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CORTICOTERAPIA E AINE EM REUMATOLOGIA
Fernanda Ostrovski Sales
ABRIL / 2015
METODOLOGIA
ESTUDO DE GRUPOS FARMACOLGICOS:
! FISIOLOGIA; ! PATOLOGIA; ! FARMACOLOGIA.
DESAFIO...
! Vamos para o quadro relembrar a fisiopatologia Inflamatria (trade sintomtica)?
INFLAMAO Capacidade do organismo de desencadear
uma resposta inflamatria fundamental sobrevivncia, em vista dos patgenos e leses ambientais, embora em algumas
situaes e doenas a resposta inflamatria possa ser exagerada e persistente, sem qualquer benefcio
aparente (GOODMAN, 2010)
INFLAMAO
RESPOSTAS DE DEFESA DO ORGANISMO
ORGANIZAO DESTAS RESPOSTAS
PARA COMBATE
REAO INFLAMATRIA / IMUNOLGICA AGUDA
! Calor: Perceptvel nas superfcies corporais. Decorre da hiperemia e do aumento do metabolismo local;
! Rubor: Hiperemia /Reflexo axnico (diminuio de impulsos vasoconstrictores);
! "Tumor": Decorre do aumento da permeabilidade vascular (edema). Pode determinar aumento do volume hdrico local em at 5 ou 7 vezes.
! Dor: Causada pela irritao qumica nas terminaes nervosas e pela compresso mecnica (edema).
INFLAMAO
DOR u m a m a n i f e s t a o sensor ia l e emoc iona l desagradvel (nocicepo) associada a algo existente ou em potencial.
DOR u m c o m p o n e n t e
importante da resposta ao t r a u m a , c i r u r g i a , patologia...
DOR ! CLASSIFICAO: Aguda Crnica
DOR ! AGUDA de manifestao recente e de durao limitada e, geralmente, tem uma causa identif icvel r e l a c i o n a d a c o m l e s o o u patologia.
DOR ! CRNICA
Persiste por perodos prolongados, g e r a l m e n t e a l m d o t e m p o d e cicatrizao do tecido e para o qual no h, necessar iamente, uma causa identificvel. Hiperalgesia; Alodinia; Espasmos dolorosos.
DOR Tipos de dor
Nociceptivas Inflamatrias (1)
Neuropticas (2)
Viscerais (3)
Combinadas
Aguda Ps-operatrio queimaduras
Dores em clica por lcera pptica
Aguda/ crnica intermitente/ incindental
Cefalia(tensional) Enxaqueca
Neuralgia do trigmeo
Dismenorria Sndrome do clon irritvel
Dores oncolgicas (tipos 1,2,3)
Crnica Artrite reumatide Fibromialgia
Esclerose mltipla Leses medulares Dor aps AVE
Dores lombares
DOR NEUROPTICA
qResulta de dano no sistema nervoso, podendo ter origem central ou perifrica.
qUsualmente espontnea, em queimao, ardncia ou choque. qLeso por AVE; qLeso mecnica dos nervos perifricos; qAtividade espontnea nos neurnios sensoriais
lesados. qReceptores adrenrgicos nos neurnios
lesados dor de mediao simptica.
DOR NEUROPTICA
qNeuralgia do trigmeo; qNeuropatia traumtica; qNeuralgia ps-herptica; qNeuropatia diabtica; qNeuropatia associada ao cncer; qNeuropatia induzida por AIDS; qSndromes regionais complexas.
DOR
estmulo, stio e nvel de encefalinas e endorfinas percepo subjetiva da dor fatores emocionais e psicolgicos
DOR = NOCICEPO
+ REATIVIDADE EMOCIONAL
PRINCPIOS GERAIS NO TRATAMENTO DA DOR
! Identificar a origem da dor ! Eliminar a dor com o tratamento da doena
de base ! Iniciar com medicamentos menos potentes e
com < efeito adverso; ! Em casos dolorosos claramente intensos
no postergar o uso de analgsicos mais potentes
PRINCPIOS GERAIS NO TRATAMENTO DA DOR
! Esquemas de administrao apropriados por tempo adequado
! Se houver falha teraputica usar a dose mxima do analgsico antes de substitu-lo
! Usar sempre a associao de analgsicos no opiides, associao com opiides e no-opiides, e finalmente opiides
! Monitorar efeitos adversos.
