Clozapin in der Gerontopsychiatrie : retrospektive Studie ... · Aus dem Westfälischen Zentrum für Psychiatrie und Psychotherapie Bochum Universitätsklinik der Ruhr-Universität

Aus dem Westfälischen Zentrum für Psychiatrie und Psychotherapie BochumUniversitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum

Ärztliche Leitung: Prof. Dr. med. Dr. phil. Th. R. Payk

Clozapin in der Gerontopsychiatrie

Retrospektive Studie zu 68 antipsychotisch behandeltenälteren Patienten

INAUGURAL – DISSERTATIONzur

Erlangung des Doktorgrades der Medizineiner

Hohen Medizinischen Fakultätder Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt vonDagmar Lammerting

aus Hattingen2002

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr

Referent: Priv. Doz. Dr. med. S. Schröder

Korreferent: Prof. Dr. med. E. Klieser

Tag der Mündlichen Prüfung: 06.02.2003

III

Inhaltsverzeichnis

Abbildungsverzeichnis........................................................................................ V

Tabellenverzeichnis ............................................................................................ VI

Abkürzungsverzeichnis..................................................................................... VII

1 Einleitung und Fragestellung................................................................1

2 Theoretischer Hintergrund ....................................................................3

2.1 Pharmakotherapie im Alter .......................................................................3

2.2 Clozapin - allgemeine Aspekte .................................................................42.2.1 Geschichtliche Entwicklung ......................................................................42.2.2 Biochemie und Pharmakologie.................................................................62.2.3 Indikation und Dosis .................................................................................92.2.4 Pharmakokinetik.....................................................................................112.2.5 Pharmakodynamik..................................................................................112.2.6 Kontrollierte Anwendung ........................................................................16

2.3 Clozapin im Alter ....................................................................................162.3.1 Pharmakokinetik.....................................................................................162.3.2 Dosierung...............................................................................................172.3.3 Nebenwirkungen ....................................................................................172.3.4 Wechselwirkungen .................................................................................172.3.5 Clozapin bei Patienten mit Morbus Parkinson........................................18

2.4 Einsatz atypischer Neuroleptika in der Gerontopsychiatrie ....................182.4.1 Clozapin im Vergleich mit anderen atypischen Neuroleptika..................19

3 Patienten und Methode........................................................................21

3.1 Patienten ................................................................................................21

3.2 Methode .................................................................................................213.2.1 Art der Datenerfassung ..........................................................................213.2.2 Querschnittsanalyse (Gesamtkollektiv) ..................................................223.2.2.1 Orientierung an der Entlassungsmedikation...........................................223.2.2.2 Demografische Variablen und Behandlungssetting................................223.2.2.3 Bildung der Diagnosegruppen................................................................223.2.2.4 Erfassung der pharmakologischen Aspekte ...........................................23

IV

3.2.3 Längsschnittanalyse (Untergruppe)........................................................24

4 Ergebnisse............................................................................................25

4.1 Ergebnisse der Querschnittsanalyse am Gesamtkollektiv......................254.1.1 Erfassungszeitraum................................................................................254.1.2 Behandlungssetting und demografische Variablen ................................264.1.2.1 Allgemeines und Aufenthaltsdauer.........................................................264.1.2.2 Altersdurchschnitt...................................................................................274.1.2.3 Geschlechterverteilung...........................................................................284.1.2.4 Einnahmedauer von Clozapin ................................................................304.1.3 Diagnosenverteilung nach Geschlecht und Alter....................................304.1.4 Pharmakologische Ergebnisse ...............................................................334.1.4.1 Clozapintagesdosis ................................................................................334.1.4.2 Plasmaspiegel ........................................................................................354.1.4.3 Begleitmedikation ...................................................................................36

4.2 Längsschnittergebnisse: Clozapindosis und Behandlungs-zeitraum..................................................................................................40

5 Diskussion ............................................................................................43

5.1 Methodendiskussion...............................................................................43

5.2 Ergebnisdiskussion ................................................................................445.2.1 Beurteilung des Gesamtkollektivs, Vergleich der ambulant und

stationär behandelten Patienten.............................................................445.2.1.1 Erfassungszeitraum................................................................................445.2.1.2 Behandlungssetting und demografische Variablen ................................455.2.1.3 Indikationen: Diagnosen.........................................................................465.2.1.4 Pharmakologische Daten .......................................................................475.2.2 Beurteilung der Längsschnittuntergruppe...............................................53

5.3 Resümee der Diskussion .......................................................................53

5.4 Ausblick ..................................................................................................54

6 Zusammenfassung...............................................................................55

7 Literaturverzeichnis .............................................................................57

8 Danksagung..........................................................................................76

9 Lebenslauf ............................................................................................77

V

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Strukturformel von Clozapin...........................................................6

Abbildung 2: Rezeptorbindungsprofil von Clozapin ............................................7

Abbildung 3: Dopaminerge Bahnen [STAHL 1999].............................................8

Abbildung 4: Anzahl der Entlassungen mit Clozapin von 1986-2000................25

Abbildung 5: Durchschnittsalter und SD ...........................................................27

Abbildung 6: Prozentuale Verteilung männlicher und weiblicher Patienten

im Gesamtkollektiv, ambulant und stationär ................................29

Abbildung 7: Diagnosenverteilung im Gesamtkollektiv .....................................31

Abbildung 8: Verteilung von Clozapindosis, Alter und Diagnosen ....................33

Abbildung 9: Prozentuale Verteilung der Begleitmedikation .............................37

Abbildung 10: Clozapindosis (mg) im Längsschnitt (n=23) .................................41

VI

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Einteilung der Diagnosen.............................................................23

Tabelle 2: Anzahl der Entlassungen mit Clozapin und Entlassungen

insgesamt pro Jahr ......................................................................26

Tabelle 3: Altersstruktur: Gesamtkollektiv, ambulant und stationär

(Jahre) .........................................................................................27

Tabelle 4: Altersdurchschnitt: Männer und Frauen (Jahre)...........................28

Tabelle 5: Durchschnittsalter der Patienten � 70 Jahre ................................28

Tabelle 6: Durchschnittsalter der Patienten > 70 Jahre................................28

Tabelle 7: Geschlechterverteilung innerhalb der Gesamtgruppe sowie

innerhalb der ambulanten und stationären Untergruppe..............29

Tabelle 8: Geschlechterverteilung innerhalb der Altersuntergruppen...........30

Tabelle 9: Diagnosenverteilung des Gesamtkollektivs .................................30

Tabelle 10: Diagnosenverteilung bei Frauen und Männern ............................31

Tabelle 11: Diagnosen innerhalb der Altersgruppen ......................................32

Tabelle 12: TD und Alter aufgeschlüsselt nach Behandlungssetting und

Geschlecht im Gesamtkollektiv....................................................33

Tabelle 13: TD für die beiden Altersgruppen des Kollektivs, nach

Geschlecht differenziert. ..............................................................35

Tabelle 14: Clozapinplasmaspiegel (in ng/ml) ................................................36

Tabelle 15: Kombination anderer Medikamente .............................................36

Tabelle 16: Begleitmedikamente in den beiden Altersuntergruppen ..............37

Tabelle 17: Einteilung der Psychopharmakabegleitmedikation ......................39

Tabelle 18: Clozapineinnahmedauer für die Längsschnittkohorte ..................40

Tabelle 19: Dosisveränderungen im Längsschnitt ..........................................40

Tabelle 20: Dosisveränderung innerhalb des Behandlungszeitraums............42

VII

Abkürzungsverzeichnis

a anno

amb ambulant

CYP-450 Cytochrom P450

DF Freiheitsgrad (statistischer Kennwert)

Diff Differenz

D-1 Dopamin-1-Rezeptor



EEG Elektroenzephalogramm

EKG Elektrokardiogramm

EPS Extrapyramidale Störungen

Fk Formenkreis

5-HT 5-Hydroxytryptamin

5-HT 1A 5-Hydroxytryptamin 1A-Rezeptor

5-HT 1C 5-Hydroxytryptamin 1C-Rezeptor

5-HT 2 5-Hydroxytryptamin 2-Rezeptor

ICD International Classification of Diseases

Insg insgesamt

M Mittelwert

m männlich

M-1 Muskarin-Rezeptor-1

M-2 Muskarin-Rezeptor-2

Max Maximum

Med Medikamente

MD Median

Min Minimum

MNS Malignes Neuroleptisches Syndrom

n Anzahl (statistischer Kennwert)

ng Nanogramm

p probability (Irrtumswahrscheinlichkeit, statistischer Kennwert)

VIII

PET Positronenemissionstomographie

r Pearson Korrelationskoeffizient (statistischer Kennwert)

RR Blutdruckwert (systolisch/diastolisch) nach Riva-Rocci

SD Standardabweichung (standard deviation, statist. Kennwert)

SSRI Selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer

stat stationär

t t-Test Koeffizient (statistischer Kennwert)

TD Clozapintagesdosis

w weiblich

WHO World Health Organisation

ZNS Zentrales Nervensystem

1

1 Einleitung und Fragestellung

Aufgrund steigender Lebenserwartung und abnehmender Geburtenrate wächst

der Anteil älterer und insbesondere hochbetagter Menschen in unserer Gesell-

schaft in den nächsten Jahrzehnten stetig. Neuropsychiatrische Erkrankungen

sind im Senium häufig. So leidet 10% der Altenbevölkerung an Depression, 5% an

Demenz [SCHRÖDER 1998] und immerhin 1% an Schizophrenie [GURLAND und

GROSS 1982]. In psychiatrischen Kliniken beträgt der Anteil schizophrener Pati-

enten 35% und in Altenheimen 12% [SAJATOVIC et al. 1997]. Viele Alters-

depressive weisen Verarmungs-, Krankheits- oder Schuldwahn sowie andere psy-

chotische Phänomene auf. Auch bei Demenz kommen häufig psychotische

Symptome vor, wie z.B. Personenverkennungen, optische Halluzinationen oder

Verfolgungswahn. Im Rahmen einer integrativen Behandlung psychotischer Syn-

drome im Alter stellen Psychopharmaka und hier insbesondere Neuroleptika einen

zentralen Therapiebaustein dar.

Psychopharmaka gehören im Alter zu den am häufigsten verordneten Medika-

menten [SWEET und POLLOCK 1998]. Ihr therapeutischer Nutzen ist allerdings

gerade bei geriatrischen, multimorbiden Patienten mit erheblichen Risiken und

Nebenwirkungen verknüpft. Dies gilt speziell für Clozapin.

Mit Clozapin, einem Dibenzoepin, bestehen in Europa annähernd 30 Jahre phar-

makopsychiatrische Erfahrungen. Es gilt als erstes und prototypisches, atypisches

Neuroleptikum und erfreut sich nach wie vor großer Beliebtheit [MELTZER und

OKAYLI 1995], obwohl zwischenzeitlich mehrere neuere Antipsychotika zugelas-

sen worden sind. Hauptzielgruppe einer Clozapinbehandlung sind Schizophrene,

jüngeren und mittleren Lebensalters. Eine stärkere Zurückhaltung besteht bei der

Verordnung für alte Menschen, möglicherweise auch, weil für Senioren kaum

Daten zu Clozapin vorliegen.

Einzelfallberichte und Übersichtsarbeiten betonen die gute Wirksamkeit von

Clozapin bei alten Menschen bezüglich unterschiedlicher Grunderkrankungen.

Beispielsweise beschreiben RETZ und RÖSLER [1999] den Einsatz von Clozapin

als sinnvolle Alternative in der Gerontopsychiatrie. Gute Erfolge beim Einsatz in

der Geriatrie können allerdings nur unter Berücksichtigung des spezifischen

2

Nebenwirkungsprofils und der altersbedingt veränderten Pharmakodynamik erzielt

werden.

Weder zur klinischen Wirksamkeit, noch zur Anwendungssicherheit, noch zu

empfohlenen Dosierungen von Clozapin finden sich in der wissenschaftlichen Lite-

ratur zufriedenstellende, empirisch begründete Angaben für Patienten dieser

Altersgruppe. Die wenigen vorhandenen Studien über den Einsatz von Clozapin in

der Gerontopsychiatrie beschreiben retrospektiv jeweils nur kleine Fallzahlen.

Die folgende Arbeit untersucht als bislang größtes untersuchtes Kollektiv 68 clo-

zapinbehandelte ältere Psychiatriepatienten unter folgenden Fragestellungen:

1. Prozentualer Anteil der Clozapinfälle am gerontopsychiatrisch–stationären

Gesamtkollektiv 1986–2000

2. Behandlungssetting, Alter und Geschlecht

3. Diagnoseverteilung

4. Clozapintagesdosis in Abhängigkeit vom Alter und vom Plasmaspiegel sowie

von der Art der Begleitmedikation

3

2 Theoretischer Hintergrund

2.1 Pharmakotherapie im Alter

Das Erstellen von Richtlinien zur pharmakologischen Therapie im Alter ist auf-

grund folgender Besonderheiten schwierig: altersbedingte Veränderungen des

Metabolismus, Komorbidität und Polypharmakotherapie. Um einen individuellen

Therapieplan erstellen zu können, muss eine ausführliche Anamnese erhoben

werden [ZUBENKO und SUNDERLAND 2000].

Altersbedingte Veränderungen des MetabolismusIm Alter und insbesondere nach dem 65 Lebensjahr verändert sich die Pharmako-

kinetik physiologischerweise, allerdings interindividuell unterschiedlich stark. Die

Absorption von Medikamenten wird durch verminderte Magensäureproduktion,

veränderte Blutversorgung im Splanchnicusgebiet und durch Reduktion der

Absorptionsoberfläche reduziert.

Die Abnahme der Muskelmasse, das verminderte Plasmavolumen und der anstei-

gende Anteil des Körperfettes beeinflussen die Verteilung der pharmakologischen

Metaboliten.

Weiterhin können Funktionseinschränkungen der Leber auftreten und zwar durch

Reduktion der Lebermasse, Verminderung des Leberblutflusses, der Perfusion

und der hepatischen mikrosomalen Aktivität. Auch renale Veränderungen im

Bereich der glomerulären Filtrationsrate und der tubulären Funktion beeinflussen

die Pharmakokinetik [GREGORY und MC KENNA 1994].

MultimorbiditätEine weitere Schwierigkeit der gerontopsychiatrischen Pharmakotherapie ist durch

die Multimorbidität älterer Menschen und die damit verbundene Polypharmako-

therapie gegeben. Mit steigender Zahl chronischer Erkrankungen im fortgeschrit-

tenen Alter erhöht sich der Bedarf an medikamentöser Behandlung [ZUBENKO

und SUNDERLAND 2000]. JESTE et al. beschreiben 1996 in einer Studie, dass

annähernd 80% psychisch kranker, alter Menschen zusätzlich noch an einer

therapiebedürftigen, somatischen, chronischen Krankheit leiden. HELLING et al.

