza (ad esempiogravi infezioni, lesioni, chirurgia) può essere necessario riprendere la somministrazione sistemica di corticosteroidi. Ciò vale anche per pazienti che hanno ricevuto trattamen-ti prolungati con dosi elevate di corticosteroidi per via inalatoria. Questi ultimi possono anche avere una funzionalità corticosurrenale compromessa e avere bisogno di unacopertura con corticosteroidi sistemici durante periodi di stress. Il recupero dalla compromissione della funzionalità corticosurrenale può richiedere un tempo considerevole.La funzionalità dell’asse ipotalamico ipofisario corticosurrenale va monitorata con regolarità. Il paziente potrebbe avvertire un malessere generale durante la sospensione delcorticosteroidi sistemici anche se si mantiene o addirittura migliora la funzionalità respiratoria. Il paziente deve essere incoraggiato a continuare con la budesonide per viainalatoria e a sospendere gli steroidi per via orale a meno che sussistano segni clinici che possono indicare un’insufficienza corticosurrenale. Dopo che il paziente è statotrasferito al trattamento per via inalatoria, possono manifestarsi sintomi che erano stati soppressi dal precedente trattamento con glucocorticoidi per via sistemica, per esem-pio rinite allergica, eczema allergico, dolore muscolare ed articolare. Farmaci adeguati co-somministrati contemporaneamente per trattare questi sintomi. La budesonide pervia inalatoria non va interrotta improvvisamente. Peggioramento di sintomi clinici dovuto a infezioni acute del tratto respiratorio. Se i sintomi clinici peggiorano a causa di infe-zioni acute del tratto respiratorio, deve essere preso in considerazione un trattamento con antibiotici appropriati. La dose di budesonide può essere modificata come richie-sto e in certe situazioni, può essere indicato un trattamento sistemico con glucocorticoidi. Se non si osserva miglioramento dei sintomi o un adeguato controllo dell’asmaentro 14 giorni di trattamento, è richiesto il parere del medico per modificare la dose o chiarire la procedura di inalazione corretta. Precauzioni per i pazienti che passano daBudesonide Viatris Novolizer 200 microgrammi a Budesonide Viatris Novolizer 400 microgrammi: Pazienti che non sono in grado di raggiungere flussi respiratori sopra i 60l/min e bambini devono essere attentamente monitorati quando iniziano il trattamento con la stessa dose ma passano da Budesonide Viatris Novolizer 200 microgrammi aBudesonide Viatris Novolizer 400 microgrammi. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di LAPP lattasi o da mal assorbimento di glu-cosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Il lattosio può contenere piccole quantità di proteine del latte. Comunque, il quantitativo di lattosio contenuto inBudesonide Viatris Novolizer 400 microgrammi normalmente non causa problemi a pazienti con intolleranza al lattosio. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre formedi interazione 200 milligrammi di ketoconazolo, somministrato una volta al giorno in concomitanza alla somministrazione di budesonide per via orale (dose singola di 3 mg),aumentano i livelli plasmatici in media di 6 volte. La somministrazione di ketoconazolo 12 ore dopo la budesonide, aumenta la concentrazione in media di 3volte. Non esistono informazioni riguardanti questa interazione per la budesonide somministrata per via inalatoria, ma ci si possono attendere marcati aumen-

ti dei livelli plasmatici. Poiché mancano dati per fornire raccomandazioni di dosaggio, questa associazione va evitata.Se ciò non è possibile l’intervallo di tempo tra la somministrazione di ketoconazolo e la budesonide deve essere il piùlungo possibile. Deve anche essere presa in considerazione una riduzione della dose di budesonide. Anche altri poten-ti inibitori di CYP3A4 (ad esempio il ritonavir) possono aumentare notevolmente i livelli plasmatici della budesonide.4.6 Gravidanza e allattamento. La necessità di un uso del farmaco nel corso della gravidanza va considerata conspeciale attenzione. Gli effetti teratogeni della budesonide che si erano manifestati negli animali da esperimento non

