chimie du medicament.pdf

8/13/2019 chimie du medicament.pdf

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Stphane Quideau, Ph.D.

La Chimie Organique dansla Conception des Mdicaments

et dans leurs Modes dActionCours de la Licence de Chimie Molculaire du Vivant

Universit Bordeaux 1

351 cours de la Libration33405 Talence Cedex


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La Chimie Mdicinale

La chimie mdicinale est la sous-discipline des scienceschimiques qui concerne la dcouverte et la conception decomposs chimiques exprimant une activit thrapeutique etleur dveloppement en mdicaments utiles.

!Synthse de substances naturelles, de leurs analogues et denouveaux composs

!Etude des relations structure-activit

!Elucidation des modes daction

!Etude de la biodisponibilit (absorption, transport et distribution)

!Etude des transformations mtaboliques


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1.Ce Quil Faut Savoir sur la Mise sur le

March dun Mdicament

Phase 0:dcouverte et tests prcliniques sur animaux (6 ans et demi)et description du protocole dvaluation chez lhomme.

Phase I: test de toxicit " administration du mdicament desvolontaires en bonne sant (de 20 80 personnes), dtermination de la

posologie et des effets secondaires, tude du mtabolisme du

mdicament (1 an et demi).

en moyenne2 molcules sur 5 progressent en phase II

Phase II: test defficacit " administration du mdicament desmalades volontaires (de 100 500 personnes, 2 ans).

1 molcule sur 2 progressent en phase III


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Phase III: administration du mdicament un plus grand nombre demalades volontaires (de 1000 5000 personnes, 3 ans et demi)" dpt dun dossier de demande de mise sur le march incluant le

protocole de prparation du mdicament.1 molcule sur 5 reoit une autorisation de mise sur le march

Phase IV: tudes des effets long terme et de lutilisation dumdicaments sur dautres populations de malades, exploration de

nouvelles applications.

10 15 ans de recherche et de dveloppement de la dcouvertedune substance active ou tte de srie sa mise sur le march.

2.Ce Quil Faut Savoir sur la Mise sur le

March dun Mdicament


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I.Dcouverte dun Mdicament

Il y a principalement trois faons de dcouvrir un nouveaumdicament:

1) Criblage de substances naturelles

2) Conception rationnelle3) Approche combinatoire

En gnral, une molcule tte de srie est dabord reprepour son potentiel thrapeutique, puis optimiser par

modification structurale selon une logique rationnelle et/oucombinatoire.


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1.Mdicaments sans Tte de Srie

!Le librium (tranquilisant)

!Les pnicillines (antibiotiques)

N

S

CO2H

HN

O

O

O

Pnicilline V

N

N

Cl

NHCH3

O

Pnicilline G

N

S

CO2H

HN

O

O

NB:les pnicillinesbloquent la synthse de

la paroi cellulaire des

bactries.

7-chloro-2-(methylamino)-

5-phenyl-3H-1,4-

benzodiazepine4-oxide]Librium


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a)Dcouverte du Librium(1955-1957, Roche, Leo Sternbach)

N

N

OCl

CH2Cl

CH3NH2

N

HN

OCl

NHCH3

Cl

X N

N

OCl

CH2NHCH3

N

N

OCl

- H

NHCH3

Cl

N

N

Cl

NHCH3

O

CH3NH2


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b)Pnicillines et Morphine

au secours des GIs...

Pnicilline V

HO

O

HO

NMe

H

Morphine N

S

CO2H

HN

O

O

O


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Pnicilline, le vtran des antibiotiques !

Penicillium notatumune moisissure

! Alexander Fleming dcouvre la

pnicilline en 1928 !

! Leffort de la seconde guerre mondiale par les allis conduira

la production industrielle de la pnicilline par fermentation

partir dePenicillium chrysogenum(Merck)

! Fleming, Florey et Chain (PN Mdecine & Physiologie 1945)

N

S

CO2H

HN

O

O

O

Robinson, Folkers (1943)

Pnicilline V


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! La morphine est la premire substance naturelle commercialise commemdicament (E. Merck, 1826)

Hroine

! Il reste le pire...

! Premire synthse par Gates en 1956

! Elle constitue lun des analgsiques les plus pluissants, toujours largement

utilis en mdecine.

HO

O

HO

NMe

H

AcO

O

AcO

NMe

H

Morphine


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Un Autre Driv de la Morphine dIntrt

Pharmacologique : la Codine

MeO

O

HO

NMe

H

Analgsique ou antalgique stupfiant

Empirin(codine + aspirine)Tylenol(codine + paracetamol)

Utilis aussi contre la toux

Phenergan(codine + promethazine)

Robitussin AC(codine + guaifenesin)

Codine


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2.Comment identifier une tte de srie ?

" Il faut tout dabord avoir un moyen dvaluer, gnralementin vitro, lactivit biologique des molcules candidates:

1 Criblage au hasard, e.g., la streptomycine, les ttracyclines2 Etudes du mtabolisme des drogues, e.g., sulfanilamide, un

mtabolite du prontosil

3 Observations cliniques, e.g., carbutamide et tolbutamide

4 Conception rationnelle, e.g., le contraceptif (+)-norgestrel,les inhibiteurs de protases du VIH-1


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OH


A la Recherche de Ttes de Srie

! Les pnicillines G/V et le librium sont des mdicaments qui ont tdcouverts sans tte de srie, mais ils ont servi de ttes de srie pour ledveloppement de nombreux analogues de la famille des #-lactames et des

benzodiazepines.

N

N

Cl

OMe

valiumN

S

CO2H

HN

O

O

N

O

R

N

S

CO2H

HN

O

O

NH2

R

Ampicilline(R = H)Amoxilline(R = OH)

Oxacilline(R = H)Cloxacilline(R = Cl)


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NH2

H2N N

N SO2NH2 H2N SO2NH2[Red]

b) Mtabolisme des DroguesLes Antibiotiques Sulfa (Bayer, 1930s)

ProntosilActive contre streptococcus in vivo !