4

berichten 1987, dass nur 13% der Patienten im Alter von 65-70 Jahren keine

Medikamente einnehmen, bei Patienten über 85 Jahren der Anteil unbehandelter

gar nur noch 7% beträgt. Diese pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Ver-

änderungen haben zumeist eine Wirkungsverstärkung, eine schlechtere Toleranz

und manchmal sogar die gegenteilige (paradoxe) Wirkung des Medikaments zur

Folge. ZUBENKO und SUNDERLAND fassen 2000 in ihrem Artikel die gegenteili-

gen Wirkungen der Psychopharmaka zusammen:

Mögliche Auswirkungen auf

- ZNS: Sedierung, Verwirrung, Desorientierung, Gedächtnisbeeinflussung, und

Delir

- Periphere anticholinerge Effekte: Mundtrockenheit, Harnretention, Obstipation

- Motorik: Extrapyramidale Symptome, Tremor, vermehrte Sturzneigung, Gang-

unsicherheit

- Kardiovaskuläre Effekte: Hypotension, Reizleitungsstörungen

- weiteres: Agitation, Kopfschmerzen, vermehrtes Schwitzen, sexuelle Dysfunk-

tionen, gastrointestinale Beschwerden

ComplianceDas Problem der Non-Compliance ist ein wesentlicher Einflussfaktor in der phar-

makologischen Therapie. Der Anteil der älteren Patienten, die die Therapie-

empfehlungen nicht einhalten, wird auf 40 bis 75% geschätzt [COOPER et al.

1982].

Da es im Alter gehäuft zur Abnahme kognitiver Fähigkeiten kommt, wird das

Risiko von Nebenwirkungen dadurch verstärkt, dass Medikamente vergessen oder

falsche Dosierungen eingenommen werden.

2.2 Clozapin - allgemeine Aspekte

2.2.1 Geschichtliche Entwicklung

Trizyklische Substanzen sind seit Anfang des Jahrhunderts bekannt, allerdings

wurde die antipsychotische Wirkung des Trizyklikums Chlorpromazin erst 1952

5

von Delay und Deniker entdeckt. Bis zu diesem Zeitpunkt wurden Trizyklika als

Antihistaminika und Antiparkinsonmittel eingesetzt.

Auf der Suche nach weiteren antipsychotisch wirkenden Verbindungen wurde Clo-

zapin 1958 aus der Gruppe der Dibenzoepine mit etwa 2000 anderen neuen trizy-

klischen Substanzen entwickelt und 1960 erstmals im Tierexperiment getestet. Die

damalige Definition eines Neuroleptikums bezog sich neben dem Apomorphin-

antagonismus vorwiegend auf die kataleptogene Wirkung. Da Clozapin dieser

Anforderung aber nicht entsprach und einen anticholinergen und antiadrenergen

Wirkungsmechanismus zeigte, wurde dem Wirkstoff zunächst kaum Beachtung

geschenkt. Eine erste 1962 erstellte klinische Studie an chronisch-produktiv

Schizophrenen konnte trotz ihrer positiven Ergebnisse die Fachwelt nicht über-

zeugen.

Erst 1971 lag eine ausreichende Anzahl Studien zu Clozapin vor, so dass die

Zulassung 1972 in 33 Ländern erfolgte. Clozapin hatte sich in den Studien als

potentes Neuroleptikum erwiesen und zwar mit folgenden Merkmalen: rasche

initiale Sedierung, antipsychotischer Effekt etwa ab dem 20. Tag und Verbesse-

rung der Negativsymptomatik etwa ab dem 40. Tag ohne Parkinsonoid oder Spät-

dyskinesien [FISCHER-CORNELSSON und FERNER 1975]. Nachdem 1975 auch

die Zulassung für Finnland erfolgte, kam es dort und in der Schweiz im ersten

Anwendungsjahr zu hämatologischen Zwischenfällen in Form von Granulozyto-

penien bis hin zu Agranulozytosen mit 8 Todesfällen. Diese Vorfälle nahmen die

Zulassungsbehörden einiger Länder zum Anlass, das Medikament wieder vom

Markt zu nehmen. Seit 1979 unterliegt die Verschreibung des Medikaments in der

Bundesrepublik strengen Auflagen (siehe 2.2.6. Richtlinien der kontrollierten

Anwendung) [DOSE 1997].

Studien von KANE et al. 1988, HONIGFELD et al. 1984, sowie von MELTZER et

al. 1989 unterstützten die Zulassung von Clozapin in den USA [KLIMKE und

KLIESER 1992]. Dort ist es Ende 1989 unter dem Handelsnamen Clozaril� mit

eingeschränkter Indikation unter Einführung eines speziellen Monitoring Pro-

gramms zugelassen worden. In neueren Studien [STEPHENS 1990, PERRY et al.

1991] konnte für Clozapin sogar eine überlegene Wirkung bei Therapieresistenz

gegenüber klassischen Neuroleptika nachgewiesen werden.

6

In Deutschland ist Clozapin unter dem Handelsnamen Leponex® zugelassen

(Herstellerfirma: Novartis Pharma GmbH), neuerdings (nach Abschluß der Daten-

erfassung unserer Studie) auch unter dem Handelsnamen Elcrit® (Herstellerfirma:

Pfizer).

2.2.2 Biochemie und Pharmakologie

Clozapin gehört zur Gruppe der trizyklischen Neuro-

leptika. Die Strukturformel von Clozapin lässt ein

Dibenzoepin-Derivat erkennen. Die Methyl-

piperazinylseitenkette ist in Stellung 8 chlor-

substituiert.

Abbildung 1: Strukturformel von Clozapin

Die chemische Bezeichnung des Moleküls lautet: 8-Chlor-11 (4-methyl-1

piperazinyl)-5H-dibenzo (b, e)(1,4) epin mit der Summenformel C18,H19,N4Cl

[WAGSTAFF et al. 1995].

Der besondere Wirkungsmechanismus konnte bis heute letztlich nicht befrie-

digend geklärt werden.

Auf das Rezeptorbindungsprofil wird im folgenden kurz eingegangen: Clozapin

zeigt hohe Affinitäten zu D-1-, D-4-, alpha-1-, 5-HT1c-, 5-HT2- und muskarinerge

M-1-Rezeptoren, niedrige zu D-2-, D-3-, D-5-, 5-HT1a-, 5-HT3-, alpha-2- und

muskarinerge M-2-Rezeptoren [MARKSTEIN 1994]. Zusätzlich weist Clozapin

eine starke antihistaminerge Aktivität auf [FARDE und NORDSTRÖM 1992].

7

H 1

� 2 � 1

5HT 1A

5HT 2A

D 2D 1M 1

H 1

� 2 � 1

5HT 1A

5HT 2A

D 2D 1M 1

Abbildung 2: Rezeptorbindungsprofil von Clozapin

Positronenemissionstomografische Studien können belegen, dass mit Clozapin

eine partielle Blockade der postsynaptischen D-1- und D-2-Rezeptoren nur soweit

erfolgt, wie Überaktivitäten in limbischen Arealen reduziert werden und gleichzeitig

Unteraktivitäten im frontalen Kortex entgegenwirken [MARKSTEIN 1994]. PET-

Untersuchungen zeigen ebenfalls, dass Clozapin sich hinsichtlich seiner Bindung

an D-2-Rezeptoren atypisch verhält: Während konventionelle Neuroleptika in kli-

nisch üblichen Dosen die Rezeptoren zu 70-85% besetzen, liegt die Besetzung

durch Clozapin mit 40-60% signifikant niedriger [FARDE 1994].

8

Abbildung 3: Dopaminerge Bahnen [STAHL 1999]

Zu den Affinitäten von Clozapin gegenüber Rezeptoren und Sub-Rezeptoren in

unterschiedlichen Hirnregionen als Grundlage der Wir7kungen und Nebenwir-

kungen können bis heute keine gut gesicherten Aussagen gemacht werden

[MARKSTEIN 1994].

Nachfolgend werden die verschiedene theoretische Ansätze bezüglich der Phar-

makodynamik von Clozapin behandelt.

Auf der Ebene der D-1- und D-2-Rezeptoren wird vermutet, dass die schwache

Blockade der D-2-Rezeptoren für eine antipsychotische Wirkung ausreicht, ohne

extrapyramidale Störungen hervorzurufen [COWARD et al. 1989]. Die Wirkung auf

sonst therapieresistente Patienten kann durch die stärkere D-1- Rezeptorblockade

erklärt werden [FARDE et al. 1989, COWARD et al. 1992]. Weiterhin findet man

bei langer Clozapingabe keine Zunahme der Dopaminrezeptordichte im

nigrostriatalen Bereich. Eine wesentlich kürzere Rezeptorblockade durch Clozapin

im Vergleich zu Haloperidol bewirkt, dass es zu keiner Supersensitivität der

striären Dopaminsysteme kommt [COWARD et al. 1989].

9

Betrachtet man die Dichteverhältnisse von D-1- und D-2-Rezeptoren in den ver-

schiedenen Hirnarealen, so zeigen DE KEYSER et al. 1988 in autoradiografischen

Untersuchungen, dass sich im Striatum ein ausgeglichenes Dichteverhältnis zeigt,

während in limbischen und kortikalen Strukturen das Verhältnis zugunsten der D-

1-Rezeptoren verschoben ist. Ausgehend von der Überlegung, dass der

erwünschte antipsychotische Effekt der Neuroleptika über die Dopaminblockade

im limbischen und die unerwünschten extrapyramidalen Nebenwirkungen über die

Dopaminblockade im nigrostriären Bereich vermittelt werden, kann der therapeu-

tische Effekt und das Fehlen der EPS-Nebenwirkungen in der selektiven Blockade

der Dopaminrezeptoren im mesolimbischen Bereich erklärt werden [BLAHA und

LANE 1987].

Clozapin zeigt in Bezug auf die Dopamin-Subtypen eine besondere Affinität zum

D-4-Rezeptor [COWARD 1992], der vorwiegend in kortikalen und limbischen Hirn-

arealen vorkommt und möglicherweise für die antipsychotische Wirkung eine

wesentliche Rolle spielt [SEEMANN 1992]. Entsprechend liegen Daten vor,

wonach die D-4-Rezeptorkonzentration bei Schizophrenen erhöht ist [TAMMINGA

1994].

Andere Autoren vermuten als Grundlage des „atypischen“ Nebenwirkungsprofils

das Verhältnis der Wirkungen auf D-2- und 5-HT2- Rezeptoren: neben schwachen

Antagonismus am D-2-Rezeptor besteht nämlich ein starker Antagonismus am 5-

HT2-Rezeptor. Diese gleichzeitige Blockade könnte für die günstige Wirkung auf

die Negativsymptomatik verantwortlich sein und einen Schutz vor extrapyrami-

dalen Nebenwirkungen bieten [MELTZER et al. 1989].

2.2.3 Indikation und Dosis

Clozapin ist zur Anwendung bei akuten und chronischen Formen der Schizophre-

nie zugelassen [NABER und MÜLLER-SPAHN 1998]. Die Behandlungsbestim-

mungen unterliegen jedoch den Richtlinien der kontrollierten Anwendung (siehe

2.2.6). Verschiedene Autoren empfehlen jedoch weitere Anwendungsgebiete, so

z. B. BANDELOW [1992], der Clozapin auch bei schizoaffektiven Psychosen, ja

sogar gegen Schlafstörungen empfiehlt. BURCHARD [1992] befürwortet eine Clo-

zapintherapie sowohl bei blanden schizophrenen Psychosen, als auch bei thera-

10

pieresistenten Depressionen. Der Einsatz bei Parkinson-Patienten mit paranoiden

Symptomen unter dopaminerger Therapie ist weit verbreitet [FISCHER 1992].

Nachdem Clozapin keinen Einfluss auf den Prolaktinspiegel hat, ist sein Einsatz

auch bei Wochenbettpsychosen möglich.

Auch zu anderen Indikationen wie z.B. Tremor [FISCHER 1992] und zur Behand-

lung der Huntington´schen Krankheit [DOSE 1992] liegen kasuistische Erfahrun-

gen vor.

DosisDie optimale Tagesdosis für Clozapin unterliegt einer großen Schwankungsbreite,

da die Dosis von der Schwere des Krankheitsbildes, der somatischen Komorbidität

und den Nebenwirkungen abhängig ist. Aufgrund der erheblichen interindividuellen

Verträglichkeits– und Wirksamkeitsunterschiede ist in jedem Fall eine einschlei-

chende Dosierung nötig. Nach neueren Informationen von NOVARTIS PHARMA

GMBH sollte die Initialdosis bei 12,5 mg liegen (einmal bis zweimal am 1.Tag) und

die schrittweise Erhöhung mit 25-50 mg täglich erfolgen. In den ersten Tagen wer-

den mehrfach tägliche RR-Messungen empfohlen, da es initial gehäuft zu

orthostatischen Hypotonien und anderen Kreislaufdysregulationen kommt [DOSE

1997]. Bei Risikopatienten sollten EKG- und EEG-Kontrollen erfolgen [RETZ und

RÖSLER 1999]. Für ältere Patienten und Patienten mit anderen organischen

Erkrankungen liegen keine empirisch begründeten Dosierungsempfehlungen vor.

Die aktuell empfohlene Höchstdosis liegt bei 600 mg/d, als empfohlene Erhal-

tungsdosis werden verschiedene Richtwerte angegeben: Während die NOVARTIS

PHARMA GMBH 25-200 mg/d angibt, sprechen andere Autoren von 100-400

mg/d [DOSE 1997]. Zusätzlich ist zu berücksichtigen, dass wegen verstärkter

Nebenwirkungen eine Einzeldosis 200 mg nicht überschreiten sollte [HUMMER et

al. 1994]. Die Bestimmung des Plasmaspiegels ist für die Routine nicht zu

empfehlen, da es keine signifikante Korrelation zwischen Konzentration und Wirk-

samkeit gibt [OBERBAUER et al. 1994].

11

2.2.4 Pharmakokinetik

Nach oraler Applikation wird Clozapin unabhängig von der Nahrung zu 95%

absorbiert und in weniger als 25 Minuten resorbiert [SANDOZ 1991]. Die maxi-

male Plasmakonzentration kann bereits nach 3 Stunden erreicht sein, wobei es

nach HARING et al. [1989] u.a. durch Geschlecht, Alter und Rauchverhalten zu

großen interindividuellen Schwankungen kommen kann. Clozapin ist im Blut zu

99% an Plasmaproteine gebunden. Durch den „first-pass“-Effekt werden ca. 40%

des Wirkstoffs eliminiert. Clozapin wird in der Leber durch das Cytochrom P-450-

System metabolisiert, größtenteils durch die Isoenzyme CYP-450 1A2 und 2D6.

