Cholesterolio metabolizmasjulivan/MF pavasario...Cholesterolis būtinas visiems ir ypačaugantiems organizmams (membranųsintezė), kai kuriems organams, pvz., antinksčiams (kortikosteroidųsintezė)

Cholesterolio metabolizmas

Cholesterolis

C15

C16C17

C14

C13

C12

C11

C8

C9

C6 C7C

5

C10

C1C 2

C 3

C4

OH

C19

C18 C20

C21 C22 C23

C24

C25

C26

C27

OH H H

HH

• Palaiko membranųtakumą

• Iš jo sintetinami– Steroidiniai

hormonai– Tulžies rūgštys– Vitaminas D

Per parą žmogus gauna 300 – 500 mg cholesterolio, jo kiekis priklauso nuo maisto sudėties.

Per dieną pašalinama: 1 g

Cholesterolio kiekis 70 kgsveriančio žmogaus kūne:- bendras: 140 g- membranos: 120 g- kraujo plazma: 10 g

Kepenų vaidmuo cholesterolio apykaitojeĮ kepenis cholesterolis patenka kaip:

• Maisto cholesterolis– Su chilomikronų likučiais

• Cholesterolis iš ekstra-hepatinių audinių– Grįžtama cholesterolio pernaša per DTL

• Chilomikronų likučiai• VTL

• Cholesterolio sintezė de novo.Pagrindinė cholesterolio dalis sintetinama kepenyse

Cholesterolio sintezė de novo

• Pagrindinė vieta: kepenyskepenys (~1g/d)– Antinksčių žievė, kiaušidės, sėklidės

• Suminė lygtis:

Cholesterolio sintezė de novo

Mitochondrijų matrikse

RR,

(2) Acetil-KoAβ-oksidacija

Acetoacetil-KoA

HMG KoA

HMG KoA sintazė

Tiolazė

Acetoacetatas β-Hidroksibutiratas

Ketoniniai kūnai(sintetinami kepenyse)

HMG KoA liazė

oksaloacetatas Citratas Citratas

Mevalonatas

CHOLESTEROLIS

lygiajameendoplazminiame tinkle

HMG KoA reduktazė

Acetoacetil-KoA

HMG-KoA

citoplazmoje

HMG-KoAsintazė

Tiolazė

Liazė (reikalinga ATP)

OAA malatas piruvatas+NADPHmalatdehidroenazė

(2) Acetil-KoA

Statins

Ketogeninės AR Lys, IlePDH reakcijos metu

Cholesterolio biosintezė iš acetil-KoA gali būti suskirstyta į 4 stadijas:

• 1. Mevalonato susidarymas.Kondensuojasi trys acettrys acetilil--KoAKoA molekulėsir per eilę stadijų susidaro 6 C atomus turintis tarpininkas mevalonatas.mevalonatas.

HMG-KoA reduktazė

1. ET integralinis membraninis baltymas

2. Katalizuoja negrįžtamą reakciją

3. Cholesterolio biosintezės reguliacinis fermentas

2. Aktyvinto izopreno susidarymas. MevalonatasMevalonataspaverčiamas izoprenoizopreno, turinčio 5 C atomus vienetais

3. Skvaleno susidarymas. 6 izopreno vienetai, turintys po 5 C atomus, polimerizuojasi ir susidaro 30 C atomųturinti linijinė skvaleno struktūra.

Izopentenilo - pirofosfatas skvalenasC5 C10 C15 C30

Cholesterolio grandinės ilginime dalyvauja aktyvūs izoprenoidiniai vienetai

10 C atomų

15 C atomų

30 C atomų

4. Cholesterolio susidarymas. Ciklizuojantis skvalenui susidaro 4 žiedus turintis steroidinis branduolys, kuris tolimesnėse reakcijose (oksidacija, metilo grupių pašalinimas) paverčiamas cholesteroliu.

Skvaleno 2,3 epoksidas

Stigmasterolis

Tulžies rūgščiųsintezė

Pernaša į kitus audinius

(ACAT)

Cholesterolio esteriai

• Cholesterolio likimas po sintezės:1) nedidelė cholesterolio dalis įjungiama į hepatocitų

membranas; 2) didžioji dalis eksportuojama į tulžį, kur gali būti keliose

formose: • laisvas tulžies cholesterolis. Čia jo koncentracija normoje yra 390

mg/100 ml. Tulžyje cholesterolio tirpumą apsprendžia čia esantys fosfolipidai ir tulžies rūgštys.

