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COINFECCION VIH - TUBERCULOSIS ACTUALIZADO
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VIH/SIDA
TUBERCULOSIS
LEONARDO FAVIO JURADO ZAMBRANO MICOBAC UN
2012
“ La fatiga , la fiebre y el desamparo
Aquí, donde los hombres se sientan y escuchan quejarse unos a otros;
Donde la parálisis agita unos cuantos tristes y últimos grises cabellos,
Donde la juventud crece pálida, delgada como espectro y fallece;
Donde solamente pensar es estar lleno de tristeza
y con la mirada llena de desesperanza
Donde la belleza no puede conservar brillosos sus ojos,
el nuevo amor languidece con ellos mas allá de la mañana.”
John Keats
Oda a Nightingale
INTRODUCCION. Fue en 1983 que en el instituto Louis Pasteur se aisló un retrovirus linfotrópico de células T, que mas tarde seria llamado VIH.
Estudios mostraron que la patogénesis de la infección del virus VIH no solo se relacionaba con infección de los LT CD4 positivos, sino que afectaba a todos los componentes del sistema inmunológico, causando una activación y respuesta inmune aberrantes.
La vía de transmisión mas frecuente es la dada por el contacto sexual. Existen otras vías de transmisión menos frecuentes.
La capacidad del virus para lograr una infección exitosa esta definida por la disponibilidad de linfocitos T CD4 positivos con expresión del receptor de quimiocinas CCR5.
La mayoría de pacientes infectados por el virus, dos a tres semanas después de adquirirlo experimentan un síndrome agudo con síntomas como pueden ser: fiebre, adenopatías, mialgias, erupción cutánea, dolor de cabeza, anorexia y entre otros. diarrea .
Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2011. 6:223–48
Virus VIH- generalidades.Presenta entonces una fase aguda de replicación viral intensa acompañada y favorecida por difusión a tejidos linfoides --- Una enfermedad crónica caracterizada por una activación inmune y replicación viral sostenida, a menudo asintomática --- Y una fase avanzada con marcada depresión del conteo linfocitario con posterior desarrollo del síndrome de inmunodeficiencia humana adquirido.
La consecuencia de la infección aguda por VIH es el agotamiento masivo de LT CD4 positivos en el GALT, que son los objetivos principales de la replicación del VIH.
La co-infección con el VIH y la tuberculosis (VIH-TB) es no sólo una enfermedad médica, sino social y un desastre económico y es descrito acertadamente como el "dúo maldito".
n engl j med 364;20 nejm.org may 19, 2011
Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2011. 6:223–48
n engl j med 364;20 nejm.org may 19, 2011
Salud Uninorte. Barranquilla (Col.) 2006; 22 (1): 5-19
A MANERA DE CONCLUSION.
Los primeros eventos de intensa replicación del VIH con la difusión para la creación de reservorios virales en los tejidos linfoides y, a nivel celular, el establecimiento de infección latente en las células T CD4 +, corresponden los principales obstáculos para la erradicación del virus con la TARV y son las ventajas con que cuentan las infecciones oportunistas y mas las que afectan al sistema inmune para el establecimiento de una infección exitosa con máximo deterioro del estado clínico del enfermo.
WHO
WHO
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
La infección por VIH predispone a los pacientes a muchas otras enfermedades (p j., fiebre secundaria a VIH y perdida de peso, linfoma e histoplasmosis diseminada) que pueden ocasionar síntomas compatibles con tuberculosis.
No hay evidencia de que la infección por virus VIH modifique sustancialmente la sintomatología de un paciente tuberculoso, pero si hace que los síntomas sean menos específicos.
En los individuos con infección por el VIH, el riesgo anual estimado de desarrollar TB activa varía desde 35 hasta 162 por cada 1000 personas-año, frente a 12,9 por cada 1.000 personas-año para aquellos sin infección por el VIH.
La tuberculosis puede ser la primera manifestación de la infección VIH subyacente y por lo tanto la presencia de infección por el VIH debe ser considerada en cualquier persona que presente tuberculosis activa.
Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adultsand Adolescents. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/Adult_OI.pdf
Presentación clínica.
En general, la tuberculosis puede ocurrir en cualquier etapa de la enfermedad del VIH y con cualquier recuento de células CD4. Sin embargo, así como el recuento de células CD4 disminuye, aumenta la incidencia de la tuberculosis al igual que la incidencia de micobacteremia acompañante y / o enfermedad diseminada extrapulmonar.
En las personas cuyo recuento de células CD4 está por encima de 350 a 400 células , la presentación clínica de la tuberculosis es similar a la de las personas sin infección por el VIH. Normalmente, estas personas tienen una enfermedad que se limita a los pulmones. Los síntomas comunes son fiebre, escalofríos, sudoración nocturna, anorexia, pérdida de peso y tos (normalmente presentes durante mas de tres semanas).