Inactive in vitro ?

SulfanilamideActive forme in vivo

La dcouverte du prontosil et du sulfanilamide marque le dbut de la

chimie mdicinale moderne. Dans les annes 40, des milliers de

sulfonamides ont t synthtiss et valus en tant quagents

antibactriens.


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b)Mtabolisme des DroguesLes Antibiotiques Sulfa (Bayer, 1930s)

NH2

H2N N

N SO2NH2 H2N SO2NH2[Red]

ProntosilActive contre streptococcus in vivo !

Inactive in vitro ?

SulfanilamideActive forme in vivo

La dcouverte du prontosil et du sulfanilamide marque le dbut de la

chimie mdicinale moderne. Dans les annes 40, des milliers de

sulfonamides ont t synthtiss et valus en tant quagents

antibactriens.


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c)Observations Cliniques

H2N S

O

O

NH

O

NH

H3C S

O

O

N

H

O

N

H

Carbutamide, un agent anti-bactrien avec un effet

secondaire antidiabtique !

Tolbutamide, mdicamentantidiabtique sans activit

antibactrienne


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d)Conception Rationnelle

Rational Drug Design Lapproche rationnelle la conception de nouveaux mdicaments

est aujourdhui la voie principale de la dcouverte de nouvelles

ttes de srie. Cette approche implique une connaissance pralable

bien prcise du systme biologique (i.e., cause molculaire dune

maladie) contrler et se traduit par la recherche spcifique de:

1)Antagonistes ou agonistes de rcepteurs

2)Inhibiteurs denzymes3)Bloqueurs de la biosynthse et/ou de la fonction de lADN


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i)Les Contraceptifs

O

H

H

H

H

HO H

O

H

H

H

O

HO

H

H

H

HO

H

HO

H

H

H

HO H

Progesterone

Ttes de srie naturellese.g., hormones strodes

faibles effets contraceptifs

17-Estradiol 17$-Ethynylestradiol

(+)-Norgestrel

Molcules de synthse effetscontraceptifs de longue dure


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ii)Les Inhibiteurs de Protases

N

O

NH

O

HN

CONH2

N

OH

H

H

O NH

t-Bu

O

O

HN NS

OH NH2

O OO

N

N

N

O

HN

ONH

t-Bu

OH OHSaquinavir(Hoffmann-La Roche, 1995)

premier mdicament approuv par la

FDA pour le traitement du SIDA

Amprenavir(Vertex, 1999)

Indinavir

(Dupont-Merck, 1996)

Ki= 0,12 nM

Ki= 0,56 nM

Ki= 0,6 nM


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II.Dveloppement dun Mdicament.

Modification dune Tte de Srie

Une fois quune tte de srie activeest identifie, il nest pas possiblede prvoir avec prcision sa toxicit et ses effets secondaires,danticiper ni sa biodisponibilit, ni son mtabolisme in vivo. Sa

structure pourra tre modifie jusqu obtenir une molculerpondant ces diffrentes caractristiques, cest--dire un

mdicament efficace!

Comment modifier la structure dune tte de srie pour amliorerses proprits pharmacologiques?


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1.Identification des Pharmacophores

! Les intractions molculaires entre une drogue et son rcepteurbiologique sont trs spcifiques, et lactivit qui en dcoule nest

souvent due qu une petite partie de la molcule!

! Il sagit alors didentifier ces motifs structuraux oupharmacophoresessentiels lactivit dune tte de srie dans le butdentreprendre les modifications structurales judicieuses

lamlioration de lefficacit, voire la modification de lactivit, de

la drogue.

garder lessentiel, rajouter le ncessaire et supprimer linutile !


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Pharmacophore Commun aux Agents

Stabilisateurs des Microtubules

Ojima et al.,PNAS, 1996, 96, 4256

O

O

OH

H

OAcO

HO

O

O

O

OH

NHO

O

O

O

MeO

O

O

O

OH

HO

AcO

O

N

N

O

S

N

O

O

OH

R

OH OTaxol

Discodermolide

O

OH

O

OH

OH O

O

NH2

Epothilones

Eleutherobin


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Polymrisation des Tubulines en

Microtubules


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Au Cur de la Fort Californienne...

Un Mdicament contre le Cancer !!!

O

OAc

OH

H

OAcO

HO

O

O

O

Ph

Ph

O

OH

NHPh

O

Taxus brevifolia

Taxol

Paclitaxel

(Brystol-Myers Squibb)

Dcouverte en 1962Premire synthse en 1994

(Nicolaou et Holton)

Le sacrifice dun arbre centenaire fournirait 300 mg de

taxol, lquivalent dune seule dose du mdicament...


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O

O

OH

H

OAcO

HO

O

O

O

OH

NHO

O

O

O

O

OAc

OH

H

OHO

HOO

O

O

OH

NHO

O

OTaxotre (Aventis)

Nonataxel(2 8 fois plus actifque le taxol)

O

O

OH

H

OAcO

HO

O

O

O

OH

NHO

O

OTaxol/Paclitaxel(BMS)

Taxol and Analogues

Taxus baccata


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a)Simplification du Squelette de Base.

Les Morphinodes

OR1

N

O OR2

Me

R1= H, R2= H Morphine

R1= Me, R2= H CodineR1= Ac, R2= Ac Hrone

OH

N

OH

Me

HO

Levorphanol3 4 fois plus analgsique

que la morphine, mais conserve

les proprits narcotiques

OH

N

Me

Me

Cyclazocineanalgsique moins narcotique

NB:le pharmacophore des morphinodes est noirci!


