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Inquadramento clinico del dolore oncologico
Il dolore è uno dei principali sintomi
del cancro, sia per l'elevata
frequenza, sia per il suo impatto
sulla qualità di vita.
EPIDEMIOLOGIA
L’ OMS ritiene che• Nel mondo, ogni anno, 5 milioni di persone
muoiono di cancro e 7 milioni di nuovi casi sono diagnosticati.
• almeno 4 milioni di persone presentino dolore da cancro.
• il 50% di tali pazienti riceve un trattamento antalgico insufficiente.
Dolore da cancro: incidenza in base ai meccanismi fisiopatologici
Dolore da cancro: incidenza in base ai meccanismi fisiopatologici
Dolore nocicettivo “puro”Dolore nocicettivo “puro” 49%49%
Dolore neuropatico “puro”Dolore neuropatico “puro” 10%10%
Dolore mistoDolore misto 41%41%
(CHERNY N.I. : Neurology 1994; 44:857)(CHERNY N.I. : Neurology 1994; 44:857)
Dolore neuropatico nelpaziente oncologico: cause
Dolore neuropatico nelpaziente oncologico: cause
neuropatia da infiltrazione/compressione nplneuropatia da infiltrazione/compressione npl
post-chemioterapiapost-chemioterapia
neuropatia su base iatrogenaneuropatia su base iatrogena post-chirurgiapost-chirurgia
post-radioterapiapost-radioterapia
neuropatia da complicanza infettiva (PHN)neuropatia da complicanza infettiva (PHN)
neuropatia da sindrome paraneoplasticaneuropatia da sindrome paraneoplastica
Le neuropatie dachemioterapici determinano:
Le neuropatie dachemioterapici determinano:
Una componente sensitiva (dolore, disestesie, allodinia,…..)
ma anche
un deficit motorio (ipostenia, ridotta funzionalitàmuscolare)
Una componente sensitiva (dolore, disestesie, allodinia,…..)
ma anche
un deficit motorio (ipostenia, ridotta funzionalitàmuscolare)
Le neuropatie dachemioterapici determinano:
Le neuropatie dachemioterapici determinano:
Una componente sensitiva (dolore, disestesie, allodinia,…..)
ma anche
un deficit motorio (ipostenia, ridotta funzionalitàmuscolare)
Una componente sensitiva (dolore, disestesie, allodinia,…..)
ma anche
un deficit motorio (ipostenia, ridotta funzionalitàmuscolare)
Neuropatia post-chirurgicaNeuropatia post-chirurgicaPost-toracotomia
- nervi intercostali- nel 63% dei casi si risolve entro 2 mesi(Jeanmonod, 1999)
Post-mastectomia- nervo intercostobrachiale e/o
nervo toracico lungo- incidenza tra il 3% e il 20%- persiste in una minoranza di casi
Post-amputazione- si trasforma in “arto fantasma” nel 2%-100%
dei casi, secondo vari Autori
Post-toracotomia- nervi intercostali- nel 63% dei casi si risolve entro 2 mesi(Jeanmonod, 1999)
Post-mastectomia- nervo intercostobrachiale e/o
nervo toracico lungo- incidenza tra il 3% e il 20%- persiste in una minoranza di casi
Post-amputazione- si trasforma in “arto fantasma” nel 2%-100%
dei casi, secondo vari Autori
Neuropatia post-radioterapia
Neuropatia post-radioterapia
PIU’ FREQUENTI SINDROMI POST-RADIOTERAPIA:enteriti cronichedanni alla cute e al sottocutemielopatia da radiazioni (trattamenti vertebrali)plessopatie da radiazioni (es.: plessopatia brachiale
da neoplasia dell’apice del polmone)
PIU’ FREQUENTI SINDROMI POST-RADIOTERAPIA:enteriti cronichedanni alla cute e al sottocutemielopatia da radiazioni (trattamenti vertebrali)plessopatie da radiazioni (es.: plessopatia brachiale
da neoplasia dell’apice del polmone)
Neuropatia dainfiltrazione/compressione
neoplastica
Neuropatia dainfiltrazione/compressione
neoplastica
Neuropatia dainfiltrazione/compressione
neoplastica
Neuropatia dainfiltrazione/compressione
neoplasticaE’ quasi sempre un tipico esempio di DOLORE NEUROGENO, con presenza simultanea di:
Lesione delle fibre nervose (componenteneuropatica)
Lesione della guaina nervosa e coinvolgimentodei nerva nervorum (componente nocicettiva)
E’ quasi sempre un tipico esempio di DOLORE NEUROGENO, con presenza simultanea di:
Lesione delle fibre nervose (componenteneuropatica)
Lesione della guaina nervosa e coinvolgimentodei nerva nervorum (componente nocicettiva)
Principi di sensibilizzazione periferica (1)
La cute possiede La cute possiede numerosi nocicettori numerosi nocicettori
Le Le fibre Cfibre C giocano giocano un ruolo importante un ruolo importante
nella nella sensibilizzazionesensibilizzazione
Principi di sensibilizzazione periferica (2)
Le fibre nervose Le fibre nervose rispondono agli rispondono agli eventi dannosi eventi dannosi producendo un producendo un
potenziale dpotenziale d’’azioneazione
Principi di sensibilizzazione periferica (3)
Il Il rilasciomdirilasciomdineuromediatorineuromediatori
delldell’’infiammazione infiammazione attiva i neuroni attiva i neuroni
silenti e sensibilizza i silenti e sensibilizza i nocicettorinocicettori
Principi di sensibilizzazione periferica (4)
Le fibre afferenti C Le fibre afferenti C rispondono allo stimolo rispondono allo stimolo attraverso il rilascio di attraverso il rilascio di
neuropeptidineuropeptidi in in periferiaperiferia
(Sost. P CGRP, (Sost. P CGRP, NkANkA,),)
FLOGOSI FLOGOSI NEUROGENANEUROGENA
La sensibilizzazione, La sensibilizzazione, ll’’attivazione di neuroni attivazione di neuroni
silenti e silenti e ll’’infiammazione infiammazione
neurogena amplificano neurogena amplificano gli effetti degli stimoli gli effetti degli stimoli
nocicettivinocicettivi
Osteoprotegerin blocks bone cancer-induced skeletal destruction, skeletalpain and pain-related neurochemical
reorganization of the spinal cord
PRISCA HONORE, NANCY M. LUGER, MARY ANN C. SABINO, MATTHEW J. SCHWEI,SCOTT D. ROGERS, DAVID B. MACH, PATRICK F. O’KEEFE,
MARGARET L. RAMNARAINE, DENIS R. CLOHISY2 & PATRICK W. MANTYH
NATURE MEDICINE May 2000 Vol 6 number 5 pp 521-528
• Severità della sensibilizzazione centrale potrebbe essere correlata con il grado di distruzione ossea?