DOR ! A p e r c e p o d a d o r p o d e s e r
compreendida como um processo de trs etapas:
Ativao de receptores dor-especficos nos tecidos perifricos.
Transferncia da informao da dor para a medula espinhal.
Transferncia da informao da dor para os centros cerebrais superiores
DOR
! Fase 1: Ativao de receptores dor-especficos nos tecidos perifricos.
Nociceptores = terminaes nervosas desnudas na pele, nos msculos e nas vsceras profundas.
Mediadores da dor: Histamina (H) Bradicinina (BK) Serotonina (5-HT)
DOR
! Fase 2: Transferncia da informao da dor para a medula espinhal.
Fibras mielinizadas (A) sensao de dor aguda, localizada;
Fibras no mielinizadas (C) vaga queimao dolorosa.
PERCEPO DA DOR
Mecanismo
DOR
! Fase 3: Transferncia da informao da dor para os centros cerebrais superiores.
I n f o r m a e s t r a n s m i t i d a s c o m conhecimentos sobre o estmulo doloroso
Chegada da informao no tlamo e na formao reticular
Chegada da informao no crtex cerebral e nos sistemas lmbicos.
Fisiopatologia da resposta inflamatria e dolorosa
Estmulo lesivo celular (fsico, qumico, biolgico
Leso celular e liberao de enzimas intracelulares
Liberao e ativao de mediadores endgenos
cininas: histamina, prostaglandinas, 5-HT peptdeos: angiot, subst P e BK
acidose tecidual produo de ons K+ e H+
Ativao do sistema do complemento
Resoluo Cronificao
Amstrong, 1952, 1953 Keeke e Amstrong, 1964 Guzman et al.., 1962 Lin e Guzman, 1968 Rocha e Silva, 1964 Rocha e Silva e Garcia Leme, 1972 Vane, 1971 Lewis e Whittle, 1977 Ferreira e Vane, 1979 Higgs et al.,1980 Di Rosa et al., 1971 Higgs et al., 1980 Higgs e Flower, 1981 Mobarok e Morley, 1980
Sensibilizao seletiva por substncias algsicas durante a inflamao: BK, 5-HT e PGs*
Reao inflamatria aguda alteraes morfofisiolgicas vasculares, infiltrado celular
*PGI2,PGE1, PGE2
Sistema de termorregulao
Temperatura corporal
Receptores cutneos para frio e calor Efetuadores
Centros Termorreguladores hipotalmicos (mediao e modulao: PGs, catecolaminas,
cininas, acetilcolina)
Fluxo sangneo Glndulas sudorparas Ventilao pulmonar
Pirognios endgenos Leuccitos e outras clulas
Pirognios exgenos Microorganismos
Milton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre) Cooper et al., 1967 Jackson, 1967 (pirognio endgeno) Feldberg e Saxena, 1971 (PGE1=hipotlamo) Vane, 1971 (aspirina inibe PGs) Milton, 1982 (febre PGs abortivo)
Hipotlamo anterior: calor, sudorese, hipotlamo posterior: frio, tremor, arrepios
Fosfolipdios
cido aracdnico
cido 5-hidroxiperoxi eicosatetraenoico
5-HEPTE
5-HETE leucotrienos TxA2 PGE2, PGF2 PGI2
Fosfolipase A2
lipoxigenases
cicloxigenases
PGH2/PGG2
Mediadores da Inflamao
Histamina Eicosanides (derivados c. Araquidnico) c. graxo 20
carbonos Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos Lipoxinas Bradicinina xido ntrico Neuropeptideos Citocinas
c. Araquidnico
! Depende da clula: l Plaquetas TBX;
l Endotlio PGI2;
l Macrfagos PGE2;
l Mastcitos PGD2.
