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La realidad en muchas partes del mundo es la coincidencia de estas enfermedades bien conocidas con las infecciones emergentes.
Las enfermedades infecciosas virales en los cerdos representan algunos de los problemas de salud más devastadores de esta especie, tanto en el pasado como en la actualidad. Además de los “antiguos” problemas conocidos como la fiebre aftosa, Aujeszky, la peste por-cina clásica o la peste porcina africana (PPA), en los últi-mos 30 años se ha producido un aumento significativo de nuevas enfermedades virales (Fournié et al., 2015).
Sin embargo, la realidad en muchas partes del mundo es la coincidencia de estas enfermedades bien conocidas con las infecciones emergentes. El ejemplo más ame-nazador en 2019 fue la PPA, muy extendida en África, pero también en el sudeste asiático y en Europa oriental.
Patógenos porcinosEn las tres últimas décadas se ha informado de la exis-tencia de varios virus importantes distribuidos por todo el mundo que causan importantes problemas de salud (Meng, 2012).
Circovirus porcino 3 (PCV3): ¿un viejo virus capaz de causar enfermedad?
Nuevos patógenos porcinosAlgunos ejemplos:
• Deltacoronavirus porcino.
• Senecavirus A.
• Sapelovirus porcino.
• Orthoreovirus porcino.
• Pestivirus atípico porcino.
• Coronavirus relacionado con HKU2 con origen en murciélagos (asociado con el síndrome de diarrea aguda porcina).
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Respig 3ª edición
Joaquim Segalés1,2 y Marina Sibila3
1 UAB, Centre de Recerca en Sanitat Animal (CReSA, IRTA-UAB). Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España2 Departament de Sanitat i Anatomia Animals, Facultat de Veterinària, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España3 IRTA. Centre de Recerca en Sanitat Animal (CReSA, IRTA-UAB), Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
Desde que el Circovirus porcino 3 fue descubierto en 2015, se ha encontrado en todo el mundo tanto en cerdos enfermos como en sanos. Este artículo revisa las características más significativas y su supuesta asociación con la causalidad de la enfermedad.
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VirusEntre otros, la lista de importantes virus distribuidos en todo el mundo incluye:
• El virus del síndrome respiratorio y reproductivo porcino (PRRSV).
• Circovirus porcino 2 (PCV2).
• Virus de la diarrea epidémica porcina (PEDV).
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Además, se han descubierto nuevos patógenos porci-nos que causan diferentes tipos de enfermedades. Aun-que su impacto económico puede ser variable según la granja y la región, se consideran agentes de infección importantes.
También se han detectado otros nuevos agentes infec-ciosos tanto en animales sanos como enfermos, aunque su importancia aún no se ha descrito.
Circovirus porcino 3 (PCV3)En 2015 dos grupos de investigación independientes de los Estados Unidos descubrieron un nuevo miembro de la familia Circoviridae llamado Circovirus porcino 3 (PCV3) mediante la secuenciación de segunda genera-ción (Phan et al., 2016; Palinski et al., 2017).
Estas investigaciones encontraron la presencia del genoma del virus en los tejidos de los cerdos afectados por una serie de condiciones clínicas, que incluían:• Fallo reproductivo.• Inflamación multisistémica.• Síndrome de la dermatitis y nefropatía porcina (PDNS).
Desde entonces, se ha encontrado PCV3 en todo el mun-do tanto en cerdos enfermos como sanos.
ObjetivoEl objetivo de este artículo es revisar las características más significativas de este novedoso circovirus porcino (PCV) y discutir su supuesta asociación con la causalidad de la enfermedad.
El genoma de PCV-3PCV3 es un virus de ADN de una sola cadena de aproxima-damente 2.000 nucleótidos de longitud, que comprende tres marcos de lectura abiertos (ORF, de Open Reading Frame) hasta ahora identificados (Palinski et al., 2017).
