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Comitato Ospedale senza dolore 28 ottobre 2006
L’evidence-based medicine nell’approccio farmacologico del
dolore postoperatorio
Maria Grazia AllegrettiS.C. di Farmacia ospedaliera
Ospedale di TrentoAPSS
Comitato Ospedale senza dolore
introduzione
il dolore postoperatorio è un sintomo atteso per ogni persona che si sottopone ad un intervento chirurgico
numerose pubblicazioni scientifiche mettono in evidenza che la gestione del dolore postoperatorio è ancora subottimale
il trattamento del dolore postoperatorio migliora l’outcome del paziente
Comitato Ospedale senza dolore
terapia farmacologica
1. analgesici non oppiacei
2. analgesici oppiacei
3. anestetici locali
4. adiuvanti
Comitato Ospedale senza dolore
analgesici non oppiaceifarmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)
inibizione del metabolismo dell’acido arachidonico che porta alla sintesi delle prostaglandine che sono responsabili della
sensibilizzazione dei nocicettori delle fibre nervose del dolore agli stimoli meccanici e ai mediatori chimici del dolore
(ad es. bradichinina, istamina, sostanza P)
gruppo eterogeneo di farmaci con un
meccanismo d’azione comune
Comitato Ospedale senza dolore
FANSfarmacocinetica
possiedono caratteristiche farmacocinetiche simili:
facilmente e rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale e hanno un’alta biodisponibilità
elevato (>90%) legame con le proteine plasmatiche
vengono metabolizzati a livello epatico
vengono eliminati prevalentemente a livello renale
Comitato Ospedale senza dolore
FANSeffetti collaterali
gastropatia
Per inibizione della sintesi di prostaglandine
broncospasmo
In soggetti asmatici
insufficienza renale acuta
Per riduzione della perfusione renale e la filtrazione glomerulare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica, ipovolemia o leggera insuff renale cronica
antiaggregazione piastrinica
Allungamento dei tempi di sanguinamento
prolungamento del travaglio di parto e chiusura del dotto arterioso di Botallo con rischio di gravi perturbazioni delle condizioni emodinamiche del nascituro
Comitato Ospedale senza dolore
FANS effetti collaterali
gastropatia – sanguinamento - ulcera
per inibizione della sintesi di prostaglandine
broncospasmo
in soggetti asmatici
insufficienza renale acuta
per riduzione della perfusione renale e la filtrazione glomerulare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica, ipovolemia o leggera insuff renale cronica
antiaggregazione piastrinica
allungamento dei tempi di sanguinamento
prolungamento del travaglio di parto e chiusura del dotto arterioso di Botallo con rischio di gravi perturbazioni delle condizioni emodinamiche del nascituro
Comitato Ospedale senza dolore
FANS effetti collaterali
la revisione del profilo di sicurezza dell’intera classe degli inibitori selettivi della COX-2 che ha confermato l’aumento del rischio cardiovascolare hanno sollevato preoccupazioni anche sui FANS non selettivi.
perchè?
anche i FANS non selettivi possono avere un certo grado di selettività nei cfr dell’isoforma 2 della cicloossigenasi e quindi avere un potenziale effetto protrombotico
Sono controindicati nello scompenso cardiaco grave e comunque utilizzati con cautela in pz con insufficienza cardiaca, ipertensione e ritenzione di liquidi (effetti ma carico del rene dose-dipendente)
effetti gastrointestinali
reazioni cutanee anche gravi (dermatiti esfoliative, sindrome di Steven-Johnson)
NB PAZIENTI ANZIANI
MINIMA DOSE EFFICACE PER IL MINOR TEMPO POSSIBILE
EMEA, press release (CHMP), 17 ottobre 2005
Comitato Ospedale senza dolore
FANS
ketoprofene
strutturalmente simile all’ibuprofene ma è gravato da maggiori effetti collaterali
diclofenac
paracetamolo
a differenza degli altri FANS ha una spiccata attività per le sole cicloossigenasi presenti nel SNC e SNP, il che giustifica un effetto analgesico disgiunto dall’effetto antiinfiammatorio.