• tulžies rūgštys. Beveik 50% viso per parą organizme susintetinto cholesterolio sunaudojama tulžies rūgščių gamybai. Tulžies rūgštys ir jųdruskos sintetinamos kepenyse, saugomos ir koncentruojamos tulžies pūslėje ir atpalaiduojamos plonajame žarnyne. Jos yra geri detergentai ir tirpina maisto lipidus. Tulžies rūgštys padeda veikti lipazėms.

• cholesterolio esteriai – esterifikuota tik 4% tulžies cholesterolio. 3) Kepenyse sintetinami cholesterolio esteriai.

Cholesterolis būtinas visiems ir ypač augantiems organizmams (membranų sintezė), kai kuriems organams, pvz., antinksčiams (kortikosteroidų sintezė) ir lytinėms liaukoms (progesterono, testosterono, estradiolio sintezė). Be to, cholesterolis yra vit. D pirmtakas

Cholesterolio biosintezės reguliacija

1.Cholesterolis grįžtamuoju ryšiu slopina HMG-KoA reduktazę


2. HMG-koA reduktazės kovalentinėmodifikacija: insulinasinsulinas– Insulinas aktyvina baltymo fosfatazę

• aktyvina HMG-koA reduktazę, ją defosforilindamas

Insulinas

⊕


3. Hormoninė reguliacija: gliukagonas, : gliukagonas, epinefrinasepinefrinas– Gliukagonas aktyvina adenilato ciklazę, cAMP– cAMP aktyvina PPI-1– PPI-1 slopina HMG-koA reduktazės fosfatazę

• Badaujant cholesterolio sintezė slopinama

adenilatciklazė

⊕Gliukagonasepinefrinas


4. HMG-koA reduktazės proteolitinis skaidymas

• Lokalizuota endoplazminiame tinkle• Gyvavimo pusperiodis ~ 4 valandos• HMG-koA reduktazės sudėtyje yra steroliams

jautrus domenas prie kurio jungiasi cholesterolis• Prie HMG-koA reduktazės kovalentiškai

prijungiamas ubikvitinas (7,6 kDa). Fermentas –ubikvitino ligazė

• Susiformuoja proteosoma


5. HMG-KoA reduktazės geno ekspresijos reguliacija– HMG-koA reduktazė

• Gyvavimo pusperiodis = 4 valandos

6. HMG-KoA reduktazės aktyvumą mažinantys vaistai. Jie yra struktūriniai HMG-KoA reduktazės analogai

Lipidų pernaša kraujyje

Kraujo plazmos lipidų sudėtis

Kraujo plazmoje yra:• trigliceridų• fosfolipidų• cholesterolio ir jo esterių• mažai laisvųjų, turinčių ilgą grandinę,

neesterintų riebalų rūgščių. Laisvosios riebalų rūgštys priskiriamos prie aktyviausių kraujo plazmos lipidų

Kraujo plazmos lipidaimg/100 ml (vidurkis)

Svyravimo ribos

Bendras lipidųkiekis

570 360-820

Triacilgliceroliai 142 80-180Bendras fosfolipidųkiekis

215 123-390

Bendrascholesterolis

200 107-320

Laisvascholesterolis

55 26-106

Laisvos riebalųrūgštys

12 6-16

Lipoproteino struktūra

Lipoproteino struktūra

fosfolipidai

triacilgliceroliai

cholesterolioesteriai

apobaltymas

apobaltymas

cholesterolis

Lipoproteinai –baltymų ir lipidų

kompleksai

Lipoproteinai• Lipoproteinų funkcija – pernešti triacilglicerolius (TG) ir

cholesterolį bei cholesterolio esterius (CE) kraujyje• Lipoproteinai skirstomi į chilomikronus, LMTL, MTL, VTL,

DTL• Lipoproteinai skirstomi į klases remiantis jų tankiu ir dalelės

dydžiu• Chilomikronai ir chilomikronų likučiai perneernešša maisto a maisto

riebalus iriebalus išš žžarnyno arnyno įį kepeniskepenis• LMTL perneernešša kepenysea kepenyse susintetintus susintetintus TG TG įį kitus audiniuskitus audinius• MTL, VTL, DTL perneša cholesterolį bei jo esterius