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OMe

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N

Me

O

OEt

Meperidine(Demerol)

analgsique conservant 10-12 % de

lefficacit de la morphine

N

O

Me

Me

MeO

Dextropropoxyphene(Darvon)

analgsique conservant 50-66 % de

lefficacit de la codine

N

Me

MeMe O

Methadone

analgsique aussi puissant que lamorphine, utilise dans le traitement du

syndrome dabstinence aux opiodes

chez les toxicomanes.


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OMe

OH


b)Elaboration du Squelette de Base

OH

N

O OMe

Me

Pr

HO Me

Etorphine

1000 fois plus puissant que la morphine, utilise en

mdecine vtrinaire pour limmobilisation des gros

animaux.


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2.Modifications de Groupes Fonctionnels

H2N S

O

O

NH

O

NH

H3C S

O

O

NH

O

NH

Carbutamide Tolbutamide

!Sparation de lactivit antidiabtique de lactivit antibactrienne:

antibiotiqueantidiabtique antidiabtique

NB: le remplacement du groupe amino de lantibiotique carbutamide effetsecondaire antidiabtique par un groupe mthyle a donn lieu la formation du

tolbutamide, antidiabtique sans effet antibiotique.


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S NH

NCl

H2

NSO2 O O

S NH

N

Cl

O O

Chlorothiazide, agentantihypertension avec un fort effet

diurtique (augmentation de

lexcrtion durine)

groupe sulfonamide responsablede leffet diurtique

Diazoxide, agent antihypertensionsans effet diurtique

NB: ces observations des consquences de la modification de groupesfonctionnels mettent en vidence la relation qui existe entre la structure

molculaire dune molcule et son activit! Mais comment savoir quelle(s)modification(s) raliser pour amliorer une tte de srie ?

!Sparation de lantihypertension de leffet diurtique:


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3.Amlioration de lEfficacit et delIndice Thrapeutique

!Des annes dtudes des relations structure-activit de srie de drogues ont conduitau dveloppement dapproches systmatiques de modifications structurales en vue de

laugmentation de lefficacit dun mdicament. Cette efficacit peut se dterminer

par la mesure de lindice thrapeutique, cest--dire du rapport entre les effets

indsirables et dsirables de la drogue:

e.g., LD50/ED50LD50= dose lthale pour 50% des animaux tests

ED50= dose defficacit maximale pour 50% des animaux tests

NB:plus lindice thrapeutique est grand, plus la marge de scurit du mdicamentest grande!

!Les modifications structurales systmatiquement envisages sont:a) Homologation

b) Ramificationc) Cyclisationd) Bioisostrisme


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a)Homologation

!Une srie homologue est un groupe de molcules diffrentes les unes des autrespar un motif commun, gnralement un groupe mthylne CH2.

2 3 4 5 6 7 8 9 2Longueur de la Chane (nbre de carbones)

Efficacit

! Cet effet gnral de laugmentation de la longueur dune chane carbone surlefficacit dune drogue est lie laugmentation du caractre lipophile de la

molcule et, donc, sa meilleure pntration des membranes cellulaires jusqu ce

que son caractre hydrophobe accru pnalise sa solubilit et, donc, son transport

dans les milieux aqueux.


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Activit Antibiotique

des 4-n-Alkylrsorcinols

i-hexyl

i-amyl

i-butyl

n-undecyl

R

0

0

0

30

Phenol

Coefficient

27n-decyl51n-hexyl

23.8n-nonyl33n-pentyl

15.2n-octyl22n-butyl

0n-heptyl5n-propyl

Phenol

Coefficient

RPhenol

Coefficient

R

OH

OH

R


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b)Ramification de Chane

!En gnral, la ramification dune chane carbone occasionne une diminutionde lefficacit lorsque celle-ci est simplement lie au caractre lipophile de la

molcule (voir Tableau prcdent);

!La ramification perturbe aussi souvent linteraction entre une drogue et sonrcepteur biologique.

!Les amines primaires sont souvent plus efficaces que les amines secondaires,elles-mmes plus efficaces que les amines tertiaires.

!Une ramification peut engendrer une modification de lactivit:

Promethazine(antispasmodique et antihistaminique)

Promazine(sdatif et tranquilisant)N

S

R R = CH2CH(CH3)N(CH3)2

R = CH2CH2CH2N(CH3)2


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OMe

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c)Cyclisation de Chane

!Une autre modification structurale qui peut tre envisage est la transformationdune chane alkyle en son analogue cyclique:

N

S

N

N

S

N

Trimeprazine Methdilazine

!Ces deux composs expriment une activit antipruritique similaire chez lhomme.

NB:prurit = sensation de dmangeaison provoque par une lsion locale ousymptomatique dune maladie.


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d)Bioisostrisme

! Les bioisostres sont des substituants ou groupes qui exhibent des similitudesphysico-chimiques et qui expriment des proprits biologiques similaires. Le

bioisostrisme est une approche la modification structurale dune tte de srie qui a

dmontr maintes reprises son utilit dans lattnuation de la toxicit, de la

modification de lactivit et dans laltration du mtabolisme dune tte de srie.

! Isostres classiques = atomes ou groupes datomes, ions ou molcules dont lacouche priphrique dlectrons peut tre considre comme identique (Erlenmeyer,1948) "mme nombre dlectron de valence, mme taille approximative.

! Bioisostres non classiques= leur nombre datomes, leur nombre dlectron de

valence et/ou leur demande strique peuvent tre diffrents, mais ils expriment unecertaine similarit dans leur activit biologique.

Voir Tables 2.2 et 2.3!


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N

S

R

Phenothiazines neuroleptiques

NB:un neuroleptique est un mdicamentutilis dans le traitement de psychosesaccompagnes dexcitation et comme

rducteurs des mcanismes dlirants et

hallucinatoires.

N

R

Dibenzazpines antidpresseurs

NB:un antidpresseur est un

mdicament capable damliorerltat dpressif dun sujet.