ha un profilo di tollerabilità migliore rispetto agli altri FANS
Comitato Ospedale senza dolore
FANS
Ketorolac
la forma iniettiva del farmaco è indicata soltanto per il trattamento a breve termine (max 2 giorni) del dolore acuto postoperatorio di grado moderato-severo (l’uso ev è riservato solo agli ospedali e case di cura)La formulazione orale è indicata soltanto per il trattamento a breve termine (max 5 giorni) del dolore postoperatorio di grado moderato
Dear doctor letter, Ministero della salute, 2002
Comitato Ospedale senza dolore
FANS interazioni
antiaggreganti piastrinici
> del rischio di sanguinamento con clopidogrel e ticlopidina
anticoagulanti
> > aumento dell’effetto anticoagulante
metotressato
< riduzione dell’eliminazione
corticosteroidi
> del rischio di episodi emorragici a livello gastrointestinale e formazione di ulcere
diuretici
> del rischio di nefrotossicità dei FANS, in particolare ketorolac antagonizza l’effetto diuretico
Comitato Ospedale senza dolore
FANS interazioni
glicosidi cardiaci
I FANS possono esacerbare uno scompenso cardiaco e > le concentrazioni cardiache di glicosidi cardiaci
litio
< dell’eliminazione (rischio di tossicità)
miorilassanti
ibuprofene e forse altri fans < l’eliminazione di baclofene
tacrolimus
ibuprofene e forse altri fans > del rischio di nefrotossicità
vasodilatatori
> del rischio di sanguinamento associato a ketorolac
(evitare l’uso concomitante) e possibilità con altri FANS
Comitato Ospedale senza dolore
analgesici oppiacei
il nome oppiacei deriva da OPPIO (dal greco: succo di papavero)
oppiacei naturali: morfina, codeina
oppiacei di sintesi: metadone, petidina, fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil
è la più importante e la più efficace famiglia di antidolorifici
Comitato Ospedale senza dolore
analgesici oppiaceimeccanismo d’azione
Vengono suddivisi in:
- agonisti morfina, codeina, metadone, ossicodone- agonisti parziali buprenorfina- antagonisti naloxone
1973-75
scoperta peptidi endogeni (oppioidi) endorfine, dinorfine, encefaline
Esplicano la loro azione antalgica legandosi a recettori che sono distinti nelle seguenti categorie µ, k, e localizzati a livello del Sistema Nervoso Centrale
Comitato Ospedale senza dolore
analgesici oppiaceieffetti collaterali
Depressione respiratoria
Inibizione del centro del respiro bulbo-pontino (mediato dai recettori )
Sedazione
Legata ad azione diretta sul SNC
MiosiE’ mediato dai recettori e presenti nel nucleo del nervo oculomotore (importante per riconoscere la depressione respiratoria da overdose di oppiacei)
Comitato Ospedale senza dolore
analgesici oppiaceieffetti collaterali
Nausea – vomitoPer attivazione del centro del vomito a livello bulbare.
Prurito e orticariaIncidenza del 10-38%, generalizzato o localizzato al tronco, gambe, naso (legato alla liberazione di istamina dai mastociti nel sito d’iniezione)
StipsiPer aumento del tono muscolare del duodeno per riduzione delle contrazioni peristaltiche dell’intestino tenue e del normale riflesso della defecazione.
Comitato Ospedale senza dolore
analgesici oppiaceieffetti collaterali
TolleranzaSi sviluppa molto rapidamente per l’effetto analgesico e la depressione respiratoria, meno per l’effetto costipante.
Dipendenza fisicaUna persona dipendente da un oppioide risponde all’interruzione della somministrazione dell’oppioide con una sindrome di astinenza caratteristica.