La información sobre el ORF2 es importante porque se ha especulado que las vacunas contra el PCV2 pueden proteger contra la infección del PCV3. Basándose en la similitud de secuencia del ORF2, tal protección cruzada no se espera en absoluto. De hecho, aunque PCV3 sigue
Otros agentes infecciososLa importancia de estos agentes no está clara:
• Torque teno sus virus.
• Bocavirus porcino.
• Torovirus porcino.
• Kobuvirus porcino.
• Sapelovirus porcino.
• Virus de la hepatitis E (HEV): se puede considerar una excepción dentro de este grupo. Aparentemente es bastante inocuo para los cerdos, pero se considera un importante agente zoonótico.
Marco de lectura abierta (ORF)Solo se han caracterizado dos de los tres ORF:
• ORF1: localizado en la cadena viral positiva, codifica aparentemente para una sola proteína de replicasa de unos 296-297 aminoácidos.
• ORF2: presente en la cepa viral negativa del ADN, codifica para la proteína cápside, que se considera el objetivo inmunogénico para neutralizar las infecciones de PCV. Consiste en una proteína de 214 aminoácidos (Phan et al., 2016; Palinski et al., 2017) y su similitud de nucleótidos con la de PCV1 y PCV2 es del 24 % y 26-37 %, respectivamente (Klaumann et al., 2018a).
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En 2015 se descubrió a un nuevo miembro de la familia Circoviridae llamado Circovirus porcino 3 (PCV3) a través de la secuenciación de segunda generación.
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una organización genómica similar en comparación con otros PCV, su genoma está relacionado de forma dis-tante con otros circovirus conocidos. De hecho, se ha propuesto que tiene una relación filogenética con los circovirus de murciélagos y aves (Franzo et al., 2018c).
Por otro lado, la información filogenética disponible hasta la fecha indica (Franzo et al., 2019a):• Una pequeña variabilidad genética de PCV3 en com-
paración con otros virus de cadena simple de ADN.• Que el genoma del virus ha sido relativamente esta-
ble con el paso de los años.
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Se ha especulado que las vacunas contra la PCV2 pueden proteger contra la infección de la PCV3. Basándonos en el ORF2, tal protección cruzada no se espera en absoluto.
Epidemiología de la infección por PCV3El conocimiento epidemiológico de la infección por PCV3 es todavía escaso y fragmentado en la bibliografía exis-tente. Lo importante es que, aparentemente, este virus no es un agente emergente.
Tras la primera descripción comunicada por los Estados Unidos en 2015, varios países de Asia, Europa y Amé-rica del Sur (figura 1) han demostrado la presencia del genoma del PCV-3 en el cerdo doméstico (Klaumann et al., 2018a).
De hecho, la percepción es que el genoma viral se ha encontrado en los cerdos siempre y cuando se han rea-lizado las investigaciones adecuadas en un país o región determinados. En consecuencia, se cree que el PCV3 es, de manera similar a otros PCV, un virus ubicuo.
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La percepción es que el genoma viral se ha encontrado en los cerdos siempre y cuando se han realizado las investigaciones adecuadas en un país o región determinados.
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PCV3No parece ser un agente emergente, ya que:
• Estudios retrospectivos han detectado su genoma en Suecia en 1993 (Ye et al., 2018) y en España y China en 1996 (Klaumann et al., 2018b; Sun et al., 2018).
• Es probable que los estudios con muestras más antiguas puedan detectar potencialmente el PCV3 incluso antes, ya que esos estudios mencionados mostraron una positividad por PCR dentro del primer año de investigación.
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Genoma del PCV3El genoma del PCV3 se ha detectado en cerdos de todas las edades, incluidas cerdas, fetos momificados y nacidos muertos (Palinski et al., 2017; Klaumann et al., 2018b; Tochetto et al., 2018).
En un trabajo muy reciente realizado con cerdos mues-treados longitudinalmente en España (Klaumann et al., 2019a), se encontró ADN del PCV3 en todos los grupos de edad en cuatro granjas analizadas y la frecuencia de la infección no fue dominante a ninguna edad; por lo tanto, no se pudo inferir ninguna dinámica de infección particular en este estudio.