sono stati finora riscontrati in donne gravide (vedi paragrafo 5.3). Tuttavia, altri tipi di effetti avversi (per esempio ritardo della crescita intrauterina, atrofia della corteccia sur-renale, malattie cardiovascolari nell’adulto) che sono stati osservati in studi animali, ed effetti ritardati nel trattamento prolungato non possono essere esclusi. Esiste il sospet-to che specialmente i glucocorticoidi sintetici, che possono essere inattivati solo in modo insufficiente dalla placenta, possono contribuire alla comparsa di malattie cardiova-scolari in età avanzata a seguito di impatto sul feto in utero (in utero programming). Budesonide Viatris Novolizer 400 microgrammi va usato solo quando il beneficio attesoè maggiore dei rischi potenziali. Dovrebbe essere usata la più bassa dose efficace di budesonide necessaria per mantenere un adeguato controllo dell’asma. Non è noto sela budesonide passa nel latte materno umano. Tuttavia, anche se l’esposizione sistemica a budesonide dopo terapia inalatoria è bassa, la somministrazione di BudesonideViatris Novolizer 400 microgrammi a donne che allattano va considerata solo se il beneficio atteso per la madre è superiore a ogni possibile rischio per il bambino. 4.7 Effettisulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari La budesonide non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati La tabel-la seguente presenta le possibili reazioni avverse al farmaco suddivise secondo classificazione sistemica organica ed in ordine di frequenza.