Inwieweit CYP-450 3A4 bei der Verstoffwechselung eine Rolle spielt, ist nicht ganz

geklärt [TAYLOR 1997]. Von den vier dabei entstehenden biologisch aktiven

Metaboliten ist nur das demethylierte Norclozapin klinisch relevant [WAGSTAFF

und BRYSON 1995]. Die Ausscheidung erfolgt zu 95% in metabolisierter Form als

demethyliertes Norclozapin und N-Oxyd-Clozapin zu 40% biliär und zu 60% über

den Urin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für Clozapin 16 Stunden, nach 6-

10 Behandlungstagen ist in der Regel ein „steady state“ erreicht [GRIMM 1987].

2.2.5 Pharmakodynamik

WirkungsweiseKANE et al. zeigen 1988 in einer Vergleichsstudie mit Chlorpromazin, dass Cloza-

pin in der Therapie chronischer therapieresistenter Schizophrenie den klassischen

Neuroleptika deutlich überlegen ist. Klinische Therapieerfolge können sowohl in

der Langzeitbehandlung (>12 Monate) [MELTZER et al. 1990] als auch in der

Akuttherapie verzeichnet werden [GALLHOFER 1992]. Die Wirkung dieser Sub-

stanz tritt bereits in den ersten Behandlungstagen auf. Dabei steht zunächst die

Dämpfung von psychischer und psychomotorischer Erregung im Vordergrund. Es

kommt zur Linderung von Angst, innerer Spannung, Aggressivität und Schlafstö-

rungen. Ab der 2. Behandlungswoche kommt es zusätzlich zu einer ausgeprägten

antipsychotischen Wirkung [BLEEHEN 1993, S. 34] Sowohl Plussymptome [KANE

et al. 1988] wie Halluzinationen, Wahnsymptome, formale Denkstörungen und

Katatonie als auch Minussymptome wie Affektverflachung, emotionaler und

sozialer Rückzug, Apathie und psychomotorische Verlangsamung werden bei

12

längerfristiger Gabe deutlich verbessert [GALLHOFER 1992, DEISTER et al.

1992, BREIER et al. 1994].

NebenwirkungenNebenwirkungen treten bei 76% der Patienten auf, bei 17% führen sie zum Abset-

zen des Medikaments [GAERTNER et al. 1989], weshalb die Entwicklung neuer

Neuroleptika vor diesem Hintergrund völlig gerechtfertigt ist.

Ein Teil der Nebenwirkungen von Clozapin ist dosisabhängig [NABER et al. 1992].

Am häufigsten kommt es zu vegetativen Begleiterscheinungen (vor allem in der

Anfangsphase s.o.). Um gegebenenfalls Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen,

Tachykardie oder Obstipation zu minimieren, sollte eine langsamere Dosisstei-

gerung, beispielsweise nur alle 3 Tage erfolgen [NABER und HIPPIUS 1994].

� Hämatologische Veränderungen

Unter Clozapin kommt es nicht selten zu Veränderungen des weißen Blutbildes.

Von einer Leukopenie spricht man bei einer Verminderung der weißen Blutkör-

perchen unter 4000/mm³. Eine Granulozytopenie liegt bei einer Anzahl neutro-

philer Granulozyten unter 1500/mm³ vor (Häufigkeit unter Clozapinbehandlung

von ca. 3%) [WAHLLÄNDER 1992]. Die gravierendste Nebenwirkung von Clo-

zapin stellt die Agranulozytose dar (Abfall der neutrophilen Granulozyten unter

500/mm³). Die Inzidenz dieses lebensbedrohlichen Krankheitsbildes beträgt ca.

0,8% der Clozapinbehandlungen [LIEBERMAN und ALVIR 1992]. Die Pathoge-

nese der Agranulozytose ist trotz plausibler immunologischer Erklärungs-

ansätze letztlich ungeklärt [SCHELLBERG 2001]. Diskutiert werden außerdem

toxisch–metabolische Einflüsse infolge Radikalbildung sowie eine genetische

Disposition. Dabei scheinen Frauen und ältere Menschen gefährdeter zu sein.

Bei 70% der Agranulozytosefälle lag eine Komedikation mit einem weiteren

agranulozytoseauslösenden Medikament vor [WAHLLÄNDER 1992]. Eine

Schädigung tritt allerdings dosisunabhängig auf, so dass auch bei minimalen

Dosierungen sorgfältige Kontrollen notwendig sind. Erste Anzeichen auf eine

Schädigung sind nur mit Hilfe regelmäßiger Blutbildkontrollen zu erfassen. Die

Inzidenz hämatologischer Komplikationen ist im 2. und 3. Behandlungsmonat

am höchsten [WAHLLÄNDER 1992]. Richtlinien der kontrollierten Anwendung

13

sehen daher eine wöchentliche Leukozytenzählung in den ersten 18 Behand-

lungswochen vor, danach auf Dauer monatlich. Klinische Symptome, die auf

eine Veränderung des Blutbildes hinweisen, treten erst bei schwerwiegender

Schädigung der zellulären Abwehr auf. Diese Patienten leiden unter Fieber,

Schüttelfrost, Halsschmerzen, Mundschleimhautentzündungen und gestörter

Wundheilung [MÜLLER-SPAHN und KURZ 1994]. Im Falle einer Agranulo-

zytose muss das Medikament sofort abgesetzt werden und der Patient minde-

stens 4 Wochen internistisch-hämatologisch überwacht werden [ALVIR et al.

1993]. Die Verabreichung granulozytenstimulierender Medikation ist aus vitaler

Indikation erforderlich [BARNAS et al. 1992], ebenso eine prophylaktische

Breitbandantibiose und eine Quarantäne auf einer peripheren internistischen

Station.

Weitere Blutbildstörungen wie Leukozytose, Eosinophilie [MÜLLER-SPAHN und

KURZ 1994] und Thrombozytopenie können auftreten.

� Zentrales Nervensystem

Aufgrund des Rezeptorwirkungsprofils kommt es bei 16 bis 33% zu Beginn der

Therapie zu Sedation [KLIMKE und KLIESER 1995]. In den meisten Fällen

nimmt sie innerhalb der ersten Wochen wieder ab, führt allerdings bei 1,6%

zum Absetzen von Clozapin [GROHMANN et al. 1989].

EEG und Krampfanfälle

Veränderungen im EEG werden bei der Mehrzahl, nämlich bei 61,5% der Pati-

enten beobachtet, wobei zumeist Verlangsamungen des Grundrhythmus,

paroxysmale und nicht paroxysmale Dysrythmen, sowie Spike-Wave-Komplexe

auftreten [MALOW et al. 1994]. Schwere Allgemeinveränderungen wurden in

0,2% der Fälle gefunden und damit nicht häufiger als unter Therapie mit ande-

ren Neuroleptika. Da Clozapin - wie viele andere Neuroleptika - die Krampf-

schwelle senkt, ist die Indikation bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie,

organischen Hirnschäden und Patienten, die eine Kombinationstherapie mit

anderen Psychopharmaka erhalten, kritischer zu stellen. PACIA [1994] konnte

in seiner Studie bei 1,3% aller Patienten meist generalisierte tonisch-klonische

Krampfanfälle beobachten. Dabei war die Häufigkeit des Auftretens dosisab-

14

hängig: bis 300 mg/d 1%, bei 300-600 mg/d 2,7%, bei > 600 mg/d bereits 4,4%

[NABER et al. 1990, HARING et al. 1994].

� MNS

Ob Clozapin ein Malignes neuroleptisches Syndrom auslösen kann, ist umstrit-

ten. Obwohl in Einzelfällen das Auftreten eines MNS unter Clozapin in Kombi-

nation mit anderen Psychopharmaka beschrieben wurde [MILLER et al. 1991,

DASGUPTA und YOUNG 1990], empfehlen andere Autoren, Clozapin als

Medikament der Wahl nach einem durchstandenen, malignen neuroleptischen

Syndrom einzusetzen [WELLER und KORNHUBER 1993].

� Vegetative Nebenwirkungen durchmachen

Vegetative Nebenwirkungen treten hauptsächlich aufgrund der starken anticho-

linergen und alphaadrenolytischen Wirkung von Clozapin auf. Vor allem nachts

kommt es zu starker Hypersalivation [KLIMKE UND KLIESER 1995], vereinzelt

auch zu Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, veränderter Schweißse-

kretion und intestinalen Beschwerden, vorwiegend Obstipation.

� Kardiovaskuläre Störungen

Besonders zu Behandlungsbeginn werden orthostatische Hypotension und

Tachykardien beschrieben. Die Tachykardie korreliert signifikant mit der Dosis

[NABER et al. 1992] und ist bei Bedarf beispielsweise mit einem beta Blocker

zu behandeln.

� Gewichtszunahme

Bei Langzeitbehandlung kann es zu einer erheblichen Gewichtszunahme kom-

men, ausgeprägter als mit anderen Neuroleptika. KLIMKE und KLIESER

beschreiben 1992 bei einer einjährigen Therapie mit Clozapin eine durch-

schnittliche Gewichtszunahme von 2,5-5,0 kg [BRÖMEL et al. 1999]. Nach

UMBRICHT et al. [1994] beträgt die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eini-

ger Monate 9 kg, so dass eine Reduktion oder gar das Absetzen von Clozapin

hieraus resultieren kann.

15

� Transaminasenveränderungen

GÄRTNER beschreibt 1989 einen Anstieg der Leberenzyme in 50% der Fälle.

Er empfiehlt regelmäßige Kontrollen der Transaminasen.

KombinationsbehandlungTrotz genereller Empfehlungen, Clozapin als Monotherapie einzusetzen

[WANDER 1993], wird in 40-45% der Fälle jedoch eine Kombinationstherapie

angewendet [MÜLLER-SPAHN et al. 1992]. Allerdings kommt es hierbei gehäuft

zu deliranten Syndromen, Fieber, EEG-Veränderungen und Hypersalivation

[GAEBEL et al. 1994].

Aufgrund der erwähnten hämatologischen Nebenwirkungen sollte Clozapin nicht

mit Medikamenten kombiniert werden, die ebenfalls blutbildschädigende Wirkung

haben können (z.B. Carbamazepin, Metamizol u.v.a.m.) [GERSON et al. 1991].

Bei der Kombination von Clozapin mit anderen zentral wirksamen Medikamenten

ist wegen der möglichen Wirkungsverstärkung auf Rezeptorebene, aber auch

durch Beeinflussung des Clozapinplasmaspiegels [BELL et al. 1998], Vorsicht

geboten. Alarmierende Einzelfallberichte einer Vervielfachung des Clozapin-

Serumspiegels unter Fluvoxamin [SZYMANSKI et al.1991] seien beispielhaft

genannt.

GROHMANN et al. beschreiben 1989 für die Kombination mit Benzodiazepinen

ein erhöhtes Risiko für Blutdruckabfall, Atemdepression und Bewusstlosigkeit. Die

Häufung deliranter Syndrome bei der Kombination mit Antidepressiva wird auf die

Summierung der anticholinergen Effekte zurückgeführt. Die Kombinationstherapie

mit Phasenprophylaktika verdient aufgrund des Clozapineinsatzes bei schizo-

affektiven Psychosen besondere Beachtung. Carbamazepin wird (s.o.) wegen des

eigenen Leukopenierisikos nicht empfohlen [GERSON et al. 1991], bei Lithium

wird vor neurotoxischen Erscheinungen wie Delir, Krampfanfälle oder Enzephalo-

pathien gewarnt [GRIMM 1987].

Weitere Wechselwirkungen entstehen durch Konkurrenz um die Plasmabindungs-

kapazität, da Clozapin zu 92-95% an Proteine im Plasma gebunden ist. Medika-

mente wie z.B. Neuroleptika, Antidepressiva und blutgerinnungshemmende Stoffe

16

können zu einer Veränderung der Plasmakonzentration von Clozapin führen und

so das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen.

2.2.6 Kontrollierte Anwendung

Aufgrund der oben aufgeführten Risiken unterliegt die Behandlung mit Clozapin

den Richtlinien der kontrollierten Anwendung. Diese Richtlinien umfassen eine

rechtswirksame Einwilligung des Patienten nach erfolgter Aufklärung über die

Risiken und Nebenwirkungen und insbesondere über die Notwendigkeit regel-

mäßiger Blutbildkontrollen. Bei Patienten, die unter gesetzlicher Betreuung stehen,

muss eine zusätzliche Einwilligung des Betreuers vorliegen. Eine vormundschaft-

liche Genehmigung bei einer Clozapinbehandlung gemäß § 1904 BGB ist auf-

grund des insgesamt geringen Behandlungsrisikos nach psychiatrischer und juris-

tischer Einschätzung nicht erforderlich [NEDOPIL 1993, DOSE 1994]. Die gegen-

teilige Auffassung wird nur randständig vertreten [SCHREIBER 1991].

Zusätzlich besteht eine eingeschränkte Indikation, d.h. Clozapin darf nur bei Pati-

enten eingesetzt werden, bei denen unter Behandlung mit anderen Neuroleptika

keine ausreichende Remission erzielt werden kann (Non-Response) oder bei

denen intolerable Nebenwirkungen aufgetreten sind.

Die Durchführung von Kontrolluntersuchungen umfasst die Bestimmung des Diffe-

rentialblutbildes und der Thrombozytenanzahl vor Therapiebeginn, wöchentliche

Ausstriche in den ersten 18 Therapiewochen und monatliche Kontrollen, solange

das Medikament verabreicht wird. Clozapin muss nach Unterschreiten der o.g.

Grenzwerte für Leukozyten und Überschreiten der Zahl der eosinophilen Granulo-

zyten abgesetzt werden.

2.3 Clozapin im Alter

2.3.1 Pharmakokinetik

Clozapin wird - wie die meisten Psychopharmaka - in der Leber metabolisiert. Ob

ein Einfluss des Alters auf die Aktivität des CYP-450-Systems existiert, ist nach

JERLING et al. [1997] nicht bekannt. Andererseits vermuten BELL et al. [1998]

aufgrund altersbedingter Veränderungen des Isoenzyms Cytochrom P450 3A4E

17

im Alter eine Veränderung des Clozapinmetabolismus. Auch HARING et al. [1990]

führen die Erhöhung des Clozapinplasmaspiegels, insbesondere bei älteren

Frauen, auf diese Funktionseinbußen zurück.

2.3.2 Dosierung

Im Alter wird nur noch 25-50% der für jüngere Patienten empfohlenen Dosis benö-

tigt und diese sollte auch langsamer gesteigert werden. Studien belegen, dass

sich bei 45-54jährigen im Vergleich zu 18-26jährigen bei gleicher Tagesdosis der

Plasmaspiegel verdoppelt [CHENGAPPA et al. 1995].