N Engl J Med 1999;340(5):367–73.
JID Tuberculosis and HIV-1 2003:188 ,15 Oct ; Toossi
Robins Pathology ed 7.
Presentación clínica.
En las personas cuyo recuento de células CD4 está por debajo de 200 células, la presentación clínica de la tuberculosis pueden incluir signos y síntomas por afectación extrapulmonar. En estas personas, las anormalidades de laboratorio como la elevación de las pruebas de función hepática, anemia, leucopenia, trombocitopenia, pueden representar la afectación hepática y de medula ósea respectivamente.
La tuberculosis extrapulmonar, y, en particular, la meningitis tuberculosa, es más común en pacientes VIH positivos que presentan tuberculosis y debe sospecharse en pacientes.
El examen pulmonar puede revelar la evidencia de la consolidación y en ocasiones derrame pleural.
Ocasionalmente el estudio radiográfico del tórax no muestra alteraciones.
Las cavitaciones son ocasionales, pero las adenopatías mediastinales son casi que la regla en los pacientes con SIDA avanzado.
N Engl J Med 1999;340(5):367–73.
Peritonitis tuberculosa.
Enf Emerg 2000 - 2(2);103 - 119
Oclusión intestinal secundaria a tuberculosis
Meningitis tuberculosa.
RadioGraphics 2008; 28:2033–2058
Tuberculoma cerebral
intraparequimatoso
RadioGraphics 2008; 28:2033–2058
Presentaciones atípicas.
Ulcera lingual.
Oral Medicine and Pathology; 2005;10:109-14.
Oral Medicine and Pathology; 2005;10:109-14.
DiagnósticoFrente a la sospecha de tuberculosis en un paciente VIH +, se debe ordenar baciloscopia seriada y cultivo de la muestra, es también conveniente la solicitud de hemocultivo para búsqueda de micobacteremia, esto sobre todo en pacientes cuyo recuento de células CD4 es inferior a 200 y en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de compromiso tuberculoso sistémico.
Si es conveniente y necesario se bebe hacer ACAF o biopsia de lesiones extrapulmonares.
Con la positividad de la baciloscopia y/o las muestras tisulares, esta indicado el inicio o continuación del tratamiento, mientras se espera resultados de otras pruebas de laboratorio que puedan eventualmente cambiar el curso del manejo medico/quimioterapéutico.
Habib AG. Ann Afr Med 2009;8:147-55
Diagnostico particular.
Debido a que la patología causada por la infección tuberculosa se debe a la respuesta del sistema inmune del organismo frente al bacilo, es de esperarse que los signos clínico patológicos varíen sustancialmente con la gravedad de la inmunosupresión inducida por el VIH.
Es posible desarrollar tuberculosis en cualquier momento de la evolución de la infección por VIH, sin embargo, como el recuento de células CD4 disminuye, aumenta la incidencia de la tuberculosis al igual que la incidencia de micobacteriemia de acompañamiento y / o enfermedad diseminada y/o extrapulmonar.
TratamientoEl tratamiento de la tuberculsis que inicialmente se considera como pansensible consiste en isoniazina (INH), rifampicina (RIF) o rifabutina (RFB), pirazinamida (PZA) o etambutol (EMB) ( la piridoxina tambien puede ser usada).
Consiste en una pauta de 6 meses iniciando la combinacion de 3 o 4 fármacos durante 2 meses, seguido de INH y RIF (o rifabutina) durante los 4 meses restantes.
En caso de positividad de la baciloscopia después de dos meses de iniciado el tratamiento, se debe alargar el tratamiento por tres meses mas, para un total de nueve meses .
Los pacientes con compromiso del SNC y/o de medula ósea deben recibir de nueve a doce meses de tratamiento, se acepta para las formas extrapulmonares un esquema de seis a nueve meses de duración.
En los individuos en tratamiento antirretroviral, las interacciones medicamentosas pueden ocurrir sobre todo entre las rifamicinas y los inhibidores de la proteasa y la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos e inhibidores no análogos.
Habib AG. Ann Afr Med 2009;8:147-55
TratamientoEn pacientes tratados con TARV, el riesgo de enfermedad por TBC fue de hasta un 80% menor que los pacientes no reciben terapia antirretroviral.
El efecto protector de la TAR fue mayor en los pacientes con inmunosupresión avanzada, no fue evidente en aquellos con recuentos de CD4 mayores a 350 células.
La combinación del tratamiento antituberculoso y TARV reduce la mortalidad en pacientes coinfectados.
Es importante tener en cuenta que en los pacientes con TARV se puede dar el desarrollo del síndrome inflamatorio de reconstrucción inmune (SIRI)
Habib AG. Ann Afr Med 2009;8:147-55
Patogénesis de la infección
El VIH infecta y destruye los linfocitos T CD4 +. La evidencia experimental sugiere que los linfocitos T CD4 + son esenciales en la coordinación de una respuesta inmune mediada por células para M tuberculosis.