ADN del PCV3 Se ha encontrado ADN del PCV3 en muchas matri-ces diferentes, incluyendo suero, tejidos, fluidos orales, hisopos nasales, heces, semen y calostro (Collins et al., 2017; Ku et al., 2017; Kwon et al., 2017; Stadejek et al., 2017; Franzo et al., 2018a,b; Kedkovid et al., 2018a; Klaumann et al., 2019b).
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Figura 1. El PCV3 está distribuido a nivel mundial.
Los países en rojo son aquellos en los que hasta ahora se han notificado muestras positivas de PCV3 en PCR en cerdos domésticos y/o jabalíes.
Detección del genoma PCV3Aunque algunos estudios muestran una menor frecuencia de positividad de PCV3 en PCR en cerdos lactantes en comparación con los de cría y engorde, la mayor prevalencia se ha encontrado en animales después del destete (Kwon et al., 2017; Stadejek et al., 2017; Fux et al., 2018). Sin embargo, la mayoría de los estudios publicados incluyen diferentes cerdos de grupos de edad limitados y no los mismos animales a lo largo del tiempo.
Estudio españolEn estas granjas los cerdos se mantuvieron sanos durante el periodo de seguimiento (desde el destete hasta el sacrificio) y la carga viral era baja en todos los casos, lo que sugiere una infección subclínica.
Además, cierto porcentaje de cerdos dieron positivo en la PCR en puntos de muestreo diferentes y consecutivos, lo que sugiere la existencia de infecciones de larga duración con este virus (Klaumann et al., 2019a).
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No se han realizado estudios orientados a la detección de virus en el medio ambiente, pero en un estudio se encontró el genoma del PCV3 en 2 de las 4 esponjas utilizadas para la toma de muestras de camiones de transporte de cerdos después del saneamiento (Franzo et al., 2018a).
Además de a los cerdos domésticos, el PCV3 infecta a los jabalíes (Franzo et al., 2018d; Klaumann et al., 2019b; Prinz et al., 2019), lo cual era de esperar teniendo en cuenta la epidemiología de PCV2.
Los circovirus suelen ser virus específicos de una espe-cie. Sin embargo, si hace algunos años se produjo cierto grado de debate cuando se consideró que los ratones eran susceptibles a la infección por PCV2 (Kiupelet al.,
2001; Quintana et al., 2002), los debates sobre el PCV3 van mucho más allá. Curiosamente, este virus también se ha encontrado en perros, vacuno, ratones, rumiantes salvajes y garrapatas (Ouyang et al., 2019).
Se necesitan más estudios para confirmar la mayor cir-culación de PCV3 entre las especies que no son Suidae.
Asociación de enfermedad con el PCV3La primera descripción del PCV3 en EE. UU. señaló la asociación de enfermedad. Se encontró el genoma viral (Phan et al., 2016; Palinski et al., 2017) en casos de:• Miocarditis.• Inflamación sistémica.• Síndrome PDNS.
En todos ellos se descartaron otros patógenos habituales.
Estos estudios iniciales se esforzaron por demostrar la presencia del genoma del PCV3 dentro de las lesiones y, aunque no se logró completamente, sí se evidenció la presencia del virus dentro de las lesiones.
Sin embargo, desde entonces, la mayoría de los estu-dios publicados sobre la posible asociación de enfer-medades (tabla) se han basado en la simple detección del genoma del virus en el suero o en los tejidos de los cerdos enfermos y, eventualmente, junto con un grupo de control negativo de animales sanos.
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El PCV3 infecta al jabalí, lo cual era de esperar teniendo en cuenta la epidemiología del PCV2, y su prevalencia es similar o superior a la de los cerdos domésticos.
No existen pruebas sólidas de PCV3 como un verdadero agente causal de enfermedad en la mayoría de estas descripciones.
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PCV3 en jabalíLas secuencias de ADN viral recuperadas de jabalíes mostraron más de un 98 % de similitud con las secuencias disponibles de los cerdos domésticos.
La prevalencia en el jabalí es similar o superior a la encontrada en los cerdos domésticos (30-45 %).