Lievi irritazioni della mucosa accompagnate da difficoltà di deglutizione, raucedine e tosse, possono comparire comunemente. Un trattamento con budesonide per via inala-toria può portare ad infezioni da candida a livello orofaringeo. L’esperienza ha dimostrato che le infezioni da candida si manifestano meno frequentemente quando l’inalazio-ne viene eseguita prima dei pasti e/o quando la bocca è risciacquata dopo l’inalazione. Nella maggior parte dei casi questa manifestazione risponde ad un trattamento anti-micotico topico senza dover sospendere il trattamento con la budesonide per via inalatoria. Come per altre terapie per via inalatoria, in casi rari, può comparire broncospa-smo paradosso caratterizzato da un immediato aumento della dispnea dopo la somministrazione. Il broncospasmo paradosso risponde a broncodilatatori a rapida azione som-ministrati per via inalatoria e dovrebbe essere trattato immediatamente. La budesonide va sospesa immediatamente, il paziente rivalutato e, se necessario, va istituito un trat-tamento alternativo. In casi rari è stata osservata ipersensibilità con reazioni cutanee come orticaria, rash, dermatite, prurito ed eritema. Raramente è stato segnalato edemaangioneurotico (edema del volto, labbra, occhi e gola) dopo inalazione della budesonide. In casi rari possono comparire manifestazioni simili a contusione cutanea. In casimolto rari possono manifestarsi agitazione, comportamento anomalo ed aumentata attività motoria. Possono comparire effetti sistemici dopo inalazione di corticosteroidi inmodo particolare a dosi elevate prescritte per periodi prolungati. Questi possono comprendere soppressione corticosurrenale, ritardo della crescita in bambini e adolescenti,diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma. La crescita del bambino va monitorata con regolarità in caso di trattamenti di lunga durata. La suscettibilitàalle infezioni può essere aumentata. La capacità di adattamento allo stress può essere diminuita. 4.9 Sovradosaggio Sintomi di un sovradosaggio. Un sovradosaggio acutodi Budesonide Viatris Novolizer 400 microgrammi tale da richiedere contromisure è praticamente impossibile. A lungo termine, può manifestarsi atrofia della corteccia surre-nale. Possono comparire gli effetti che sono comuni per i glucocorticoidi, come ad esempio aumentata suscettibilità alle infezioni. La capacità di adattamento allo stress puòessere diminuita. Trattamento terapeutico del sovradosaggio. In generale non è richiesto alcun trattamento speciale di emergenza di un sovradosaggio acuto. Quando il trat-tamento inalatorio viene continuato al dosaggio prescritto, la funzionalità dell’asse ipotalamico ipofisario corticosurrenale si normalizza in circa 1-2 giorni. In situazioni distress, può essere necessario somministrare corticosteroidi come precauzione (per esempio dosi elevate di idrocortisone). I pazienti con atrofia surrenalica vanno considera-ti come steroido-dipendenti e vanno sottoposti ad una adeguata terapia di mantenimento con uno steroide sistemico fino a che le condizioni non si siano stabilizzate. 5. PRO-PRIETA’ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Glucocorticoide per applicazione locale. Codice ATC: R03BA02. La budesonideè un glucocorticoide sintetico. Dopo inalazione per via orale, esercita un effetto antinfiammatorio locale sulla mucosa bronchiale. La budesonide penetra attraverso le mem-brane cellulari e si lega ad un recettore proteico citoplasmatico. Questo complesso penetra nel nucleo e induce in questo la biosintesi di proteine specifiche come la macro-cortina (lipocortina). Gli effetti ormone-simili si manifestano dopo un certo periodo di latenza (30-60 minuti) e portano ad una inibizione della fosfolipasi A2. E’ anche possibi-le che dosi terapeuticamente efficaci della budesonide (al pari di altri glucocorticoidi antinfiammatori) sopprimano l’espressione della COX-2 indotta da citochine. Clinicamente,l’effetto degli anti-infiammatori produce per esempio un miglioramento dei sintomi, come la dispnea. La iper-reattività del tratto bronchiale a provocazioni esogene viene ridot-ta. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Il picco plasmatico compare circa 30 minuti dopo l’inalazione. La biodisponibilità sistemica dopo inalazione è del 73% e la concentrazio-ne nel plasma umano dopo inalazione di una dose singola di 1600 microgrammi è di 0,63 nmol/l. Il legame con le proteine plasmatiche è dell’85-90% e il volume di distri-buzione di circa 3 l/kg. L’emivita di eliminazione dal plasma è di circa 2,8 ore nell’adulto e notevolmente minore nel bambino (1,5 ore). La soglia limite del Novolizer che deveessere superata per un’inalazione efficace deve essere situata ad un flusso inspiratorio attraverso l’inalatore per lo meno di 35–50 l/min. La linearità della dose per passareda Budesonide Viatris Novolizer 200 microgrammi a Budesonide Viatris Novolizer 400 microgrammi è stata dimostrata ad un flusso respiratorio a partire da 60 l/min. La dosedi particelle sottili (particelle < 5 microgrammi) misurata in vitro in un ambito clinicamente rilevante è di circa 25–50%. Nel soggetto sano, circa 20–30% della dose rilascia-ta di budesonide passa nei polmoni. La parte restante si deposita nella bocca, naso e gola e una notevole porzione di questa viene deglutita. La porzione deglutita è sogget-ta ad un elevato effetto di primo passaggio nel fegato. La budesonide è metabolizzata essenzialmente nel fegato mediante ossidazione, catalizzata principalmente dall’enzi-ma CYP3A4. I metaboliti principali sono il 6‚-idrossibudesonide e il 16·-idrossiprednisolone che hanno una attività farmacologica molto inferiore. Ciò limita la biodisponibilitàsistemica e la tossicità. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo nell’ambito delle dosi terapeutiche sulla base distudi di tossicità cronica, genotossicità e carcinogenicità. I glucocorticoidi, compresa la budesonide, esercitano effetti teratogeni nell’animale, inclusi palatoschisi e anomaliescheletriche. È improbabile che questi effetti si manifestino a dosi terapeutiche nell’uomo. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Lattosio monoi-drato. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità Budesonide Viatris Novolizer 400 microgrammi polvere per inalazione. Periodo di validità del medici-nale confezionato per la vendita: 3 anni. Periodo di validità dopo la prima apertura del contenitore della cartuccia: 6 mesi. Dispositivo Novolizer. Periodo di validità prima delprimo utilizzo. 3 anni. Periodo di validità dopo il primo impiego 1 anno. Nota: il funzionamento del Novolizer è stato dimostrato in test per 2000 dosi erogate. Perciò un mas-simo di 40 cartucce contenenti 50 dosi erogate o 20 cartucce contenenti 100 dosi erogate possono essere usate con questo dispositivo (entro 1 anno) prima della sua sosti-tuzione. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Conservare nella confezione originale. Durante l’uso, Budesonide Viatris Novolizer 400 microgrammi deve esse-re conservato al riparo dall’umidità. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Confezioni di vendita: 1 cartuccia (polistirene/polipropilene) da 50 dosi confezionata in un tubodi polipropilene sigillato da un foglio di alluminio e un inalatore per polvere (boccaglio in policarbonato e dispositivo in copolimero di acrilnitrilbutadienstirolo, poliossimetile-ne). • 1 cartuccia (polistirene/polipropilene) da 100 dosi confezionata in un tubo di polipropilene sigillato da un foglio di alluminio e un inalatore per polvere (boccaglio in poli-carbonato e dispositivo in copolimero di acrilnitrilbutadienstirolo, poliossimetilene). • 2 cartucce (polistirene/polipropilene) da 100 dosi ciascuna confezionate in un tubo dipolipropilene sigillato da un foglio di alluminio e un inalatore per polvere (boccaglio in policarbonato e dispositivo in copol imero di acrilnitrilbutadienstirolo, polios-simetilene). Ricariche: 1 cartuccia (polistirene/polipropilene) da 50 dosi confezionata in un tubo di polipropilene sigillato da un foglio di alluminio. • 1 cartuccia(polistirene/polipropilene) da 100 dosi confezionata in un tubo di polipropilene sigillato da un foglio di alluminio. • 2 cartuc ce (polistirene/polipropilene) da 100 dosiconfezionate in un tubo di polipropilene sigillato da un foglio di alluminio. Confezioni Ospedaliere: 1 cartuccia (polistirene/po lipropilene) da 50 dosi confezionata inun tubo di propilene sigillato da un foglio di alluminio e un inalatore per polvere (boccaglio in policarbonato e dispositivo i n copolimero di acrilnitrilbutadienstirolo,poliossimetilene). Confezione da 10. • 1 cartuccia (polistirene/polipropilene) da 100 dosi confezionata in un tubo di propilene s igillato da un foglio di alluminio eun inalatore per polvere (boccaglio in policarbonato e dispositivo in copolimero di acrilnitrilbutadienstirolo, poliossimetilene ). Confezione da 10. Campioni: 1 car-tuccia (polistirene/polipropilene) da 50 dosi confezionata in un tubo di polipropilene sigillato da un foglio di alluminio e un inalatore per polvere (boccaglio in poli-carbonato e dispositivo in copolimero di acrilnitrilbutadienstirolo, poliossimetilene). • 1 cartuccia (polistirene/polipropilene) da 100 dosi confezionata in un tubo dipolipropilene sigillato da un foglio di alluminio e un inalatore per polvere (boccaglio in policarbonato e dispositivo in copol imero di acrilnitrilbutadienstirolo, polios-simetilene). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istru-zione particolare. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Meda Pharma S.p.A. Viale Brenta, 18. 20139 Milano. 8 NUMERO(I) DEL-L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Ricarica da 1 cartuccia con 50 dosi da 400 µg AIC n. 036004075/M. Ricarica da 1 cartuccia con 100 dosida 400 µg AIC n. 036004087/M. Ricarica da 2 cartucce con 100 dosi da 400 µg AIC n. 036004099/M. 1 inalatore + 1 cartuccia con 100 d osi da 400 µg AIC n.036004101/M. 1 inalatore + 2 cartucce con 100 dosi da 400 µg AIC n. 036004113/M. 1 inalatore + 1 cartuccia da 100 dosi, 10 confezio ni AIC n. 036004125/M. 1