La producción de interferón gamma como consecuencia de la activación de los linfocitos CD4 + y CD8 + en las células resulta en la activación de los macrófagos y, en definitiva, en el control de la replicación de M tuberculosis. Como las células CD4 + disminuyen notablemente durante la infección por VIH, aumenta la probabilidad de desarrollo de enfermedad tuberculosa.
Habib AG. Ann Afr Med 2009;8:147-55
PrevenciónLas directrices de países como Estados Unidos indican dar tratamiento profiláctico para tuberculosis latente independiente de la edad a pacientes con diagnostico definitivo de infección VIH así:
-tuberculina positiva sin antecedentes de esquema de tratamiento para tuberculosis
- tuberculina negativa pero con antecedentes de contactos con individuos tuberculosos
-antecedentes de tuberculosis activa tratada inadecuadamente o sin tratar , esto independientemente del resultado de la tuberculina.
Para individuos VIH positivos una induración de 5 mm después de 72 horas de aplicado el DPP se considera positivo.
Entonces se debe suministrar INH diaria o dos veces por semana durante nueve meses, además se debe dar piridoxina para de esta manera reducir al mínimo el riesgo de desarrollo de neuropatía periférica.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 183. pp. 987-997, (2011)
Patogénesis de la infección.
El VIH infecta y destruye los linfocitos T CD4 +. La evidencia experimental sugiere que los linfocitos T CD4 + son esenciales en la coordinación de una respuesta inmune mediada por células-efectivas para M. tuberculosis . La producción de interferón-gamma como consecuencia de la activación de los linfocitos CD4 + y CD8 + en las células resulta en la activación de los macrófagos y, en definitiva, en el control de la replicación de M tuberculosis. Como las células CD4 + y disminución de la función cuenta durante la enfermedad del VIH, aumenta la probabilidad de enfermedad de la TB.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 183. pp. 987-997, (2011)
Interacciones de medicamentos y toxicidad.
Las interacciones entre los medicamentos antirretrovirales y antituberculosos esencialmente se deben al cruce metabólico intrahepatico. Por ejemplo la isoforma CYP3A4 de la familia del citocromo P450 se ve involucrada en el metabolismo de muchos fármacos como los inhibidores de la proteasa (IP) y los inhibidores no nucleósidos, ahora bien la rifampicina es un inductor potente de esta enzima por lo que provocara una reduccion de los niveles de IP y INN. A su vez, los IP pueden reducir el metabolismo de la rifampicina aumentando así su concentración y el potencial de toxicidad.
Dosis bajas de ritonavir puede reducir el efecto de inductores enzimaticos de la rifampicina.
En la actualidad se contraindica la utilizacion de IP junto con la terapia antituberculosa.
La rifabutina es un inductor menos potentes de CYP3A4 y se recomienda como un sustituto de la rifampicina, en caso de carecer de un no IP.
Rifabutina parece ser equivalente a la rifampicina pero la rifampicina sigue siendo la droga de elección.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 183. pp. 987-997, (2011)
Interacciones de medicamentos y
toxicidad.En cuanto a los INN, se recomienda una dosis de efavirenz de 800 mg/ día en pacientes que pesen más de 50 kg y la dosis estándar de 600 mg / día en pacientes con peso inferior a 50 kg. La combinación de rifampicina neveripine diaria no se recomienda.
La rifampicina también se ve implicada en la reduccion de los niveles de otros medicamentos tales como algunos antifungicos cuyo metabolismo depende del sistema P450, es el caso del fluconazol.
Se puede presentar superposicion de los perfiles de toxicidad aumentando los efectos adversos , por ejemplo aparición de lesiones cutáneas con INN, rifampicina y cotrimoxazol, y la neuropatía periférica inducida por la isoniazida y la estavudina.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 183. pp. 987-997, (2011)
Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI),reacciones paradójicas.
Algunos pacientes de los que presentan la coinfección desarrollaran una exacerbación de los síntomas, signos y manifestaciones radiológicas de la tuberculosis.
La etiología exacta de estas reacciones es desconocida, se presume que son consecuencia de la reconstitución inmune debida a la acción del TARV, con una mayor capacidad de respuesta frente a los antígenos de M tuberculosis.
No existe una definición del SIRI, pero en general corresponde a un deterioro del estado de salud con la aparición de signos y síntomas que inducen el empeoramiento de la condición general del paciente. No corresponde entonces a un fracaso del tratamiento antituberculoso o la aparición de alguna otra patología.
El SIRI no parece estar asociado con alguna clase de medicamento o tratamiento antirretroviral especifico.
La mayoría de los pacientes afectados por el SIRI presentan un conteo de CD4 bajo al inicio del TARV. Según sea el caso se puede requerir el uso de corticoides.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 183. pp. 987-997, (2011)
Cuando comenzar TARV.