• Se così fosse l’inibizione del riassorbimento mediato dagli osteoclasti potrebbe rappresentare un nuovo approccio terapeutico?
OSTEOPROTEGERINA
OPG (OSTEOPROTEGERINA)
inibisce la maturazione e l’attivazione degli osteoclastiblocca la distruzione dell’ossoriduce le reazioni al dolore indotto o spontaneo
Impedisce la riorganizzazione spinale
Altri fattori coinvolti??
Endotelina-1 e dolore
• Questo studio dimostra che ET-1 èrilasciato dalle cellule tumorali in vitro e dal sito del tumore in vivo.
• Questi dati insieme agli effetti antinocicettivi degli antagonisti del recettore ETA ,dimostrano che ET tumorale gioca un ruolo nella nocicezionein questo modello animale.
METADONE
• Scarsa conoscenza meccanismi specifici dolore da cancro
• Gli schemi terapeutici tradizionali (oppioidi, difosfonati, radioterapia per i tumori ossei) non sono sempre efficaci pertanto
MIGLIORE CONOSCENZA BIOLOGIA MOLECOLARE
(ET-1 OPG, Sost.P)
NUOVE STRATEGIETERAPEUTICHE=
Breakthrough painaumento improvviso del dolore, in un paziente già trattato e con dolore di base ben controllato
Breakthrough pain
soprattutto
in fase di titolazione
Dolore incidentdolore da movimento, colpi di tosse, cambi di posizione, distensione delle vie urinarie o intestinali
Breakthrough pain
senza una apparente
causa scatenante
Breakthrough painle cause• metastasi ossee• compressione di strutture nervose• ostruzione di visceri cavi• lesioni orali• lesioni cutanee da infiltrazione dei
tessuti molli
Breakthrough painvalutazione:
• fattori intercorrenti
• analgesia di base insufficiente
Breakthrough paincompilazione di un “diario del dolore” per valutare numero e durata degli episodi
Breakthrough painmeccanismi messi in atto dal
paziente per ridurre numero ed
intensità degli episodi
Breakthrough painquando è associato al dolore
neuropatico:
miglior utilizzo dei farmaci
antidepressivi o antiepilettici
Breakthrough pain
trattamento dei picchi dolorosi in maniera adeguata e tempestiva
Breakthrough painin corso di trattamento con oppioidi: somministrare una dose extra equivalente ad 1/6 del dosaggio giornaliero
Sintomi comuni nei pazienticon cancro
Sintomo Durata Impatto% %
FATIGUE 54 60NAUSEA 27 22DEPRESSIONE 12 10DOLORE 6 6
Curt. The Oncologist. 2000.5; 353-360
0
10
20
30
40
50
60
70
Pazienti Oncologi
FatigueDoloreEntrambi
E’ il dolore o la fatica che compromette la qualità di vita?
%Risposte
Vogelzang et al. Sem Hematol 1997;34:4-12
*Drug Enforcement Administration
*
STRUMENTI DI VALUTAZIONE DEL DOLORE
• Scale analogiche visive (VAS-LASA)
BRIEF PAIN INVENTORY (1/6)
1. Nella nostra vita tutti abbiamo provato dolore in alcune occasioni (ad esempio mal di testa, contusioni, mal di denti). Hai mai avuto dolori diversi da questi nell’ultima settimana?
0 No 1 Si
BRIEF PAIN INVENTORY (2/6)
3. Valuti il suo dolore facendo un cerchio intorno al numero che meglio descrive la massima intensità del suo dolore nell’ultima settimana:0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
nessun peggiordolore dolore immaginabile
4. Valuti il suo dolore facendo un cerchio intorno al numero che meglio descrive la minima intensità del suo dolore nell’ultima settimana:
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
nessun peggiordolore dolore immaginabile
BRIEF PAIN INVENTORY (3/6)
5. Valuti il suo dolore facendo un cerchio intorno al numero che meglio descrive l’intensità media del suo dolore:
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
nessun peggiordolore dolore immaginabile
6. Valuti il suo dolore facendo un cerchio intorno al numero che meglio descrive l’intensità del suo dolore attuale:
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
nessun peggiordolore dolore immaginabile
BRIEF PAIN INVENTORY (4/6)
7. Nell’ultima settimana quanto sollievo ha avuto dalle cure o medicine?Indichi con un cerchio la percentuale che meglio si adatta:
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%nessun Scomparsagiovamento del dolore
8. Faccia un cerchio intorno al numero che meglio descrive quanto, nell’ultima settimana, il dolore ha interferito con:
A. Attività in genere:
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10non limita
affatto Impedisce qualsiasi tipo attività
BRIEF PAIN INVENTORY (5/6)
B. Umore0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
non influenzaInfluenza completamente
C. Possibilità di camminare0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
non limita limita del tuttoaffatto
D. Lavoro (sia casa che fuori)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
non limita limita del tuttoaffatto
BRIEF PAIN INVENTORY (6/6)
E. Rapporti con altre persone0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10non influenza influenza
affatto completamente
F. Sonno0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10non disturba impedisce
affatto
G. Capacità di divertirsi
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10non influenza influenza
affatto
USE OF ANALGESIC MEDICATION
Please check the appropriate box(es)
0 = None1 = Minor analgesics (aspirin, NSAID, acetaminophen,
propoxyphene, etc.)2 = Tranquillesers, antidepressants, muscle relaxants,
and steroids.3 = Mild narcotics (oxycodone, meperidien, codeine,
etc.)4 = Strong narcotics (morphine, hydromorphone, etc.)