! Le succs des modifications bioisostriques est remarquable lorsque lonconsidre les nombreux changements de paramtres physico-chimiques qui

peuvent en dcouler: taille et forme de la molcule, rpartition lectronique,liposolubilit, hydrosolubilit, pKa, ractivit chimique, liaisons hydrogne.


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! Si lunit remplace par un bioisostre assure la distribution gomtrique degroupes fonctionnels importants, les changements de taille, de forme et de liaisons

hydrognes occasionns par le bioisostre doivent tre considrs avec attention.

! Si lunit remplace par un bioisostre est implique dans une interactionspcifique avec un rcepteur, la taille, la forme, la rpartition lectronique, le pKa, la

ractivit chimique et les liaisons hydrogne sont tous des facteurs importants.

!Si lunit remplace par un bioisostre est ncessaire labsorption, au transportet/ou lexcrtion de la molcule, alors les caractres lipophile et hydrophile, le pKaet les liaisons hydrogne sont les facteurs importants.

! Si lunit remplace par un bioisostre est implique dans le blocage ou la

facilitation du mtabolisme, alors la ractivit chimique est le facteur important .

NB: la pharmacocintique est ltude de labsorption, du transport, dumtabolisme et de lexcrtion dune drogue.


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III.Interactions Drogue-Rcepteur!De faon spcifique, un rcepteur est une protine imbrique dans la bicouche

phospholipidique des membranes cellulaires dont la fonction biologique comprend

une composante de reconnaissance molculaire et une composante damplification

de signal. Ces composantes peuvent correspondre un mme site ou des sites

diffrents sur la structure de la protine:

!De faon gnrale, les rcepteurs et autres cibles biologiques peuvent trediviss en deux classes:

1)Les rcepteurs non-catalytiques, e.g., rcepteurs membranaires, ADN/ARN2)Les rcepteurs catalytiques, i.e., enzymes

NB:ltude physico-chimique de linteraction dune drogue avec son rcepteurconstitue la pharmacodynamique.


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1.Constante de DissociationKD

drogue + rcepteur droguercepteur complexekon

koff

!La force monitrice dune interaction drogue-rcepteur est la formation duncomplexe stable caractris par un tat de basse nergie:

KD=[drogue] [rcepteur]

[droguercepteur complexe]

!Lactivit biologique dune drogue est corrle son affinit pour le rcepteur.Cette affinit est mesure par la constante KD. Il sagit dune constante de

dissociation , donc plus KD est faible, plus la concentration en complexe est

grande et, donc, plus laffinit entre la drogue et son rcepteur est grande.


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2.Les Forces Rgissant lAffinit

Drogue-Rcepteura) Gnralits

! Les liaisons assurant laffinit entre une drogue et son rcepteur sont engnrale des interactions faibles non-covalentes. Laffinit et les effets qui en

dcoulent sont donc rversibles, et la drogue devient inactive aussitt que sa

concentration dans les fluides extracellulaires dcrot.

! Les interactions faibles non-covalentes ne sont gnralement possibles quentredes surfaces molculaires relativement proches et complmentaires.

Ltablissement dune liaison saccompagne dune diminution de lnergie libredu systme considr (%G < 0), et tout changement de cette nergie libre est li

la constante dquilibre de laffinit drogue-rcepteur par lquation suivante:

%G = RT lnKeq

NB: 37C, une faible diminution de %G de 2.7 kcal/mol change la valeur de laconstante dquilibre de 1 100!


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! Il est souvent dsirable quune drogue nest quun effet temporaire de faon

pouvoir mettre fin laction pharmacologique. Une action prolonge dunantidpresseur ou dun analgsique narcotique peut tre dangereux. Par contre,

un agent chimiothrapeutiqueutilis contre un pathogne ou une tumeur doitpouvoir avoir une action prolonge et donc former un complexe irrversible

avec son rcepteur. La formation de liaisons covalentes peut alors tre

recherche.

b) Types de liaisons

i) Liaisons Covalentes %G = 40 110 kcal/mol; ce type de liaison forte estrarement tablie entre une drogue et son rcepteur, lexception des enzymes et

de lADN.

ii) Interaction Ioniques (ou Electrostatiques) %G = 5 10 kcal/mol; cesliaisons restent efficaces des distances relativement plus grandes que pour les

autres types de liaisons.

OH


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CHO

OH

OMe

OH


iii) Interactions Ion-Dipole et Dipole-Dipole %G = 1 7 kcal/mol; ce typedinteraction stablit lorsque les charges de signes opposs sont adquatement

aligns. Les charge dun dipole tant plus faible que celle dun ion, une

interaction dipole-dipole est plus faible quune interaction ion-dipole, elle-

mme plus faible quune interaction ionique.

O

ON

O

O

surface durcepteur

liaison ioniquewith actylcholine

O

O

N

O

H

!

!

OH

NH3!

!

!

!

ion-dipole

dipole-dipole

OH


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CHO

OH

OMe

OH


iv) Liaisons Hydrogne %G = 3 5 kcal/mol; les liaisons hydrogne sontdes cas particuliers dinteractions dipole-dipole entre un atome dhydrogneattach un atome lectrongatif X et un autre atome lectrongatif Y pourvu

dun doublet lectronique non-liant.

X H Y

OH

O

MeO

O

O

OMe

H

Methyl salicylate, utilis contreles douleurs musculaires, est un

faible agent antibactrien

Lisomer para,methylp-hydroxybenzoate,dont la fonction phnol est libre, est un

antibactrien actif, aussi utilis comme agent

de conservation alimentaire

OH


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CHO

OH

OMe

OH


v) Complexation de Transfert de Charges"%G = 1 7 kcal/mol; cette

interaction stablit lorsquune molcule (ou un groupe) lectro-donneuse (i.e.,systmes lectroniques & tels que des alcnes, alcynes ou cycles aromatiques

porteurs de substituants lectro-donneurs ou des groupes constitus datomes

avec des doublets non-liants tels que loxygne, lazote et le souffre) contacteune autre molcule lectro-acceptrice (i.e., systmes possdant des orbitales &

dficientes en lectron tels que des alcnes, alcynes ou cycles aromatiques

porteurs de substituants lectro-accepteurs ou des protons faiblement acides).Il sagit en fait dune interaction dipole-dipole molculaire.

