Corso di aggiornamento ECM La gestione del paziente con fibrillazione atriale: i nuovi...
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Corso di aggiornamento ECM La gestione del paziente con fibrillazione atriale: i nuovi anticoagulanti nella prevenzione dellictus tromboembolico Novi Ligure,
Corso di aggiornamento ECM La gestione del paziente con
fibrillazione atriale: i nuovi anticoagulanti nella prevenzione
dellictus tromboembolico Novi Ligure, 21 maggio 2013 Dott. Sergio
Agosti Cardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL) Uso appropriato e
consapevole dei NAO nella pratica clinica
http://agostisergio.docvadis.it/ [email protected]
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Fibrillazione atriale (FA) FA il pi comune disturbo del ritmo
cardiaco 1 Si stima che 1 individuo su 4 di et 40 anni svilupper FA
1 Nel 2007 erano 6,3 milioni i pazienti di USA, Germania, Italia,
Spagna, Francia e UK con una FA diagnosticata 2 A causa
dellinvecchiamento della popolazione, si prevede che questo numero
raddoppier entro i prossimi 30 anni 3 1. Lloyd-Jones DM, et al.
Circulation 2004;110:1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial
Fibrillation Report. Dec 2008. 3. Go AS, et al. JAMA
2001;285:2370-2375.
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La prevalenza della FA aumenta con let Go AS, et al. JAMA
2001;285:2370-2375. prevalenza di FA (%) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Popolazione generale Et >60 anni>80 anni 0,95 % 3,8 % 9,0
%
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FA aumenta il rischio di ictus FA associata ad uno stato
pro-trombotico 1 aumenta di 5 volte il rischio di ictus 2 Il
rischio di ictus per i pazienti con FA uguale, indipendentemente
che si tratti di una FA parossistica o persistente 3,4 Lictus
cardioembolico associato ad un tasso di mortalit a 30 giorni del
25% 5 Lictus correlato a FA associato ad un tasso di mortalit ad 1
anno del 50% 6 1. Watson T, et al. Lancet 2009; 373:155166. 2. Wolf
PA, et al. Stroke 1991;22:983-988. 3. Rosamond W, et al.
Circulation 2008;117:e25-146. 4. Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol
2000;35:183-187. 5. Lin H-J, et al. Stroke 1996; 27:1760-1764. 6.
Marini C, et al. Stroke 2005;36:1115-1119.
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Lictus correlato a FA pu essere prevenuto Due terzi degli ictus
dovuti a FA possono essere prevenuti mediante un adeguato
trattamento anticoagulante con un antagonista della vitamina K
(VKA) (INR 2,03,0) 1 Una meta-analisi di 29 trials su 28.044
pazienti ha mostrato che warfarin con dosaggio ben controllato
determina una riduzione del tasso di ictus ischemico e di mortalit
per tutte le cause 1 1. Hart RG, et al. Ann Intern Med
2007;146:857-867. 2. Fuster V, et al. J Am Coll Cardiol
2006;48:854-906. Ictus ischemico Morte Effetto di VKA rispetto al
placebo 67 % 26 % I VKA sono associati a complicanze, quali un
aumentato rischio di sanguinamento
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Target INR (2.03.0) I VKA hanno un ristretto range terapeutico
International Normalized Ratio (INR) 4.5 0 20 40 60 80 Eventi /
1000 pazienti-anno Leffetto anticoagulante dei VKA ottimale quando
le dosi terapeutiche vengono mantenute entro un range molto stretto
Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:1019-1026. Ictus ischemico
Emorragia intracranica
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Controllo dellINR: Trials clinici vs pratica clinica (TTR) INR
= International Normalized Ratio ; TTR = Tempo in Range Terapeutico
(INR 2.03.0). 1. Kalra L, et al. Br Med J 2000;320:1236-1239;
*Pooled data: fino a 8371% nei singoli trials. 2. Samsa GP, et al.