De hecho, en esos estudios se sugiere una posible función de reservorio del jabalí con respecto a la infección por PCV3.
En la mayoría de estas descripciones no había prue-bas sólidas de que el PCV3 fuera un verdadero agente causante de la enfermedad. De hecho, un documento reciente indica específicamente la falta de asociación entre los trastornos respiratorios y digestivos con la infección de PCV3, ya que la prevalencia y la carga viral en los animales enfermos era similar a la de los sanos de la misma edad (Saporiti et al., 2019).
Por lo tanto, es importante señalar que la presencia de un determinado agente viral en un tejido de un animal enfermo no implica que este virus sea la causa de los signos clínicos o las lesiones observadas.
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La presencia de agentes virales en tejidosEn la bibliografía hay muchos agentes virales infecciosos que infectan a los cerdos y que nunca se ha demostrado (hasta ahora) que sean verdaderos patógenos (Meng, 2012).
En consecuencia, se debe tener mucho cuidado con la interpretación de la detección de PCV3 por PCR en cualquier muestra de un animal enfermo que se investigue con fines diagnósticos.
Enfermedades Fase de producción Signos clínicos – Enfermedad – Síndrome Grupo control –
animales sanos Referencias
Reproducti-vas Cerdas
• Aumento de la mortalidad de las cerdas; disminución de las tasas de concepción; fetos momificados
• Fetos abortados, nacidos muertos• Abortos, fetos momificados; fallo reproductivo;
disminución de la tasa neonatal• Abortos; fallo reproductivo• Nacidos muertos• Problemas reproductivos inespecíficos• Abortos, lechones nacidos débiles
NANANANANANANA
Palinski et al., 2017Faccini et al., 2017
Ku et al., 2017Kim et al., 2018
Tochetto et al., 2018Zou et al., 2018
Deim et al., 2019
Respiratorias
LactaciónDesteteDesteteEngordeEngorde
• Disnea• Anorexia, fiebre, ictericia, respiración abdominal• Tos, jadeo suave, respiración abdominal• Signos respiratorios• Complejo de enfermedades respiratorias porcinas
(PRDC)• Distrés respiratorio
NANASí*NANANA
Phan et al., 2016Shen et al., 2017Zhai et al., 2017
Phan et al., 2016; Fux et al., 2018Kedkovid et al., 2018
Kim et al., 2018
Cardiovascu-lares
Lactación, engorde
• Anorexia, pérdida de peso, articulaciones inflamadas
• Miocarditis no supurativa
NANA
Phan et al., 2016Arruda et al., 2019;
Williamson et al., 2019
Engorde • Diarrea Sí* Zhai et al., 2017
Sistémicas Lactación, engorde
• Desmedro• Síndrome del fallo de desarrollo en el peridestete
(PFTS)• Inflamación sistémica no supurativa
Sí*Sí*NA
Stadejek et al., 2017Franzo et al., 2019bArruda et al., 2019;
Williamson et al., 2019
Neurológicas LactaciónLactación
• Signos neurológicos• Tremor congénito
NANA
Phan et al., 2016 Chen et al., 2017
Otras Engordemadres
• Prolapso rectal • Malformaciones congénitas • PDNS
NANANA
Phan et al., 2016Williamson et al., 2019
Palinski et al., 2017; Arruda et al., 2019; Jiang et al., 2019
Estudios sobre la detección de PCV3 por PCR según la fase de producción y los diferentes escenarios clínicos/patológicos.
NA: no disponible en el estudio publicado. *Positividad del PVC3 en menor frecuencia que en el animal enfermo.Adaptado de: Klaumann et al. (2018a).
Asociación supuesta de enfermedadesEn este contexto, PCV3 se ha encontrado en casos de (tabla):
• Enfermedad reproductiva.
• Trastornos respiratorios.
• Problemas entéricos.
• Inflamación sistémica
• Temblores congénitos.
• Síndrome de falta de crecimiento en el destete (tabla).