! LIPOXIGENASES: l Pulmes; l Plaquetas; l Mastcitos; l Leuccitos.
MEDIADORES RECEPTORES EFEITOS (PG, Bradicinina) (Acoplados prot.G)
AUTACIDES PROSTAGLANDINAS
AUTACIDES
! Autos = prprio ! Akos = agente medicinal ou remdio
PROSTAGLANDINAS ! Biossntese Estmulos qumicos, fsicos, hormonais e neuro-
humorais ativao da Fosfolipase A2
cido araquidnico liberao pela fosfolipase A2
PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biolgicos PGs
Reprodutivo Induo de parto e aborto Lutelise Possvel papel na fecundao Possvel papel na ejeo do vulo
F2, E2
F2,E2 E2
F2
PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biolgicos PGs Sangue Inibio da agregao
das plaquetas
Estmulo de agregao de plaquetas
Induo de eritropoiese
ou a fragilidade das hemcias
I2
TXA2
A2, E1, E2
E1, E2
PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biolgicos PGs Cardiovascular e Renal
Relaxamento do msculo liso vascular
Vasodilatao
Hipotenso
Liberao de renina no crtex renal
I2, E2, A2
I2, E2, A2
I2, E2, A2 I2
PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biolgicos PGs
Digestivo Inibio da secreo gstrica de HCl
secreo mucosa no estmago e intestino delgado
I2, E, A
E2, F2
PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biolgicos PGs
Nervos Aferentes e Dor
da sensibilidade dos nervos aferentes
E, I2
PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biolgicos PGs Resposta Inflamatria e Imune
Participao dos sinais e sintomas da inflamao Inibio dos mediadores pelos mastci tos nas reaes anafilticas
Inibio dos linfcitos T e B n a s r e a e s d e h i p e r s e n s i b i l i d a d e retardada
E
E1
Via cicloxigenase (COX) C O X 1
(CONSTITUTIVA) - e n c o n t r a d a e m muitas clulas como enzima
COX2- induzida nas clulas inflamatrias p o r u m e s t m u l o inflamatrio
PROSTAGLANDINAS
Via lipoxigenase ! LEUCOTRIENOS cido araquidnico via 5-lipoxigenase
5-HPETE 5-HEPE LTA4 (leucotrieno instvel)
LTA4 (hidrolases) LTB4 LTA4 (glutation-S-transferase) LTC4 L T C 4 L T D 4 e L T E 4 ( p o t e n t e s
vasoconstritores )
Via lipoxigenase
Aceita-se atualmente que o LTC4 e o
LTD4 correspondem a substncia de reao lenta da anafilaxia (SRS-A)
GLICOCORTICIDES
So esterides supra-renais
Hipotlamo e Hipfise Anterior
Cada hormnio da hipfise anterior regulado por um fator de liberao especfico do hipotlamo;
O controle de liberao desses fatores realizado por mecanismos de retroalimentao;
Fator de liberao da CORTICOTROPINA (ACTH);
ACTH secretado pela hipfise anterior regula a liberao de glicocorticides pelo crtex da supra renal
Rang & Dale, 2001
Mec. Regulao da Sntese de Glicocorticides
Corticotropina e Esterides Supra-renais
A corticotropina (ACTH) estimula a sntese e a liberao de glicocorticodes (p. ex hidrocortisona) do crtex supra-renal
O fator de liberao da corticotropina (CRF) do hipotlamo regula a liberao de corticotropina, que regulado por fatores neurais e pelos mecanismos de retroalimentao negativa dos glicocorticides plasmticos.
A liberao de mineralocorticides (aldosterona) do crtex da supra-renal controlada pelo sistema de renina-angiotensina.