Arch Int Med 2000; 160:967-973. 3. Matchar DB, et al. Am J Med
2002; 113:42-51. 3.0 INR Pazienti eleggibli a trattamento con
warfarin (%) 25 % 66 % 44 % 9%9% 18 % 38 % Trial clinico 1 Pratica
clinica 2,3
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TTR warfarin nella pratica clinica The Task Force for the
Management of Atrial Fibrillation of the European Society of
Cardiology (ESC). European Heart Journal, 2010 Guidelines for the
management of atrial fibrillation
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Limitazioni della terapia con VKA Risposta imprevedibile
Monitoraggio routinario della coagulazione Azione a lenta
insorgenza/cessazione Farmaco-resistenza Numerose interazioni con i
farmaci Numerose interazioni con il cibo Finestra terapeutica
ristretta (INR 2,03,0) Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S.
Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol
2008;22:129-137. Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.
La terapia VKA presenta parecchie limitazioni che la rendono
difficile da usare nella pratica clinica Frequenti aggiustamenti di
dose
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Gestione della FA nella pratica clinica: Prescrizione dei VKA
N=11.409 Coorte ATRIA (sistema sanitario California, USA) Go AS, et
al. JAMA 2003;290:2685 N=5.333 Indagine EuroHeart Nieuwlaat R, et
al. Eur Heart J 2005;26:2422 N=23.657 Coorte Medicare, USA
Birman-Deych E, et al. Stroke 2006;37:1070 Nessun anticoagulante
VKA 55 % 67 % 64 %
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Ata af
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Bersagli dei nuovi antitrombotici nella cascata della
coagulazione Fibrina Fattore tissutale VIIa IX IXa X VIIIa Trombina
Fibrinogeno Inibitori diretti del FATTORE Xa: Apixaban (Fase III
completata, in commercio in USA ed in Europa ) Rivaroxaban (Fase
III completata, in commercio in USA ed in Europa ) Edoxaban (Fase
III in corso) Batrixaban (Fase II in corso) Inibitori diretti della
TROMBINA: Dabigatran etexilato (completata Fase III, in commercio
in USA ed in Europa) Ximelagatran (sospeso nel 2006) AZD0837
(completata Fase II) Va XaXa II AT Inibitori indiretti del fattore
Xa: Idraparinux (Fase II completata) Idrabiotaparinux (sospeso nel
2009) Antagonisti della vitamina K: Tecarfarin (Fase II
completata)
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FA Studi di fase 3: timeline Rivaroxaban Edoxaban Apixaban
RivaroxabanDabigatran 2009 201020112012 AVERROES Pubblicato 2011
AVERROES Pubblicato 2011 ARISTOTLE Pubblicato 2011 ARISTOTLE
Pubblicato 2011 ENGAGE AF In corso Risulati attesi per il 2014
ENGAGE AF In corso Risulati attesi per il 2014 ROCKET Pubblicato
2011 ROCKET Pubblicato 2011 RE-LY Pubblicato 2009 RE-LY Pubblicato
2009
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Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. RE-LY : il
primo studio clinico in cui il gigante (warfarin) esce
ridimensionato dopo 50 anni W vs placebo W vs W bassa dose W vs ASA
W vs ASA + clopidogrel W vs ximelagatran W vs dabigatran 150
00.30.60.91.21.51.82.0 Meglio WarfarinMeglio altro trattamento
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RELY: il primo studio clinico in cui il gigante (warfarin) esce
ridimensionato
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Dabigatran etexilato Profarmaco orale, trasformato in
dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 1217 ore
Rapida insorgenza dazione Dabigatran etexilato in sviluppo clinico
e non approvato per luso terapeutico per prevenire lictus nei
pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin
Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future
2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos
2008;36:386-399.
Effetto anticoagulante prevedibile e costante Dabigatran
etexilato in sviluppo clinico e non approvato per luso terapeutico
per prevenire lictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA,
et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab
Dispos 2008;36:386-399. Profarmaco orale, trasformato in
dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 1217 ore
Rapida insorgenza dazione
Dabigatran etexilato Nessuna necessit di monitoraggio
routinario della coagulazione Dabigatran etexilato in sviluppo
clinico e non approvato per luso terapeutico per prevenire lictus
nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J
Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future
2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399.
Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e
reversibile Emi-vita pari a 1217 ore Rapida insorgenza dazione
Effetto anticoagulante prevedibile e costante
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NO Monitoraggio - SI Misurazione Dabigatran etexilato
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~ 80% viene escreto per via renale Dabigatran etexilato in
sviluppo clinico e non approvato per luso terapeutico per prevenire
lictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al.
Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs
Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos
2008;36:386-399. Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un
DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 1217 ore Rapida
insorgenza dazione Effetto anticoagulante prevedibile e costante
Nessuna necessit di monitoraggio routinario della coagulazione
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Funzione renale prima di iniziare la terapia Dabigatran
etexilato
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I DTI determinano un potente effetto antitrombotico bloccando
lattivit della trombina (sia libera che legata al coagulo), lenzima
centrale nel processo responsabile per la formazione del coagulo
(trombo) Basso potenziale di interazione con altri farmaci, scarsa
interazione con gli alimenti Dabigatran etexilato in sviluppo
clinico e non approvato per luso terapeutico per prevenire lictus
nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J
Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future
2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399.
Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e
reversibile Emi-vita pari a 1217 ore Rapida insorgenza dazione
Effetto anticoagulante prevedibile e costante Nessuna necessit di
monitoraggio routinario della coagulazione ~ 80% viene escreto per
via renale
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Cellule intestinali Farmaci P-gp Lume Gastrointestinale
Circolzione sanguigna Metab Dabigatran etexilato J Lin Adv Drug
Deliv Rev 2003; 55:53
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Dabigatran Metab Livelli plasmatici di Dabigatran J Lin Adv
Drug Deliv Rev 2003; 55:53 Dabigatran etexilato Lume
Gastrointestinale Circolzione sanguigna P-gp Cellule
intestinali
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Dabigatran etexilate e glicoproteine-P DDI = drugdrug
interaction; P-gp = P-glycoprotein Disclaimer: Dabigatran etexilate
is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial
fibrillation in certain countries. Please check local prescribing
information for further details. Dec 2011 Amiodarone (moderato P-gp
inibitore) Verapamil (forte P-gp inibitore) Dronedarone (forte P-gp
inibitore) Chinidina (forte P-gp inibitore) Claritromicina (forte
P-gp inibitore)
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KETONAZOLO ev CICLOSPORINA TACROLIMUS CONTROINDICAZIONE
Dabigatran etexilato
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Dabigatran vs warfarin in 18.113 pazienti con fibrillazione
atriale a rischio di ictus Connolly SJ, et al. N Engl J Med
2009;361:1139-1151. Lo studio RE-LY : Randomized Evaluation of
Long-term anticoagulant therapY
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RE-LY Paesi partecipanti Reclutamento aggiuntivo in altri 10
paesi (n=513) Dabigatran etexilato in sviluppo clinico e non
approvato per luso in clinica per la prevenzione dellictus nei
pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J
Med 2009;361:1139-1151. RE-LY era uno studio internazionale,
multicentrico, che ha arruolato pazienti in Europa, America del
Nord e del Sud, Asia, Africa e Australasia (n=17,600)
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Dabigatran etexilato 150 mg bid N=6.000 Fibrillazione atriale
non valvolare con 1 fattore di rischio Assenza di controindicazioni
RE-LY Disegno dello studio R Obiettivo primario: stabilire la
non-inferiorit di dabigatran etexilato vs warfarin Minimo 1 anno di
follow-up, massimo 3 anni e in media 2 anni di follow-up Ezekowitz
MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810. Dabigatran etexilato in
sviluppo clinico e non approvato per luso in clinica per la
prevenzione dellictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. Warfarin 1 mg,
3 mg, 5 mg (INR 2,0 3,0) N=6000 Dabigatran etexilato 110 mg bid
N=6.000
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RE-LY Criteri di inclusione 1. FA non valvolare documentata e
2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per lictus: a. Storia di
ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica b. LVEF
The 6-hour rule Time since missed doseRecommendation 6 hoursThe
patient should wait until their next scheduled dose
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Come gestire lo switch
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Stop warfarin Attendere che INR scenda
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Dabigatran Warfarin NB Poich Dabigatran pu determinare un INR
elevato, il test di INR non deve essere effettuato finch non siano
trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di Dabigatran Funzione
renale (ClCr) Start Warfarin 3 gg prima della sospensione di
dabigatran Start Warfarin 2 gg prima della sospensione di
dabigatran ClCr > 50 ml/minClCr 30-50 ml/min
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Ci sono interferenze con farmaci?