Dipendenza psichicaNecessità di assumere il farmaco per mantenere uno stato di benessere
l’uso terapeutico di oppiacei raramente porta ad abuso o dipendenza psichica
le dosi degli analgesici oppiacei possono richiedere aggiustamenti individualizzati secondo il grado di analgesia e gli effetti indesiderati e la risposta del singolo paziente
Comitato Ospedale senza dolore
analgesici oppiaceifarmacocinetica
morfinaonset dopo somministrazione:
sottocutanea 15-30 minepidurale 15-60 minintratecale 15-60 minintramuscolare 30-60 minorale variabile
l’effetto di una determinata dose è minore dopo la somministrazione orale rispetto alla somministrazione parenterale a causa di un apprezzabile, ma variabile, metabolismo di primo passaggio nel fegato (aggiustamento della dose per paziente)
durata dell’effetto dopo singola somministrazione: sottocutanea, intramuscolare 4-7 ore intratecale fino a 24 ore epidurale fino a 24 ore orale variabile
Comitato Ospedale senza dolore
analgesici oppiaceifarmacocinetica
morfina
legame con le proteine plasmatiche20 –36%
eliminazione 90% (metaboliti e farmaco non metabolizzato) entro le 24 h dopo la somministrazione
Comitato Ospedale senza dolore
analgesici oppiaceifarmacocinetica
fentanyl
onset dopo somministrazione: endovenosa immediato transdermica 12-24 h
durata dell’effetto dopo somministrazione: endovenosa 30-60 min transdermica 72 h
analgesia intraoperatoria
Comitato Ospedale senza dolore
analgesici oppiaceifarmacocinetica
onset e durata dell’effetto dopo somministrazione im o sc: ~ morfina
RISCHIO DI ACCUMULO !!!RISCHIO DI ACCUMULO !!!
metadone
legame con le proteine plasmatiche: 70-88%
lenta eliminazione per riassorbimento a livello renale
Comitato Ospedale senza dolore
analgesici oppiaceiinterazioni
ansiolitici e antidepressivi
> dell’effetto sedativo
antiaritmici rallentamento dell’assorbimento di mexiletina
antibatterici
< delle concentrazioni di ciprofloxacina (va evitata la premedicazione con analgesici oppioidi quando viene utilizzata come profilassi chirurgica)
metoclopramide e domperidoneantagonismo degli effetti a livello gastrointestinale
ketorolacincompatibile in siringa
Comitato Ospedale senza dolore
analgesici non oppiaceifarmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)
rispetto agli oppiacei
non determinano depressione respiratoria
non influiscono sulla motilità gastrointestinale
possono essere inefficaci nel trattamento del dolore forte
Comitato Ospedale senza dolore
paracetamolo & codeina
l’associazione terapeutica fra un FANS e un OPPIOIDE è una buona associazione, perché i due gruppi di farmaci hanno un meccanismo d’azione diverso
in questo modo si può diminuire la dose di ciascun farmaco, riducendo gli effetti collaterali di entrambi i farmaci con un’attività antalgica superiore ai due componenti presi singolarmente e un effetto più prolungato nel tempo
Comitato Ospedale senza dolore
paracetamolo & codeina
paracetamolo viene assorbito rapidamente a livello gastrointestinale con rapida diffusione nei liquidi organici e debole legame con le proteine plasmatiche; ha un’emivita di circa 2 ore
codeina è assorbita rapidamente a livello intestinale con emivita di circa 3 ore; attraversa la barriera placentare
sono entrambi metabolizzati a livello epatico ed eliminati per via urinaria
Comitato Ospedale senza dolore
tramadolo
analogo sintetico della codeina, è un debole agonista dei recettori
inibisce parzialmente la ricaptazione della noradrenalina e della serotonina