La decisión de cuándo comenzar TARV en los pacientes con TB no es fácil de tomar.
Se puede incluso afirmar que existe un equilibrio entre la aparición del SIRI debido al TARV y la inmunosupresión en su ausencia. El potencial de interacciones farmacológicas y efectos tóxicos complica aún más la situación.
Algunos países europeos prefieren en pacientes con recuentos de CD4 menores a 200 células terminar primero el tratamiento antituberculoso antes de iniciar el TARV.
Para los pacientes con recuentos de CD4 + entre 100 y 200 células, se recomienda aplazar el tratamiento hasta después de la fase intensiva del tratamiento antituberculoso (dos meses).
En cuanto a los pacientes con recuentos de CD4 + <100 células, no existe información concluyente acerca de si dar o posponer el TARV. Aunque debido a su estado se recomienda iniciar el TARV tan pronto como sea posible.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 183. pp. 987-997, (2011)
Recaída.En el contexto de un paciente con baciloscopia y/o cultivo negativos según sea el caso, durante la instauración del tratamiento, la recaída corresponde a la positivización de una de las pruebas nombradas una vez terminado el esquema de tratamiento y/o aparición de deterioro clínico con o sin manifestaciones radiológicas.
La mayoría de las recaídas suceden durante los primeros 6 a 12 meses tras la finalización de la terapia. Si los pacientes recibieron TDO la recaída es casi siempre causada por un organismo sensible a los medicamentos. Sin embargo, el riesgo de resistencia es alta en pacientes que reciben terapia de autoadministrada.
La confirmación microbiológica de la recaída es fundamental para que las pruebas de resistencia sean llevadas a cabo.
Las tasas de recaída son mayores conforme aumenta la edad, cuando el cumplimiento del tratamiento es pobre, y con quimioterapia de baja calidad.
Habib AG. Ann Afr Med 2009;8:147-55
Fracaso del tratamiento.
El fracaso del tratamiento se define como la presencia de cultivos y/o baciloscopia positiva después de cuatro meses de iniciado el tratamiento antituberculoso adecuado.
Después de tres meses de tratamiento antituberculoso, el 90-95% de los pacientes deben tener cultivos negativos y debería haber mejorado clínicamente. El fracaso del tratamiento puede ser consecuencia de falta de adherencia del paciente, la mala absorción de las drogas, resistencia a los medicamentos y la variación biológica.
Entonces dos o más medicamentos a los cuales se piensa el organismo es sensible deben añadirse al régimen nuevo.
Habib AG. Ann Afr Med 2009;8:147-55
Quiz.
Pathology – Research and Practice 204 (2008) 155–161
Fístula esofágica por tuberculosis en un paciente
VIH positivo
Med Int Vol 25, núm. 2, march 2009
Pathology – Research and Practice 204 (2008) 155–161
THE LANCET Infectious Diseases Vol 4 March 2004
Rev Chil Infect 2009; 26 (2): 156-161
Prevención.Aislamiento.
Cualquier paciente que al ingreso al hospital tenga sospecha de enfermedad tuberculosa se debe someter a aislamiento.
Idealmente, pacientes con diagnostico previo de infección por VIH y sospecha de tuberculosis o diagnostico de esta, deben tratarse en cubículos con presión de aire negativa.
Habib AG. Ann Afr Med 2009;8:147-55
Prevención.Quimioprofilaxis
Se indica por un lado para la prevención de tuberculosis secundaria debida a una latente de base (profilaxis primaria) o para la prevención de un nuevo episodio de enfermedad en pacientes tratados y curados de tuberculosis (profilaxis secundaria).
En realidad no existe consenso acerca de la utilización o no de la quimioprofilaxis.
Estudios han demostrado cierto grado de beneficio al utilizar la quimioprofilaxis primaria con cotrimaxozol.
Cuando los pacientes infectados por el VIH tuvieron contacto previo con individuos tuberculosos pulmonares BK+, esta indicado el seguimiento y la quimioprofilaxis. En caso contrario se indica un adecuado seguimiento medico.
Habib AG. Ann Afr Med 2009;8:147-55
Prevención.Vacunación
Mycobacterium bovis
Se afirma que la eficacia en las personas VIH negativas es de hasta 50 %, pero se considera con mayor eficacia en lactantes y niños pequeños para la prevención de la tuberculosis meníngea y diseminada.
En pacientes VIH positivos, la vacunación con BCG conlleva consigo el riesgo de enfermedad diseminada y otros posibles efectos como son la linfadenopatia regional y extraregional.
El riesgo de la aparición de los fenómenos antes descritos depende del grado de inmunosupresión.
La OMS indica que los pacientes con enfermedad sintomática por el VIH no deben recibir BCG.
Se discute la aplicación de BCG en neonatos VIH positivos sobre todo cuando el riesgo de tuberculosis supera el de la vacunación.