PAIN AND NARCOTIC CATEGORIES AND SCORESRTOG scoring system for pain 1994
0 – None1 – p.r.n. (< daily)2 – q.d. (1 tab. or cap./day)3 – b.i.d. t.i.d. (> 4 tab. or cap./day)4 - > t.i.d (> 4 tab or cap./day)
0 – None1 – occasional (<daily)2 – Intermittent (at least daily)3 – Frequent (> 1 > daily)4 – Constant (most of the time)
FREQUENCY
0 – None1 – Analgesic (ASA, Bufferin, TynelolAnacim, etc.)2 – Mild Narcotic, (< ½ gr. Codeine. Darvon, etc.)3 – Moderate Narcotic (> ½ gr. Codeine, Percoan, etc.)4 – Strong Narcotic (> 1 gr. Codeine, demerol, morphine, etc.
0 – No Pain1- Mild2 – Moderate3 - Severe
SEVERITY
ANALGESIAPAIN
Pain Score = Pain Severity x Pain Frequency GradeNarcotic Score = Analgesia Severity Grade x Analgesic Frequency Grade
TERAPIA DEL DOLORE TERAPIA DEL DOLORE IN ONCOLOGIAIN ONCOLOGIA
RAZIONALE PER LRAZIONALE PER L’’USO DEI FARMACI USO DEI FARMACI ANTALGICI IN ONCOLOGIA: FANS, ANTALGICI IN ONCOLOGIA: FANS,
OPPIOIDI MINORI, OPPIOIDI MAGGIORIOPPIOIDI MINORI, OPPIOIDI MAGGIORI
Libertà dal dolore da cancroLibertà dal dolore da cancroOppioidi per dolore moderato-severo
± Non oppioidi± Adiuvanti
Oppioidi per dolore moderato-severo± Non oppioidi± Adiuvanti
Oppioidi per dolore lieve-moderato± Non oppioidi± Adiuvanti
Oppioidi per dolore lieve-moderato± Non oppioidi± Adiuvanti
Dolore che persiste o cresceDolore che persiste o cresce
Dolore che persiste o cresceDolore che persiste o cresce
Non oppioidi± Adiuvanti
Non oppioidi± Adiuvanti
Le terapie mediche rimangono il fondamento per la gestione del dolore cronico oncologico.Le terapie mediche rimangono il fondamento per la gestione del dolore cronico oncologico.
33
22
11
Scala OMS per il dolore cronico oncologicoScala OMS per il dolore cronico oncologico
La scala analgesica OMS per il trattamento del dolore da cancro (Jadad, JAMA, 1995)
La scala analgesica OMS per il trattamento del dolore da cancro (Jadad, JAMA, 1995)
Inclusi otto studiInclusi otto studi
Serie di casi senza gruppi di controllo (no meta-analisi)Serie di casi senza gruppi di controllo (no meta-analisi)
Nessuna informazione sulle condizioni nelle quali il dolore era valutatoNessuna informazione sulle condizioni nelle quali il dolore era valutato
Due retrospettiviDue retrospettivi
Uno studio di validazione del metodo OMSper il trattamento del dolore da cancro - studio
retrospettivo per 1229 pazienti
Uno studio di validazione del metodo OMSper il trattamento del dolore da cancro - studio
retrospettivo per 1229 pazienti
Primo scalino 19.2Secondo scalino 28.0Terzo scalino 46.6
Primo scalino 19.2Secondo scalino 28.0Terzo scalino 46.6
Passaggio 1 → 2 2 → 3per inefficacia 52 92per effetti collaterali 48 8
Passaggio 1 → 2 2 → 3per inefficacia 52 92per effetti collaterali 48 8
pre post pScore integrati del dolore ∼ 75 ∼ 25 < .001Ore di sonno ∼ 5.5 ∼ 10 < .001
pre post pScore integrati del dolore ∼ 75 ∼ 25 < .001Ore di sonno ∼ 5.5 ∼ 10 < .001
Media (giorni)
(Ventafridda, Cancer, 1987)(Ventafridda, Cancer, 1987)
Controllo soddisfacente del dolore 71%Blocchi nervosi 29%Controllo soddisfacente del dolore 71%Blocchi nervosi 29%
Frequenza dell’utilizzo di farmaci analgesici in 200 pz osservati in 3 mesi di trattamento
Frequenza dell’utilizzo di farmaci analgesici in 200 pz osservati in 3 mesi di trattamento
Ventafridda V. Int. J. Tiss. Reac. VII (1) 93-96 (1985)
Ventafridda V. Int. J. Tiss. Reac. VII (1) 93-96 (1985)
Oppioidi forti± FANS± Adiuvanti
Oppioidi forti± FANS± Adiuvanti 43.5
%43.5%
17.5%17.5%
Oppioidi deboli ± FANS± Adiuvanti
Oppioidi deboli ± FANS± Adiuvanti
41.5%41.5%
38.0%38.0%
FANS± AdiuvantiFANS± Adiuvanti
15.0%15.0%
44.5%44.5%
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 settimane1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 settimane
I FANS il primo gradinoMeccanismo d’azione:
Inibiscono la sintesi delle prostaglandine bloccando le cicloossigenasi ( Cox1 e Cox2 ) centrali e periferiche, responsabili della infiammazione e causa della sensibilizzazione dei nocicettori. Vengono considerati analgesici periferici con blanda attività centrale. A causa degli effetti collaterali, la terapia non dovrebbe essere protratta oltre i 10 giorni.
Es. Ac. Acetilsalicilico, Ibuprofene, Ketorolac, Diclofenac ecc.
KETOROLACDosaggio• IV/IM 30mg (0.5 mg/Kg) ogni 6 ore, dose max 120
mg/die ( 30mg IM di Ketorolac = 9 mg di morfina ) • PO 10-20mg poi 10mg ogni 4-6 ore Farmacocinetica• Inizio dell’azione: IV, < 1 min. IM, < 10 min. PO, < 1
ora• Picco d’effetto analgesico : IV, IM, PO, 1-3 ore• Durata d’azione analgesica: IV, IM , PO, 3-7 oreEffetti collaterali• Soffocamento, cefalea, dispepsia, nausea, edema,
Ulcere gastrointestinali, acidosi metabolica, palpitazioni
Antidoto• Nessuno
Analgesici non oppioidiil primo gradino
il paracetamolo
Meccanismo d’azione:Il Paracetamolo diversamente dai FANS, èdotato di una spiccata attività inibitoria sulle cicloossigenasi cerebrali ma non inibisce la sintesi periferica delle prostaglandine. Il P. possiede una potenza analgesica paragonabile all’acido acetilsalicilico e risulta essere un efficace analgesico quando utilizzato per dolore di origine non infiammatoria.