2.3.3 Nebenwirkungen

Durch den Alterungsprozess kommt es zu einer unterschiedlich ausgeprägten

regionalen Abnahme der Neuronen-, Synapsen- und Rezeptordichte mit der Folge

veränderter Neurotransmittergleichgewichte [RETZ et al. 1997]. Die physio-

logischen Veränderungen der aminergen und histaminergen Transmitterver-

hältnisse korrelieren mit den häufigen Nebenwirkungen wie Sedation (17,9%),

Sialorrhoe (14,4%) und Orthostaseprobleme (11,2%).

Die altersbedingte Verschiebung des Gleichgewichts zwischen inhibitorischen und

exzitatorischen Neurotransmittern verstärkt die Anfälligkeit für epileptische Anfälle.

während die anticholinerge Potenz von Clozapin das Risiko eines Delirs erhöht

[PRAKASH 2000].

Veränderungen auf Rezeptorebene können zusätzlich zu einer vermehrten

Empfindlichkeit anderer Organe, bspw. des kardiovaskulären Systems, führen

[RETZ und RÖSLER 1999]. Außerdem verstärkt erhöhtes Alter die Agranulo-

zytosegefahr [ALVIR et al. 1993].

2.3.4 Wechselwirkungen

Wechselwirkungen werden häufig bei Medikamenten beobachtet, die ebenfalls

durch die mikrosomale Monooxygenasen CYP-450- Enzymfamilie verstoffwechselt

werden. Die große Anzahl von Arzneimitteln, aber auch Genussmitteln, die die

Enzyme unterschiedlich hemmen oder anregen (z.B. Induktoren wie Omeprazol,

Tabakrauch, Dexamethason oder Inhibitoren wie Koffein, Chinolone, SSRI, Vera-

18

pamil), können besonders im Alter schnell zu unerwarteten Veränderungen des

Clozapin-Plasmaspiegels führen [RETZ und RÖSLER 1999].

Auf Interaktionen mit Antidepressiva aus der Gruppe der selektiven Serotonin-

wiederaufnahmehemmern (SSRI) sollte bei der psychopharmakologischen Kom-

binationsbehandlung besonders geachtet werden [CENTORRINO et al. 1996].

Dabei gilt es zu berücksichtigen, dass – insbesondere in der Kombination mit

Fluoxetin und Fluvoxamin – der Clozapinserumspiegel auf ein Vielfaches anstei-

gen kann, was gerade bei älteren Patienten rasch zu Intoxikation führt.

2.3.5 Clozapin bei Patienten mit Morbus Parkinson

Bei Parkinson-Patienten, die mit Dopamimetika behandelt werden, treten mit fort-

schreitendem Krankheitsverlauf häufiger psychotische Symptome auf [RETZ und

ROESLER 1998]. Clozapin als atypisches, neues Neuroleptikum zeigt gegenüber

den klassischen Neuroleptika den Vorteil, dass es nicht nur die psychotischen

Entgleisungen positiv beeinflusst, sondern auch die Parkinsonbeschwerden

[WOLTERS et al. 1989].

2.4 Einsatz atypischer Neuroleptika in der Gerontopsychiatrie

Die Inzidenz extrapyramidalmotorischer Störungen ist im Alter erhöht und entspre-

chende Vulnerabilität wissenschaftlich belegt [SWEET und POLLOCK 1998]. Alle

Antipsychotika sind anti-dopaminerg wirksam, dies unter Umständen auch im

nigrostriären System. Daher haben alle, insbesondere die früheren, sogenannten

konventionellen Neuroleptika, die unangenehme Eigenschaft, zumindest potentiell

die motorischen Funktionen zu verschlechtern. Clozapin stellt die „Muttersubstanz“

moderner, weniger nebenwirkungsträchtiger, insbesondere weniger extrapyra-

midal-motorisch beeinträchtigender Substanzen dar und zeichnet sich bei dyski-

netischen Syndromen sogar durch eine „antidyskinetische“ Kraft aus. Durch diese

Kombination von guter antipsychotischer Potenz und fehlender oder sogar günsti-

ger Auswirkung auf die Motorik müsste diese Substanz insbesondere bei älteren

Menschen Vorzüge aufweisen. Clozapin hat aber gleichzeitig einige sehr negative

Eigenschaften, die sich auch wiederum beim älteren Menschen besonders ungün-

stig auswirken: Hierzu zählt die kräftige anticholinerge, die kardiotoxische, die

19

epileptogene und die kreislaufdestabilisierende Wirkung [ZAYAS und

GROSSBERG 1998]. Bei Alzheimerpatienten mit ihrem cholinergen Defizit, bei

kreislaufinstabilen und bei herzinsuffizienten Patienten sowie bei Epileptikern ist

Clozapin also mit äußerster Achtsamkeit einzusetzen. Als weitere unerwünschte,

allerdings beim älteren Menschen weniger stark den Einsatz limitierende Wirkun-

gen, seien weiterhin die häufig anzutreffende Gewichtszunahme und die subjektiv

bisweilen intolerable Hypersalivation zu nennen.

Die Überlegenheit der neueren (atypischen) Neuroleptika gegenüber den konven-

tionellen Neuroleptika ist gerade beim älteren Menschen mit seiner höheren EPS-

Vulnerabilität relevant [SWEET und POLLOCK 1998, WEINER et al. 1996, MC

KEITH et al. 1992, ROSEN et al.1990]. Trotz seiner erheblichen anticholinergen

Wirkung scheint Clozapin zu einer Verbesserung kognitiver Funktionen zu führen

[GALLETLY et al. 1999], was laut MAIXNER et al. [1999] ganz allgemein für die

atypischen Neuroleptika zutrifft. Welche der inzwischen recht zahlreichen atypi-

schen Substanzen für den psychotischen Alterspatienten zukünftig besonders

empfehlenswert sind, diese Frage kann zum heutigen Zeitpunkt nicht beantwortet

werden. Als Substanzen mit erfolgsversprechendem Potential seien hier beispiel-

haft Quetiapin, Risperidon Olanzapin und neuerdings auch Ziprasidon erwähnt.

2.4.1 Clozapin im Vergleich mit anderen atypischen Neuroleptika

Risperidon – das erste als Depot verfügbare Atypikum – hat in höheren Dosen ein

hohes EPS-Risiko. In einer randomisierten doppel-blind durchgeführten Ver-

gleichsstudie [GOETZ et al. 2000] führte Olanzapin zu einer deutlichen Ver-

schlechterung der Parkinsonsymptomatik und ist daher nicht für den Einsatz bei

halluzinierenden Parkinsonpatienten zu empfehlen. Unter Quetiapin sind hingegen

keine nennenswerten EPS zu erwarten. Außerdem ist die Substanz nicht anticho-

linergen, so dass es ein interessantes Pharmakon für ältere Patienten darstellt

[TARIOT et al. 2000].

Auch das jüngst zugelassene Ziprasidon ist für gerontopsychiatrische Patienten

interessant, wobei auf die Inhalte entsprechender Studien im Rahmen dieser

Arbeit nicht näher eingegangen wird.

20

Erfreulicherweise scheinen ältere Patienten vom Einsatz neuerer, atypischer Neu-

roleptika hinsichtlich ihrer geistigen Fähigkeiten eher zu profitieren. Für die älteren,

konventionellen Neuroleptika kann dagegen als erwiesen gelten, dass sie die

kognitiven Funktionen betagter Patienten negativ beeinträchtigen [VELLIGAN et

al. 1999].

21

3 Patienten und Methode

3.1 Patienten

Aus dem gerontopsychiatrischen Patientenkollektiv des Zentrums für Psychiatrie

und Psychotherapie am Universitätsklinikum Bochum, wurden aus dem Zeitraum

von 1986 bis einschließlich 2000 alle Patienten erfasst, die Clozapin als Entlas-

sungsmedikation erhielten. Von den 68 untersuchten Patienten waren 55 in statio-

närer und 13 Patienten in ambulanter Behandlung.

Als Einschlußkriterium für die Studie galt ein Mindestalter von 55 Jahren und Clo-

zapin als Entlassungsmedikation.

3.2 Methode

3.2.1 Art der Datenerfassung

Die gesamten Ergebnisse wurden retrospektiv aus Krankenakten erhoben.

Im ersten Teil der Studie werden alle verfügbaren, gerontopsychiatrischen Cloza-

pinfälle einbezogenen. Von den Patienten, die sich mehrfach in stationärer

Behandlung befanden, werden jeweils nur die Daten der letzten Behandlung in die

Auswertung einbezogen. Bei Patienten, die sowohl stationär als auch ambulant

behandelt worden waren, wird jeweils nur die ambulante Behandlung berück-

sichtigt. Bei der Auswertung werden neben dem Gesamtkollektiv zwei Untergrup-

pen betrachtet. Zum einen werden die Ergebnisse beim weiblichen und männ-

lichen Geschlecht unterschieden, zum anderen die zwei Altersgruppen Patienten

bis 70 versus Patienten über 70 Jahre separat betrachtet.

Im zweiten Teil erfolgt eine gesonderte Auswertung der 68 Patienten, die sich im

untersuchten Zeitraum mehrmals in Behandlung befunden hatten (Längsschnitt-

untersuchung).

22

3.2.2 Querschnittsanalyse (Gesamtkollektiv)

3.2.2.1 Orientierung an der Entlassungsmedikation

Der Anteil clozapinbehandelter Patienten aus der Grundgesamtheit aller Entlas-

sungen aus der gerontopsychiatrischen Abteilung seit dem Bestehen im Jahre

1984 wurde berechnet und ambulante versus stationäre Patienten verglichen. Bei

den Letzteren ist die Aufenthaltsdauer in der Klinik gesondert aufgeführt.

3.2.2.2 Demografische Variablen und Behandlungssetting

Die Altersverteilung wird unter folgenden Gesichtpunkten betrachtet:

- Gesamtkollektiv

- ambulant versus stationär

- Geschlecht

- Altersuntergruppen.

Die beiden Altersuntergruppen werden außerdem nach ihrer Geschlechterver-

teilung analysiert.

Bezüglich der Dauer der Einnahme wird unterschieden, ob es sich um eine Neu-

einstellung auf Clozapin oder um eine Weiterbehandlung handelt. Im Falle der

Weiterbehandlung wird auf die jeweilige durchschnittliche bisherige Behandlungs-

dauer eingegangen.

3.2.2.3 Bildung der Diagnosegruppen

Wie national und international üblich werden die Krankheitsbilder der geron-

topsychiatrischen Station des Zentrums für Psychiatrie und Psychotherapie in

Bochum gemäß der internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD = Interna-

tional Classification of Diseases) der WHO, eingeteilt. Dabei war es notwendig,

ältere Entlassungsberichte, die noch nach ICD 9 verfasst wurden, in die Ver-

schlüsselung der ICD 10 umzukodieren.

Um die Verteilung der Diagnosen übersichtlich darzustellen, wurden 5 Gruppen

nach ICD 10 Klassifikation gebildet.

23

Tabelle 1: Einteilung der Diagnosen

Gruppe 1 Erkrankungen aus dem dementiellen Formenkreis F 00 bis F 06

Gruppe 2 Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis F 20 bis F 22

Gruppe 3 Erkrankungen aus dem bipolaren und schizoaffektivenFormenkreis

F 31 und F 25

Gruppe 4 Erkrankungen aus dem depressiven Formenkreis F 32 und F 33

Gruppe 5 Dopainduzierte Psychosen bei Parkinsonerkrankung F 19.5

Neben der Betrachtung des Gesamtkollektivs werden für die Diagnosegruppe

Untergruppen nach Geschlecht und Alter gebildet.

3.2.2.4 Erfassung der pharmakologischen Aspekte

ClozapintagesdosisDie durchschnittliche Tagesdosis wird sowohl für sich genommen als auch in

bezug auf

- Alter und Diagnosegruppen

- ambulante und stationäre Patienten

- Frauen und Männer

- Patienten > 70 Jahre und Patienten � 70 Jahre

PlasmaspiegelNachdem der Plasmaspiegel von Clozapin nicht routinemäßig bei der stationären

Behandlung analysiert wurde, kann der Zusammenhang von Tagesdosis und

Plasmaspiegel lediglich bei den 13 ambulanten Patienten ausgewertet und beur-

teilt werden.

Begleitmedikation zu ClozapinBezüglich der Begleitmedikation werden 4 Gruppen unterschieden:

- Erstens Patienten, die als Begleitmedikation andere Psychopharmaka erhielten

(Neuroleptika, Benzodiazepine, Antidepressiva, Nootropika und Phasen-

prophylaktika)

24

- Die zweite Gruppe erhielt neben Clozapin und weiterer psychopharmakolo-

gischer Medikation nicht-psychiatrische Medikamente

- Die dritte Gruppe umfasst Patienten, bei denen außer Clozapin keine weiteren

Psychopharmaka, jedoch nicht-psychiatrische Medikamente verordnet wurden

- Die letzte Gruppe erhält Clozapin-Monotherapie

Für jede der 4 Gruppen werden die beiden Altersuntergruppen getrennt ausge-

wertet

PolypharmakotherapieDie differenzierte Betrachtung der psychopharmakologischen Begleitmedikation

(„add on“) erfolgt mittels Aufteilung in die fünf hauptsächlichen Wirkstoffgruppen.

3.2.3 Längsschnittanalyse (Untergruppe)

23 Patienten wurden im Zeitraum von 1986 bis 2000 mehrmals stationär behan-

delt. Bei der Längsschnittbetrachtung wird sowohl die Veränderung der Tages-

dosis im Behandlungsverlauf als auch die Differenz der Clozapintagesdosen bei

der ersten und bei der letzten stationären Entlassung erfasst.

Die statistische Auswertung erfolgte vorwiegend deskriptiv. Nach Beratung und

Prüfung der Daten durch die Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie und

Statistik der Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum wurden die im

folgenden dargestellten Berechnungen mit Hilfe des Statistikprogramms Statistic

Analysis System (SAS) erstellt.

25

4 Ergebnisse

Vorbemerkung: Die Ergebnisse werden zum Teil in tabellarischer Form wiederge-

geben, wobei der Kürze und Übersichtlichkeit halber dann auf eine zusätzliche

Ausformulierung zumeist verzichtet wurde. Analoges gilt für die Abbildungen.

4.1 Ergebnisse der Querschnittsanalyse am Gesamtkollektiv

4.1.1 Erfassungszeitraum

Das Zentrum für Psychiatrie und Psychotherapie in Bochum behandelt geria-

trische Patienten sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich.