Elektroforezė, pH 8,6 Tankis (g/cm3)

chilomikronai

β-lipoproteinai, MTLPre-β-lipoproteinai, LMTL

α-lipoproteinai, DTL

Lipoproteinai

1. Pagal išsidėstymą elektriniame lauke lipoproteinai skirstomi: – Chilomikronai - elektriniame lauke lieka starto vietoje– β-lipoproteinai (1,006-1,063 - MTL) – pre-β-lipoproteinai (< 1,006 – LMTL)– α-lipoproteinai (atsižvelgiant į tankį 1,063-1,21, atitinka DTL);

Lipoproteinų klasifikacija

2. Pagal dalelės tankį, ultracentrifugavimo metodu:

Lipoproteinųklasifikacija

Chilomikronai LMTL

MTL DTL

Chilomikronai

LMTL

MTL

DTL

ApobaltymaiApobaltymaiApobaltymai svarbūs lipoproteinų sąveikai su

specialiais ląstelių membranų receptoriaisApobaltymaiApobaltymai žymimi lotyniškomis raidėmis (A,

B, C ir t.t.)

Chilomikronai

• Apobaltymai, įeinantys į lipoproteinų sudėtį:

– apo B48 (chilomikronai)

– apo B100 (LMTL, VTL, MTL)

– apo A-I ir apo A-II (DTL)

– apo C-II (chilomikronai, LMTL, DTL)

– apo E (į visų lipoproteinų, išskyrus MTL, sudėtį)

• Apo B100, apoE, apo B48 atpažįsta ląsteliųmembranų receptoriai

• Apo C ir apo A reikalingi fermentųaktyvinimui

LMTL

MTL

DTL

Apobaltymai• Apo C-I (kepenys)

– Vaidmuo – lecitinlecitinoo--cholesterolcholesterolioioacaciiltransferaltransferazzėėss(LCAT) aktyviklis, slopina kepenųtrigliceridlipazę

• Apo C-II (kepenys)– Aktyvuoja

lipoproteinlipazlipoproteinlipazęę, slopina kepenųtrigliceridlipazę

• Apo C-III (kepenys)– Aktyvuoja

lipoproteinlipazlipoproteinlipazęę, , l i k

• Apo AI (kepenys, plonasis žarnynas)

– lecitino-cholesterolioaciltransferazės (LCAT)

aktyvatorius

• Apo AII (kepenys)– slopina kepenų lipazę;

• Apo A-IV (plonasis žarnynas)– LCAT aktyvatorius

• Apo A-V (kepenys)– Tiesioginė funkcija nėra

žinoma; reguliuoja TG koncentraciją

Maisto riebalai Tulžies rūgštys ircholesterolis

ChilomikronaiChilomikronų

likučiai

Chilomikronųlikučių

receptorius

Žarnynas

Kapiliarai

Riebalinis audinys, raumuoRiebalinis audinys, raumuoLRR

lipoproteinlipazė


Kapiliarųlipoproteinlipazė

Endogeninis keliasEndogeninis kelias

KepenysEndogeninischolesterolis

Maisto cho-lesterolis

Ekstrahepatiniaiaudiniai

MTLreceptoriai

MTLreceptoriai

MTL

LMTL VTL DTL

Plazmos LCAT

(lecitincho-lesterolacil

transferazė)

Egzogeninis keliasEgzogeninis kelias

PavirPavirššinis monosluoksnisinis monosluoksnisFFososffolipidolipidaiai (5%)(5%)

Laisvas cLaisvas cholesterolholesterolisis (1%)(1%)BaltymaiBaltymai (1%)(1%)

HHiidrodroffobiobinnėė ššerdiserdisTriTriacilgliceroliaiacilgliceroliai (93%) (93%)

CholesterCholesterolioolio eestersteriaiiai (1%)(1%)

Chilomikronai

• Chilomikronai sintetinami žarnyne ir per limfinį kanalą patenka įkraują.