PARACETAMOLOPARACETAMOLODosaggioDosaggio• PO, 1000mg (6-12 mg kg) ogni 4/6 ore, dose max 4g
dieFarmacocineticaFarmacocinetica• Inizio dell’azione analgesica: PO, 5-30 min.• Picco d’effetto analgesico: PO, 0,5-2,0 ore• Durata d’azione analgesica: PO, 3-7 oreEffetti collateraliEffetti collaterali• Anemia, danno renale, disturbi gastrointestinali,
cianosi, metaemoglobinemia, necrosi epatica, nausea, vomito, dolore addominale, eccitazione, delirio, ipotensione, ecc.
AntidotoAntidoto• N-acetilcisteina: PO 70mg ogni 4 ore per 17 dosi
Analgesici oppioidi minoriil secondo gradino
Meccanismo d’azione:Sono dotati di debole azione agonista sui recettori degli oppioidi ( Gli agonisti endogeni sono le Endorfine e le Encefaline ).
esempioTramadolo:
Inibisce anche (come gli antidepressivi) il re-uptake della serotonina: azione combinata.
Codeina:Deve la sua attività analgesica alla demetilazione epatica in morfina (10% della dose), è di solito associata al Paracetamolo.
TRAMADOLOTRAMADOLODosaggioDosaggio• PO, 50-100 mg ogni 4-6 ore, dose max 400 mg
( 50 mg Tramadolo = 60 mg Codeina = 18 mg Morfina )FarmacocineticaFarmacocinetica• Inizio dell’azione: PO, < 1 ora• Picco d’effetto: PO, 2-3 ore• Durata d’azione: PO, 3-6 oreEffetti collateraliEffetti collaterali• Convulsioni, depressione respiratoria, apnea, morteAntidoto:Antidoto:• Naloxone• Trattare le convulsioni con barbiturici o
benzodiazepine. Il rischio di convulsioni èaccresciuto con il naloxone
CODEINACODEINADosaggio• PO, IM, IV, SC, 15-60 mg ( 0,5 mg/kg ) ogni 4 ore,
dose max 240 mg/dieFarmacocinetica• Inizio dell’azione: PO, 15-30 min• Picco d’effetto: PO, 30-60 min• Durata d’azione: PO, 3-6 oreEffetti collaterali• Sonnolenza, coma, arresto respiratorio, apnea, aritmia
cardiaca, acidosi combinata respiratoria e metabolica, collasso cardiocircolatorio, arresto cardiaco, morte
Antidoto:• Naloxone IV, IM, SC, 0,4-2 mg. Ripetere la dose ogni 2-
3 minuti fino ad un massimo di 10-20 mg
Analgesici oppioidi maggioriAnalgesici oppioidi maggioriil terzo gradino
Meccanismo d’azione:Sono dotati di elevata attività agonista sui
recettori degli oppioidi (Gli agonisti endogeni sono le Endorfine e le
Encefaline ). esempioFentanyl: Azione selettiva sui recettori mu-(delta)Morfina: Azione sui recettori mu1-mu2-k1-k3-delta
Antagonista: Naloxone
FENTANYLDosaggio e Farmacocinetica• TTS 25-300 mcg/h. Iniziale 25-50 mcg/h. Ogni
applicazione transdermica fornisce 72 ore di distribuzione analgesica sicura. Le concentrazioni terapeutiche non sono raggiunte fino a 12-24 ore dopo l’applicazione iniziale. Il dosaggio iniziale puo’essere accresciuto dopo 3 giorni
Effetti collaterali • Sonnolenza, coma, arresto respiratorio, apnea
aritmia cardiaca, acidosi combinata respiratoria e metabolica, collasso cardiocircolatorio, arresto cardiaco, morte
Antidoto • Naloxone IV, IM, SC 0,4-2,0 mg. Ripetere la dose
ogni 2-3 minuti fino ad un massimo di 10-20 mg
MORFINADosaggio• PO, 10-60 mg ogni 4 ore. Somministrare
regolarmente, non al bisogno con incrementi del 25-50% ogni 8-24 ore fino ad ottenere un’analgesia adeguata. PO-ritardo, 15-200 mg ogni 8-12 ore. IV lento, 2,5-15 mg in 4-5 minuti. IM/SC 2,5-20 mg ogni 4 ore
Farmacocinetica• Inizio d’azione: PO, 15-60 min ; PO ( ritardo ), 60-90
min ; IV, < 1 min ; IM, 1-5 min ; SC, 15-30 min
• Picco d’effetto: PO, 30-60 min ; PO ( ritardo ), 1-4 ore ; IV, 5-20 min ; IM, 30-60 min ; SC 50-90 min
• Durata d’azione: PO ( ritardo ), 6-12 ore ; IV/IM/SC, 2-7 ore
MORFINAEffetti collaterali• Sonnolenza, nausea, vomito, stipsi, coma, arresto
respiratorio, apnea, aritmia cardiaca, acidosi combinata metabolica e respiratoria, collasso circolatorio, arresto cardiaco, morte
Antidoto:• Naloxone IV, IM, SC 0,4-2 mg. Ripetere la dose ogni 2-3
minuti fino ad un massimo di 10-20 mg
GLI AGONISTI PARZIALILA BUPRENORFINA
Meccanismo d’azione: Parziale stimolazione dei recettori mu e delta, azione di blocco sui k
• La buprenorfina produce effetti simili a quelli determinati dagli agonisti puri ma in maniera meno pronunciata. Da un certo momento in poi, dosi maggiori non si traducono in un aumento dell’attività analgesica, si ottengono invece incrementi degli effetti collaterali; tale fenomeno prende il nome di “Effetto tetto”.
• L’utilizzo degli agonisti parziali è limitato, infatti non compaiono nell’elenco dei farmaci consigliati, ( per il trattamento del dolore da cancro ), dalle linee guida di pratica clinica nella terapia del dolore dell’ Agency of Health Care Policy and Research ( AHCPR ).
• E’ consigliabile un Wash-Out da buprenorfina prima di proseguire il trattamento con oppioidi diversi privi di effetto tetto.
GLI ADIUVANTI
Gli adiuvanti l’analgesia essenzialmente sono:
CORTICOSTEROIDI Betametasone, Prednisoneecc.
