NEUROBIOLOGIA DE LA ESQUIZOFRENIA

FISIOPATOLOGIA DE LA ESQUIZOFRENIA

• La esquizofrenia es una enfermedad compleja, cuya etiología y fisiopatología es aún dificil de determinar. Sin embargo distintas hipótesis han surgido en los últimos años a fin de determinar sus causas. Ninguna de ellas es suficientemente abarcativa como para poder explicar todos los síntomas de la enfermedad.

CAUSALIDAD GENETICA

• Concordancia en gemelos monocigotos 40 a 50%. ¿Regulación genética diferencial?

• Riesgo en familiares de primer grado 5 a 10 veces mayor.

• La esquizofrenia sería la expresión fenotípica común de diversas anormalidades genéticas.

• Varios locis involucrados.

• Se tratan de definir fenotipos más específicos dentro de la heterogenicidad de la esquizofrenia.

• Clínicamente.

• Buscando marcadores biológicos o cognitivos asociados a la enfermedad cuyo genotipo sea más fácil de rastrear.

ENFERMEDAD DEL NEURODESARROLLO

• El proceso patológico ocurriría durante el desarrollo cerebral mucho antes de las manifestaciones clínicas.

• Infecciones virales, déficits nutricionales y stress durante el segundo trimestre del embarazo aumentarían riesgo de padecer esquizofrenia.

• Mayor número de complicaciones prenatales y obstétricas en pacientes esquizofrénicos.

• Frecuencia aumentada de anomalías físicas menores (como orejas bajas) y de anormalidades neuropsicológicas en niños pre-esquizofrénicos.

• Existen evidencias histopatológicas y bioquímicas de alteraciones en el desarrollo

y migración neuronal.

• Neuronas conteniendo NADPH- diaforasa reducidas en número en compartimiento superficial de la sustancia blanca subcortical de la CPF dorsolateral, pero aumentada en los compartimientos más profundos, lo que revelaría una muerte programada o una migración anormal de las neuronas del subplato cortical. Esto llevaría a una conectividad cortical alterada. (Akbarian y col)

• Reducción del 30 al 50% de reelina en la CPF y en hipocampo. Esta proteína actúa como una señal de freno y guía en la migración neuronal. Su reducción comprometería la formación de conexiones sinápticas.

LATENCIA

• Dado que los síntomas clínicos de la esquizofrenia recién comienzan a aparecer en los finales de la adolescencia o en la adultez joven, la hipótesis debería poder explicar esta latencia en la manifestación del proceso patológico.

• Daño neonatal en hipocampo ventral de ratas producía un aumento en la neurotrasmisión dopaminérgica mesolímbica y nigroestriada y mayor sensibilidad a antagonistas glutamatérgicos, posterior a la pubertad pero no previo a la misma. Es decir, una alteración hipocampal podría ser clínicamente siñente hasta pasada la pubertad. (Lipska y Weinberger)

• Feinberg asocia la esquizofrenia a una alteración del podaje (pruning) de sinapsis durante la adolescencia.

• Stevens la relaciona con una reinervación y conexión sináptica aberrante posterior a una lesión previa.

• Se han observado alteraciones en las proteínas sinápticas en la esquizofrenia, lo cual aportaría más evidencias de alteraciones en la conectividad cortical.

• Reducción de la sinaptofisina (parte integral de la membrana de la vesícula sináptica) y de la SNAP-25 (proteína participante del complejo de unión y fusión de la vesícula sináptica) en la corteza frontal y probablemente el hipocampo.

• En corteza cingulada estarían aumentadas la sintaxina y la t-SNARE.

• No hay evidencias de gliosis en la esquizofrenia lo que descartaría procesos neurodegenerativos.

• La ausencia de gliosis demostraría que las probables lesiones cerebrales causales se producirían antes del inicio de la respuesta glial (que comienza en el segundo trimestre del embarazo).

• No es patognomónico pero con gran frecuencia se observa dilatación de los ventrículos laterales y tercer ventrículo aún en los primeros episodios de la enfermedad.

• Se ha hallado también reducción del volumen cortical principalmente en sustancia gris de corteza de asociación

• La reducción en el volumen de la CPF no se debería a reducción en el número de neuronas, sino que podría deberse a una disminución de dendritas y de sinapsis en esa área (por disminución de proteínas sinápticas).

• Davis: Media docena de genes para oligodendrocitos (células productoras de mielina) malfuncionantes en esquizofrenia.

• Buschbaum: Alteración en la alineación de los axones en lóbulos frontales, indicando la presencia de trastornos en la sustancia blanca y en las fibras de conexión.

• Benes: Reducción del número de interneuronas GABAérgicas en la capa II de la corteza cingulada.

• Las interneuronas GABAérgicas corticales son estimuladas por el Glu a través de su receptor NMDA y a su vez inhiben a dichas neuronas glutamatérgicas.

• Olney y Farber: La pérdida de neuronas GABAérgicas produciría el mismo efecto que la hipofunción del receptor NMDA. La disminución de la neurotrasmisión mediada por los receptores NMDA sería un mecanismo esencial que explicaría aspectos clínicos y fisiopatológicos de la esquizofrenia. La hiperactividad dopaminérgica produciría una supresión de la liberación de Glu con la consiguiente reducción de la activación de los NMDA.

• El bloqueo de los receptores dopaminérgicos producido por los antipsicóticos desinhibiría la liberación glutamatérgica corrigiendo la hipofunción del receptor NMDA.

• Esta hipofunción es la base del modelo de psicosis producido por fenciclidina (PCP) y de la hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia.

• La PCP produce síntomas +, - y cognitivos.

• Bloquea las señales del receptor NMDA al fijarse al sitio sigma dentro del propio receptor.

• Los sitios sigma se hallan en alta densidad en estructuras límbicas y en áreas motoras del SNC.

• Han sido involucrados en la fisiopatología de la esquizofrenia.

• Sus ligandos producen síntomas psicóticomiméticos.

• El haloperidol se fija a él con alta afinidad.

• Su número es menor en la corteza temporal e hipocampo de pacientes esquizofrénicos.

• Paramesina, ligando sigma casi específico está siendo estudiado.

• Dado que en la esquizofrenia se produce la disfunción de varios sistemas de neurotrasmisión, se ha investigado el rol de la neurotensina como neuromodulador.

• Se halla disminuida en LCR de pacientes esquizofrénicos, existiendo una correlación positiva entre esta reducción y la severidad de la sintomatología.

• Los AP convencionales y atípicos incrementan liberación de la misma en el NAc. El aumento en el estriado sólo se da con los convencionales.

• La capacidad de los antipsicóticos de aumentar las concentraciones de neurotensinas se debería a su acción sobre los receptores dopaminérgicos y para algunos autores de los sitios sigma

• La administración central de neurotensina en animales produce efectos conductuales y bioquímicos similares a los producidos por los AP.

• Bissette y Nemeroff: La neurotensina funcionaría como un antipsicótico endógeno y su disfunción estaría involucrada en la fisiopatología de la esquizofrenia.

• Otros neuropéptidos tales como la somatostatina y el péptido Y están disminuidos en la corteza cerebral de pacientes esquizofrénicos aunque se desconoce aún su rol en la enfermedad.

LA HIPOTESIS DOPAMINERGICA DE

CARLSSON

SN-ATV DA

Glu

NAcGABA

CORTEZA

Normal

TALAMO