inalatore + 1 cartuccia da 50 dosi, 10 confezioni AIC n. 036004137/M. 1 inalatore + 1 cartuccia con 50 dosi da 400 µg AIC n. 036004 149/M. 9 DATADELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 15 novembre 2006. 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Novembre 2006

eserpmoc,orar otloM oraR enumoc noN enumoC enumoc otloMacinagro acimetsis enoizacifissalC(>1/10) (>1/100, <1/10) (>1/1.000, <1/100) (>1/10.000, <1/1.000) segnalazioni isolate <1/10.000

aegniraforo isodidnaCinoizatsefni e inoizefnI,àtilibisnesrepIoiratinummi ametsis led inoizaretlA

Edema angioneuroticoAlterazioni del sistema endocrino Soppressione corticosurrenaleDisturbi psichiatrici Irrequietezza, Nervosismo,

Depressione, Comportamento anomaloAlterazioni del sistema nervoso Iperattività psicomotoriaDisturbi oculari Cataratta, Glaucoma

ossodarap omsapsocnorBessoT,enidecuaR,oirotaripser otarappa’lled inoizaretlAdel torace e del mediastinoAlterazioni dell’apparato gastrointestinale Irritazione della mucosa orale

Difficoltà di deglutizione,hsaR,airacitrO,eenatuc inoizaeRotusset led e etuc alled inoizaretlA

sottocutaneo Dermatite, Prurito, Eritema,Contusioniaesso àtisned alled enoizunimiDaticserc alled odratiR ocirtelehcsolocsum otarappa’lled inoizaretlA

e tessuto connettivo

Budesonide VIATRIS400 mcg

Riassuntodelle caratteristiche del prodotto

ADV BUDESONIDE 400 DEF 204x273 24-07-2008 17:02 Pagina 2

I motivi per iscriversi all’ACCP

www.chestnet.org

Cosa significa essere un Membro dell’American College of Chest Physicians

Il lettore di CHEST è molto probabilmente un clinico, un ricercatore o uno specialista in “chest medicine”. CHEST infatti offre continue informazioni per la ricerca e la pratica clinica. L’iscrizione all’American College of Chest Physicians (ACCP) garantisce vantaggi e opportunità per lo specialista in “chest medicine”.In questi anni l’ACCP si è confermata come la fonte mondiale più importante ed autorevole per il trattamento e la prevenzione delle malattie toraciche. I programmi di continuo aggiornamento medico garantiscono ai membri dell’ACCP un’informazione aggiornata sui progressi della ricerca e della pratica clinica.I 16.000 membri dell’ACCP costituiscono una comunità di specialisti che si confrontano vicen- devolmente. I membri stabiliscono rapporti per- sonali e professionali che arricchiscono le loro conoscenze e che contribuiscono ad un progressivo miglioramento della pratica clinica.

Un Membro dell’American College of Chest Physicians, può:

› ricevereCHEST,ilgiornalepiùlettonelmondo

daibroncopneumologi*;

› parteciparealcontinuoaggiornamentomedico

attraversocorsieincontriorganizzatidall’ACCP,

utilizzareprogrammieducazionalieconsultare

ilsitoWebdisponibile24oresu24;

› ottenereimportantiagevolazionipermeeting

diaggiornamento,corsidiself-assessmentetutte

leiniziativeeditorialidell’ACCP;

› partecipareagruppidispecialistiinteressati

inbroncopneumologia,chirurgiacardiotoracica,

“sleepmedicine”,rianimazioneeterapia

intensiva,“homecare”,ecc;

› leggereilproprionomenella“Directory”

enei“ReferralGuides”deiMembridell’ACCP

disponibilisusupportocartaceoeon-line;

› ricevere“ChestSoundings”pubblicazione

trimestraledeimembrie“PulmonaryPerspectives”

pubblicazionescientificadell’ACCP;

› accederealsitoWebdell’ACCPcheinforma

tempestivamenteon-linesulCongresso

MondialeVirtualedelleMalattieToraciche,

sullelineeguidadipraticaclinicaealtro

(www.chestnet.org).