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EvidenciasProbablemente la mejor prueba de la asociación con la enfermedad se ha demostrado recientemente en Esta-dos Unidos y en el Reino Unido.
Estos casos fueron marcadamente positivos por medio de la hibridación in situ del PCV3 (figura 2), lo que pone aún más de relieve la asociación causal del virus con las lesiones observadas. Todos estos casos, tanto en los Estados Unidos como en el Reino Unido, fueron negati-vos para la detección del PCV2.
Otra cuestión importante, aún sin resolver, es determi-nar en qué condiciones y frecuencia el PCV3 es capaz de causar una enfermedad manifiesta. Además, aunque se ha encontrado que PCV3 está coinfectando con múl-tiples patógenos endémicos (Klaumann et al., 2018a), no se sabe realmente si esa concurrencia potencia la virulencia o el grado de replicación de PCV3 y, por lo tanto, cuáles son sus posibilidades patógenas.
De hecho, todavía se desconoce:• Si la probabilidad de asociación de la enfermedad
con este nuevo virus depende de su presencia sola-mente.
• Si otros factores, infecciosos o no, pueden servir como desencadenantes de enfermedades.
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Otra cuestión importante, aún sin resolver, es determinar en qué condiciones y con qué frecuencia el PCV3 es capaz de causar una enfermedad manifiesta.
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Estados UnidosUn grupo de investigadores de los Estados Unidos ha descrito 36 casos diagnósticos de campo de nueve estados diferentes, detectando el genoma del PCV-3 dentro de las lesiones mediante hibridación in situ (Arruda et al., 2019).
La detección viral se realizó en fetos con miocarditis, lechones neonatos débiles con encefalitis y miocarditis, casos de PDNS y en cerdos destetados con periarteritis sistémica.
Reino UnidoPor otra parte, profesionales del Reino Unido informaron de la presencia de nacidos muertos (con deformidad de las extremidades en algunos casos) y lechones de 18 días de edad con tremor posnatal en una granja que mostraban lesiones muy significativas de inflamación multisistémica con valores Ct muy bajos de PCV3 mediante PCR cuantitativa (Williamson et al., 2019).
Figura 2. Hibridación in situ del PCV3 de un riñón de lechón con arteritis y periarteritis que muestra ADN viral masivo en la pared de las arteriolas pélvicas (en rojo). La presencia del genoma del virus dentro de la lesión representa una fuerte evidencia de la potencial causalidad de la lesión.
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Herramientas para detectar PCV3La detección de un virus ubicuo en un cerdo o en un grupo no excluye la causa de la enfermedad a pesar de que puedan existir signos clínicos. De hecho, la simple detección de varios patógenos mencionados en la intro-ducción no discrimina entre infecciones subclínicas o enfermedades manifiestas.
Se sabe que el PCV2 puede causar una enfermedad manifiesta o una infección subclínica, y también se han descrito pérdidas económicas atribuidas a esta última condición, lo que es especialmente evidente cuando los cerdos no están vacunados (Segalés, 2015).
Los conocimientos actuales sobre el PCV3 son muy escasos en comparación con el PCV2, y en este momento muy pocos estudios han demostrado la cau-salidad de la enfermedad con el nuevo virus.
Hibridación in situDe hecho, la presencia de PCV3 asociada a las lesiones se ha demostrado mediante la hibridación in situ en muy pocos estudios (Phan et al., 2016; Arruda y otros, 2019; datos propios no publicados). Sin embargo, hasta el momento, esta técnica es la que mejor establece una supuesta asociación entre el agente y la enfermedad.
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Los conocimientos actuales sobre PCV3 son muy escasos comparados con los de PCV2.
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AsociacionesSobre la base de todos estos datos, el PCV3 se debe considerar una causa potencial de:
• Fallo reproductivo.
• Inflamación multisistémica.
• Encefalitis y miocarditis en lechones perinatales.
• PDNS.
• Periarteritis en lechones destetados.
DiagnósticoUn buen diagnóstico de una enfermedad infecciosa debe incluir:
• Signos clínicos o evidencia de una situación de rendimiento deficiente.