NCl

HNN

Des interactions de ce type sont

considres lorigine de lintercalation

de certaines drogues antimalariquesaromatiques,telles que la chloroquine,dans lADN parasite

OH


49/95

49/95

CHO

OH

OMe

OH


vi) Interactions Hydrophobes"Ces interactions correspondent la diminutiondenergie libre qui rsulte du rapprochement de rgions non-polaires dune

drogue et de son rcepteur en consquence de laugmentation dentropie des

molcules deau avoisinantes.

vii) Interactions de van der Waals ou Forces de London"%G = 0.5 kcal/mol;ces interactions stablissent lorsque les dipoles temporaires entre atomes dun

groupe non polaire induisent des dipoles opposs au sein du groupe dune autre

molcule duquel ils se rapprochent. Lattraction qui en rsulte peut contribuer

de faon significative laffinit entre la drogue et son rcepteur si la surface de

contact entre les atomes des deux molcules est grande, cest--dire lorsque la

complmentarit des deux molcules permet la combinaison de nombreuses

interactions atomiques contribuant chacune environ 0.5 kcal/mol lenergielibre du complexe drogue-rcepteur.

OH


50/95

50/95

CHO

OH

OMe

OH


3.Ionisation

! Ltat dionisation dune drogue est un facteur dterminant non seulement deson affinit avec son rcepteur, mais aussi de sa biodisponibilit.

Phenylbutazone, une drogueuricosurique est active sous sa forme

anionique que lon trouve seulement en

faible quantit dans lurine; son pKaestde 4.5, mais le pH de lurine est 4.8.

NB:un agent uricosurique augmente lascretion dacide urique dans lurine.

Sulfinpyrazonea un pKade 2.8. Plusacide, la concentration de sa forme

anionique dans lurine est plus grande,et son activit est 20 fois suprieure

celle de la phenylbutazone.

NN

O

Ph

Ph

O

SPh

O

NN

O

Ph

Ph

HO NN

O

Ph

Ph

O

OH


51/95

51/95

CHO

OH

OMe

OH


! A pH physiologique (pH 7.4), mme les groupes faiblement acides comme lesacides carboxyliques (pK

a4-5) sont sous la forme danions carboxylates.

! Les phnols (pKa8-11) peuvent tre partiellement ioniss.! Les groupes basiques comme les amines sont partiellement ou totalement

ionises sous la forme de cations.

Groupes acides et basiques des rcepteurs biologiques: groupes anioniques dans lADN "acides phosphoriques (pKa1.5 ou 6.5),

purines et pyrimidines (pKa~9) groupes anioniques dans les protines "acides carboxyliques (acide

aspartique et glutamique; pKa3.5-5), phnols (tyrosine; pKa9.5-11), thiols

(cystine; pKa8.5), alcools (srine et thronine; pKa13.5) groupes cationiques dans lADN "amines (adnine, cytidine; pKa3.5-4) groupes cationiques dans les protines "imidazole (histidine; pKa6.5-7),

amino (lysine; pKa~10), guanido (arginine; pKa~13)

NB:les valeurs de pKade nombreux groupes imbriqus dans un rcepteur peuventvarier considrablement dans certains microenvironnements jusqu sortir de leur

gamme habituelle de valeurs.


52/95


53/95

OH


54/95

54/95

CHO

OH

OMe

OH


O

OH

Ibuprofneanalgsique non-stupfiant

antipyrtique

Advil, Motrin, Nuprin

antiinflammatoire non strodien

Inhibition de la cyclooxygnase, une enzyme

responsable de la conversion de lacidearachidonique en prostaglandines "mdiation

des rponses inflammatoires

Actif contre larthrite!

NB:Seul lnantiomre de configurationSde libuprofne est actif et inhibe lacyclooxygnase! La racmisation seffectue in vitro!

S

OH

S h Q id Ph D


55/95

55/95

CHO

OMe

OH


! Dans certains cas, les deux nantiomres sont dsirables car leurs activits

biologiques se compltent.

! Dans dautres cas, les deux nantiomres peuvent avoir des activitsthrapeutiques diffrentes, voire opposes!

!

Me

O

Cl Cl

O CO2H

Indacrinone, un agent diurtique dontlnantiomre-d est responsable de lactivit

diurtique (augmentation de lexcrtion deau)

et de la rtention dacide urique. Par contre,

lnantiomre-lest un agent uricosurique!

MeN

Me

Me

OO*

*

Darvon, (2S,3R)-(+)-dextropropoxyphne, est unanalgsique, alors que lnantiomre-l, Novrad,est un agent contre la toux !

NB:les noms commerciaux sont nantiomriques !

OH

St h Q id Ph D


56/95

56/95

CHO

OMe

OH


b)Reconnaissance Drogue-Rcepteur Trois Points

! Lhormone pinphrine, plus connue sous le nom dadrnaline, est unstimulateur cardiaque et augmente la tension sanguine en se liant au rcepteuradrnergique $.

! Si lon considre la reconnaissance des deux nantiomres de lpinphrineavec un rcepteur deux points de liaisons, il devient apparent que cette

reconnaisance ne peut pas tre stroslective.