• Žarnyne į chilomikronų sudėtį įjungiamas apoB48, kurį atpažįsta kepenyse esantys receptoriai

• Patekę į kraujotaką chilomikronai iš DTL įgyja apoE ir apoC• Triacilglicerolius, esančius chilomikronuose hidrolizuoja lipoproteinų

lipazės (LPL), esančios ant riebalinio ir kitų periferinių audiniųkapiliarų

• Lipoproteinų lipazes aktyvina apoC-II

Limfinė sistema:Chilomikronai į

kraujotakąpatenka per

limfinį kanalą

KEPENYS

ApoB48 prie chilomikr.

prijugiamas žarnyne

Žarnynas

Ekstrahepatiniai audiniaiEkstrahepatiniai audiniaiEkstrahepatiniai audiniai

C E C EC EC E C E

C EC E C E

C E

Iš DTL naujai susiformavę

chilomikronaiįgyja apo CII ir

apo E (E)

Chilomikronai sąveikauja su LPL,

atpalaiduojamos LRR

Apo E reikalingas, kad chilomikronus

atpažintų kepenųreceptoriai

Apo CII –aktyvuoja LPL

Egzogeninis lipidų pernašos kelias

Chilomikronas (arba LMTL)

Apo CIILPL

Polisacharidinė heparano sulfato uodega

ląstelės paviršius

Trigliceridai

LRRGlicerolis

Į kepenis

LRRRaumeninis arba riebalinis audinys

Kapiliarai

LPL sąveika su chilomikronų arba LMTL triacilgliceroliais• LPL sintetinama riebaliniame, širdies ir skeleto raumeniniame audiniuose. Šio fermento nėra suaugusių kepenų ląstelėse• Jei RR iškart nėra pernešamos į audinius, jos jungiasi su albuminu• Glicerolis nunešamas į kepenis• LPL aktyvina insulinas. Adipocitų LPL Km triacilgliceroliams didesnė nei raumeninių ląstelių

ChilomikronChilomikronųų metabolizmasmetabolizmas

• Pagrindinė chilomikronų funkcija –maisto triacilglicerolius pernešti įriebalinį audinį ir raumenis, cholesterolį– į kepenis• Per dieną ~ 100 g maisto lipidųpernešama iš žarnyno į kitus audinius

• Kraujotakoje chilomikronai netenka 80-90% jų sudėtyje esančių triacilglicerolių ir tampa chilomikronų likučiais

• Chilomikronų likučiai per apoE jungiasi su kepenų ląstelių membranoje esančiais receptoriais ir toks kompleksas endocituojamas į kepenis

• Chilomikronų gyvavimo pusperiodis nuo sekrecijos žarnyne iki chilomikronų likučiųpatekimo į kepenis ~ 1 val

LIVER

chilomikronaiapo CII

perduoda DTL

Ekstrahepatiniai audiniaiEkstrahepatiniai audiniaiEkstrahepatiniai audiniai

C E C E

E

E

E

EC

C

C

C EC E C E

C E

EE E

Kepenys: apo E receptorius atpažįsta

kepenyse esantys ligandai

Limfinėsistema:

Žarnynas C E C E

C E

Iš DTL naujai susiformavę

chilomikronaiįgyja apo CII

(C) ir apo E (E)

Chilomikronai sąveikauja su LPL, atpalaiduojamos

LRR

ApoB48

Egzogeninis lipiddų pernašos kelias


Kapiliarųlipoproteinlipazė

Endogeninis keliasEndogeninis kelias

KepenysEndogeninischolesterolis

Maisto cho-lesterolis

Ekstrahepatiniaiaudiniai

MTLreceptoriai

MTLreceptoriai

MTL

LMTL VTL DTL

Plazmos LCAT

(lecitincho-lesterolacil

transferazė)

LMTL, VTL, MTL metabolizmas

PavirPavirššiausiausmmonoonosluoksnissluoksnis

FFososffolipidolipidaiai(12%)(12%)Laisvas cLaisvas cholesterolholesterolisis

(14%)(14%)BaltymaiBaltymai (4%)(4%)

HidrofobinHidrofobinėė ššerdiserdisTriTriacilgliceroliaiacilgliceroliai (65%) (65%) CholesterCholesterolioolio eestersteriaiiai

(8%)(8%)

LMTLLabai mažo tankio lipoproteinai

• Kepenys sintetina 25-50 g lipidų per dieną. Pagrindinė LMTL funkcija – pernešti kepenyse susintetintus triacilglicerolius bei cholesterolį

• LMTL sintetinami lygiajame endoplazminiame tinkle ir Goldžio aparate. Kepenyse susintetinti triacilgliceroliai, cholesterolis bei jo esteriai supokuojami į LMTL, prijungiamas apoB100 ir pernešami į kraujotaką

• Naujai susiformavę LMTL iš DTL įgyja apoE ir apoC• Triacilglicerolius, esančius LMTL hidrolizuoja lipoproteinų lipazės