• Evaluación de los factores que intervienen en el desencadenamiento del problema.
• Detección del patógeno concreto asociado a las lesiones en los cerdos afectados en el momento de la aparición de la enfermedad. Este último punto es crucial, especialmente para ciertos agentes infecciosos como los PCV.
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Métodos molecularesAdemás, y de forma más generalizada, se han desarro-llado métodos moleculares desde el descubrimiento del PCV3 y se utilizan métodos de PCR (especialmente en tiempo real) para detectar el valor Ct o la cantidad de ADN viral en una muestra determinada (Ouyang et al., 2019).
Sin embargo, la patogénesis de esta infección viral es prácticamente desconocida y todavía no está claro qué significa una cierta cantidad de ADN de PCV3 presente en una muestra.
En consecuencia, estos métodos moleculares son exce-lentes instrumentos para la vigilancia de los virus, pero no son todavía los mejores para determinar la asociación con la enfermedad.
Monitorización de anticuerposOtro aspecto importante en el diagnóstico es la posibi-lidad de controlar los anticuerpos. Hasta ahora no hay kits comerciales de ELISA para detectar anticuerpos contra el PCV3.
En la bibliografía se han propuesto pocas pruebas (Ouyang et al., 2019), pero las dificultades en:• Aislar el virus (al menos no se ha publicado), y• obtener proteínas recombinantes virales (proteína
Cap) a gran escala…
…plantean un horizonte complicado para tener ese tipo de pruebas disponibles a corto plazo.
Como paralelismo con el PCV2, es muy probable que la detección de anticuerpos contra el PCV3 sea una gran herramienta de control pero no una ayuda para estable-cer un diagnóstico de la causalidad de la enfermedad.
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Los métodos moleculares son excelentes herramientas para la vigilancia de los virus, pero todavía no son los mejores para determinar la asociación de enfermedades.
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Valor Ct o cantidad de ADN viralAtendiendo al hecho de que cuanto mayor sea la carga viral, mayor será la probabilidad de asociación con la enfermedad (al menos para una serie de patógenos, incluido el PCV2):
• Una gran cantidad de copias de ADN viral, o
• un valor bajo Ct para PCV3…
…son indicios más claros de un posible vínculo con la aparición de enfermedades.
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Epidemiología del PCV3
El PCV3 es un “viejo” virus recientemente descubierto que:• Está muy extendido tanto en los cerdos domésticos como en los jabalíes.• Se ha encontrado en numerosas especies no Suidae.
Todavía está por determinar si estas especies son plenamente susceptibles a la infección y si desempeñan algún papel en la epidemiología del virus.
PCV3 en todas las edades
El PCV3 se puede encontrar en el cerdo doméstico de cualquier edad y pocos animales pueden sufrir infecciones persistentes.El virus se ha encontrado en varias condiciones clínicas y patológicas, pero todavía falta la prueba definitiva sobre su patogenicidad.Solo estudios recientes que utilizan la hibridación in situ han dado alguna pista sobre la causalidad de la enfermedad, ya que el ADN del PCV3 se encontró en lesiones inflamatorias de animales enfermos. La frecuencia de la enfermedad que origina y las condiciones en que se produce siguen siendo importantes interrogantes.
Conclusiones
Ausencia de aislados del PCV3
Es importante señalar que, hasta la fecha, la falta de disponibilidad de un virus que se pueda aislar fácilmente para desarrollar un modelo animal dificulta el progreso hacia la generación de conocimientos básicos sobre la patogénesis e inmunidad del PCV3.Es muy probable que estos aspectos se resuelvan pronto en el futuro, pero dependerá del esfuerzo que se dedique en la investigación de este nuevo agente patógeno en los próximos años.Además, en función del impacto demostrado del PCV3 en la sanidad, supuestamente se producirá el desarrollo de una vacuna.
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AgradecimientosLos autores desean agradecer la financiación del proyecto E-RTA2017-00007-00-00, del Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (Gobierno español).
También se reconoce la financiación del Programa CERCA/Generalitat de Catalunya al IRTA.
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