H

HO

NH2CH3

HO

HO

Ar

OH

H

NH2CH3

HO

HO

Ar

R S

OH

St h Q id Ph D


57/95

57/95

CHO

OMe

OH


! Trois points dattachement sont ncessaires pour que la strodiffrentiation

soit possible:

H

H

HO

NH2CH3

HO

HO

Ar H

OH

H

NH2CH3

HO

HO

Ar

Easson and Stedman, 1933

R S

! La forme dune drogue, la topologie de ses motifs structuraux, en dautres

termes sa configuration et sa libert conformationnelle sont des lments

cls du contrle de son interaction avec son rcepteur et, par consquent,

des rponses biologiques et thrapeutiques qui peuvent en rsulter.

OH

St h Q id Ph D


58/95

58/95

CHO

OMe

OH


IV.Enzymes, Rcepteurs Catalytiques

! Les enzymes sont des protines qui catalyzent des ractions chimiques dans

les systmes biologiques.

a) Mcanismes de la catalyse enzymatiqueUne fois que le substrat (i.e., la drogue) se lie au site actif de lenzyme (i.e., le

rcepteur), il existe diffrents mcanismes par lesquels lenzyme catalyse la

transformation du substrat en produit

i) Approximation " lenzyme force les substrats se disposer dans le siteactif de telle faon que les centres ractionnels soient proches les uns des

autres pour faciliter la raction et donc accrotre la vitesse de celle-ci. Il sagit

en quelque sorte dun blocage des substrats dans leur conformation ractive

(i.e., tat de transition); il y a perte de lentropie de rotation et de translationdes substrats, mais les substrats ainsi imbriqus dans le site actif de lenzyme

ne font plus quun, et la raction devient cintiquement du premier ordre

plutt que du second ordre lorsque les substrats sont libres en solution.

OH

St h Q id Ph D


59/95

59/95

CHO

OMe

OH


ii) Catalyse Covalente "certaines enzymes utilisent les groupes nuclophiles

de leur chane latrale de leur site actif pour former des liaisons covalentesavec le substrat. Un second substrat peut alors ragir avec lintermdiaire

ractionnel form entre le premier substrat et lenzyme pour donner le

produit. Il sagit dune catalyse nuclophile.

X

R Y

O

X Y

RO

X R

O

YX

R Z

O

Z

NB: sites enzymatiques nuclophiles les plus communs " le groupe thiol de lacystine, le groupe hydroxyle de la srine, limidazole de lhistidine, le groupe

amino de la lysine, le groupe carboxylate de laspartate ou du glutamate.

OH

Stphane Quideau Ph D


60/95

60/95

CHO

OMe

OH


iii) Catalyse Gnrale Acide-Base "dans toute raction chimique au cours de

laquelle un transfert de proton se droule, la catalyse gnrale acide et/ou lacatalyse gnrale basique est oprationnelle.

e.g., hydrolyse de lactate dthyle:

O

O + H2O

O

OH HO+

+

H3O

O

O

HO

O

HH2O

O

OH

HO

+

HO

O

OH O+

O

O HO+

+

NB:La raction devrait tre doublement acclre si une base et un acide sontprsents! Right?

OH



61/95

61/95

CHO

OMe

OH


! En fait, une enzyme a la capacit de prsenter un acide et une base de faon

simultane !

BH

R Y

O

H OH

B

e.g., cas de l$-chymotrypsine, une srine protase

qui exprime la fois une catalyse covalente et une

catalyse gnrale acide-base

RHN

O

NH

R1

R2

O

NHR'

SerO H

His

NN

H

AspOOC

pKa3.9NB:les pKaindiqus correspondent auxvaleurs dtermines en solution. Il est

vident que les pKades mmes groupes

sont diffrents au sein du site actif de

lenzyme!

pKa14

pKa6.1

charge relaysystem

OH



62/95

62/95

CHO

OMe

OH


iv) Catalyse Electrostatique et Dsolvatation " une enzyme catalyse une

raction en dstabilisant ltat fondamental des substrats et en stabilisantltat de transition.La dstabilisation de ltat fondamental peut se faire par

la dsolvatation des groupes chargs du site actif lors de lentre du substrat

(limination des molcules deau avoisinantes), exposant ainsi le substrat

un microenvironnement de plus basse constante dilectrique, voire

hydrophobe. Ceci aura aussi pour consquence de dstabiliser le substrat sil

est lui-mme porteur de charges. Cette desolvatation a aussi pour

consquence de favoriser la stabilisation dune charge naissante ltat de

transition par interactions lectrostatiques avec les groupes chargs du site

actif.

RHN

O

N

R1

R2

O

NHR'

NH3

O

RHN

O

N

R1

R2

O

NHR'

NH3

O

OH



63/95

63/95

CHO

OMe

OH


V.Inhibition dEnzymes

1.Inhibition Rversible

E + I+S

-SES EP

E + P

kon

koff

EI

Ki= koff / kon NB: plus la valeur de Ki est faible, plus linhibiteur

rversible et comptitif est efficace. Un apport continu delinhibiteur rversible est ncessaire pour maintenir la

comptition, i.e., la formation du complexe EI !

OH

OM Stphane Quideau Ph D


64/95

64/95

CHO

OMe

OH


Les Inhibiteurs de Protases du VIH

N

O

NH

O

HN

CONH2

N

OH

H

H

O NH

t-Bu

O

O

H

N NS

OH NH2

O OO

N

N

N

O

HN

ONH

t-Bu

OH OHSaquinavir(Hoffmann-La Roche, 1995)premier mdicament approuv par la

FDA pour le traitement du SIDA

Amprenavir(Vertex, 1999)

Indinavir

(Dupont-Merck, 1996)

Ki= 0,12 nM

Ki= 0,56 nM

Ki= 0,6 nM

OH

OM Stphane Quideau Ph D


65/95

65/95

CHO

OMe

OH


Structure de la Protase du VIH

99 amino acides !

NB:Cest un homodimre prsentant un seul site actif de symtrie C2

OH

OMe Stphane Quideau, Ph.D.