ANTICONVULSIVANTI Carbamazepina, Gabapentinaecc.
ANTIDEPRESSIVI Amitriptilina ecc.
Tali farmaci essenzialmente sono:
ANTIEMETICI: Metoclopramide, aloperidolo
GASTROPROTETTORI: Misoprostol, PPI
LASSATIVI: Senna, Bisacodile
FARMACI PER LA GESTIONE DEGLI EFFETTI
COLLATERALI
CORTICOSTEROIDIQuesti farmaci possono essere utilizzati nella cura del dolore da cancro per la loro attivitàanalgesica, antiinfiammatoria, come stimolanti l’appetito e per migliorare il tono dell’umore. Vengono particolarmente adoperati in specifiche situazioni cliniche per il loro effetto antiedemigeno.
Betametasone : PO, 0,5 mg 3 volte/diePrednisone : PO, 5 mg 3 volte/die
ANTICONVULSIVANTIANTICONVULSIVANTII farmaci anticonvulsivanti, sono dotati di azione stabilizzante sulla membrana neuronale e di attività anti GABA; sono generalmente utilizzati nel trattamento di dolori correlati al danno dei nervi. Vengono alleviati i dolori associati ad invasione neoplastica dei nervi, con neuropatia ( dolore lancinante ) ed alcune sindromi di dolore centrale o di dolore postamputazione
Carbamazepina : PO, 100 mg 2 volte al giornoGabapentina : PO, 100-400 mg 3 volte al giorno
Lamotrigina : PO, 25 mg al mattino ( La dose puo’ essere aumentata dopo due settimane
a 50 mg )
ANTIDEPRESSIVI
Gli antidepressivi triciclici bloccano i canali del sodio nella sede delle scariche ectopiche. Hanno dimostrato di possedere proprietàanalgesiche, questi sono generalmente utilizzati negli stati dolorosi di tipo neuropatico correlati alla neoplasia e nel dolore neoplastico complicato da depressione o insonnia. E’prudente iniziare la somministrazione solo dopo aver aggiustato la posologia di un oppioide. L’analgesia è generalmente evidente entro una settimana
Amitriptilina : PO, 10-25-50 mg/die alla sera
Caratteristiche di selettivitàper gli isomeri delle COX di alcuni
FANS
Caratteristiche di selettivitCaratteristiche di selettivitààper gli isomeri delle COX di alcuni per gli isomeri delle COX di alcuni
FANSFANS
Diclofenac
Etodolac
Meloxicam
Nabumetone
Nimesulide
Diclofenac
Etodolac
Meloxicam
Nabumetone
Nimesulide
Alta Media Selettività Media Altaselettività selettività bilanciata selettività selettività
COX-1 COX-1 COX-2 COX-2
Alta Media SelettivitAlta Media Selettivitàà Media AltaMedia Altaselettivitselettivitàà selettivitselettivitàà bilanciata selettivitbilanciata selettivitàà selettivitselettivitàà
COXCOX--1 COX1 COX--1 COX1 COX--2 COX2 COX--22
Flurbiprofene
Ketoprofene
Flurbiprofene
Ketoprofene
Piroxicam
Sulindac
Piroxicam
Sulindac
ASA
Ibuprofene
Indometacina
Ketorolac
Naprossene
Tenoxicam
ASA
Ibuprofene
Indometacina
Ketorolac
Naprossene
Tenoxicam
Celecoxib
Rofecoxib
Celecoxib
Rofecoxib
Prosecuzione del trattamento con FANS in corso di terapia
con oppioidi per dolore moderato-severo
Prosecuzione del trattamento con FANS in corso di terapia
con oppioidi per dolore moderato-severo
ampio effetto analgesico (dolore somatico e viscerale)effetto risparmio oppioidiottimizzazione bilanciamento analgesia/effetti collaterali beneficio anche su dolore moderato/severo, con interferenza su attività,umore e sonno
ampio effetto analgesico (dolore somatico e viscerale)effetto risparmio oppioidiottimizzazione bilanciamento analgesia/effetti collaterali beneficio anche su dolore moderato/severo, con interferenza su attività,umore e sonno
effetto tetto complicanze sul lungo periodo di somministrazioneulteriori effetti collaterali in paziente politrattatofattori di rischio (età, patologie renali o gastrointestinali, polifarmacologia,ipovolemia)opportunità di utilizzo di agenti profilattici, soprattutto in pazienti trattati con cortisonici
effetto tetto complicanze sul lungo periodo di somministrazioneulteriori effetti collaterali in paziente politrattatofattori di rischio (età, patologie renali o gastrointestinali, polifarmacologia,ipovolemia)opportunità di utilizzo di agenti profilattici, soprattutto in pazienti trattati con cortisonici
ProPro
ControContro
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
8080
9090N
umer
o pa
z ie n
tiN
ume r
o pa
z ie n
ti
Numero di episodi al giornoNumero di episodi al giorno11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414<1<1
1%1%
11%11%
18%18%
22%22%
17%17%
9%9%7%7%
0.3%0.3% 0.3%0.3% 0.3%0.3%
6%6% 6%6%
0.3%0.3%2%2%
Frequenza di breakthrough painall’ammissione in hospice
Frequenza di Frequenza di breakthroughbreakthrough painpainallall’’ammissione in ammissione in hospicehospice
Zeppetella, JPSM, 2000Zeppetella, JPSM, 2000
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
8080
9090
100100
1-51-5 6-106-10 11-1511-15 16-2016-20 21-3021-30 31-4531-45 46-6046-60 61-9061-9091-12091-120<120<120
Tempo (min.)Tempo (min.)