Die stationäre gerontopsychiatrische Abteilung besteht seit 1984 und umfasst 23

(vormals 27) Betten. Von den 2773 Patienten, die sich seit 1986 in geronto-

psychiatrisch-stationärer Behandlung befunden hatten, erhielten 55 Clozapin als

Entlassungsmedikation. Das entspricht einem prozentualen Anteil von 1,98%. In

Abbildung 4 ist die jährliche Zahl der Entlassungen mit Clozapin grafisch darge-

stellt.

10 0

2

4 4

2 2 2

6

32

6

11

6

4

0123456789

101112

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

/1

1993

/219

9419

9519

9619

9719

9819

9920

00

Jahre

Anza

hl

Abbildung 4: Anzahl der Entlassungen mit Clozapin von 1986-2000

26

Tabelle 2: Anzahl der Entlassungen mit Clozapin und Entlassungen insgesamtpro Jahr

Zeitraum 1 Zeitraum 2 Behandlungs-

jahrEntlass.Clozapin

Entlass.(Insg.)

% Behandlungs-jahr

Entlass.Clozapin

Entlass.(Ins)

%

1986 1 178 0,56 1993/2 2 70 2,86

1987 0 132 0,00 1994 6 180 3,33

1988 0 194 0,00 1995 3 188 1,60

1989 2 200 1,00 1996 2 176 1,14

1990 4 191 2,09 1997 6 196 3,06

1991 4 184 2,17 1998 11 197 5,58

1992 2 191 1,05 1999 6 212 2,83

1993/1 2 69 2,90 2000 4 215 1,86

Summe 15 1339 1,12 Summe 40 1434 2,79M 1,88 167,38 M 5,00 179,25 SD 1,4524 42,1424 SD 2,7839 43,2572

In Tabelle 2 ist der absolute und prozentuale Anteil an Entlassungen mit Clozapin

aufgeführt. Unterteilt man die Zeitspanne von 15 Jahren in zwei gleichgroße Zeit-

räume, so ergibt sich in den ersten 7,5 Jahren (1986 bis 1.Halbjahr 1993) ein pro-

zentualer Anteil 1,12% und in der zweiten Zeitspanne (2. Halbjahr 1993 bis 2000)

ein Anteil von 2,79%. Das entspricht einer Zunahme der Verschreibungshäufigkeit

von Clozapin im zweiten Entlassungszeitraum um 149%.

4.1.2 Behandlungssetting und demografische Variablen

4.1.2.1 Allgemeines und Aufenthaltsdauer

Von den 68 Patienten wurden 55 (80,88%) Patienten stationär und 13 (19,12%)

ambulant behandelt. Die durchschnittliche Aufenthaltsdauer der stationären Pati-

enten beträgt im Mittel 101,73 (± 70,87) Tage.

27

4.1.2.2 Altersdurchschnitt

Das Durchschnittsalter der 68 untersuchten Patienten beträgt 70,18 (± 8,2906)

Jahre. Einzeln betrachtet entspricht die Altersverteilung im ambulanten Bereich im

Durchschnitt 69,08 (± 7,0978) Jahre und im stationären Bereich 70,44 (± 8,5275)

Jahre (siehe Tabelle 3 und Abbildung 5).

Tabelle 3: Altersstruktur: Gesamtkollektiv, ambulant und stationär (Jahre)

M MD SD Min MaxInsg 70,18 70,50 8,2906 55 87

amb 69,08 72,00 7,0978 58 78

stat 70,44 70,00 8,5275 55 87

70,18 70,44 69,08

5055606570758085

Durchschnittsalter / SD

Alte

r (Ja

hren

)

Alter (insgesamt) Alter (stationär) Alter (ambulant)

Abbildung 5: Durchschnittsalter und SD

Altersdurchschnitt nach GeschlechtDer Altersdurchschnitt der weiblichen Patienten beträgt 71,52 (± 7,9057) Jahre.

Das Durchschnittsalter der männlichen Patienten beträgt 66,95 (± 8,3035) Jahre

(siehe Tabelle 4)

28

Tabelle 4: Altersdurchschnitt: Männer und Frauen (Jahre)

M MD SD Min Maxw 71,52 72,00 7,9057 55 87

m 66,95 64,00 8,3035 56 84

Altersdurchschnitt innerhalb der Altersuntergruppen:

Der Altersdurchschnitt der jüngeren Patienten (� 70 Jahre) beträgt 63,32

(± 4,8611) Jahre. Das Durchschnittsalter der Patienten > 70 Jahre beträgt 77,03

(± 4,4622) Jahre (siehe Tabelle 5 und Tabelle 6).

Tabelle 5: Durchschnittsalter der Patienten � 70 Jahre

M MD SD Min Maxins 63,32 63,00 4,8611 55 70

w 64,33 66,00 5,0458 55 70

m 61,69 62,00 4,0456 56 70

Tabelle 6: Durchschnittsalter der Patienten > 70 Jahre

M MD SD Min Maxins 77,03 76,00 4,4622 71 87

w 77,11 76,00 4,4583 71 87

m 76,71 76,00 4,4630 71 84

4.1.2.3 Geschlechterverteilung

Der absolute und prozentuale Anteil weiblicher und männlicher Patienten ist

Tabelle 7 zu entnehmen und wird in Abbildung 6 grafisch dargestellt.

29

Tabelle 7: Geschlechterverteilung innerhalb der Gesamtgruppe sowie inner-halb der ambulanten und stationären Untergruppe

Gesamtkollektiv ambulant stationärn % n % n %

w 48 70,59 9 69,23 39 70,91

m 20 29,41 4 30,77 16 29,09

Insgesamt %

29,41%

70,59%

ambulant %

69,23%

30,77%

stationär %

29,09%

70,91%

männlich weiblich

Abbildung 6: Prozentuale Verteilung männlicher und weiblicher Patienten imGesamtkollektiv, ambulant und stationär

Geschlechterverteilung innerhalb der Altersuntergruppen:Bei den Hochbetagten ergibt sich eine andere Geschlechterzusammensetzung,

wie in Tabelle 8 ersichtlich.

30

Tabelle 8: Geschlechterverteilung innerhalb der Altersuntergruppen

� 70 Jahre > 70 Jahre

n % n %m 13 38,24 m 7 20,59

w 21 61,76 w 27 79,41

4.1.2.4 Einnahmedauer von Clozapin

Bei 9 Patienten liegen keine Daten über die Einnahmedauer von Clozapin vor,

bzw. es ist der Krankenakte nicht zu entnehmen, ob eine Neueinstellung oder

Weiterbehandlung mit Clozapin vorlag. Von den übrigen 59 Patienten wurden 32

(54,24%) neu auf Clozapin eingestellt, 27 (45,76%) Patienten erhielten Clozapin

im Rahmen einer Weiterbehandlung.

Die Clozapinbehandlungsdauer der 27 Patienten beträgt im Durchschnitt 3,74

(± 2,4252) Jahre (Md = 3,0; Min = 1; Max = 12).

4.1.3 Diagnosenverteilung nach Geschlecht und Alter

Die Diagnosenverteilung für das Gesamtkollektiv:Die Verteilung der Diagnosen (absoluter und prozentualer Anteil) ist Tabelle 9 zu

entnehmen und wird in Abbildung 7 verdeutlicht.

Tabelle 9: Diagnosenverteilung des Gesamtkollektivs

Diagnosen n %Erkrankungen aus dem dementiellen Formenkreis 16 23,53

Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis 28 41,18

Bipolare und schizoaffektive Störungen 13 19,12

Erkrankungen aus dem depressiven Formenkreis 6 8,82

Dopainduzierte Psychosen bei Parkinsonerkrankung 5 7,35

31

24%

19%

9%7%

41%

Demenzieller Fk

Schizophrener Fk

Bipolar & schizoaffektiveStörungen

Depressiver Fk

Dopainduzierte Psychosen

Abbildung 7: Diagnosenverteilung im Gesamtkollektiv

Diagnosenverteilung der weiblichen und männlichen Patienten

Tabelle 10: Diagnosenverteilung bei Frauen und Männern

w mErkrankungen n % n %aus dem dementiellen Formenkreis 9 18,75 7 35,00

aus dem schizophrenen Formenkreis 19 39,85 9 45,00

Bipolare und schizoaffektive Störungen 11 22,92 2 10,00

aus dem depressiven Formenkreis 5 10,42 1 5,00

Dopainduzierte Psychosen bei Parkinson-erkrankung 4 8,33 1 5,00

Diagnosenverteilung innerhalb der Altersuntergruppen:Wie in Tabelle 11 zu erkennen, sind in der jüngeren Altersgruppe die Erkran-

kungen aus dem schizophrenen Formenkreis am häufigsten, nämlich mit 52,94%

vertreten während die bipolaren und affektiven Störungen mit 23,53% folgen.

32

Tabelle 11: Diagnosen innerhalb der Altersgruppen


Erkrankungen n % n %aus dem dementiellen Formenkreis 3 8,82 13 38,24

aus dem schizophrenen Formenkreis 18 52,94 10 29,41

Bipolare und schizoaffektive Störungen 8 23,53 5 14,71

aus dem depressiven Formenkreis 3 8,82 3 8,82

Dopainduzierten Psychosen bei Parkinson-erkrankung 2 5,88 3 8,82

In der älteren Patientengruppe sind die Diagnosen aus dem dementiellen Formen-

kreis bei 38,24% der Patienten gestellt und Erkrankungen aus dem schizophrenen

Formenkreis mit 29,41% am zweithäufigsten vertreten.

33

4.1.4 Pharmakologische Ergebnisse

4.1.4.1 Clozapintagesdosis

0

100

200

300

400

500

600

700

50 55 60 65 70 75 80 85 90Alter (Jahre)

Abbildung 8: Verteilung von Clozapindosis, Alter und Diagnosen

Die roten Punkte stellen die Patienten mit Schizophrenie dar, die gelben Punkte

Patienten mit Demenz und die blauen Punkte die restlichen Diagnosegruppen.

Die deskriptiven statistischen Daten (M, Md, SD, Min, Max) sind der Tabelle 12 zu

entnehmen .

Tabelle 12: TD und Alter aufgeschlüsselt nach Behandlungssetting undGeschlecht im Gesamtkollektiv

TD Altern M Md SD Min Max M Md SD Min Max

ins 68 152,02 100,00 133,0040 12,50 600 70,18 70,50 8,2906 55 87

amb 13 151,92 125,00 81,7251 50,00 300 69,08 72,00 7,0978 58 78

stat 55 152,05 100,00 142,4524 12,00 600 70,44 70,00 8,5275 55 87

w 48 137,50 100,00 110,7429 18,75 425 71,52 72,00 7,9057 55 87

m 20 186,88 137,5 170,2698 12,5 600 66,95 64,00 8,3035 56 84

34

Im Gesamtkollektiv beträgt die mittlere Clozapintagesdosis 152,02 mg (± 133,0040

mg). Die statistische Analyse mit Hilfe des Pearsonschen Korrelationskoeffizienten

ergibt zwischen der Clozapintagesdosis und dem Alter eine signifikante Korre-

lation mit negativem Vorzeichen (r = -0,46452; p = 0,0001). Die Varianzanalyse

zeigt eine Regression (Effektstärke) von -7,4522 (p = 0,0001), d.h. um 7,4522 mg

nimmt die Dosis pro Jahr ab (Bestimmtheitsmaß R² = 0,2158).

Clozapintagesdosis ambulanter und stationärer PatientenDie TD der stationären Patienten liegt bei 152,05 (± 142,4524) mg und die der

ambulanten Patienten bei 151,92 (± 81,7251) mg. Im t-Test, dem Vergleich der

Tagesdosen ambulanter und stationär behandelter Patienten, zeigt sich kein signi-

fikanter Unterschied (t = -0,0029; DF = 66,00; p = 0,9977).

Durchschnittliche Clozapintagesdosis bei weiblichen und männlichen Pati-entenWie in Tabelle 12 ersichtlich, beträgt die Clozapintagesdosis bei Frauen im Durch-

schnitt 137,50 (± 110,7429) mg und bei Männern 186,88 (± 170,2698) mg. Im t-

Test wird kein signifikanter Unterschied in der TD der weiblichen und der TD der

männlichen Patienten gefunden (t = 1,3943; DF = 66,00; p = 0,1679).

35

Tagesdosis innerhalb der Altersuntergruppen

Tabelle 13: TD für die beiden Altersgruppen des Kollektivs, nach Geschlechtdifferenziert.

� 70 JahreTD Alter

n M Md SD Min Max M Md SD Min Maxins 34 196,51 150,00 145,8462 18,75 600 63,32 63,00 4,8611 55 70

w 21 153,87 100,00 114,2144 18,75 400 64,33 66,00 5,0458 55 70

m 13 265,38 200,00 163,9472 25,00 600 61,69 62,00 4,0456 56 70

> 70 JahreTD Alter

n M Md SD Min Max M Md SD Min Maxins 34 107,54 68,75 100,7529 12,50 425 77,03 76,00 4,4622 71 87

w 27 124,77 75,00 106,2361 18,75 425 77,11 76,00 4,4583 71 87

m 7 41,07 50,00 14,5072 12,50 50 76,71 76,00 4,4630 71 84

Innerhalb der beiden Altersuntergruppen beträgt die Clozapintagesdosis im

Durchschnitt bei den jüngeren Patienten (� 70 Jahre) 196,51 mg (± 145,8462) und

bei den älteren Patienten (> 70 Jahre) 107,54 mg (± 100,7529).

Die Varianzanalyse mit Wechselwirkungseffekt in Bezug auf Alter und Geschlecht

erreicht ein Signifikanzniveau von p=0,0093. Dieses Ergebnis erlaubt die Inter-

pretation, dass die TD innerhalb der Altersuntergruppen sowohl vom Alter als auch

vom Geschlecht abhängig ist.

4.1.4.2 Plasmaspiegel

Der Mittelwert des Clozapinplasmaspiegels ergibt bei den 13 entsprechend unter-

suchten Patienten 267,54 (± 168,4480) ng/ml.

36

Tabelle 14: Clozapinplasmaspiegel (in ng/ml)

n M Md SD Min Max13 267,54 208,00 168,4480 62,00 591,00

In der statistischen Auswertung ergibt sich keine Korrelation der TD mit dem

Plasmaspiegel (r = -0,08403, rho = 0,7849).

4.1.4.3 Begleitmedikation

Im Durchschnitt werden zur Clozapinbehandlung noch 3,34 (± 2,0480) weitere

Medikamente verordnet.