Habib AG. Ann Afr Med 2009;8:147-55
Prevención.Educación de la terapia de observación
directa y el paciente
El CDC y la OMS para los pacientes VIH positivos con infección tuberculosa demostrada el TDOS.
No existe suficiente información acerca de la administración conjunta del TARV con el tratamiento antituberculoso.
Habib AG. Ann Afr Med 2009;8:147-55
¿Qué régimen antirretroviral empezar?
Se recomienda el inicio del TARV con dos inhibidores nucleótidos de transcriptasa inversa mas un inhibidor de transcriptasa inversa no análogo de nucleótidos . Las interacciones entre los inhibidores de trascriptasa inversa y los medicamentos antituberculosos son casi despreciables y no hay recomendaciones especificas cuando se trata de esta combinación.
Se ha demostrado aumento de hasta dos puntos porcentuales de la incidencia de hepatotoxicidad en pacientes que reciben TARV mas tratamiento antituberculoso.
Habib AG. Ann Afr Med 2009;8:147-55
La tuberculosis en pacientes que ya reciben tratamiento antirretroviral.
Hay dos cuestiones a considerar en los pacientes que son diagnosticados con tuberculosis, mientras reciben el tratamiento antirretroviral.
Por un lado se debe contemplar un posible cambio en el régimen de TARV. La segunda cuestión es si la presentación de la tuberculosis activa durante el tratamiento antirretroviral constituye un inadecuado TARV.
Es también conveniente tener en cuenta que la tuberculosis en pacientes VIH positivos puede ocurrir frente a cualquier recuento de células CD4, por lo cual la aparición de la enfermedad activa durante el TARV no siempre indica un cambio en el régimen ni un posible fracaso del TARV.
Es importante recordar que la aparición de TBC durante los primeros seis meses de tratamiento ARV puede corresponder a un signo del SIRI.
Habib AG. Ann Afr Med 2009;8:147-55
SIRI en pacientes con tuberculosis que comienzan
TARV.El SIRI puede presentarse como un empeoramiento clínicamente significativo de la enfermedad después de una mejora inicial. Es el resultado de la capacidad de restaurar a una respuesta inflamatoria asociada con la recuperación inmune.
Es similar, pero más frecuente que las reacciones paradójicas en pacientes inmunocompetentes en la terapia antituberculosa y puede ocurrir en hasta un tercio de las personas con TB que inician el tratamiento antirretroviral y se asocia con aumentos en los recuentos de células CD4.
SIRI se presenta típicamente a los 3 meses del inicio del TARV, pero puede ocurrir tan pronto como a los cinco días.
Clínicamente el SIRI , se presenta con fiebre, empeoramiento de las linfadenopatias, disnea, derrame pleural e incluso afectación del SNC.
Habib AG. Ann Afr Med 2009;8:147-55
SIRI.En entornos con recursos limitados, donde se limita la capacidad de diagnóstico, una definición de SIRI es propuesto a partir de tres criterios:
-Una respuesta clínica inicial favorable con algunos de los siguientes factores: cese de la fiebre, el alivio de los síntomas pulmonares, disminución del tamaño de los ganglios linfáticos, terminación de los signos meníngeos (dependiendo de los síntomas que presenta)
-Aparición de fiebre persistente sin un origen o razón claramente identificados y/o empeoramiento o aparición de disnea y/o estridor y/o aumento de tamaño de los ganglios linfáticos y/o el desarrollo de abscesos y/o el desarrollo de dolor abdominal debido a adenopatías identificadas por ultrasonido y/o síntomas del SNC inexplicables.
-Adecuada adherencia al tratamiento antirretroviral y antituberculoso.
AJ RM Vol 183. pp. 987-997, (2011)
SIRI.El SIRI es probablemente más común si el TARV se inicia temprano en el curso del tratamiento de la tuberculosis y en pacientes con recuentos de CD4 bajos.
La mayoría de los casos se resuelven sin ningún tipo de intervención, y el TARV puede continuar sin peligro.
Las reacciones graves, como la compresión traqueal causada por adenopatía masiva, o dificultad respiratoria pueden presentarse. En este caso la terapia puede requerir el uso de corticosteroides.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 183. pp. 987-997, (2011)
Tuberculosis renal
Cir Cir 2010;78:442-447
Resistencia a los medicamentos anti TB mas VIH. ¿La tormenta perfecta?
Factores como la transmisión nosocomial, la mala absorción, resistencia adquirida a rifamicina, mala respuesta al tratamiento, el aumento de la incidencia de tuberculosis y el deterioro en los sistemas de salud pública debido a la epidemia del VIH, potencialmente podrían alimentar la epidemia de TBC MDR.
Normalmente el tratamiento de la TBC-MDR, supone la utilización de 5 fármacos (kanamicina, cicloserina, protionamida, ofloxacina, pirazinamida) durante un mes seguido por un mes de continuación con 4 fármacos (cicloserina, protionamida, ofloxacina, pirazinamida).