(LPL) esančios ant riebalinio ir kitų periferinių audinių kapiliarų iki

LMTL

MTL

VTL

LMTLKepenys

Triacilgliceroliai, likTriacilgliceroliai, likęę LMTLLMTL perduodami DTL, o iš DTL į LMTLLMTL pernešami cholesterolio esteriai

Cholesterolio patekimą į LMTL LMTL katalizuoja CETP (cholesterolio esterių pernašos baltymas)

LMTL virsta vidutinio tankio lipoproteinais VTL arba LMTL liekanomi

Dalis VTL VTL pernešama į kepenis. Tai vyksta, prisijungus VTL baltymui apoE su atitinkamais hepatocitų receptoriais ir trigliceridų pašalinimu. Procesąkatalizuoja kepenų lipazė. VTL kiekis kraujo plazmoje padidėja, sutrikus LMTL katabolizmui, kurį sąlygoja sulėtėjęs mutantinio apoE šalinimas išlipoproteinų.

• Kita dalis VTL, verčiami MTL

LMTL

DTL

MTLPavirPavirššiausiaus mmonoonosluoksnissluoksnis

FFososffolipidolipidaiai(12%)(12%)Laisvas cLaisvas cholesterolholesterolisis (14%)(14%)

BaltymaiBaltymai (4%)(4%)

HidrofobinHidrofobinėė ššerdiserdisTriTriacilgliceroliaiacilgliceroliai (5%) (5%)

CholesterCholesterolioolio eestersteriaiiai (35%)(35%)

Mažo tankio lipoproteinai

• Pagrindinė MTL funkcija –pernešti cholesterolį bei jo esterius į periferinius audinius ir valdyti de novo cholesterolio sintezę

• MTL susidaro kraujotakoje • Jų gyvavimo laikas 3 paros. 3 paros. • Iš kraujotakos šalinami

susijungdami su ląsteliųpaviršiuje esančiais receptoriais. Endocitozės būdu jie pernešami įlizosomas.

MTL receptoriaiMTL jungiasi su MTL receptoriais ir patenka į klatrinu-padengtas įdubas

MTL receptoriai yra kepenyse (50%) ir daugelyje ekstrahepatinių audinių(50%) (apoB-100/apoE receptoriai)

MTL metabolizmasMTL disocijuoja nuo receptorių; receptoriai grįžta į membraną

MTL ir receptoriaus kompleksas endocitozės būdu patenka į ląstelę, kur endosomose receptorius atsiskiria nuo MTL

MTL metabolizmasLizosomose lipidai deesterifikuojami, susidaro laisvos riebalų

rūgštys bei cholesterolis; baltymai - hidrolizuojami

MTL metabolizmasPadidėjęs laisvo cholesterolio kiekis slopina cholesterolio sintezę skatina jo panaudojimą kepenyse; aktyvuojamas cholesterolio esterių susidarymas

MTL receptoriai – tai glikoproteinai. Jie jungiasi su lipoproteinais, turinčiais apoB ir E.Receptorių kiekis ir funkcionalumas apsprendžia cirkuliuojančių MTL lygį

Esant apoB specifinėms mutacijoms, sutrinka MTL prisijungimas prie receptorių. Esant šių receptorių įgimtiems funkcijos trūkumams bei pačių receptorių trūkumui, vystosi šeiminė hipercholesterolemija

Genetinė pirminių hiperlipoproteinemijų klasifikacijaKlasifikacija

Hiperlipoproteinemija Metabolinis defektas KlasifikacijaPagalFridriksoną

Kraujo serumolipoproteinai

Susijęsusirgimai

Šeiminė cholesterolemija MTL receptoriųdefektas (apo Bmutacija)

IIa arba IIb ↑ cholesterolis (MTL)(↑) trigliceridai

IŠL +++

Poligeninėhipercholesterolemija

Genetinių irmitybinių faktoriųsąveika

IIa arba IIb ↑ cholesterolis (MTL)(↑) trigliceridai

IŠL +

Šeiminė mišriojihiperlipidemija

Padidėjusi apo Bsintezė

IIa, IIb arbaIV

↑ trigliceridai (LMTL)↑ cholesterolis (MTL)