18%18% 18%18%
24%24%
16%16%
5%5%5%5%
8%8%
4%4%
1%1% 0.6%0.6%
Num
ero
pazi
enti
Num
ero
pazi
enti
Durata del breakthrough painall’ammissione in hospice
Durata del Durata del breakthroughbreakthrough painpainallall’’ammissione in ammissione in hospicehospice
Zeppetella, JPSM, 200Zeppetella, JPSM, 200
Breakthrough pain: fattori precipitanti e allevianti
BreakthroughBreakthrough painpain: fattori : fattori precipitanti e alleviantiprecipitanti e allevianti
Assunzione di farmaci 114
Riposo 57
Cambio di posizione 29
Caldo/massaggi 12
Altro 4
Assunzione di farmaci 114
Riposo 57
Cambio di posizione 29
Caldo/massaggi 12
Altro 4
Swanwick, Pall Med, 2001Swanwick, Pall Med, 2001
Fattori precipitanti (n=214) N°Fattori precipitanti (n=214) N° Fattori allevianti (n=210) N°Fattori allevianti (n=210) N°
Movimento/portare pesi 111
Immobilità 15
Tosse/inspirazione 12
Defecazione/minzione 7
Vomito/deglutizione 6
Termine effetto analgesico 4
Nessun fattore conosciuto 59
Movimento/portare pesi 111
Immobilità 15
Tosse/inspirazione 12
Defecazione/minzione 7
Vomito/deglutizione 6
Termine effetto analgesico 4
Nessun fattore conosciuto 59
Breakthrough pain: fattori precipitanti e allevianti
BreakthroughBreakthrough painpain: fattori : fattori precipitanti e alleviantiprecipitanti e allevianti
Assunzione di farmaci 114
Riposo 57
Cambio di posizione 29
Caldo/massaggi 12
Altro 4
Assunzione di farmaci 114
Riposo 57
Cambio di posizione 29
Caldo/massaggi 12
Altro 4
Swanwick, Pall Med, 2001Swanwick, Pall Med, 2001
Fattori precipitanti (n=214) N°Fattori precipitanti (n=214) N° Fattori allevianti (n=210) N°Fattori allevianti (n=210) N°
Movimento/portare pesi 111
Immobilità 15
Tosse/inspirazione 12
Defecazione/minzione 7
Vomito/deglutizione 6
Termine effetto analgesico 4
Nessun fattore conosciuto 59
Movimento/portare pesi 111
Immobilità 15
Tosse/inspirazione 12
Defecazione/minzione 7
Vomito/deglutizione 6
Termine effetto analgesico 4
Nessun fattore conosciuto 59
Vie di somministrazione degli oppioidi
Vie di somministrazione Vie di somministrazione degli oppioididegli oppioidi
via orale rappresenta la prima scelta nel dolore moderato-severovia orale rappresenta la prima scelta nel dolore moderato-severo
nel 53-70% dei pazienti è necessaria una via alternativanel 53-70% dei pazienti è necessaria una via alternativa
il 50% dei pazienti cambia più di una via di somministrazione durante le ultime quattro settimane di vita
il 50% dei pazienti cambia più di una via di somministrazione durante le ultime quattro settimane di vita
Vie di somministrazione degli oppioidi
Vie di somministrazione Vie di somministrazione degli oppioididegli oppioidi
Via:Via:
Endovenosaboli ripetutiinfusione continuaPCA (con o senza infusione)
Endovenosaboli ripetutiinfusione continuaPCA (con o senza infusione)
OraleOrale
IntranasaleIntranasaleTransdermicaTransdermica
RettaleRettaleSublingualeSublinguale
BuccaleBuccale
Sottocutaneaboli ripetutiinfusione continuaPCA (con o senza infusione)
Sottocutaneaboli ripetutiinfusione continuaPCA (con o senza infusione)
Sono necessari due tipi di formulazione:Sono necessari due tipi di formulazione:
Rilascio normale(per la titolazione della dose)Rilascio normale(per la titolazione della dose)
Rilascio prolungato(per il trattamento di mantenimento)Rilascio prolungato(per il trattamento di mantenimento)
La via ottimale di La via ottimale di somministrazione somministrazione
della morfina della morfina èè quella oralequella orale
Se i pazienti sono incapaci di assumere morfina per via orale, la via alternativa preferibile è quella sottocute.Non ci sono, in genere, indicazioni per somministrare la morfina per via intramuscolare nel dolore da cancro, poiché la via sottocute è piùsemplice e meno dolorosa.
Se i pazienti sono incapaci di assumere morfina per via orale, la via alternativa preferibile è quella sottocute.Non ci sono, in genere, indicazioni per somministrare la morfina per via intramuscolare nel dolore da cancro, poiché la via sottocute è piùsemplice e meno dolorosa.
accesso venoso centraleaccesso venoso centrale
edemi generalizzatiedemi generalizzati
turbe della coagulazioneturbe della coagulazione
scarsa circolazione perifericascarsa circolazione periferica
pazienti che sviluppano eritema, ulcere, ascessi con la somministrazione sottocute.
pazienti che sviluppano eritema, ulcere, ascessi con la somministrazione sottocute.
LL’’infusione endovenosa di morfina infusione endovenosa di morfina può trovare indicazione in pazientipuò trovare indicazione in pazienti
con:con:
La somministrazione di morfina per via buccale, sublinguale e per nebulizzazione non è raccomandata perché a tutt’oggi non c’è evidenza clinica di vantaggio rispetto alle vie convenzionali.
La somministrazione di morfina per via buccale, sublinguale e per nebulizzazione non è raccomandata perché a tutt’oggi non c’è evidenza clinica di vantaggio rispetto alle vie convenzionali.