BIOSSNTESE ! So sintetizados e liberados de acordo
com as necessidades ! Corticotropina (ACTH) secretada pela
hipfise anterior estmulo secreo glicocorticides pelo crtex da supra renal
! Colesterol Glicocoticides ! Pregnenolona intermedirio dos
esterides e precurssor dos hormnios esterides
ACTH
FARMACOCINTICA
! Absoro e vias de Administrao Por via oral, via intramuscular ou intra-articular e
via tpica So secretados rapidamente, (pequeno
armazenamento) Atravs da circulao atinge os diferentes rgos
alvos. Ligao s protenas plasmticas globulinas de ligao dos glicocorticides (CGB) no sangue penetram nas cels por difuso.
Metabolizados pelo fgado, sofrem conjugao e so excretados pelos rins
VIAS DE ADMINISTRAO
FARMACODINMICA
! Os efeitos dos glicocorticides podem ser
observados em todo o organismo j que influenciam a funo da maioria das clulas;
FARMACODINMICA
FARMACODINMICA
! Aps atravessarem a membrana, combinam-se
com seus receptores proticos formando o conjunto corticosteride-receptor que, aps modificao conformacional na sua molcula, adquire a capacidade de penetrar no ncleo da clula.
! Tal complexo formado vai se transformar reversivelmente com locais especficos da cromatina. Aps se ligar ao DNA este complexo promove a sntese de protenas (enzimas) especficas.
Mecanismo de Ao dos Glicocorticides
AES METABLICAS
As protenas mediadoras so, em sua maioria, enzimas
AES ANTIINFLAMATRIAS E IMUNOSSUPRESSORAS
Inibio da transcrio dos genes COX-2, de citocinas (interleucinas), molculas de adeso celular e forma induzida da sintetase do xido ntrico.
Bloqueio da induo mediada pela vitamina D3 do gene da osteocalcina nos osteoblastos e modificao da transcrio dos genes da colagenase
Mecanismo de Ao dos Glicocorticides
AES ANTIINFLAMATRIAS E IMUNOSSUPRESSORAS
inibio da transcrio dos genes COX-2, de citocinas (interleucinas), molculas de adeso celular e forma induzida da sintetase do xido ntrico.
bloqueio da induo mediada pela vitamina D3 do gene da osteocalcina nos osteoblastos e modificao da transcrio dos genes da colagenase;
aumento da sntese da lipocortina-1, que importante na retroalimentao negativa do hipotlamo e da hipfise anterior, podendo exercer aes antiinflamatrias.
EFEITOS
! Metabolismo dos carboidratos
Estimulam a gliconeognese heptica a partir de aminocidos provenientes da inibio da sntese protica perifrica
Ocorre elevao da glicemia e glicosria Na insuficincia supra-renal, em que h
deficincia de glicocorticides, os nveis glicmicos caem nos intervalos das refeies
EFEITOS
! Metabolismo das protenas
l Inibio da incorporao de aminocidos em protenas, de modo a inibir a sntese proteica nos tecidos perifricos como msculo, pele, tecido linfide, adiposo ou conjuntivo
l Estimulam o catabolismo protico nas clulas desses tecidos, de forma que ocorre aumento dos aminocidos plasmticos para a gliconeognese e a sntese protica hepticas
l Essas aes levam a um balano nitrogenado negativo l A excreo urinria de aminocidos e cido rico est
aumentada
EFEITOS
! Metabolismo dos Lipdios lAumentam a liplise atravs da inibio
de cidos graxos de cadeia longa e so necessrios atividade dos hormnios lipolticos
lLiberao de cidos graxos e glicerol fonte de energia (gliconeognese)
EFEITOS
! Outros efeitos Inibio do hormnio antidiurtico Ao direta sobre os tbulos renais F u n c i o n a m e n t o n o r m a l d o s