IŠL +

Šeiminėdisbetalipoproteinemija

Nefunkcionuojantisapo E

III ↑ cholesterolis (MTL)↑ trigliceridai

IŠL +++,PeriferiniųKraujagysliųligos

Šeiminėhipertrigliceridemija

Padidėjusi trigliceridų

sintezė

IV arba V ↑ trigliceridai (LMTL+ chilomikronai)

Pankreatitas +

Chilomikronemijossindromas

Lipoproteinlipazėsarba apo C IItrūkumas

I arba V ↑ trigliceridai(chilomikronai + LMTL)

Pankreatitas ++

Hiperalfalipoproteinemija Heterogeninis ↑ cholesterolis (DTL) nėra

Koncentracija (↑) – nereikšmingai padidėjusi, ↑ – reikšmingai padidėjusi; +++ – susirgimo dažnis.

Statinai• Slopina HMG KoA

reduktazę, mažėja cholesterolio kiekis

• Padidėja MTL receptoriųsintezė

• Kraujotakoje sumažėja MTL kiekis

• Padidėjęs MTL kiekis tiesiogiai koreliuoja su širdies ligų rizika

• Thus, LDL cholesterol is known as “bad cholesterol”

DTL

PavirPavirššiaus monosluoksnisiaus monosluoksnisFFososffolipidolipidaiai (25%)(25%)LaisvasLaisvas ccholesterolholesterolisis (7%)(7%)BaltymaiBaltymai (45%)(45%)

HidrofobinHidrofobinėė ššerdiserdisTriTriacilgliceroliai acilgliceroliai (5%) (5%) CholesterCholesterolio eolio estersteriaiiai (18%)(18%)

Didelio tankio lipoproteinai (DTL)DTL pirmtakai sintetinami kepenyse ir žarnyne. Susidaro negalutiniai susiformavę lipoproteinai - pre-β-DTL diskai. DTL pirmtakai turi apoE ir apoCI-II, fosfolipidų ir laisvo cholesterolio)

DTL klasifikacijaApobaltymApobaltymųų sudsudėėtimitimi

AA--I HDLI HDL

DalelDalelėės formas forma

DisDiskkoo formosformos

SSfferierinnėėAA--I/AI/A--II II

HDLAA--II HDLII HDL

HDL

LipidLipidųų sudsudėėtistis

TG, CETG, CE, FL, FL

DalelDalelėės dydiss dydis

HDLHDL2b HDLHDL2a HDLHDL3a HDLHDL3b2b 2a 3a 3b HDLHDL3c3c

Lecitino-cholesterolio cil transferazė(LCAT)esterifikuoja cholesterolį

CERP - cholesterolio pernašą reguliuojantis baltymas

• pre-β-DTL kraujotakoje iš chilomikronų ir LMTL įgyja apoC-II ir apoE• DTL surenka cholesterolį iš ląsteliųmembranų bei iš kitų lipoproteinų• Pernašą katalizuoja CERP – cholesterolio pernašą reguliuojantis baltymas• Ant DTL paviršiaus prisijungusi kraujo serumo LCAT (lecitino-cholesterolio aciltransferazė) katalizuoja laisvo cholesterolio esterifikavimą, tam panaudodama riebalų rūgštis, esančias DTL fosfolipiduose (fosfatidilcholine)• Susidarę cholesterolio esteriai persigrupuoja į dalelės centrą (branduolį) ir sudaro nedidelį DTL poklasį DTL3.• DTL apsikeičia apobaltymais ir cholesterolio esteriais su chilomikronais ir LMTL• Į DTL pernešami triacilgliceroliai • Pernašą katalizuoja CEPT – cholesterolio esterių pernašos baltymas• DTL padidėja, kadangi juose yra daugiau lipidų ir virsta DTL2. •DTL2 perneša į cholesterolį į kepenis.• Kepenų lipoproteinlipazė katalizuoja fosfolipidų ir TAG hidrolizę ir cholesterolis pernešamas į kepenis per B1 receptorius• DTL sumažėja, prisijungia naujai sintetintą

GrGrįžįžtamoji cholesterolio pernatamoji cholesterolio pernaššaa

Aterosklerozė

AterosklerozėAterogenezė

• Cholesterolis• Lipidų turtingosatsargos

– Širdies infarktas– Insultas

Intima (endotelio ląstelės)

Media(lygiųjų r

Chilomikronai ir LMTL pro arterijų endotelįnepraeinaMTL ir DTL pro arterijųendotelio tarpus praeina laisvai

Thrombus Fibrous cap

1 mmLipid core

Illustration courtesy of Frederick J. Schoen, M.D., Ph.D.