66/95

66/95

CHO

OMe

OH



OH



67/95

67/95

CHO

OMe

OH



OH



68/95

68/95

CHO

OMe

OH


Conception Rationelle partir du

Mcanisme Enzymatique

HO

N

O

R

NR

H

O

O

ASP25

H

H

O H

O

O

ASP25'

HO

N

O

R

NR

H

O

O

ASP25

H

H

O H

O

O

ASP25'


69/95

OH



70/95

70/95

CHO

OMe

OH

p Q ,

Conception disostres de ltat de

transition correspondant

HN

NH

HO OH

P

P

O

H

N

P

P

O

OH

OH

H

N N

P

OH

O

HN Si

HO OH

P

P

O

HN

P

P

O

OH

HN

P

OH O

HN P

NH

P

P

O

O

Ophosphonamide

silanediol

hydroxyethylaminedihydroxyethylene

statine

hydroxyethylene

intermdiaire ttrahdrique

OH



71/95

71/95

CHO

OMe

OH

p Q ,

Lexemple de la Conception de Saquinavir

hydroxyethylamine

Saquinavir(Hoffmann-La Roche, 1995)Bas sur un isostre de type hydroxthylamine de ltat de transition

dun clivage Phe-Pro !

Ki= 0,12 nM

HN N

P

OH

O

N

O

NH

O

HN

CONH2

N

OH

H

H

O NH

t-Bu

OH



72/95

72/95

CHO

O e

OH

p Q ,

2.Inhibition Irrversible

! Un inhibiteur irrversible a une structure similaire celle du substrat ou du

produit de lenzyme cible et, gnralement, forme une liaison covalente aveclun des rsidus du site actif via un mcanisme dacylation ou dalkylation.

E + IE.I EI

! Il nest pas ncessaire dassurer un apport continu de linhibiteur, puisquunefois quil a ragi avec lenzyme, le complexe covalent form (EI) ne peut,

gnralement, plus se dissocier. Ceci se traduit par lutilisation moins

frquente de doses plus petites, mais laction de la drogue nest pas

permanente, car lorganisme continue dencoder de nouvelles copies de

lenzyme cible.

! Lexcellence dun inhibiteur irrversible dpend de sa facult reconnatre defaon spcifique le site actif de lenzyme cible pour former le complexe E.I,qui se comporte ensuite comme une molcule unique dans une raction

unimolculaire rapide (108fois plus rapide quune raction bimolculaire non

spcifique).

KI kinact


73/95

OH



74/95

74/95

CHO

OH

! Lacide salicylique a des effets secondaires trop prononcs

(mauvais got, irritation de la bouche et de lestomac)! Une raction chimique permet dobtenir un driv tout aussiactif, mais moins dsagrable; il sagit de lacide actyl-

salicylique (Charles Gerhardt, 1853), plus connu sous le

nom daspirine(A- pour actyl et spirine deSpirea ulmaria)! Synthse mis au point par Hoffmann en 1897 et commercialisation par Bayer

en 1899 comme antipyrtique, anti-inflammatoire (arthrite) et analgsique.

! Premier mdicament commercialis et driv dune substance naturelle.! En 1997, 40 000 tonnes de cet anti-inflammatoire sont produits dans le monde.! Cest aussi un antiagrgant plaquettaire prconis pour le traitement de

linfarctus du myocarde.

CO2H

O

O

Me

OH



75/95

75/95

CHO

OH

Biosynthse des Prostaglandines

Acide arachidonique PGG2

PGH2

PGF2$PGD2

PGE2

EJ Corey (PN 1990)

O

HO

CO2H

OH

CO2H

CO2H

OH

O

O

CO2H

OOH

O

O

PG synthase(cyclooxygenase)

HO

O

CO2H

OH

HO

HO

CO2

H

OH

O2


76/95

OH



77/95

77/95

CHO

OH

Inhibition de la Prostaglandine Synthase

Hme

Actyl-serine

Salicylate

OH



78/95

78/95

CHO

OH

Inactivation de la PG

Synthase parTransestrification

avec lAspirine

CO2H

O CH3

O

NH

O

HN

Ph O

OH+

CO2H

OH

NH

O

HN

Ph O

O+

O

Aspirine

CO2H

O

O

CH3

OH



79/95

79/95

CHO

OH

b)Penicillines, Inhibiteurs Irrversible de

la Peptidoglycan Transpeptidase

! Les pnicillines ont un mode daction particulier: elles bloquent la ramificationdes petites chanes peptidiques des peptidoglycanes des parois cellulaires des

bactries. Les bactries sont alors incapables de maintenir une rigidit suffisante des

parois pour rsister la pression osmotique et finissent par se lyser. Les images ci-

dessous montrent des cellules de Bacillus cereus mises en culture en absence de

pnicilline (gauche) ou en prsence dune faible dose dampicilline (droite). Enaffectant la ramification des parois cellulaires, lampicilline poussent les bactries

grossir sans se diviser aussi frquemment.