msculos lisos e estriados
EFEITOS FARMACOLGICOS
INFLAMAO ! Produo e liberao de protenas que
inibem a fosfolipase A2 inibio da resposta inflamatria
EFEITOS FARMACOLGICOS
INFLAMAO ! Dificultam a deposio de fibrina e
proliferao de fibroblastos ! Reduzem a permeabilidade capilar,
evitando o extravasamento de lquidos e protenas para fora do endotlio
! Inibem a marginalizao e migrao de leuccitos para a rea lesada
EFEITOS FARMACOLGICOS
ALERGIA E IMUNIDADE ! Inibem os sintomas de hipersensibilidade ! suprimem a inflamao em pacientes
transplantados inibindo a destruio tissular correspondente
! Inibem a sntese do interferon
USOS TERAPUTICOS NA EMERGNCIA
! Reduo da resposta inflamatria nos traumas de medula
! A d j u v a n t e n o t r a t a m e n t o d o broncoespasmo
! Estimulao da maturao pulmonar no feto
EVIDNCIAS SOBRE INDICAES DE GLICOCORTICIDES
SISTMICOS
! AVALIAO RISCO-BENEFCIO l Artrite reumatide l Dermatite atpica
! SUGERIDA INEFICCIA/RISCO l Sndrome da fadiga crnica
GLICOCORTICIDES Corticosterides usados na Clnica Ao Curta Potncia Antiinflamatria (8-12 horas) Hidrocortisona 1 (IM;IV; IA) CORTIZOL FLEBOCORTIDE
GLICOCORTICIDES Ao Intermediria Potncia Antiinflamatria (12-36 horas) Metilprednisolona 5
(IM; IV; IA) DEPO-MEDROL ; SOLU-MEDROL Prednisolona 4
(IM) PRED-FORT
Triancinolona 5 (IM; IA) TRIANCIL
GLICOCORTICIDES Ao Longa Potncia Antiinflamatria (36-72horas) Betametasona 25-30
(IM; IV; IA) CELESTONE Dexametasona 25-30
(IM; IV; IA) DECADRONAL ; DECADRON
Denominao genrica Apresentao
acetato de betametasona + fosfato dissdico de betametasona
suspenso injetvel (3 mg + 3 mg)/mL
dexametasona comprimido 4 mg
fosfato dissdico de dexametasona soluo injetvel 4 mg/mL
succinato sdico de hidrocortisona
p para soluo injetvel 100 mg e 500 mg
fosfato sdico de prednisolona
soluo oral 1,34 mg/mL (equivalente a 1 mg prednisolona/mL) soluo oral 4,02 mg/mL (equivalente a 3 mg/ mL de prednisolona)
prednisona comprimido 5 mg e 20 mg
RENAME 2013
Principais indicaes clnicas
Terapia antiinflamatria e imunossupressora -- na asma (por inalao, ou, nos casos graves, por via sistmica)
- topicamente, em condies inflamatrias da pele, dos olhos, ouvidos e nariz.
- nos estados de hipersensibilidade (p. ex., reaes alrgicas graves a drogas ou ao veneno de insetos)
- em doenas auto-imunes (lupus eritematoso sistmico, artrite reumatide, anemia hemoltica, prpura trombocitopnica idioptica)
- na preveno da doena de enxerto - versus -hospedeiro aps transplante de rgos
Principais indicaes clnicas
Terapia de doenas neoplsicas - em combinao com agentes citotxicos no tratamento de malignidade especifcas (p.ex., Doena de Hodgkin, leucemia linfoctica aguda)
- para reduzir o edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais primrios e metastsicos (dexametasona)
- como componente do tratamento antiemtico em combinao com a quimioterapia
QUANDO UTILIZADOS COM AG ANTIINFLAMATRIOS E IMUNOSSUPRESSORES, AS AES METABLICAS TORNAM-SE EFEITOS INDESEJVEIS
EFEITOS ADVERSOS ! SNC
l alteraes do comportamento l pseudotumor cerebral l psicose l convulses l dependncia
! Sistema Imunitrio l disseminao de infeces
EFEITOS ADVERSOS ! Aparelho digestivo
l lcera pptica l perfurao intestinal l pancreatite
! Olhos l elevao da presso intraocular l glaucoma l catarata l exacerbao de infeces (herpes simples,