A m e r i c A n c o l l e g e o f c h e s t P h y s i c i A n s

*TariffespecialiperMembriAlleati

A-18


Gli iscritti internazionali* all’ACCP

Fellow o Membro Internazionale

L’iscrizioneacandidatocomeFellow o MembroInternazionale,cheincludel’abbonamentopersonaleaCHEST,costa$174all’anno.

Membro Affiliato

Unospecializzandoin“chestmedicine”(broncopneumologia,cardiologia,criticalcare,ecc.),puòcandidarsicomeMembroAffiliato.L’iscrizione,cheincludel’abbonamentopersonaleaCHEST,costa$48all’annoperladuratadellasuaspecializzazioneeperidueannisuccessivi.Alterminediquestoperiodol’iscrizioneavvienecomeFellowoMembro.

Membro Alleato

Infermieri,fisioterapistieamministratori,specializzatiin“chestmedicine”,possonocandidarsicomeMembriAlleati(internazionali)alcostodi$60all’anno.PeriMembriAlleatil’abbonamentoaCHESTcosta$84all’anno.

I vantaggi di essere iscritti all’ACCP

“Da Ricercatore tra gli anni ‘80 e ‘90 per quanto si studiava sia in clinica che in sperimentale l’essere stato accettato e spesso chiamato fra i relatori/speaker ai nostri International Annual Meeting dell’ACCP è stato un onore e un vanto per me in ogni ambiente nazionale ed estero mi recassi. Da Oncologo, pur essendo membro dell’International Association for the Study of Lung Cancer essere nominato Fellow dell’ACCP mi ha fatto avvicinare ancor di più personaggi quali C. Mountain ed altri che, membri delle due Società, hanno ed ancor oggi mettono a frutto e disposizione le loro esperienze a tutti gli altri membri del College. Da Chirurgo Toracico, per oltre 20 anni solo oncologo chirurgo e da 3 anche dedicato alle patologie non neoplastiche, il far parte della Società medica tra le più importanti ed autorevoli dedicata allo studio e la cura delle patologie toraco-polmonari mi da la spinta continua a ben operare sempre stimolato ed aggiornato dalle iniziative che anche il Capitolo Italiano ormai promuove e ciò mi fa ben sperare che col già nostro nutrito numero di presenze potremo tutti indistintamente dare enormi contributi a tutta la comunità sanitaria italiana e internazionale”.CosimoLequaglie,MD,FCCP

“Essere iscritto all’ACCP vuole dire innanzitutto avere la possibilità di un confronto di idee e di esperienze con la comunità pneumologica internazionale. Questo contribuisce ad una crescita culturale e si riflette in uno stimolo per un impegno costante in ambito locale, non solo sul piano scientifico ma anche organizzativo, proiettato verso la discussione e, spero, la risoluzione dei vari quesiti che coinvolgono la nostra Pneumologia”.RiccardoCioffi,MD,FCCP

“Essere membro dell’ACCP ci consente giorno per giorno di mettere in discussione il nostro operare quotidiano attraverso il confronto con realtà diversificate e costantemente in evoluzione. Personalmente ho verificato l’opportunità di interagire con medici di diverse nazionalità sentendoci accomunati dal senso di rigore scientifico, dall’interesse primario per il aziente e dal senso di comune appartenenza all’ACCP”.NicolaDardes,MD,FellowACCP,Roma

“Essere affiliata mi ha dato la possibilità di un costante aggiornamento su ciò che avviene a livello internazionale nel campo della pneumologia e non solo, perché Conoscenza vuol dire Crescita professionale e personale ed è questo in fondo ciò alimenta e sprona gli appassionati a continuare nelle proprie ricerche”.PaolaPierucciMD,membroaffiliatoACCP,Bari