En un reciente estudio observacional en el sur de África, donde se consideraron todos los casos de TBC XDR co-infectados con el VIH hubo una mortalidad del praticamente del 100%.
NR Gandhi, Moll A, Sturm AW, Pawinski R, Lalloo U, et al . Lancet 2006; 368:1575-80.
Impacto de la tuberculosis en la replicación del VIH y la heterogeneidad
del virus.El desarrollo de la tuberculosis se asocia con un aumento de la replicación del VIH.
Tanto el VIH-1 como la heterogeneidad de la carga viral parecen ser afectados por la infección por M tuberculosis.
Se ha demostrado que la carga viral es mayor en las muestras de suero de pacientes VIH positivos al momento del diagnostico de la tuberculosis, esto en comparación con muestras obtenidas antes del diagnostico.
Otros estudios han sugerido que la actividad patogénica del virus es mayor durante la enfermedad tuberculosa activa.
Toossi; Tuberculosis and HIV-1 2003:188.
Interacción.
Es preciso señalar que el desarrollo de algunas otras infecciones oportunistas también se asocia con aumento de la actividad viral. Sin embargo, como dichas infecciones ocurren por lo general con recuentos de células CD4 <200, su importancia en la inducción de la progresión del VIH y de la enfermedad es más difícil de apreciar.
La naturaleza crónica de la infección tuberculosa activa supone consideraciones especiales.
Toossi; Tuberculosis and HIV-1 2003:188.
Interacción.
La interacción entre el VIH y la tuberculosis en personas coinfectadas es bidireccional y sinérgica. El curso de la infección por el VIH se acelera después de la aparición de tuberculosis y la relación inversa entre la viremia del VIH y recuento de CD4 + se hace evidente.
Usando el recuento de CD4 + con ajuste los controles infectados por el VIH sin tuberculosis, el riesgo relativo de muerte y el desarrollo de otras infecciones oportunistas es mayor en los coinfectados. La acelerada progresión del VIH se debe en parte al incremento de la activación inmune sistémica en pacientes con VIH-TB40
Heterogeneidad del virus.El aumento de la activación inmune sistémica en la coinfección
VIH/TB explican al menos en parte la aparición de la carga viral abundante en la infección dual.
El aumento de la replicación del VIH puede ser claramente demostrado en los sitios de infección, por ejemplo se ha demostrado notable aumento de la carga viral en muestras de lavado bronco alveolar para casos de tuberculosis pulmonar de pacientes coinfectados.
La tuberculosis pleural sin duda corresponde a la forma de presentación extrapulmonar mas frecuente, en pacientes tuberculosos con inmunocompetencia preservada este tipo de patología se resuelve sin problema, en los pacientes con coinfección VIH-TBC, la afectación pleural progresa al empeoramiento cursando con derrame que no resuelve y que es baciloscopia positivo y cultivo positivo.
En pacientes VIH positivos con derrame, la carga viral aumentada fue demostrable en el liquido pleural celular y acelular.
Toossi; Tuberculosis and HIV-1 2003:188.
Heterogeneidad del virus.
A través de un estudio de cohorte se logro demostrar que la coinfección favorece la heterogeneidad del virus. Incluso se encontraron cuasi especies virales distintas.
Por otra parte utilizando el modelo pleural para el estudio, se demostró que la heterogeneidad es mayor en los sitios de infección frente a la variedad viral sistémica.
Johnson JL, Kanost RA, et al J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 28:1–8.
Activación de la transcripción del VIH en la tuberculosis.
Tanto la activación inmune sistémica como el medio de exceso local de citoquinas que se desarrolla en los sitios de infección por M tuberculosis; citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa se han implicado en el notable aumento de la actividad replicativa viral.
La interacción de MTB con los fagocitos mononucleares induce la expresión de TNF-α, antes y en el momento de la fagocitosis de los bacilos, posteriormente la exposición a las proteínas de M tuberculosis y sus componentes no proteicos favorece la progresión de la respuesta humoral, situación que es buena para el virus.
In vitro, la neutralización de TNF-α redujo significativamente la producción de VIH por monocitos infectados con el VIH.
La actividad del TNF-α que induce la replicación del VIH está mediada principalmente por el aumento de la activación de NFkB, que se induce en las células mononucleares, tanto por la infección in vitro como in vivo. Pereira LA, Bentley K, Peeters A, Churchill MJ, Deacon NJ. Nucleic Acids Res
2000; 28:663–8.
Activación de la transcripción del VIH en la tuberculosis.
Investigaciones han sugerido que la activación de la proteína activada por mitógenos (MAP) quinasas son también importantes en la replicación del VIH. Dicha proteína se expresa en las células parasitadas por M tuberculosis.