bactrias e fungos) l cegueira
EFEITOS ADVERSOS ! Sistema endcrino e metablico
l retardo do crescimento l diabetes l sndrome de Cushing (iatrognica)
! Sistema cardiovascular l hipertenso l infarto do miocrdio l acidente vascular cerebral l fragilidade capilar
EFEITOS ADVERSOS ! Sistema musculoesqueltico
l perda de massa muscular l miopatia l osteoporose l fraturas espontneas
! Sangue l aumento do nmero de leuccitos l diminuio do nmero de linfcitos l eosinfilos e basfilos l aumento do nmero de neutrfilos l plaquetas e hemceas l hipercoagulubilidade sangnea l tromboembolismo
EFEITOS ADVERSOS ! Pele
l atrofia l estrias cutneas l acne l equimoses l cicatrizao lenta
! gua e eletrlitos l depleo de potssio l hipocalcemia l edema
SNDROME DE CUSHING
INTERAO COM OUTRAS DROGAS
! Rifampicina, Difenilidantona e Fenobarbital aceleram o metabolismo dos glicocorticides por induo de enzimas microssomais hepticas
! P r o g e s t e r o n a a p r e s e n t a a t i v i d a d e antiglicocorticide
! Insulina exerce efeito contrrio ao dos glicocorticides tendo sua liberao aumentada em resposta hiperglicemia
EVIDNCIAS SOBRE INDICAES DE GLICOCORTICIDES
SISTMICOS ! BENEFCIO DEFINIDO
l Leso medular aguda diminuio de seqelas
l Asma aguda ! BENEFCIO PROVVEL
l Polimialgia reumtica e arterite temporal l Anafilaxia e reaes alrgicas graves l Artrite gotosa aguda
ANALGSICOS ANTIPIRTICOS E ANTIINFLAMATRIOS NO ESTEROIDAIS
AINEs
INTRODUO
! I n i b i o d a c i c l o x i g e n a s e araquidnica, com conseqente i n i b i o d a p r o d u o d e prostaglandinas e tromboxanos
Mecanismo de Ao Analgsica
! Inibio da Ciclooxigenase
Mecanismo de Ao Antiinflamatria
! Inibio da Ciclooxigenase
Mecanismo de Ao Antipirtica
! Inibio da produo de Prostaglandinas no hipotlamo
CIDOS CARBOXLICOS Salicilatos ! So substncias derivadas do cido
saliclico pela substituio de diversos grupos.
FARMACOCINTICA ! cidos fracos ! A aspirina hidrolizada por estearases
no plasma e nos tecido, produzindo salicilato.
CIDOS CARBOXLICOS ! Salicilatos EFEITOS ADVERSOS ! Locais = gastrite com eroses e
sangramentos focais, ! Sistmicos =
1.Salicismo = uma sndrome que consiste em t innitus (zumbidos), tonteiras, diminuio da audio e por vezes tambm nuseas e vmitos. 2.Erupes cutneas; piora a asma de pacientes sensveis.
CIDOS CARBOXLICOS Salicilatos EFEITOS ADVERSOS
3. Associao com a sndrome de Reye: distrbio heptico e encefalopatia (distrbios no SNC), que pode seguir-se a uma doena virtica aguda e tem mortalidade de 20 a 40% dos casos. 4.Alteraes metablicas como no equilbrio cido-base e o equilbrio eletroltico. 5.Distrbios na homestasia principalmente em decorrncia de uma ao sobre a agregao plaquetria.
CIDOS CARBOXLICOS Salicilatos INDICAES CLNICAS ! Ac. Saliclico = agente ceratoltico
q u a n d o a p l i c a d o t o p i c a m e n t e , associado ao coldio pode ser usado na remoo de calos e verrugas;
! Salicilatos so usados no tratamento de alguns tipos de dores inespecficas: enxaqueca e outras cefalias, artrite, dismenorria, nevralgias e mialgias;
CIDOS CARBOXLICOS
Salicilatos INDICAES CLNICAS ! Nos resfriados para baixar a
temperatura, reduzir dores de cabea e musculares;
! Antipirticos. ! Ant i i n f l ama t r i os , na a r t r i t e
reumatide, artrite, bursite, tendinite.