Tabelle 15: Kombination anderer Medikamente

Clozapin plus... n %Psychopharmaka plus nicht-psychiatrische Medikation 39 57,35

Psychopharmaka 4 5,88

nicht-psychiatrische Medikamente 18 26,47

Monotherapie 7 10,29

Wie in Tabelle 15 dargestellt, wird in 43 Fällen (63,24%) zusätzlich zu Clozapin

anderweitig psychopharmakologisch therapiert („add on“). Davon bekommen 4

Patienten (5,88%) ausschließlich Psychopharmaka und 39 (57,35%) erhalten

zusätzlich nicht-psychiatrische Medikamente. 18 (26,47%) Patienten erhalten nur

zusätzliche nicht-psychiatrische Pharmaka, bei 7 (10,29%) Patienten fungiert Clo-

zapin als Monotherapie.

37

Clozapin plus...

58%

6%

26%10%

andere Psychopharmaka + nicht-psychiatrische Medikation

andere Psychopharmaka

nicht-psychiatrische Medikation

Monotherapie

Abbildung 9: Prozentuale Verteilung der Begleitmedikation

Begleittherapie innerhalb der Altersuntergruppen:Die Auswertung der Polypharmakotherapie nach Altersuntergruppen ergibt

erwartungsgemäß einen etwas höheren Prozentsatz internistischer Medikation bei

den Hochbetagten.

Tabelle 16: Begleitmedikamente in den beiden Altersuntergruppen


Clozapin plus... n % n %Psychopharmaka plus nicht-psychiatrische Medi-kation 21 61,76 18 52,94

Psychopharmaka 2 5,88 2 5,88

nicht-psychiatrische Medikamente 8 23,53 10 29,41

Monotherapie 3 8,82 4 11,76

38

Polypharmakotherapie: Art der psychopharmakologischen Begleitmedi-kationDie folgenden Ergebnisse beziehen sich auf die 43 Patienten (63,24%) mit

psychopharmakologischer Begleitmedikation. Im Durchschnitt werden 1,58

(± 0,7228) zusätzliche Psychopharmaka verabreicht.

Die psychopharmakologische Begleitmedikation wird im einzelnen noch weiter

differenziert. Tabelle 17 listet die dem jeweiligen Patienten zusätzlich verordnete

Psychopharmaka auf, gegliedert nach den 5 Psychopharmakaklassen.

39

Tabelle 17: Einteilung der Psychopharmaka-Begleitmedikation

Polypharmakotherapie (Clozapin plus)

Nr..Anzahl Med.

Neuro-leptikum

Anti-depres-sivum

Phasen-prophy-laktikum

Anxioly-tikum/ Hypnotikum

Nootro-pikum

3 25 16 18 1

10 211 212 113 215 217 218 2 219 2 220 322 124 2 225 327 128 129 230 131 132 233 134 136 137 3 238 140 241 143 145 146 147 348 149 152 153 155 157 358 260 362 163 1

Summe43 68 14 13 14 21 2

40

Wie aus der Tabelle ersichtlich, wird zusätzlich zu Clozapin am häufigsten ein

Anxiolytikum oder Hypnotikum verordnet, bei 7 Patienten alleine, bei 14 Patienten

in Verbindung mit einem weiteren Psychopharmakon und in 2 Fällen sogar mit

zwei weiteren Psychopharmaka. Bei 34 Patienten werden Kombinationen von

Neuroleptika, Antidepressiva, Phasenprophylaktika und Hypnotika verabreicht.

Nootropika werden neben Clozapin bei 2 Patienten eingesetzt. Die Kombination

von Clozapin mit zwei zusätzlichen Psychopharmaka einer selben Substanz-

gruppe, ist in Tabelle 17 mit der Zahl „2“ im entsprechenden Feld gekennzeichnet.

4.2 Längsschnittergebnisse: Clozapindosis und Behandlungs-zeitraum

Aus dem gesamten Patientenkollektiv werden die 23 Patienten mit mehrmaliger

Behandlung gesondert betrachtet. Das Durchschnittsalter liegt bei 67,78

(± 7,0523) Jahren.

Dauer der BehandlungDie Clozapineinnahme dauert im Mittel 3,70 (± 2,6116) Jahre, wobei eine hohe

Varianz vorliegt (siehe Tabelle 18).

Tabelle 18: Clozapineinnahmedauer für die Längsschnittkohorte

M Md SD Min MaxBehandlungsjahre 3,70 3 2,6116 1 12

Veränderungen der Dosis

Tabelle 19: Dosisveränderungen im Längsschnitt

M Md SD Min MaxDosisveränderung/ Differenz (mg) 9,54 0 89,8721 -150 200

Dosisveränderung/Diff. pro Jahr (mg) -1,20 0 59,7377 -125 200

41

Die durchschnittliche Dosisänderung, die aus einem Vergleich der TD am ersten

und letzten Behandlungstermin resultiert, beträgt 9,51 (± 89,8721) mg. Da die

Behandlungszeiträume der Patienten stark variieren (siehe Abbildung 8), wird die

Veränderung in einem Jahreszeitraum als zusätzlicher Parameter bestimmt. Hier-

bei ergibt sich eine minimale mittlere jährliche Dosisreduktion um -1,20

(± 59,7377) mg, wie in Tabelle 19 aufgelistet.

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Behandlungszeitraum

Fall 2 Fall 3 Fall 7 Fall 11 Fall 24 Fall 27 Fall 29 Fall 30

Fall 32 Fall 34 Fall 35 Fall 40 Fall 50 Fall 56 Fall 57 Fall 58

Fall 59 Fall 60 Fall 63 Fall 64 Fall 65 Fall 66 Fall 67

Abbildung 10:Clozapindosis (mg) im Längsschnitt (n=23)

42

ZeitspanneWährend der Behandlung mit Clozapin zeigen sich im Laufe der Jahre bei den

einzelnen Patienten große Schwankungen zwischen den minimalen und maxima-

len Clozapintagesdosen (siehe Abbildung 10 und Tabelle 20).

Tabelle 20: Dosisveränderung innerhalb des Behandlungszeitraums

M Md SD Min MaxDosisveränderungen (mg) pro Beob-achtungszeitraum 107,09 100 78,6757 0 300

Dosisveränderungen (mg) pro Jahr 42,17 25 45,1747 0 200

43

5 Diskussion

5.1 Methodendiskussion

Ein - und AusschlusskriterienIn der Studie wurden ausschließlich die Patienten erfasst, die Clozapin als Entlas-

sungsmedikation erhielten. Es handelt sich beim ausgewählten Kollektiv um die

bisher größte Untersuchung älterer psychiatrischer Clozapinpatienten. Für die

Datenerfassung wurden die Entlassungsberichte stationärer Behandlungen aus

einem Zeitraum von 15 Jahren herangezogen (1986–2000). Diese retrospektive

Art der Vorgehensweise erlaubt zwangsläufig keine Interpretationsmöglichkeit, wie

oft Clozapin möglicherweise bei älteren Patienten zwischenzeitlich abgesetzt

wurde, sei es aus Gründen der Non-Response oder aus Gründen unerwünschter

Arzneimittelwirkung (UAW). Insofern ermöglicht die vorgelegte Studie keinerlei

Aussagen hinsichtlich der Verträglichkeit von Clozapin im Senium. SAJATOVIC et

al. 2000 ermitteln an einem großen Kollektiv heraus, dass innerhalb eines 5-Jah-

res-Zeitraums die Hälfte der Clozapinbehandlungen aus unterschiedlichsten

Gründen wieder abgebrochen wurde. Dies steht im Kontrast zu Befunden von

BUCKMAN und MALAN [1999], die von einer hohen Effektivität in 78% der Cloza-

pinbehandlungen ausgehen, allerdings bei einem deutlich jüngeren Klientel.

Bei einer Datenerfassung wie in der vorliegenden retrospektiven Studie zeigte sich

der Nachteil, dass die Entlassungsbriefe naturgemäß nicht unter wissenschaft-

lichem Aspekt verfasst wurden.

Wir haben uns bemüht, über die Krankenakten die Indikation für Clozapin zu

rekonstruieren. Hierbei sind in erster Linie Non-Response und/oder extrapyra-

midal-motorische Begleiterscheinungen unter früheren Neuroleptika anzuführen.

Die lückenhafte Dokumentation der Indikation in den Krankenakten ließ keine

wissenschaftlich fundierte Spezifizierung der Indikationsstellung zu. Auch die

ursprüngliche Intention, das Komorbiditätsprofil der Studienpatienten zu inte-

grieren, konnte aufgrund der unvollständigen Datenlage nicht realisiert werden.

44

Auch kann mit dieser Studie keine Aussage zur therapeutischen Wirksamkeit von

Clozapin getroffen werden. Allerdings wird bei den 68 vorliegenden Fällen auf-

grund der Entlassungsmedikation davon ausgegangen, dass ein erfolgreicher Ein-

satz von Clozapin vorlag.

Clozapin wurde in unserem Kollektiv sozusagen unter „natürlichen“ Bedingungen

klinisch gewählt. Einer „künstlichen“ Situation, wie sie durch eine prospektive Stu-

die hergestellt wird, fehlt nicht selten der Praxisbezug zu den Verschreibungsbe-

dingungen im Klinikalltag. Ein weiterer Vorteil unserer Herangehensweise besteht

schließlich darin, dass ethische Beschränkungen der Forschung keine maßgebli-

che Rolle spielen.

Da es sich bei dem Kollektiv bezüglich des Behandlungssettings um ein heteroge-

nes Kollektiv handelt (55 stationäre und 13 ambulante Patienten), könnte man

einwenden, die Population beruhe auf keiner statistisch gesicherten Basis. Aller-

dings zeigt sich in keinem der diesbezüglich untersuchten Parametern (Alter,

Geschlecht, Tagesdosis) ein signifikanter Unterschied zwischen den ambulanten

und den stationären Patienten, so dass wir eine Betrachtung des Gesamtkollektivs

als legitim erachten.

Eine weitere methodische Herausforderung besteht in der Verschlüsselung der

Diagnosen, die in den ersten Jahren des Erfassungsraums mit ICD 9 und

anschließend mit ICD 10 erfolgten. Nach einer erfolgreichen cross-walk-Ver-

schlüsselung, konnten die ICD 9-Diagnoseziffern in ICD 10-Diagnoseziffern über-

führt werden und eine Auswertung erfolgen.

5.2 Ergebnisdiskussion

5.2.1 Beurteilung des Gesamtkollektivs, Vergleich der ambulant und statio-när behandelten Patienten

5.2.1.1 Erfassungszeitraum

In der zweiten Hälfte des Erfassungszeitraums (1986-2000) zeigt sich eine erheb-

liche Steigerung von Clozapin als Entlassungsmedikation: Clozapin wurde mehr

als doppelt so häufig rezeptiert (Steigerung um 148%). Es ist davon auszugehen,

45

dass dieser gerontopsychiatrische Befund einen von KLIMKE und KLIESER 1992

beschriebenen allgemeinpsychiatrischen Trend widerspiegelt, in dem die Indika-

tionsstellung für Clozapin großzügiger getätigt wird. Hierzu könnte auch die bes-

sere Literaturlage seit Zulassung der Substanz in den USA im Jahre 1989 beige-

tragen haben. Allerdings ist nicht auszuschließen, dass andere Faktoren wie bei-

spielsweise der Wechsel in der ärztlichen Abteilungsleitung o.ä. im Vergleichszeit-

raum diesen Trend mit beeinflusst haben könnten.

5.2.1.2 Behandlungssetting und demografische Variablen

BehandlungssettingDie Liegezeit der clozapinbehandelten Patienten ist mit über 100 Tagen als enorm

hoch zu quantifizieren und weist zudem eine hohe Varianz auf. Die der geronto-

psychiatrischen Patienten betrug im betreffenden Zeitraum weniger als die Hälfte

(um 45 Tage). Mit Sicherheit handelt es sich bei den mit Clozapin behandelten

Patienten also um ein besonderes Problem-Kollektiv. Aus einzelnen Krankenblatt-

Analysen ist zu entnehmen, dass Clozapin häufig nicht als zweites, sondern als

drittes oder sogar viertes antipsychotisches Agens eingesetzt wurde. Die hohe

Liegezeit der Clozapinpatienten kann darin begründet liegen, dass ein oder

mehrere Medikamente für zwei bis drei Wochen versuchsweise eingesetzt wur-

den, bevor schließlich ein erfolgreicher Umstieg auf Clozapin erfolgte.

AltersdurchschnittUnsere Studienpatienten lassen sich mit einem Altersdurchschnitt von 70,2 Jahren

im Altersbereich der wenigen verfügbaren gerontopsychopharmakologischen Stu-

dien einordnen, die den Altersdurchschnitt angeben: CHENGAPPA et al. 1995:

68,8 Jahre, SALZMANN et al. 1995: 72 Jahre und SARATOVIC et al. 1998: 70,6

Jahre. OBERHOLZER et al. 1992: 81,5.

GeschlechterverteilungHinsichtlich der Geschlechterverteilung bleibt festzuhalten, dass der Frauenanteil

größer als derjenige der Männer ist. Eine solche Geschlechterverteilung gilt für

geriatrische Kollektive als typisch und hängt mit der höheren Lebenserwartung von

46

Frauen zusammen. Die Tatsache, dass schizophrene Erkrankungen bei Männern

häufiger vorliegen, kann der vorliegenden Datenlage nicht entnommen werden.

EinnahmedauerBei immerhin 59 unserer 68 Patienten konnte die Clozapin-Einnahmedauer

anhand der Akte rekonstruiert werden: Bei gut der einen Hälfte der Fälle handelt

es sich um eine Neueinstellung, bei knapp der anderen um die Fortführung einer

bereits vor der gerontopsychiatrisch-stationären Behandlung durchgeführten

Medikation. Für letztere gilt, dass zum Zeitpunkt der Indexaufnahme die Clozapin-

behandlung im Mittel bereits 3,5 Jahre andauerte.

5.2.1.3 Indikationen: Diagnosen

Obwohl kontrovers diskutiert [z.B. von WOGGON 1994], hält die pharmazeutische

Industrie an der engen Indikationsstellung fest: Ausschließlich schizophrene Psy-

chosen stellen das „offizielle“ Anwendungsgebiet von Clozapin dar. Selbst für

schizoaffektive Psychosen ist Clozapin nicht zugelassen, ebenso wenig für soge-

nannte Dopa-Psychosen, oder psychotische Störungen anderer Provenienz wie

zum Beispiel im Rahmen depressiver oder dementieller Erkrankungen. NABER

und HIPPIUS schildern 1994 ein befriedigendes Ergebnis der Clozapinbehandlung

bei etwa 2/3 der Patienten, die unter anderen Indikationen als der Schizophrenie

behandelt wurden, wie zum Beispiel Patienten mit organischer Psychose, Manie

und wahnhafter Depression.