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DrugEffect on exposureRecommendation Verapamil 20150%Use lower
dose (110 mg BID) Quinidine 50%Use with caution and assess bleeding
risk Amiodarone 60%Use with caution and assess bleeding risk
Clarithromycin 19%Use with caution and assess bleeding risk
Dronedarone 100%Not recommended Rifampicin 67%Not recommended
Carbamazepine % not reportedNot recommended Protease inhibitors
Exposure not reportedNot recommended Interazioni farmacologiche e
controindicazioni Dabigatran controindicato nei pazienti in terapia
sistemica con ketoconazolo, itraconazolo, tacrolimus e
cyclosporina
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Quali effetti collaterali aspettarsi
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74 Evento avverso (%) Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg
BID Warfarin Dispepsia*11.811.35.8 Dispnea9.39.59.7
Vertigini8.18.39.4 Edemi periferici7.9 7.8 Affaticabilit6.6 6.2
Tosse5.7 6.0 Dolore toracico5.26.25.9 Artralgia4.55.55.7 Mal di
schiena5.35.25.6 Rinofaringite5.65.45.6 Diarrea6.36.55.7 Infezione
delle vie urinarie4.54.85.6 Infezione delle vie aeree
superiori4.84.75.2 Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti
in qualunque gruppo di trattamento; *verificatisi pi comunemente
con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno Connolly
SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51 RE-LY : eventi avversi
pi comuni
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Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718 How to
manage dyspepsia Allinizio della terapia spiegare al paziente la
possibilit di avere dispepsia per ridurre il rischio di
interruzione I sintomi sono spesso lievi; si presentano
precocemente allinizio della terapia; spesso sono transitori
Raccomandare di assume il farmaco a stomaco pieno o con un bel
bicchiere dacqua Prendere in considerazione i PPI Come gestire la
dispepsia
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Ci sono esami o controlli da richiedere
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La funzionalit renale deve essere valutata calcolando la
Clearance della Creatinina* prima di iniziare il trattamento - Per
escludere i pazienti con insufficienza renale severa (CrCl
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NO monitoraggio, SI misurazione (in alcuni setting particolari)
4.8 4.4 4.0 3.6 3.2 2.8 2.4 2.0 1.6 1.2 0.8 02004006008001000
Dabigatran plasma concentration (ng/mL) b 12 0 02004006008001000
Dabigatran plasma concentration (ng/mL) a 3.6 0.9 02004006008001000
Dabigatran plasma concentration (ng/mL) d 45 40 35 30 25 20 15 10 5
0 02004006008001000 Dabigatran plasma concentration (ng/mL) c 9 6 3
1.2 1.6 2.0 2.4 2.8 3.2 PT (INR)ECT (ratio) aPTT (ratio)TT (sec)
Multiple dose y = 2.4040 + 0.05851x r 2 = 0.8568 Multiple dose y =
0.86 + 0.06873x 1/2 r 2 = 0.8514 Multiple dose y = 1.358 + 0.00962x
r 2 = 0.9164 Multiple dose y = 1.047 + 0.00246x r 2 = 0.8459 INR
non sufficientemente sensibile e non pu essere raccomandato van Ryn
J et al. Thromb Haemost 2010;103:111627
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Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in
AF Patients Collection of data on dabigatran in countries/regions
and globally Increase knowledge on AF patients, treatment patterns,
and outcome events in a real-world setting Involvement of up to
2200 physicians worldwide: GPs, cardiologists, neurologists,
internists, geriatricians, etc hospital based or private practice
up to 56 000 patients 2200 sites up to 50 countries
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A new era of anticoagulation? Diener H-C et al. Int J of
Stroke: Vol 7, February 2012, 139141 A new era of anticoagulation?
WOULD WARFARIN BE APPROVED TODAY?
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CONCLUSIONI Dimensioni epidemiologiche FA Importanza del TTR
nella TAO Gravit dellictus cardioembolico Nuovi anticoagulanti
orali (NAO) Dabigatran Apixaban Rivaroxaban
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; Camm AJ et al. Eur Heart J Yes Atrial fibrillation Valvular
AF*