Atteggiamenti degli oncologifrancesi nella prescrizione
di morfina
Atteggiamenti degli oncologiAtteggiamenti degli oncologifrancesi nella prescrizionefrancesi nella prescrizione
di morfinadi morfina
Soddisfazione per le proprie attitudini nel trattamento del doloreSoddisfazione per le proprie attitudini nel trattamento del doloreRiluttanza all’utilizzo di morfinaRiluttanza all’utilizzo di morfina
Prevalenza del dolorePrevalenza del dolore
SoddisfazioneSoddisfazione
Morfina nel dolore severoMorfina nel dolore severo
oncologioncologi pazientipazienti
93935050
21 - 3021 - 30
9393 49494141
5757
Larue, Cancer, 1995 - Larue, BMJ, 1995Larue, Cancer, 1995 - Larue, BMJ, 1995
7878
%%
Indagine regionale sull’impiego di oppioidi in pazienti seguiti da un servizio specialistico di
cure palliative (SSCP) (Brooks, Palliat Med, 1995)
Indagine regionale sullIndagine regionale sull’’impiego di oppioidi impiego di oppioidi in pazienti seguiti da un servizio specialistico di in pazienti seguiti da un servizio specialistico di
cure palliative (SSCP)cure palliative (SSCP) (Brooks, Palliat Med, 1995)
Impiego di oppioidi in diversi setting (1007 pazienti)Impiego di oppioidi in diversi setting (1007 pazienti)
NessunoOppioidi deboliOppioidi fortiNon noto
NessunoOppioidi deboliOppioidi fortiNon noto
CSN45.610.440.23.7
CSN45.610.440.23.7
DC48.611.438.51.3
DC48.611.438.51.3
IPU24.20.9
74.70
IPU24.20.9
74.70
HC41.510.546.41.4
HC41.510.546.41.4
OP33.315.551.5
0
OP33.315.551.5
0
TOTALE42.810.145.1
2.1
TOTALE42.810.145.1
2.1
CSN = infermiera specializzata di cure primarieDC = servizio di day hospiceIPU = unità hospice con posti letto di ricoveroHC = servizio hospice domiciliareOP = servizio hospice ambulatoriale
CSN = infermiera specializzata di cure primarieDC = servizio di day hospiceIPU = unità hospice con posti letto di ricoveroHC = servizio hospice domiciliareOP = servizio hospice ambulatoriale
Pazienti sottoposti a terapia con oppioidi su indicazione del servizio specialistico di cure palliative (94 pazienti):Pazienti sottoposti a terapia con oppioidi su indicazione del servizio specialistico di cure palliative (94 pazienti):
Oppioidi forti 66%Oppioidi forti 66%Oppioidi deboli 34%Oppioidi deboli 34%
Barriere nei confronti del trattamentodel dolore da cancro: la paura
della tolleranza e della dipendenza psicologica (Paice, JPSM, 1998)
Barriere nei confronti del trattamentoBarriere nei confronti del trattamentodel dolore da cancro: la paura del dolore da cancro: la paura
della tolleranza e della dipendenza della tolleranza e della dipendenza psicologica psicologica ((PaicePaice, JPSM, 1998), JPSM, 1998)
Fattori associati ad una più alta intensità del dolore:- pazienti ospedalizzati; - malattia metastatica; - esitazione nell’infastidire il personale infermieristico ; - preoccupazione su tolleranza e dipendenza psicologica
Fattori associati ad una più alta intensità del dolore:- pazienti ospedalizzati; - malattia metastatica; - esitazione nell’infastidire il personale infermieristico ; - preoccupazione su tolleranza e dipendenza psicologica
Campione: 200 pazienti
% Effetto sullo score dell’intensità del dolo% Effetto sullo score dell’intensità del dolo
Paura della dipendenza psicologica
Paura della dipendenza psicologica
Paura della tolleranzaPaura della tolleranza
MediaMedia MedianaMediana
55.655.6 2.42.4 2.02.0
4.44.4 5.05.039.439.4
P = 0.015P = 0.015
Dipendenza psicologica in pazienti trattati con narcotici
(Porter, Lettera a NEJM, 1980)
Dipendenza psicologica in pazienti trattati con narcotici
(Porter, Lettera a NEJM, 1980)
Valutazione retrospettiva di 11.882 pazienti ospedalizzati trattati con narcotici:
Valutazione retrospettiva di 11.882 pazienti ospedalizzati trattati con narcotici:
4 casi di dipendenza psicologica ben documentati
Tendenze nell’uso medico e nell’abuso degli analgesici oppioidi
(Joranson, Jama, 2000)
Tendenze nellTendenze nell’’uso medico uso medico e nelle nell’’abuso degli analgesici oppioidi abuso degli analgesici oppioidi
((JoransonJoranson, , JamaJama, 2000), 2000)
19901990 19961996 %%Impiego medico (g)Impiego medico (g)
- morfina- fentanyl- ossicodone- idromorfone- meperidina
- morfina- fentanyl- ossicodone- idromorfone- meperidina
2.2x106
32631.6x106
1184555.2x106
2.2x106
32631.6x106
1184555.2x106
3.5x106
413712.0x106
1413253.4x106
3.5x106
413712.0x106
1413253.4x106
+59+1168
+23+19-35
+59+1168
+23+19-35
Totale dell’abuso di farmaciTotale dell’abuso di farmaci 635460635460 907561907561 +42.8+42.8
Abuso di oppioidiAbuso di oppioidi 3243032430 3465334653 +6.6+6.6- morfina- fentanyl- ossicodone- idromorfone- meperidina
- morfina- fentanyl- ossicodone- idromorfone- meperidina
83859
4526718
1335
83859
4526718
1335
86524
3190609806
86524
3190609806
+3-59-29-15-39
+3-59-29-15-39
Abuso di oppioidi/abuso totale di farmaci (%)Abuso di oppioidi/abuso totale di farmaci (%) 5.15.1 3.83.8 - 39- 39
Livello di abuso per ciascunodei 5 farmaciLivello di abuso per ciascunodei 5 farmaci <1%<1%
Tendenze nell’uso medico e nell’abuso degli analgesici
oppioidi(Joranson, Jama, 2000)
Tendenze nellTendenze nell’’uso medico uso medico e nelle nell’’abuso degli analgesici abuso degli analgesici
oppioidioppioidi((JoransonJoranson, , JamaJama, 2000), 2000)
Percentuale di segnalazioni nel 1996 (n = 907561)Percentuale di segnalazioni nel 1996 (n = 907561)Percentuale di segnalazioni nel 1996 (n = 907561)
CategoriaCategoria PercentualePercentuale
Analgesici oppioidiAnalgesici oppioidi 3.83.8
Altri farmaciAltri farmaci
Farmaci illegaliFarmaci illegali
Alcool associato a farmaciAlcool associato a farmaci
Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi
36.136.1
33.233.2
18.318.38.68.6
Effetti degli oppioidi sulla abilitàdi guida nei veicoli
(Galski, JPSM, 2000)
Effetti degli oppioidi sulla abilitEffetti degli oppioidi sulla abilitààdi guida nei veicolidi guida nei veicoli