Anhand einer kleineren Studie an 8 multimorbiden, gerontopsychiatrischen Pati-

enten äußern FRANKENBURG und KALUNIAN [1994] die Hypothese, dass zwi-

schen der Wirksamkeit von Clozapin und einer spezifischen Diagnose kein

Zusammenhang bestehe. Vielmehr könne Clozapin als Antipsychotikum im Rah-

men von depressiven und anderen neuropsychiatrischen Störungen Anwendung

finden. Auch bei schizoaffektiven Störungen scheint Clozapin befriedigende

Behandlungsergebnisse zu erzielen [SCHRÖDER 1994].

Bei über 40 Prozent der Patienten der zugrundeliegenden Studie liegt eine Dia-

gnose aus dem schizophrenen Formenkreis vor. Bei einer geschlechterbezogenen

Betrachtung der Diagnosehäufigkeit bleibt diese Relation erhalten. Wird die Dia-

47

gnosehäufigkeit getrennt auf für die jüngeren und die älteren gerontopsychiatri-

schen Patienten fokussiert, so ergibt sich der bemerkenswerte Unterschied, dass

bei den über 70jährigen der Behandlungsanlass am häufigsten eine Erkrankung

aus dem dementiellen Formenkreis war. Insgesamt ist die Demenz-Diagnose als

Clozapinindikation nur bei einem guten Fünftel unserer Patienten gegeben. Auf-

grund seiner potent anticholinergen Wirkung ist Clozapin in einer Acetylcholin-

Mangelsituation - wie z.B. bei Demenz - als hochproblematisch zu qualifizieren

[PRAKASH 2000]. So fordern OBERHOLZER et al. [1992] eine enge Indikations-

stellung bei der Diagnose Demenz, berichten aber gleichzeitig über erfolgreiche

Behandlungen von Alzheimer-Patienten. SAJATOVIC et al. [1998] sehen als Ziel-

dosis maximal 100 mg/d an, also deutlich weniger als im mittleren Erwachsenen-

alter. Dies entspricht der gerontopharmakotherapeutischen Faustregel, ca. 30 bis

50% einer empfohlenen Erwachsenendosis anzustreben.

In gewählten Kollektiv gibt es einige wenige Patienten mit depressiven und bipola-

ren Störungen, die als Sonderfälle anzusehen sind. Zu diesen Ausnahmeindika-

tionen gibt es allerdings nur wenig Literatur [SCHRÖDER 1994].

Dagegen sind mehr Artikel zur Bedeutung der Clozapinbehandlung dopa-indu-

zierter Psychosen bei Parkinson-Kranken veröffentlicht, von denen sich in vorlie-

gender Stichprobe fünf Patienten befinden. UMBRICHT et al. [1995] sowie

SAFFERMANN und KANE [1994] befürworten eine Clozapinbehandlung bei die-

sen Patienten, ebenso HERST und POWELL [1997], die die besseren Ergebnisse

von Clozapin gegenüber konventioneller Neuroleptika hervorheben, ebenso argu-

mentieren TROSCH et al. [1998]. In ihrer Übersichtsarbeit stellen RETZ und

RÖSLER [1999] Fallberichte über clozapinbehandelte Parkinsonpatienten

zusammen, wobei die Autoren auf den Mangel empirisch gesicherter Daten in die-

sem Zusammenhang hinweisen.

5.2.1.4 Pharmakologische Daten

ClozapintagesdosisIn der vorliegenden Studie ergibt sich eine mittlere Clozapintagesdosis von etwa

150 mg, bei einer äußerst großen Streubreite. BARAK et al. [1999] haben in ihrer

Metaanalyse alle Einzelstudien, die maximal 20 gerontopsychiatrische Patienten

48

umfassen, zusammengestellt. Sie ermitteln eine mittlere Tagesdosis von etwa 135

mg bei einer Altersstruktur, die derjenigen unseres Kollektivs vergleichbar war.

Spezifische, gerontopsychiatrische Dosierungsrichtlinien sind bislang nicht empi-

risch gesichert. Die in den USA übliche höhere Clozapintagesdosierung müsste in

einer noch ausstehenden Studie berücksichtigt und mit europäischen Gepflogen-

heiten verglichen werden. Von zentraler Bedeutung ist die vorsichtige Eindosie-

rung von Clozapin bei älteren Patienten. So empfehlen PITNER et al. [1995] als

Startdosis 6,25 mg zur Nacht. Dies entspricht auch der Vorgehensweise bei den

Neueinstellungen unseres Kollektivs. Aus den wenigen zur Verfügung stehenden

gerontopsychiatrischen Studien, die über eigene Patienten berichten (alle mit klei-

ner Fallzahl, maximal 20) ergeben sich Dosierungen, die zwischen etwa 50 mg

[OBERHOLZER et al. 1992] und 200 mg [SAJATOVIC et al. 1998] liegen. In

mehreren Studien werden keine mittleren Tagesdosen angegeben [JESTE et al.

1996, CHENGAPPA et al. 1995, HERST und POWELL 1997, FRANKENBURG

und KALUNIAN 1994].

Vergleich mit jüngeren PatientenFür jüngere und mittelalte Clozapinpatienten sind mittlerweile qualitativ höher-

wertige Dosierungsrichtlinien ausgearbeitet. GALLETLY et al. [1999] empfehlen

etwa 400 mg pro Tag, KURZ et al. [1995] dagegen etwa 200 mg, wobei sie argu-

mentieren, dass in dieser Tagesdosis die meisten HT2-Rezeptoren bereits belegt

sein dürften.

Die US-amerikanischen Dosierungsrichtlinien liegen mit einer angestrebten

Tagesdosis von ca. 600 mg pro Tag [KANE et al. 1988] deutlich oberhalb der in

Europa üblichen Tagesdosen [NABER et al. 1989]. So empfehlen die europäi-

schen Autoren HARING et al. [1989] eine Dosis von etwa 350 mg/d.

GeschlechterunterschiedeMänner unserer Studie erhielten tendenziell höherer TD als Frauen, wobei dieser

Unterschied, außer für die Untergruppe der Hochbetagten, keine statistische

Signifikanz erreichte. Drei der sieben hochbetagten Männer litten an einem

Parkinsonsyndrom, das die extrem niedrigen mittleren Tagesdosen in dieser spe-

ziellen Untergruppe zumindest zum Teil erklären könnte. Für die jüngeren Männer

49

(unter 70 Jahre) wurde im Rahmen der Studie eine mittlere Tagesdosis von 275

mg ermittelt. SAJATOVIC et al. [1998] kommen bei einer vergleichbar alten

Gruppe von Männern auf eine ähnliche mittlere TD von 310 mg.

Für verschiedene Indikationsgebiete sollten laut RETZ und RÖSLER [1997] unter-

schiedliche Dosierungsempfehlungen erarbeitet werden. TROSCH et al. [1998]

empfehlen eine mittlere Tagesdosis von etwa 30 mg für ältere Parkinsonkranke,

wobei die Autoren eine vorsichtige Auftitrierung von Clozapin als ratsam erachten.

Plasmaspiegel und TagesdosisFür die Untergruppe derjeniger Patienten, für die ein Clozapinserumspiegel aus-

gewertet werden konnte, ergab sich ein mittlerer Plasmaspiegel von etwa 270

ng/ml. Eine Korrelation zwischen TD und Plasmaspiegel konnte in dieser Arbeit

nicht festgestellt werden.

Die Frage, ob zwischen der Clozapintagesdosis und dem Clozapinserumspiegel

eine Korrelation besteht, wird in der Literatur unterschiedlich beantwortet. So

gehen RETZ und RÖSLER [1997] von einem linearen Verhältnis zwischen der TD

und dem Plasmaspiegel aus, im Gegensatz zu HARING et al. [1990], der keine

Korrelation zwischen TD und Plasmaspiegel finden konnten. Aus der Erkenntnis

der allgemeinen Pharmakokinetik im Alter ist zu erwarten, dass bei identischer

Tagesdosis bei älteren Patienten ein höherer Plasmaspiegel zu erzielen sein

dürfte. Entsprechendes berichten SCHRÖDER und CALABRESE [1995] sowie

RETZ und RÖSLER [1997]. Auch BELL et al. [1998], BALDESSARINI et al.

[1991], HARING et al. [1990] und BONDESSON und LINSTRÖM [1988] gehen

von einem höheren Plasmaspiegel bei älteren Patienten aus. Dagegen konnten

eine solche Altersabhängigkeit des Plasmaspiegels HASEGAWA et al. [1993]

sowie POTKIN et al. [1994] nicht belegen.

Notwendigkeit der PlasmaspiegelbestimmungAufgrund der hohen interindividuellen Variabilität der Plasmaspiegel, der typi-

scherweise vorliegenden gerontopsychiatrischen Multimorbidität und der psycho-

pharmakotherapeutischen Polypragmasie sind Plasmaspiegelbestimmungen im

Einzelfall dennoch durchaus sinnvoll [ADOMEIT und RAO 1995].

50

Clozapin in Kombination mit weiteren MedikamentenUnsere älteren Patienten erhalten im Schnitt drei bis vier weitere Medikamente

zusätzlich zu Clozapin. Lediglich bei sieben Patienten unseres Kollektivs wurde

Clozapin als Monotherapie verabreicht. Als Begleitmedikation werden hier alle

Medikamente aufgefasst, also sowohl Psychopharmaka als auch alle nicht-

psychiatrischen Präparate. Die medikamentöse Mehrfachtherapie ist typisch für

ältere Patienten und hängt mit der geriatrischen Multimorbidität zusammen. Inso-

fern ist es bei älteren Patienten sicherlich schwierig, monotherapeutisch vorzuge-

hen, wie dies ganz allgemein von CHONG et al. [2000] und speziell für ältere Pati-

enten von KLIMKE und KLIESER [1995] gefordert wird. GAEBEL et al. [1994] wei-

sen darauf hin, dass clozapinbehandelten Patienten häufig neurologische Präpa-

rate parallel verabreicht werden, um Dyskinesien zu bessern, die sich unter der

zuvor verabreichten konventionellen Neurolepsie entwickelt haben.

Kombination mit PsychopharmakaBei 2/3 unserer Patienten wurde zusätzlich zum Clozapin mindestens ein weiteres

Psychopharmakon gegeben („add on“). Im Mittel bekamen die Patienten 1,6

Psychopharmaka zusätzlich. SAJATOVIC et al. finden [1998] eine etwas höhere

mittlere Anzahl begleitender Psychopharmaka (2,0). In der Studie von

OBERHOLZER et al. [1992] erhalten gut 2/3 der Patienten (13 von 18) zusätzlich

zu Clozapin mindestens ein weiteres Psychopharmakon. OBERHOLZER et al.

[1992] listen auf: 5 mal ein Neuroleptikum, 1 mal ein Antidepressivum, 3 mal ein

Benzodiazepin und 5 mal Clomethiazol.

Einteilung der psychopharmakologischen BegleitmedikationBetrachtet man die einzelnen Psychopharmakaklassen gesondert, so ergibt sich

für die Neuroleptika, dass bei 12 der 68 Patienten Clozapin mit einem niederpo-

tenten Neuroleptikum kombiniert wurde. 2 der 68 Patienten erhielten zusätzlich zu

Clozapin zwei weitere konventionelle Neuroleptika, wobei einer der beiden Pati-

enten zwei niederpotente, der andere ein niederpotentes und ein hochpotentes

Neuroleptikum zusätzlich zu Clozapin verabreicht bekam. Insgesamt sind also 14

Patienten mehrfach-neuroleptikabehandelt.

51

Diese Vorgehensweise, Clozapin mit anderen psychopharmakologischen zu kom-

binieren, findet in der Fachwelt wenig Zustimmung, da Clozapin in Kombination

mit anderen Neuroleptika als besonders nebenwirkungsträchtig und problematisch

anzusehen ist. Insofern ist die bei unseren Patienten geübte Polypragmasie kei-

nesfalls als vorbildlich oder empfehlenswert anzusehen. So rät der pharmazeuti-

sche Produzent SANDOZ 1991 grundsätzlich von der Kombination Clozapin plus

klassisches Neuroleptikum ab. Falls unvermeidbar, solle eine Kombination eher

mit einem Butyrophenon als mit einem Phenothiazin erfolgen. Bei der Kombination

von Clozapin mit einem niedrigpotenten Neuroleptikum könnten die Nebenwir-

kungen der betreffenden Substanzen potenziert werden, insbesondere, was die

anticholinerge und kreislaufdysregulierende Wirkung anbeträfe. Bei Mehrfach-

Neuroleptika-Behandlung zeigt sich in den Studien von NABER und HIPPIUS

[1994] eine Erhöhung des Risikos für delirante Episoden und für epileptische

Anfälle. Falls die Kombination von Clozapin mit anderen hochpotenten Neuro-

leptika unumgänglich sei, solle - so die Autoren - eher auf konventionelle hochpo-

tente Neuroleptika wie Haloperidol, Flupentixol und Fluphenazin zurückgegriffen

werden. Allerdings zeige sich auch unter diesen Kombinationen eine Häufung von

Clozapinnebenwirkungen wie beispielsweise Hypersalivation, EEG-Verände-

rungen u.a.m.

Ebenso kritisch zu sehen ist die hohe Anzahl von Patienten, die zusätzlich zum

Clozapin ein Benzodiazepin erhielten (21 von 68). KLIMKE und KLIESER [1995]

warnen vor der Kombination von Clozapin und Benzodiazepinen, insbesondere

bei somatischer Multimorbidität und/oder zerebraler Vorschädigung. Es komme

durch diese Kombination vermehrt zu Atemstillständen und kardiovaskulären

Komplikationen. Auch NABER und HIPPIUS [1994] stellen die Berechtigung einer

adjuvanten Benzodiazepin-Medikation in Frage: Eine zusätzliche Sedierung und

Anxiolyse, ja sogar eine verbesserte Schlafarchitektur könne auch bzw. besser

durch eine erhöhte Clozapin-Monotherapie erfolgen.

Zur Kombinationsbehandlung von Clozapin mit einem Antidepressivum (zutreffend

für 13 von 68 Patienten) ist nach unseren Recherchen keine wissenschaftliche

Studie verfügbar, allein bei NABER und HIPPIUS [1994] findet sich der Hinweis,

52

dass Kombinationen von Clozapin mit einem Antidepressivum im Vergleich zur

Monotherapie vermehrt delirante Zustandsbildern erzeugen.

Der relativ hohe Anteil von 14 der 68 Patienten, die zusätzlich ein Phasenprophy-

laktikum (Lithium, Carbamazepin oder Valproinsäure) erhielten, erklärt sich aus

der hohen Zahl schizoaffektiv und bipolar erkrankter Personen im untersuchten

Kollektiv. Die Kombination von Clozapin mit Carbamazepin führt tendenziell zum

Absinken des Clozapinserumspiegels [SCHRÖDER und CALABRESE 1995].