è dotato di buon effetto analgesico, anche se di minore entità rispetto alla morfina
effetti depressivi sulla funzione respiratoria scarsamente rilevabili
ha scarso potenziale d’abuso e dipendenza
Comitato Ospedale senza dolore
tramadolofarmacocinetica
onset dopo somministrazione:- orale 30 min a 1 h
durata dell’effetto dopo somministrazione:
- orale 4-6 h
biodisponibilità per via orale è del 75% (viene rapidamente e ben assorbita)
legame con le proteine plasmatiche: 20%
viene metabolizzato nel fegato in un metabolita attivo ed
eliminato per via renale per il 30% immodificato
Comitato Ospedale senza dolore
tramadolofarmacocinetica
Onset dopo somministrazione:- orale 30 min a 1 h
Durata dell’effetto dopo somministrazione:
- orale 4-6 h
Biodisponibilità per via orale è del 75% (viene rapidamente e ben assorbita)
Legame con le proteine plasmatiche: 20%
Viene metabolizzato nel fegato in un metabolita attivo ed
eliminato per via renale per il 30% immodificato
Comitato Ospedale senza dolore
tramadolointerazioni
non va associato ad inibitori delle MAO
associazione con depressori del S. N. C., compresi gli alcolici,potenzia gli effetti sul S. N. C.
carmazepina (induttore enzimatico)
< effetto analgesico< durata dell’azione del tramadolo
può indurre convulsioni e potenziare l’effetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, antipsicotici e di altri farmaci che abbassano la soglia convulsivante
glicosidi cardiacitossicità da digossina
Comitato Ospedale senza dolore
Anestetici locali
infiltrazione di ferite chirurgiche
blocchi nervosi periferici o centrali (subaracnoideo o peridurale)
Ad es.: bupivacaina, ropivacaina, lidocaina
Bloccano in modo temporaneo e reversibile la propagazione del potenziale d’azione di membrana della
fibra nervosa
meccanismo d’azione
Comitato Ospedale senza dolore
Anestetici localieffetti collaterali
reazioni di tipo allergico (abbastanza rare)
Attribuite a reazioni crociate ai conservanti (metabisolfito)
reazioni di tipo tossico
a carico del SNC e sistema cardiovascolare per somministrazione intravascolare accidentale (ad es.:convulsioni e aritmie)
ipotensione
Effetto della simpaticolisi farmacologica
Comitato Ospedale senza dolore
Anestetici localifarmacocinetica
Metabolizzati a livello epatico
Metaboliti eliminati con la bile e le urine
Comitato Ospedale senza dolore
farmaci adiuvanti
sedativi, ansiolitici, antidepressivi
benzodiazepine, antidepressivi, anticonvulsivantiper diminuire l’ansiaprodurre lieve sedazionepotenziare l’azione analgesica
antiemetici, lassativi, gastroprotettivi
(ad es. metoclopramide, ranitidina)
per ridurre gli effetti collaterali degli analgesici
Comitato Ospedale senza dolore
conclusioni
numerosi fattori contribuiscono al trattamento subottimale del dolore nonostante la disponibilità di tecnologie per trattare il dolore postoperatorio
ottimizzare la gestione del dolore postoperatorio migliora la qualità dei servizi sanitari
Comitato Ospedale senza dolore
bibliografia
1. MICROMEDEX® Healthcare Series
2. GUIDA ALL’USO DEI FARMACI, Ministero della Salute, 3^ ed. 2005
3. Scott A. et al., Postoperative pain management: a pratical review, part. 1, Am J Health- Syst Pharm, Vol. 62, Sep 15, 2005
4. Scott A. et al., Postoperative pain management: a pratical review, part. 2, Am J Health- Syst Pharm, Vol. 62, Oct 1, 2005
5. Rudkin G. E., Rudkin A., Ambulatory surgery acute pain management: a review of the evidence, Acute Pain 7,41-49, 2005
Comitato Ospedale senza dolore
Grazie a tutti per l’attenzione
Maria Grazia Allegretti