((GalskiGalski, JPSM, 2000), JPSM, 2000)Studio pilota, 16 pazienti, utilizzo cronico e stabile di oppioidi, dolore cronico benigno in Trattamento Cronico con Oppioidi (TCO)
Studio pilota, 16 pazienti, utilizzo cronico e stabile di oppioidi, dolore cronico benigno in Trattamento Cronico con Oppioidi (TCO)
valutazione pre-guidavalutazione al simulatoreosservazione comportamentale durante la prova al simulatore
valutazione pre-guidavalutazione al simulatoreosservazione comportamentale durante la prova al simulatore
Comparazione con un gruppo di controlli storici di 327 pazienti compromessi a livello cerebrale (CC): stessa valutazione + valutazione su strada : promossi = 162 ; bocciati = 165
Comparazione con un gruppo di controlli storici di 327 pazienti compromessi a livello cerebrale (CC): stessa valutazione + valutazione su strada : promossi = 162 ; bocciati = 165
Il gruppo TCO aveva performance simili a quella del gruppo“CC promossi”, significativamente superiori a quelle del gruppo “CC bocciati”
Il gruppo TCO aveva performance simili a quella del gruppo“CC promossi”, significativamente superiori a quelle del gruppo “CC bocciati”
Performance neuropsicologico nei pazienti oncologici: il ruolo degli oppioidi per os,
del dolore e del performance status(Sjogren, Pain, 2000)
Performance neuropsicologico nei pazienti Performance neuropsicologico nei pazienti oncologici: il ruolo degli oppioidi per oncologici: il ruolo degli oppioidi per osos, ,
del dolore e del performance statusdel dolore e del performance status((SjogrenSjogren,, PainPain, 2000), 2000)
130 pazienti oncologici, studio cross-sectional130 pazienti oncologici, studio cross-sectional(1) KPS A, no dolore, no oppioidi(2) KPS B, no dolore, no oppioidi(3) KPS B, dolore, no oppioidi(4a) KPS B, dolore, oppioidi(4b) KPS B, no dolore, oppioidi
(1) KPS A, no dolore, no oppioidi(2) KPS B, no dolore, no oppioidi(3) KPS B, dolore, no oppioidi(4a) KPS B, dolore, oppioidi(4b) KPS B, no dolore, oppioidi
4019193121
4019193121
CONCLUSIONI:CONCLUSIONI:(1) L’impiego di oppioidi per OS a lungo termine non influisce di per sé su nessuno dei test neuropsicologici(1) L’impiego di oppioidi per OS a lungo termine non influisce di per sé su nessuno dei test neuropsicologici
(2) I pazienti con KPS B mostrano un “continuous reaction time” (CRT) più lento in modo staticamente significativo rispetto a quelli con KPS A
(2) I pazienti con KPS B mostrano un “continuous reaction time” (CRT) più lento in modo staticamente significativo rispetto a quelli con KPS A
(3) Il dolore stesso può inficiare il performance del “paced auditory serial addition task” (PASAT) maggiormente rispetto al trattamento con oppioidi per os
(3) Il dolore stesso può inficiare il performance del “paced auditory serial addition task” (PASAT) maggiormente rispetto al trattamento con oppioidi per os
Comprendere l’esperienza del dolore nei pazienti oncologici terminali
(Weiss, Lancet, 2001)
Comprendere l’esperienza del dolore nei pazienti oncologici terminali
(Weiss, Lancet, 2001)
Intervista a 988 pazientiIntervista a 988 pazienti
50% dolore da moderato a severo52% trattato dal M.M.G.20% trattato dal medico specialista
50% dolore da moderato a severo52% trattato dal M.M.G.20% trattato dal medico specialista
Durante le precedenti 4 settimane:
Dei pazienti seguiti dal M.M.G.:
29% richiedeva terapia aggiuntiva62% richiedeva la stessa terapia9% richiedeva di ridurre o di sospendere la terapia
29% richiedeva terapia aggiuntiva62% richiedeva la stessa terapia9% richiedeva di ridurre o di sospendere la terapia
Motivi di reticenza ad assumere più farmaci antidolorifici:35% paura della dipendenza psicologica31% effetti collaterali fisici33% effetti collaterali a livello centrale30% reticenza ad assumere più pillole o iniezioni
35% paura della dipendenza psicologica31% effetti collaterali fisici33% effetti collaterali a livello centrale30% reticenza ad assumere più pillole o iniezioni
Fentanyl transdermico vs morfina orale a rilascio lento in pazienti oncologici: prevalenza,
efficacia e qualità di vita(Ahmedzai, JPSM, 1997)
Fentanyl transdermico vs morfina orale a rilascio lento in pazienti oncologici: prevalenza,
efficacia e qualità di vita(Ahmedzai, JPSM, 1997)
Randomizzato, aperto, cross-over, 202 pazientiRandomizzato, aperto, cross-over, 202 pazientiMOS (%)MOS (%) FTTS (%)FTTS (%) pp
44.544.5
7777 n.d.n.d.Controllo del doloreControllo del dolore
StipsiStipsi
Sonnolenza diurnaSonnolenza diurna
Disturbi del sonnoDisturbi del sonno
Durata del sonno (in ore)Durata del sonno (in ore)
Preferenza del pazientePreferenza del paziente
Valutazione globale della QOL EORTC (media)Valutazione globale della QOL EORTC (media)
8181
43.543.5
3636
8.38.3
22.422.4
43.543.5
45.545.5
5454
8.18.1
32.432.4
34.034.0
27.227.2
n.d.n.d.
= 0.037= 0.037
= 0.008= 0.008
= 0.004= 0.004
= 0.015= 0.015
< 0.001< 0.001
Rotazione degli oppioidi e cambio della via di somministrazione
nel dolore cronico
Rotazione degli oppioidi e cambio Rotazione degli oppioidi e cambio della via di somministrazione della via di somministrazione
nel dolore croniconel dolore cronico100 pazienti consecutivi100 pazienti consecutivi80 sottoposti a 182 cambiamenti di farmaco, via o entrambi80 sottoposti a 182 cambiamenti di farmaco, via o entrambi
Motivi:Motivi:a dolore controllato, per migliorare la convenienza del regime di trattamento (31%)a dolore controllato, per migliorare la convenienza del regime di trattamento (31%)
a dolore controllato, per ridurre gli effetti collaterali (25%)a dolore controllato, per ridurre gli effetti collaterali (25%)
a dolore controllato, per ridurre l’invasività del trattamento (19.3%)a dolore controllato, per ridurre l’invasività del trattamento (19.3%)
contemporaneo miglioramento del controllo del dolore e riduzione degli effetti collaterali degli oppioidi (17.7%)contemporaneo miglioramento del controllo del dolore e riduzione degli effetti collaterali degli oppioidi (17.7%)
Cherny, Cancer, 1995Cherny, Cancer, 1995