OH


NAG NAM NAG NAG NAM NAG


80/95

80/95

CHO

OH

NAG NAM NAG

O

CHCH3

C O

AlaGlu

Lys

NH

(Gly)5NH2

CHCH3

CO

NH

CHCH3

COO

L-D-!-

Ser

B

O

H

NAG = "-D-N-acetylglucosamineNAM = "-D-N-acetylmuramic acid

D-Ala

Ala

Ala

Lys

L-

L-

D-

D-

(Gly)5NH2

GluD-!-

Ala

C O

CHCH3

O

NAM

L-

NAG NAG

NAG NAM NAG

O

CHCH3

C O

AlaGlu

Lys

NH

(Gly)5NH2

CHCH3

CO

L-

D-!-

L-

O

transpeptidase

NAG NAM NAG

O

CHCH3

C OAla

Glu

Lys

NH

(Gly)5NH2

CHCH3

L-

D-!-

L-

Ala

Ala

LysL-

D-

D-

(Gly)5NH

GluD-!-

Ala

C O

CHCH3O

NAM

L-

NAG NAG

C OSer

OH



81/95

81/95

CHO

OH

c)5-Fluorouracil, un Inactivateur

Mcanistique de la Thymidylate Synthase

OH



82/95

82/95

CHO

OH

VI.Drogues qui Interagissent avec lADN

1. Les Intercalants2. Les Alkylants3. Les Coupeurs de Brins

OH



83/95

83/95

CHO

OH

OH



84/95

84/95

CHO

OH

1. Les Intercalants

N

H2N NH2

Br

Ethidium bromide estunpigment fluorescent

N

N

O

O

O

HO

Campthotcinebloque lactivit dela topoisomrase I

O

O

OH

OH

OHCH3O O

O

X

O

NH3

OHDaunorubicine/daunomycine(X = H) etdoxorubicine/adriamycine (X = OH)

bloquent lactivit de la topoisomrase II

! Les intercalants sont en gnraldes structures aromatiques planes qui

sinsre en sempilant entre les

paires de bases de la double hlice

de lADN. Il sagit dune opration

nergtiquement favorise parlvacuation de la drogue du milieu

aqueux et par leffet hydrophobe de

lintercalation.

OH



85/95

85/95

CHO

OH

2. Les Alkylants

! La diffrence entre les alkylants et les intercalants de lADN est analogue celle entre les inhibiteurs irrversibles et rversibles denzymes. Les

intercalants se lient lADN de manire non-covalente alors que les

alkylants ragissent avec lADN pour former des liaisons covalentes.

! Les premiers pas de la chimiothrapie moderne pour la lutte contre le cancercommence dans les annes 30(recherche militaire classifie et rvle au

publique amricain en 1946)

Cl S

Cl gaz moutarde !

Cl N

Cl

R

Cl N

RNu1

Cl N

Nu1

R

Nu1

NR

Nu2

Nu2

NNu1

R

ions aziridiniumanalogues azotsmoins ractifs

OH



86/95

86/95

CHO

OH

LAlkylation Biologique, Application

Simple des Ractions de Substitution

Nuclophiles SN1 et SN2

! Lordre de ractivit des bionuclophiles vis--vis des ractions desubstitutions SN2 pH physiologique (7.4) en solution aqueuse 37C

est:

thiolate > amino > phosphate > carboxylate! Pour lADN, lordre de ractivit des sites des bases des nuclosides est:

N-7 guanine > N-3 adnine > N-1 adnine > N-1 cytosine

pyrimidines

N

NHN

N

Sucre

O

7

NH2

6

N

NN

N

Sucre

NH27

3

1

N

N

NH2

O

3

Sucre

N

NH

O

O

Sucre

1

purines

guanine adnine cytosine

thymine


87/95

OH



88/95

88/95

CHO

OH

Cl N

Cl

CO2H

NH2

Cl N

Cl

CO2H

N

N N

N

O

NN

N

O

O

H

DNA

DNA

Drogue

H

H

H

Paire de baseGC au lieu de GT mauvais codage la

rplication !!!

Les analogues moins ractifs

Cl N

Cl

CO2H

NB:instable en milieu aqueux, la mchlorthamine est vendu sous forme dunsel mettre en solution juste avant linjection

Cl N

Cl

ClH

Chlorambucil MelphalanSilverman, p. 249

OH



89/95

89/95

CHO

OH

3. Les Coupeurs de Brin(s)

O

O

OH

OH

OHCH3O O

O

X

Sucre

O

O

OH

OH

OHCH3O O

O

X

Sucre

NADPH NADP

1e

O2O2

O2 + 2 H+

H2O2 + O2

O2 + H2O2 HO + HO + O2

2

H2O2HO + HO

Daunorubicine(X = H)Doxorubicine (X = OH)

OH



90/95

90/95

CHO

OH

Cission par Rarrangement de Criegee

BaseO

O

O

POR

O

O

OPO

OR'

H HODrogue

H-abstractionvia

DrogueFe(V) =O

BaseO

O

O

POR

O

O

OPO

OR'

BaseO

O

O

POR

O

O

OPO

OR'

O

O

O2

e_

H+

BaseO

O

O

P

OR

O

O

OPO

OR'

O

HO

Criegee O

O

OH

OP

OR

O

O

Base

OOPO

OR'

OH



91/95

91/95

CHO

OH

OOP

ORO

O

Base

O

OPO

OR'

O

HO R'OPO3

2

OOP

OR

O

O

Base

O

H

OH_

Base

O

O

+O

OP

OR

O

O O

OH



92/95

92/95

CHO

OH

La Dynemicine A, un Enediyne

HNOH

OH

O

O OH

O

OMe

CO2HHNOH

OH

O

OH OH

O

OMe

CO2HH

2e

2 H+

_

B

3.54

! Les enedyines, comme la dynemicine A, sont des antibiotiques qui ont tisols de diffrents microorganismes dans les annes 80. Ce sont des agents

antitumoraux prsentant un motif enediyne macrocyclique et ils ont aussi en

commun deux modes daction. Dans un premier temps, ces molcules

sintercallent dans le petit sillon de lADN, puis, en gnral via une

activation biorductrice, un thiol ou NADPH dclenche une raction qui

permet la cyclisation de Bergman de seffectuer pour donner lieu la

formation dun biradical phnyle, qui clive lADN.

Dynemicine A

OH



93/95

93/95

CHO

OH

Cyclisation de Bergman

HNOH

OH

O

OH OH

HO

OMe

CO2H

HNOH

OH

O

O OH

HO

OMe

CO2H

HH+

3.17

HNOH

OH

O

O OH

HO

OMe

CO2H

H

Bergman

Clivage de l'ADN

OH



94/95

94/95

CHO

OH

The End

OH



95/95

CHO

OH

Documents

chimie du medicament.pdf