MTL vaidmuo aterosklerozės išsivystyme

MTLMTL

MTLMTL

Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924.

EndoteliEndoteliss

KraujagyslKraujagyslėės spindiss spindis

IntimaIntima

MonocMonociittaiai

Modifikuotas MTLModifikuotas MTL

MCPMCP--11

MaMakrofagaikrofagai

Modifikuotas MTL skatina monocitų diferenciaciją į makrofagus – pagrindines uždegiminio proceso ląsteles


MTLMTL

MTLMTL

Nathan CF. J Clin Invest 1987;79:319-326.

EndoteliEndoteliss

KraujagyslKraujagyslėės spindiss spindisMonocMonocitaiitai



MCPMCP--11

AdhezijosAdhezijosmolekulmolekulėėss

CCiitokintokinaiai

IntimaIntima

Modifikuotas MTL skatina citokinų sintezę makrofaguoseCitokinai – auglių augimo faktorius α (TNF-α) ir interleukinas 1 (IL1) aktyvinaadhezijos molekulių sintezę endotelio ląstelėse. Adhezijos molekulės sulaiko monocitus, kuriuos monocitų chemotaksio baltymas (MCP-1) pritraukia į subendotelį


MTLMTL

MTLMTLEndoteliEndoteliss



MCPMCP--11

AdhezijosAdhezijosmolekulmolekulėėss

Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924.

Putotosios lPutotosios ląąstelstelėėss

MaMakrofagai krofagai surenkasurenka

modifikuotmodifikuotąąMTLMTL

IntimaIntima

Makofagai sintetina receptorius MTLMakrofagai sintetina receptorius, kurie atpažįsta modifikuotą MTL . MTL patenka į makrofagus ir tokie makrofagai virsta putotomis ląstelėmis, lipidai akumuliuojami

LMTL likučiai ir chilomikronai pasižymi prouždegiminėmis savybėmis

EndoteliEndoteliss


MakrofagaiMakrofagai

MCP-1MCPMCP--11AdhezijosAdhezijosmolekulmolekulėėss

Putliosios lPutliosios ląąstelstelėėss

IntimaIntimaModifikuotiModifikuotilikulikuččiaiiaiCitokinaiCitokinai

LLąąstelisteliųų proliferacijaproliferacija

Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676.

Augimo faktoriaiAugimo faktoriaiMetalMetaloproteinazoproteinazėėss

LMTL, chilomikronLMTL, chilomikronųų likulikuččiaiiai

LikuLikuččiaiiai

LMTL ir chilomikronų likučiai patenka į intimą, kur oksiduojami; aktyvina MCP-1, skatina monocitų diferenciaciją į makrofagus Makrofagai surenka lipoproteinų likučius ir tampa putotomis ląstelėmis

DTL saugo nuo putliųjų ląsteliųsusiformavimo

MTLMTL

MTLMTL

Miyazaki A et al. Biochim Biophys Acta 1992;1126:73-80.

EndotheliumEndothelium



MakrofagaiMakrofagai

MCPMCP--11AdhezijosAdhezijosmolekulmolekulėėss

CitokinaiCitokinai

IntimaIntimaDTL skatina cholesterolio paDTL skatina cholesterolio paššalinimalinimąą

PutotosPutotoslląąstelstelėėss

DTL slopina MTL oksidaciją

LDLLDL

LDLLDL

Mackness MI et al. Biochem J 1993;294:829-834.


Vessel LumenVessel LumenMonocyteMonocyte

Modified LDLModified LDL

MacrophageMacrophage

MCPMCP--11AdhesionAdhesionMoleculesMolecules

CytokinesCytokines

Foam Foam CellCell

HDL Promote Cholesterol EffluxHDL Promote Cholesterol EffluxIntimaIntima

HDL InhibitHDL InhibitOxidationOxidation

of LDLof LDL

DTL slopina adhezijos molekuliųsintezę

LDLLDL

LDLLDL

Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.


