Collagénopathies Col4A1

Une maladie autosomique dominante d’identification récente

Extrême variabilité phénotypique du fetus à l’adulte

Importance pour le diagnostic et le conseil génétique

Cours du 6 novembre 2012 (4 séries de diapos)

Série 2

Mutations COL4A1/ Exemples d’arbres génalogiques

COL001Lac.3352G>A

G1118S

COL003BaIVS35-1G>T

?

COL005Duc.3761G>A

G1254E

? ?

? ? ? ?

? ?

COL002MoIVS46+1G>A

?

??

COL004Quc.2366G>A

G755R

+

_ _ _

+

_ _

+

+

+

COL008Roc.1801G>AG601S

? ?

COL009Chc.2617_2625del

p.906-908del

+

+

++

+ +

37 yo 47 yo2 yo

5 yo 5 yo

45 yo

4 yo

+++

? ?

ITG

G646D

Hémiplégie congénitale, hémorragies cérébrales, leucoencéphalopathieTortuosités artérielles rétiniennes

• Famille d’origine française• 6 membres atteints• Hémiplégie congénitale (2)• Tortuosités art rétiniennes (6)• Hémorragie cérébrale (2)• Leucoencéphalopathie (6)• Col4A1: G562E

Col4A1: Cas adulte Bed…

c.3761G>Ap.G1254E

? ?

? ? ? ?

? ?

+

37 years

• Lariboisière / Femme de 37 ans

• Pas de facteur de risque vasculaire

• A 35 ans hémiplégie gauche de début brutal

• Pas d’antécédent hormis une hémorragie du vitré post traumatique suivie d’une cataracte de l’oeil droit

• Aucun apparenté atteint

• IRM: plusieurs hémorragies cérébrales (macro et micro)

• Leucoencéphalopathie

• G1254E mutation

Col4A1: cas adulte QJ (1)

• Bordeaux / Femme née en 1959

• 2005: Scanner puis IRM pour migraine sans aura évoluant depuis adolescence. Hypersignaux de la substance blanche.

• Sept 2006: Consultation en Neurologie; le diagnostic de sclérose en plaques est évoqué devant ces lésions de la substance blanche

• Hospitalisée en urgence le 6 mai 2007 pour hémiparésie droite et somnolence / CT scan: hématome cérébral / IRM leucoaraiose

• Ré-hospitalisée le 29 mai 2007 pour paralysie faciale Gauche avec dysarthrie / CT scan: nouvel hématome de l’autre coté

?

??

c.2366G>Ap.G755R

+

+

+

45 years

Col4A1: cas adulte QJ (3)

Fille 9 ans, opérée cataracteHypersignaux de la SB

Fils, 17 ans, asymptomatiqueHypersignaux de la SB

Col4A1: bébé Laz…

• J3 écho transcranienne hyperchogénicités cérébrales• J8 IRM: plusieurs lésions hémorragiques cérébrales / élargissement scissure sylvienne gche• 12 mois:

- Crises myocloniques-Retard developpement- Cataracte bilatérale- IRM: dilatation ventriculaire, porencéphalie, hypersignaux de la SB

• Trousseau / enfant d’un couple non consanguin• 41 semaines / forceps / 2.5 kg / 50cm; Apgar et examen clinique normal à la naissance

• de novo G1118S Col4A1 mutation

Col4A1: famille Ros…

c.1801G>Ap.G601S

+

+ +

??

Collagénopathies Col4A1Extrême variabilité des tableaux cliniques (1)

• Age de début: de la vie fetale à l’âge adulte

• Tableau très sévère associant RCIU, microcéphalie, retard développement,

hémorragies cérébrales, épilepsie +/- atteinte oculaire ( Mutations de novo

ou héritées) chez certains enfants

• Hémiplégie congénitale premiers mois de vie / porencéphalie et

leucoencéphalopathie avec ou sans signe extra neurologique associé

• Hémorragie intracérébrale et leucoaraiose avec ou sans signes extra-

neurologiques associés chez l’adulte / anévrysmes cérébraux

• Signes associés: Œil: tortuosités artérielles rétiniennes / Anomalie de

développement du segment antérieur de l’œil / Cataracte congénitale ou non

/ Glaucome / Microphtalmie / Rare atteinte rénale

• Aucun symptôme (mais leucoaraisose à l’IRM)

Collagénopathies Col4A1Extrême variabilité des tableaux cliniques (2)

• Pénétrance incomplète et expressivité variable

• Age de début très variable

• Sévérité extrêmement variable au sein d’une famille: parent muté

asymptomatique ou paucisymptomatique avec nouveau né très

sévèrement atteint +++

• Influence de l’environnement (traumatisme, anticoagulants ..)

• Importance de faire le diagnostic +++

Col4A1: tests génétiques

• Utile pour diagnostic / mesures préventives / conseil génétique +++

• Indications :

- patient adulte avec hémorragie cérébrale sans cause identifiée

et leucoencéphalopathie, avec présence ou absence de signes

associés évocateurs chez lui ou un de ses apparentés

(tortuosités artérielles rétiniennes, cataracte, hématurie …)

- Enfant / nouveau né / fetus: Hémiplégie congénitale,

porencéphalie et leucoaraiose chez l’enfant. AVC hémorragique

du fetus / nouveau-né / enfant: indication aisée si associée avec

RCIU / microcéphalie / cavité porencéphalique / aspect particulier

paroi ventricules / signes associés tels que cataracte congénitale /

microphtalmie

Col4A1 conseil génétiqueParamètres à prendre en compte

• Risque d’hémorragie cérébrale anté, péri et post natale ++• Risque de retard de développement ++• Risque accru de saignement lors de l’accouchement par voie basse • Il existe des formes très sévères• Mais aussi des formes plus bénignes et une pénétrance incomplète• Role des facteurs environnementaux

• Mesures préventives +++ (pas de sport violent ou de compétition de

haut niveau / attention anticoagulants …)

• Le diagnostic présymptomatique est utile chez sujets à risque

• Demandes de diagnostic anténatal +++

Col4A1, diagnostic moléculaire

Spectre des mutations

Peptidesignal

Domaine 7S N-terminal Cross-link de 4 triples hélices (Cystéines et OH-lysines)

Triple hélice (1413 aa)- 22 répétitions de motifs Gly-X-Y- 21 interruptions

- flexibilité pour la formation de la triple hélice

- liaison interchaînes

Domaine NC1C-terminal (229 aa)(12 cystéines)Assemblage moléculaire

Collagène IV

p.G1118S

p.G1254E

p.G805R

p.G755R

p.G720D

Mutations du gène Col4A1

IVS46+1delex46

p.Del906-908

p.G749S

p.G1130D

p.G1236R

p.G1423Rp.G601S

p.IVS35-1ATG

p.G562Ep.G498V

p.G519R

p.G528E

p.P485L?

NC1Triple hélice7S

• Grande fréquence des mutations Glycine dans la triple hélice• Pas de corrélation génotype/phénotype évidente à ce stade