A m e r i c A n c o l l e g e o f c h e s t P h y s i c i A n s

Quattro modi per ottenere più informazioni su come iscriversi

TELEfono 090 2212003

fAx 090 2503112

E-mAIL [email protected]

mAILSegreteria nazionale ACCPDott. Stefano PiccioloClinica malattie RespiratoriePoliclinico Universitario “G. martino”Via Consolare Valeria, 198125 messina

Si prega di includere nome, indirizzo, città e provincia, oltre al numero di telefono o fax insieme alla corrispondenza.Inoltre si prega di indicare la categoria di iscrizione desiderata e inizialmente non inviare denaro.

*StatiUnitieCanadaesclusi.

A-19

A-20

AmericanCollegeofChestPhysicians

ACCP-SEEK. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-9

Calendar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-2

Comeiscriversiall’ACCP . . . . . . . . . . . . . A-18-A-19

CHEST2008. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IIIcopertina

ISillabi,MidiaEdizioni. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-9

Internationale-Membership. . . . . . . . . . . . . . . . . A-13

ChiesiFoster. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-1-52-A-15-A-16

EventoMIDIAGIMBE,EvidenceinPneumology. . . . . . . . . . . . A-12

MEDABudesonideVIATRIS . . . . . . . . . . A-17-IVcopertina

MIDIAEdizioniAbbonamento. . . . . . . . . . . . . . . . . . A-20,IIcopertinaAvventureinossigeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-14ICasiCliniciACCP-SEEK. . . . . . . . . . . . . . . . . . A-10Iltestdasforzocardiopolmonare. . . . . . . . . . . . . . A-8Karger. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-14RiabilitazioneRespiratoria:LineeGuidaACCP/AACPR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-8

MIRSpirometria,ossimetria,telemedicina. . . . . . . . . . . A-3

OfficineCoppaIstituzionale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-20

VivisolUnikoTPEP. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-6

INDICE DEGLI INSERZIONISTI APRILE-GIUGNO 2008

OFFICINE COPPA

Una tranquilla affidabilità.

finalmentesiamo negativisu tutta la linea

Tutti ci conoscono e ci apprezzano per il Polmone d’acciaio. Oggi siamo in grado di offrire alla classe medica anche una Corazza (per uso ospedaliero e domiciliare).

Per informazioni contattateci.Tel. 015 22278 Fax 015 26292E-mail: [email protected]

24,80per 4 numeri

36,00per 4 numeri

60,80

per 4 numeri

60,80

CHEST Edizione Italiana | ANNO VIII NUMERO 2 | APRILE-GIUGNO 2006

For specialists in:

Pulmonology

Critical Care

Sleep Medicine

Thoracic Surgery

CardiorespiratoryInteractions

and relateddisciplines

SELEZIONE DI ARTICOLI DA CHESTMIDIA EdizioniVia Santa Maddalena, 120052 Monza (MI)www.midiaonline.it


Edizione Italiana

EDITORIALEIl pediatra non è propriamente un piccolointernista | 1Bruce K. Rubin

ARTICOLI ORIGINALIMedicina del sonnoFattori sierici di rischio cardiovascolare nell’apneaostruttiva del sonno | 4Murat Can e Coll.

Funzionalità respiratoriaMisure discriminanti e valori normalidi ostruzione espiratoria | 9James E. Hansen e Coll.

Funzionalità polmonare e adiposità addominalenella popolazione generale | 18Heather M. Ochs-Balcom e Coll.

Tosse

Valutazione ed esiti nel bambino piccolocon tosse cronica | 28Julie M. Marchant e Coll.

Sarcoidosi

Un nuovo strumento per valutare la gravitàdella sarcoidosi | 38Yasmine S. Wasfi e Coll.