En particular, la MAP kinasa p38 se ha demostrado como factor critico para la replicación viral en células CD4 y células mononucleres infectadas. La inhibición de la MAP kinasa p38 bloquea la replicación del virus.
Citocinas proinflamatorias como la interleucina 1β y TNF-α contribuyen para activar a la MAP quinasa p38.
Pereira LA, Bentley K, Peeters A, Churchill MJ, Deacon NJ. Nucleic Acids Res 2000; 28:663–8.
Activación de la transcripción del VIH en
la tuberculosis.Estudios recientes han descrito un importante papel de la quimiocina β y la proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1 (PCM) , en la activación del virus VIH.
A diferencia de otras quimioquinas β, MCP-1 es un ligando para CCR2, en lugar de para el importante correceptor CCR5, por lo que su papel en la inhibición de entrada del VIH-1 es limitada.
Entonces se ha demostrado que la MCP-1 activa la replicación del VIH-1 in vitro, y la expresión de MCP-1 está regulado por el transactivador de proteína del VIH (Tat) por lo que se ha asociado a una circulación aumentada del virus durante la enfermedad avanzada.
Lawn SD, Roberts BD, Griffin GE, Folks TM, Butera ST. J Virol 2000; 74:139–45.
Activación de la transcripción del VIH en
la tuberculosis.MCP-1 está regulado en la tuberculosis, y sus niveles son más elevados en el LBA obtenido de pacientes con tuberculosis pulmonar que en el líquido de los sujetos sanos.
Además, la infección por M tuberculosis de los macrófagos pulmonares de sujetos sanos induce la expresión de MCP-1.
Usando el modelo de estudio de tuberculosis pleural en pacientes coinfectados, se ha demostrado que el incremento de la actividad transcripcional del virus en los sitios de infección se relaciona directamente con las concentraciones de TNF-α tanto como de MCP -1. Por lo que se puede concluir que estas dos moléculas actúan en conjunto mejorando la replicación viral , pero no se puede inferir si su expresión es codependiente.
Lawn SD, Roberts BD, Griffin GE, Folks TM, Butera ST. J Virol 2000; 74:139–45.
Activación de mononucleares productoras del virus en la tuberculosis.
Se ha visto que células mononucleares activadas que expresan HLA –DR son la fuente más productiva de la replicación del VIH in vivo.
Proteínas de superficie de las células del anfitrión, incluyendo HLA-DR, se incorporan a la dotación del VIH, pacientes infectados por VIH con tuberculosis pulmonar, en comparación con un control de los sujetos infectados por el VIH sin infecciones oportunistas, presentan aumentado el número de viriones del plasma cuando se ha demostrado la expresión de HLA-DR.
El líquido pleural de pacientes coinfectados con el VIH y tuberculosis pleural contiene altas cantidades de HLA-DR-reactivos contra viriones VIH (en comparación con el plasma), lo que posiblemente indica un muy significativo aumento de la producción viral de las células mononucleares activados in situ.
Hoshino Y, Nakata K, Hoshino S, et al. J Exp Med 2002; 195:495–505.
Activación de mononucleares productoras del virus en la
tuberculosisAlgo interesante es el fenómeno del cual goza el virus cuando su replicación se ve regulada por el transactivador del complejo mayor de histocompatibilidad clase II en líneas celulares T infectadas con el VIH.
CIITA es clave en la regulación de la expresión de HLA-DR, es posible que la activación de este mecanismo transcripcional común explique el éxito de la infección de los mononucleares activados.
Estudios recientes han demostrado que la presencia de HLA-DR en la cubierta del virus aumenta la infectividad del VIH.
Hoshino Y, Nakata K, Hoshino S, et al. J Exp Med 2002; 195:495–505
Nueva ronda de VIH durante la infección de TB
Durante la tuberculosis, se han descrito desregulaciones en las quimioquinas β y sus receptores lo que pueden contribuir a la difusión viral mayor .
Algo sumamente interesante es que la expresión de proteínas como MIP-1α y RANTES estaba limitada en pacientes coinfectados en comparación con pacientes solo afectados por el VIH.
Por otro lado, la expresión de CCR5 (RNAm) fue mayor en los pacientes coinfectados que en los pacientes con TBC, y cantidades más altas de CCR5 se encuentran en las células T CD4 en CMPV de pacientes coinfectados con HIV/TBC .
El aumento de la actividad del VIH en el compartimento pleural de pacientes coinfectados con HIV/TB fue encontrado en asociación con la mayor expresión de mRNA de CCR5 en células mononucleares y bajos niveles del inhibidor de la β quimioquinas RANTES y MIP -1α.
Las quimioquinas β MCP-1 pueden ser particularmente involucrados en el proceso de reclutamiento de monocitos y linfocitos T de memoria a los sitios de infección por M tuberculosis.
Mayanja-Kizza H, Wajja A, Wu M, et al. J Infect Dis 2001; 183:1801–4.