Vessel LumenVessel Lumen

MonocyteMonocyte

Modified LDLModified LDL

MacrophageMacrophage

MCPMCP--11AdhesionAdhesionMoleculesMolecules

CytokinesCytokines

IntimaIntima

HDL InhibitHDL InhibitOxidationOxidation

of LDLof LDL

HDL Inhibit Adhesion Molecule ExpressionHDL Inhibit Adhesion Molecule Expression

Foam Foam CellCell

HDL Promote Cholesterol EffluxHDL Promote Cholesterol Efflux

Lipoproteinų pernašos sutrikimai• Lipoproteinų pernašos sutrikimai pasireiškia dislipoproteinemijomis

(DLP). DLP – tai pakitęs (padidėjęs, sumažėjęs arba išnykęs) arba neįprastų formų lipoproteinų atsiradimas. Jeigu DLP yra genetinės kilmės – tai pirminės, šeiminės kilmės dislipoproteinemijos. Jeigu DLP išsivysto dėl kitų ligų, jos vadinamos antrinėmis. Jos gali būti kaip hiperlipoproteinemijos ir kaip hipolipoproteinemijos nei mišrios.

• Hiperlipoproteinemijos (HLP) yra lipoproteinų susidarymo, pernašos ir panaudojimo procesų sutrikimai, dėl kurių kraujo plazmoje padidėja cholesterolio ir (arba) trigliceridų kiekis.

• Dislipoproteinemijos apjungia visas HLP. Šiai grupei priklauso hipolipoproteinemijos, alipoproteinemijos, kombinuoti sutrikimai(vienų LP yra perdaug, kitų yra deficitas) ir kt. HLP ir dislipoproteinemijos ilgą laiką būna besimptomės, bet didina tikimybę susirgti ateroskleroze, pankreatitais ir jų komplikacijomis. Apie 1/3 HLP yra genetinės kilmės (pirminės). Įgimti lipoproteinųdefektai apima jų sintezę, pernašą, apykaitą ir yra pirminių hipo-arba hiperlipoproteinemijų priežastis. Tačiau ne visi įgimti lipoproteinų apykaitos sutrikimai yra pavojingi gyvybei. Šie genai pasižymi daugybiniu alelizmu. Apie 2/3 HLP yra laikomos įgytomis (antrinėmis), kurios yra eilės susirgimų pasekmė (hipotireozė, cukrinis diabetas, nefrozės ir kt.).

– cholesterolio kiekis plazmoje – 5,2 mM/l (200 mg%) yra susijęs su maža aterosklerozės tikimybe

– nuo 5,2 iki 6,0 mM (200-240 mg%) yra ribinis (vidutinis) ir vidutinė aterosklerozės tikimybė. Jis dar vertinamas kaip vidutinė hipercholesterolemija;

– virš 6,0 mM (240 mg%) yra išreikšta hipercholesterolemija ir didelė aterosklerozės tikimybė

– Pas vaikus pageidautinas bendras cholesterolio kiekis būtų iki 180 mg%, o cholesterolio kiekis MTL būtų iki 110 mg%.

• Trigliceridų kiekis kraujo plazmoje žemesnis negu 1,6 mM/l (1470 mg%) yra susijęs su maža aterosklerozės tikimybe

• Nuo 1,6 mM/l iki 2,2 mM/l (140-200 mg%) gali būti vertinamas kaip pradinė hipertrigliceridemijos stadija.

• 2,2-2,8 mM/l (200-250 mg%) – nepageidaujamas ir pavojingas sveikatai.

• Daugiau negu 2,8 mM/l (250 mg%) yra išreikštos hipertrigliceridemijos rodiklis.

• MTL kiekis yra apie 130-430 mg% (1,3-4,3 g/l) ir tiesiogiai koreliuoja su aterosklerozės rizikos laipsniu. Didesnės koncentracijos negu 4,3 g/l yra būdingos įvairioms aterogeninėms HLP.

• Fiziologinis DTL kiekis vyrams yra 125-425 mg% (1,3-4,3 g/l), moterims dėl estrogenų poveikio, kurie stimuliuoja DTL sintezę, yra 240-660 mg% (2,5-6,6 g/l). Šio kiekio sumažėjimas padidina aterosklerozių išsivystymo pavojų.

• Sumažėjus DTL kiekiui 1,05 g/l vyrams ir 1,3 g/l moterims, pavojus susirgti ateroskleroze tampa didelis.

{Bendras cholesterolis - DTL cholesterolis} - 5

MTL cholesterolis =Trigliceridai bendri

Documents

Cholesterolio metabolizmasjulivan/MF pavasario...Cholesterolis būtinas visiems ir ypačaugantiems organizmams (membranųsintezė), kai kuriems organams, pvz., antinksčiams (kortikosteroidųsintezė)