Critical care

Mortalità a lungo termine associata a degenzaprolungata in Unità di Terapia Intensiva | 50Kevin B. Laupland e Coll.

Effetti della nutrizione enterale precocesull’outcome dei pazienti critici sottopostia ventilazione meccanica | 56Vasken Artinian e Coll.

BPCO

Riduzione broncoscopica del volume polmonareper enfisema in fase avanzata: Risultati relativiai primi 98 pazienti | 64Innes Y. P. Wan e Coll.

Insufficienza cardiacaCapacità di chiusura e scambio gassoso nelloscompenso cardiaco cronico | 73Roberto Torchio e Coll.

DALLA RICERCA DI BASE ALLA PRATICACLINICA

Applicazioni cliniche dell’espettoratoindotto | 80Christopher E. Brightling

MEDICAL WRITING TIPSPreparare i manoscritti per l’invio on-line:Informazioni di base per evitare erroricomuni | 85Stephen J. Welch

PULMONARY AND CRITICAL CAREPEARLS

Dispnea intrattabile e respiro sibilantein un uomo di 68 anni, dopo 45 annidalla pneumonectomia | 89Septimiu D. Murgu e Coll.

ABSTRACT ARTICOLI ITALIANI | 94Peri

odic

o tr

imes

tral

e Sp

ed. i

n A

.P. 4

5% -

art.

2 co

mm

a 20

/B -

leg

ge

662/

96 -

Filia

le d

i Mila

no -

Aut

. tri

b.M

onza

n. 1

566

del

02/

01/2

002

Critical Care

Sleep Medicine

Thoracic Surgery

CardiorespiratoryCardiorespiratoryInteractionsInteractions

and relatedand relateddisciplinesdisciplines

SELEZIONE DI ARTICOLI DA CHEST

SELEZIONE DI ARTICOLI DA CHESTMIDIA EdizioniVia Santa Maddalena, 1

Via Santa Maddalena, 120052 Monza (MI)www.midiaonline.it

Peri

odic

o tr

imes

tral

e Sp

ed. i

n A

.P. 4

5% -

art.

2 co

mm

a 20

/B -

leg

ge

662/

96 -

Filia

le d

i Mila

no -

Aut

. tri

b.M

onza

n. 1

566

del

02/

01/2

002

per 4 numeri

60,8060,80

a soli 40 Euro!(20,80 Euro di risparmio)

12 mesi in compagnia di PNEUMORAMA + CHEST

Telefona alnumero verdeper informazioni 800-601715

o abbonati online sul sitowww.midiaonline.it

A CHI SI ABBONA, DIAMO I NUMERI (TUTTI)OFFERTA SPECIALE 2008/2009

Midia srl - Tel. 039 2304440 - Fax 039 [email protected] - www.midiaonline.it

Don’t miss the year’s best learning opportunity in chest, critical care, and sleep medicine.

“CHEST 2008 is considered the most interesting clinical conference for the exchange and dissemination of scientific knowledge among Italian chest specialists who have attended the meeting. The high level of the invited faculty and the practical and clinical education sessions ensure an excellent opportunity for everyone to improve their knowledge. I highly recommend attending CHEST 2008.”

Francesco de Blasio, MD, FCCPEditor and Coordinator for CHEST Italian Edition

ACCP Regent for Italy

Learn more today.www.chestnet.org +1 (847) 498-1400

October 25 - 30, 2008Philadelphia, PA

THE AUTHORITY IN CLINICAL CHEST MEDICINE

Clinical Chest Medicine at

an Exceptional Value

Take advantage

of a favorable

exchange rate

at CHEST 2008.

[email protected]

Depo

sita

to p

ress

o AI

FA in

dat

a 23

/07/

08

COD

BUD

E005

/08

Bude

soni

de V

IATR

IS 4

00 m

cg €

16,

71Cl

asse

A

Budesonide VIATRIS400 mcg

ADV BUDESONIDE 400 DEF 204x273 24-07-2008 17:02 Pagina 1