Nueva ronda de VIH durante la infección de TB
Los niveles de MCP-1 fueron mayores en el LBA de pacientes con tuberculosis pulmonar y en el líquido pleural de pacientes con tuberculosis con y sin VIH.
A medida que la maduración de los monocitos reclutados recientemente continúa, hay una pérdida de CCR2 y un aumento de expresión de CCR5.se ha encontrado un incremento en la expresión de CCR5 en tanto las células T CD4 como CD14 en el líquido pleural de pacientes coinfectados con HIV/TB, lo que indica que, en los sitios de infección por M tuberculosis, las células reclutadas son blanco de nuevas rondas de infección; en particular frente a los limitados niveles de quimioquinas β.
Mayanja-Kizza H, Wajja A, Wu M, et al. J Infect Dis 2001; 183:1801–4
Toossi; Tuberculosis and HIV-1 2003:188.
La reactivación del VIH latente por Mtb
En microambientes donde los linfocitos y los macrófagos se encuentran en proximidad, como en los ganglios linfáticos de infectados por el VIH u otros casos de coinfecciones como la tuberculosis, la activación de las células CD4 + es probable se de por los mononucleares.
La latencia del virus VIH puede ser perturbada para bien por los macrófagos alveolares presentes en la vecindad. Contribuyendo a la patogénesis viro- bacteriana.
Toossi; Tuberculosis and HIV-1 2003:188.
Establecimiento de latencia del VIH en los sitios de infección por Mtb.
Al estudiar las células extraídas de LBA de pacientes con tuberculosis activa, junto con el estudio de biopsias pulmonares, se observa una extensa alveolitis que no afecta al parenquima. Los macrófagos (20%) muestran típicas características de inmadurez lo que puede entonces contribuir a la creación de reservorios latentes del virus.
Los macrófagos son resistentes a la apoptosis mediada por Fas a través de la regulación de moléculas antiapoptóticas.
Por otra parte, la abundancia de algunas citoquinas proinflamatorias (por ejemplo la IL-1) en los sitios de infección por M tuberculosis también puede inducir la expresión de factores de transcripción críticos.
Toossi; Tuberculosis and HIV-1 2003:188.
Otros mecanismos de expansión de virus durante la tuberculosis activa.
In vitro, en las celular dendríticas de origen mieloide se ha logrado infección por virus VIH y la transmisión eficiente a las células CD4.
La reversión de la transmisión, es decir, a partir de células T CD4 hacia células dendríticas, también se ha demostrado.
Las células dendríticas tienen la capacidad de migrar a los ganglios linfaticos de drenaje como parte de su función inmunitaria, por esto las CD pueden desempeñar un papel fundamental en la transmisión local y sistémica del virus.
La muerte celular programada de las células T se aumenta en el momento del diagnóstico de la tuberculosis en pacientes con coinfeccion y sin ella.
Toossi; Tuberculosis and HIV-1 2003:188.
Intervención imunoterapeutica del VIH durante la tuberculosis
activa. Tanto in vivo como in vitro en los datos han apoyado firmemente el papel de TNF-α en la activación de la transcripción del VIH.
La identificación predominante de TNF-α durante la coinfección HIV/TB tiene, hasta cierto punto, impedido el esclarecimiento de la función de otros mecanismos que pueden estar implicados en el aumento del VIH en la actividad de los sujetos coinfectados. Inmunoterapias generales dirigidas a la inhibición de TNF-α no han reducido sustancialmente la actividad viral, lo que indica la existencia de mecanismos concomitantes son aditivos o sinérgicos en la expansión del VIH debida al TNF-α.
Es posible, sin embargo, que el TNF-α este actuando junto con otras moléculas que regulan transcripcionalmente el virus VIH, como MCP-1 y otras citocinas proinflamatorias .
También es posible que los mediadores intermedios activados por el TNF-α puede tener efectos moduladores independientes sobre la actividad viral.
Las investigaciones futuras debe ser dirigidas a una mejor definición de la interacción del VIH y la tuberculosis, para identificar la inmunopatogénesis del VIH durante estas condiciones y posibles estrategias para el tratamientoToossi; Tuberculosis and HIV-1 2003:188.
ConclusiónTuberculosis y VIH-SIDA sigue siendo una enfermedad compleja donde hay obstáculos para cruzar en cada etapa. El diagnóstico y el tratamiento son complejos e implican una comprensión clara de los métodos de laboratorio innovadores, así como las complejas interacciones fármaco-fármaco. La epidemiología muestra claramente que las epidemias de VIH y la tuberculosis van de la mano y, de hecho, se alimentan mutuamente. Por lo tanto, la prevención no puede ser subestimada.
"No podemos luchar contra el SIDA a menos que hagamos mucho más para combatir la tuberculosis"
Nelson Mandela, Bangkok, julio de 2004
GRACIAS…!!!MICOBAC-UN
2012