Zudem kann das Agranulozytoserisiko von Clozapin durch das analoge Risiko

von Carbamazepin potenziert werden. Carbamazepin wirkt außerdem ebenfalls

anticholinerg und ist auch deshalb als „add on“ problematisch. Lithium ist aufgrund

seiner hohen Toxizität für geriatrische Patienten von grundsätzlich als Problem-

substanz anzusehen. Dies gilt um so mehr in der Kombination mit Clozapin. Am

wenigsten gefahrenträchtig ist unseres Erachtens die Kombination von Clozapin

mit Valproinsäure. wobei das durch Literaturhinweise nicht bestätigt werden kann.

Lediglich 2 der 68 Patienten wurden zusätzlich zu Clozapin mit einem Nootropi-

kum oder Antidementivum behandelt (Ginko-Biloba-Extrakt und Donepezil). Ange-

sichts des hohen Teils an Demenz-Patienten im Kollektiv (23 von 68) ist es ent-

täuschend es, wie wenig antidementive Psychopharmakotherapie eingesetzt

wurde.

Exkurs: Clozapin-Kombinationsbehandlung bei jüngeren ErwachsenenDie Kombination von Clozapin mit weiteren Psychopharmaka ist bei jüngeren

Patienten als weniger problematisch anzusehen. Mit Benzodiazepinen ist die

Kombination zwar möglich, sollte aber bei hepatischer oder zerebraler Vorschä-

digung nur mit Vorsicht geschehen. Bei der Zugabe von Lorazepam zu Clozapin

konnten im Vergleich zur Kombination mit klassischen Neuroleptika jedoch deut-

lich bessere Ergebnisse erzielt werden [KLIMKE und KLIESER 1995].

Auch bei einem jüngeren Klientel werden trizyklische Antidepressiva von vielen

Autoren aufgrund ihrer anticholinergen und epileptogenen Komponente abgelehnt,

wohingegen die Gabe von neueren Antidepressiva vom Typ der selektiven Sero-

toninwiederaufnahmehemmer (SSRI) favorisiert wird [WETZEL et al. 1998].

53

Insgesamt sollte also auch bei jüngeren Patienten in jedem Fall die Clozapin-

Monotherapie Vorrang vor einer Kombinationsbehandlung haben. Neue Befunde

aus Dänemark [PEACOCK und GERLACH 1994] zeigen, dass auch dort Clozapin

zu häufig mit anderen Psychopharmaka kombiniert wird (35% Neuroleptika, 28%

Benzodiazepine).

5.2.2 Beurteilung der Längsschnittuntergruppe

Für diejenigen 23 unserer 68 Patienten, für die aus der Krankenakte mehrere sta-

tionäre Behandlungen zu entnehmen waren, haben wir die Differenz zwischen der

letzten und der ersten Clozapin-TD zum Entlassungszeitpunkt berechnet. Hierbei

ergab sich für die gesamte Untergruppe im Verlauf kein einheitlicher Trend zu

einer höheren oder niedrigeren Clozapintagesdosis. Allerdings zeigte sich eine

große Streubreite der Dosisanpassung: pro Fall und Jahr bestand eine mittlere

Veränderung von über 40 mg. Aus den häufigen Anpassungen der Clozapin-TD

nach oben und unten lässt sich schließen, dass individuell unterschiedliche Dosie-

rungen und im Längsschnittverlauf unterschiedliche Anpassungen erforderlich

waren, ohne dass hieraus konkrete Empfehlungen oder Regeln abzuleiten sind.

5.3 Resümee der Diskussion

In einer retrospektiven Studie an 68 gerontopsychiatrischen Patienten (55 statio-

när und 13 ambulant) errechneten wir eine mittlere Clozapintagesdosis von 152

mg. Zur Verträglichkeit und zur Wirksamkeit kann aufgrund des gewählten Ansat-

zes keine Aussage getroffen werden. In erstaunlich hohem Umfang wurde Cloza-

pin mit weiteren Psychopharmaka und anderen Präparaten kombiniert: durch-

schnittlich mit 1,6 anderen Psychopharmaka (inklusive nicht-psychiatrischer Medi-

kamente) und durchschnittlich 3,3 weiteren Medikamenten.

Clozapin muss aufgrund seines Agranulozytoserisikos, seiner ausgeprägt anticho-

linergen Wirkung, seiner kardiotoxischen und epileptogenen Begleiterscheinungen

sowie weiterer Nebenwirkungen (Gewichtszunahme, Hypersalivation, hypostati-

sche Dysregulation) als problematische Substanz bei der Behandlung älterer

Menschen angesehen werden. Insgesamt eignet sich Clozapin eher für die

Behandlung von „jungen Alten“, insbesondere von „altgewordenen“ Schizophre-

54

nen, wohingegen für Hochbetagte (mit ihrer hohen Prävalenz dementieller und

internistischer Erkrankungen) Clozapin eine strengere Indikationsstellung erfahren

sollte.

Insgesamt gesehen besteht somit deutlicher pharmazeutischer Forschungsbedarf

hinsichtlich der Entwicklung ebenso wirksamer, dabei aber besser verträglicher

atypischer Neuroleptika, die dann zukünftig grundsätzlich auch an älteren Patien-

ten geprüft werden.

5.4 Ausblick

Die wichtige Frage der Lebensqualität clozapinbehandelter älterer Patienten kann

hier nicht beantwortet werden.

Obwohl es sich bei der vorliegenden Arbeit um die bislang größte gerontopsychia-

trische Clozapinstudie handelt, muss in einem nächsten Schritt anhand der phar-

mazeutischen Industrie zur Verfügung stehenden Daten, überprüft werden, inwie-

weit unsere Ergebnisse generalisierbar sind. Nachdem der Hauptproduzent von

Clozapin (Novartis Pharma GmbH) in den USA direkt an die Patienten verkauft,

dürfte eine solche Forschungsarbeit dort am leichtesten realisierbar sein.

Die bisherigen Ergebnisse [SCHRÖDER und LAMMERTING 2001] geben bereits

wertvolle Hinweise darüber, dass die Gruppe der 55-70-jährigen eine interessante

Zielgruppe für die Clozapinverschreibung darstellt. Eine noch nicht existierende

prospektive Therapiestudie müsste diese Daten belegen. Bei diesem jüngeren

gerontopsychiatrischen Kollektiv handelt es sich überwiegend um chronisch Schi-

zophrene, bei denen nach jahrzehntelanger Gabe konventioneller Neuroleptika

nicht selten erhebliche Motilitätsprobleme im Sinne neuroleptikainduzierter tardiver

Dyskinesien aufgetreten sind. Die antidyskinetische Seite des Clozapins in Ver-

bindung mit der guten Wirkung auf Negativsymptomatik (Residualsymptomatik)

macht diese Substanz hier speziell attraktiv. Für die Hochbetagten, also für die

über 80jährigen, scheint Clozapin wenig ratsam. Durch die hohe Prävalenz der

Alzheimer-Erkrankung im Alter und damit einhergehendem cholinergen Defizit ist

eine stark anti-cholinerg wirksame Substanz, wie das Clozapin nicht zu empfeh-

len.

55

6 Zusammenfassung

Das atypische Neuroleptikum Clozapin ist aufgrund seines Nebenwirkungsprofils

nur bedingt für den Einsatz in der Gerontopsychiatrie geeignet. Nachdem zu die-

ser Thematik kaum Literatur vorliegt, wurden bezüglich der in dieser Arbeit aus-

gewählten, mit clozapinbehandelten, ambulanten und stationären Alterspatienten,

folgende Fragen untersucht:

1. Welche psychiatrische Hauptdiagnose wurde gestellt?

2. Wie war die Clozapintagesdosis?

3. Welche Begleitmedikation wurde verabreicht?

Anhand der Abschlußberichte und der Ambulanzakten einer Universitätsklinik mit

Versorgungsauftrag für 280.000 Bochumer Einwohner wurden retrospektiv 68

gerontopsychiatrische Clozapinpatienten aus einem 15jährigen Behandlungszeit-

raum (1986-2000) aus einer Gesamtstichprobe von 2773 identifiziert.

Ca. 1,5% aller gerontopsychiatrischen Fälle erhielten Clozapin, mit steigendem

Anteil in den letzten Jahren (Anstieg um 149,11% in der zweiten Hälfte des Unter-

suchungszeitraums). 55 Personen waren stationär, 13 ambulant behandelt wor-

den. Die stationären Clozapinpatienten wurden im Mittel doppelt so lange im

Krankenhaus behandelt wie der gerontopsychiatrische Durchschnitt (ca. 100 Tage

gegenüber 45 Tagen).

Der Altersdurchschnitt (48 Frauen und 20 Männer) betrug 70,2 Jahre, wobei der

der Frauen im Mittel 5 Jahre darüber lag.

In gut der Hälfte der Fälle (54%) handelte es sich um Neueinstellungen auf Cloza-

pin, knapp die Hälfte (46%) der Patienten erhielt das Medikament schon länger,

zumeist schon mehrere Jahre (3,7 Jahre).

Als Hauptdiagnose war am häufigsten Schizophrenie (41,2%) vermerkt, am zweit-

häufigsten Demenz (23,5%), gefolgt von bipolar-affektiven Störungen (19,1%), die

restlichen Patienten konnten den depressiven Erkrankungen und Dopa-Psychosen

zugeordnet werden. Bei den über 70jährigen lag jedoch die Demenzdiagnose

(38,2%) am häufigsten vor. In einzelnen Fällen galt eine affektive Störung oder

eine Dopa-Psychose als Hauptdiagnose.

56

Die mittlere Tagesdosis betrug 152 mg, wobei sich eine signifikante Korrelation

von Dosis und Alter mit einer Regression der Clozapintagesdosis um 7,45 mg pro

Jahr zeigte. Tendenziell erhielten Männer höhere Dosen und ältere Patienten

niedrigere. In den Altersuntergruppen ergaben sich bei den jüngeren Alten (≤ 70

Jahre) Tagesdosen im Durchschnitt von 196,5 mg, bei den älteren Patienten (> 70

Jahre) 107,54 mg. Zusätzlich konnte ein signifikanter Wechselwirkungseffekt von

Alter und Geschlecht festgestellt werden.

Der mittlere Plasmaspiegel betrug für die entsprechende Subgruppe (13 Patien-

ten) 267,5 ng/ml Clozapin; eine Korrelation zur Tagesdosis ließ sich nicht ermit-

teln.

Nur bei 7 Patienten wurde eine Clozapin-Monotherapie durchgeführt, alle anderen

erhielten weitere Medikamente, im Mittel 3 bis 4, davon 1 bis 2 Psychopharmaka.

Die begleitende Psychopharmakotherapie wurde in 31% mit Benzodiazepinen, in

jeweils 21% mit Neuroleptika bzw. Phasenprophylaktika, in 19% mit Antidepres-

siva und in 3% mit Nootropika durchgeführt.

Bei der Betrachtung im Längsschnitt der 23 mehrmals behandelten Patienten

(Mittel 3,5 Jahre) zeigte sich für die Gesamtgruppe kein einheitlicher Trend zu

einer Dosissteigerung oder -reduktion. Allerdings schwanken die Dosen intraindi-

viduell erheblich (im Mittel ca. 100 mg)

Es ist festzuhalten, dass für eine kleine Gruppe gerontopsychiatrischer Patienten

Clozapin eine neuroleptische Alternative darstellt, insbesondere dann, wenn

neuere, vorzugsweise neuere Antipsychotika nicht den gewünschten Erfolg

erbringen. In unserer Klinik und Poliklinik wurde Clozapin bei Älteren in einer mitt-

leren Tagesdosis von etwa 150 mg eingesetzt. Bei „jungen Alten“ (60 bis 75

Jahre) sollte eine Therapie mit Clozapin eher in Betracht gezogen werden, als bei

den häufig multimorbiden „alten Alten“. Unter den Erstgenannten sind wiederum

die chronisch Schizophrenen, die die hauptsächliche Zielgruppe für Clozapin dar-

stellen, da diese Patienten Neuroleptika gewöhnt sind und nicht selten neurolepti-

kainduzierte Spätdyskinesien aufweisen. Bei den „alten Alten“ (Hochbetagten,

„oldest old“) mit ihrer exponentiell ansteigenden Demenz-Prävalenz und dem

damit einhergehenden Acetylcholinmangel (hohes Delir-Risiko!) sollte ein Präparat

mit anticholinerger Begleitwirkung keine Anwendung finden.

57

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8 Danksagung

Mein aufrichtiger Dank gilt Herrn Priv.-Doz. Dr. med. Stefan G. Schröder für die

Überlassung des Dissertationsthemas, für die fachliche Beratung und die

menschliche Unterstützung bei der Fertigstellung der Arbeit.

Weiterhin danke ich für die freundliche Kooperation der Mitarbeiter im Zentrum für

Psychiatrie und Psychotherapie in Bochum, besonders Frau Negelken für

zahlreiche Hilfestellungen bei der Ausarbeitung, sowie Herrn Theo Pointner bei

der Unterstützung der Archivarbeit und Frau Elvira Behm in der Fachbibliothek, die

mir bei der aufwendigen Literaturrecherche jederzeit behilflich war.

Bei der Novartis Pharma GmbH bedanke ich mich für die Überlassung

umfangreicher Fachliteratur.

Für die freundliche Unterstützung bei der statistischen Auswertung bedanke ich

mich herzlich bei Frau Anette Hüsing vom Institut für Biomedizin und Statistik an

der Ruhr-Universität Bochum.

An dieser Stelle möchte ich mich auch noch recht herzlich bei meiner Familie,

meinem Freund und meinen Freunden für ihre Geduld bedanken.

77

9 Lebenslauf

Name, Vorname Lammerting, Dagmar

Geburtsdatum 29.08.1974

Geburtsort Hattingen

Staatsangehörigkeit deutsch

Konfession evangelisch

Familienstand ledig

Schulausbildung

1980 – 1984 Grundschule Witten Herbede

1984 – 1988 Hardenstein-Gesamtschule, Witten

1988 – 1993 Ruhr-Gymnasium, Witten

Abitur Mai 1993

Berufsausbildung

1993 – 1995 Ausbildung zur Medizinisch-technischen

Laboratoriumsassistentin

Knappschaftskrankenhaus Bochum

Abschluss September 1995

Studium

1995 – 2002 Studium der Humanmedizin,

Ruhr-Universität Bochum

Teilapprobation Mai 2002

Documents

Clozapin in der Gerontopsychiatrie : retrospektive Studie ... · Aus dem Westfälischen Zentrum für Psychiatrie und Psychotherapie Bochum Universitätsklinik der Ruhr-Universität