SALICILATOS
COOH
OCOCH3
COOCH3
OH
AAS salicilato de metila
SALICILATOS
Diflunisal F
3OCOCH
COOH
F
CIDO PROPINICO Ibuprofeno FARMACOCINTICA ! rapidamente absorvido aps
administrao oral, sendo que a presena de alimentos no estmago retarda a absoro.
! Tem vida de aproximadamente 2 horas.
! Sofre biotransformao heptica e sua eliminao renal rpida e completa.
CIDO PROPINICO Ibuprofeno EFEITOS ADVERSOS ! Efeitos gastrintestinais so menos
freqentes do que os observados com a aspirina. Em um pequeno nmero de paciente foi relatado lcera, portanto deve-se ter cuidados.
! Trombocitopenia, erupes cutneas, tontura, viso turva, reteno de lquido, edema.
CIDO PROPINICO Ibuprofeno INDICAES CLNICAS ! A n a l g s i c o , a n t i p i r t i c o e
antiinflamatrio. ! Dismenorria, dor ps-operatria
moderada, cefalia. Mais eficaz nas dores agudas.
! Precauo: inibidor da agregao plaquetria
CIDO PROPINICO Naproxeno ! Mais potente do grupo (10 a 20X mais
potente que o AAS) ! M a i s e f i c a z q u e o s d e m a i s
representantes do grupo no tratamento de artrite reumatide
CIDO PROPINICO OH
O
ibuproprofeno
OH
O
O
naproxeno
CIDO PROPINICO Cetoprofeno ! Ant i - reumt ico, ant i in f lamatr io,
analgsico, antigotoso e supressor da cefalia
CIDO PROPINICO O
OH
O
cetoprofeno
CIDO FENMICO (C. ANTRANLICO)
cido Mefenmico FARMACOCINTICA ! Sofre rpida absoro intestinal
alcanando o pico mximo em 2 a 4 horas.
! metabolizado no fgado e sofre eliminao conjugado pelos rins (80%) e sem conjugao pelas fezes (20%).
CIDO FENMICO (C. ANTRANLICO)
cido Mefenmico EFEITOS ADVERSOS ! Dispepsia, constipao, nuseas, dor abdominal,
vmito, cefalia, vertigem e mal estar. ! Anemia hemoltica, agranulocitose, prpura,
anemia megaloblstica.
OBS: o tratamento no deve exceder uma semana, e no devem ser empregados em crianas
CIDO FENMICO (C. ANTRANLICO)
cido Mefenmico
INDICAES CLNICAS ! Analgsico, antiinflamatrio e antipirtico.
CIDO MEFENMICO O OH
NH
OXICANS (Carboxiamidas heterocclicas)
Piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam FARMACOCINTICA ! Rapidamente absorvido aps adm. oral ou retal,
sofre hidroxilao e eliminado pelos rins e fezes. ! T1/2 vida prolongado, permitindo uma dose diria EFEITOS ADVERSOS ! lcera pptica, mal estar, zumbido, edema, prurido,
vertigem insnia, nervosismo, confuso mental. ! Prpura, anemia, leucopenia, eosinofilia.
OXICANS (Carboxiamidas heterocclicas)
INDICAES CLNICAS ! Ao antiinflamatria, analgsica e
antipirtica. ! Artrite reumatide, osteoartrite, ! Dor ps-parto e traumatismos leves de
prtica desportiva.
PIROXICAM
S
OH
N CH3
NCONH
O O
MELOXICAM OH
S
O O
CH3
O
NHNS
CH3
PIRAZOLONA ! Frmacos de ao analgsica e
antipirtica: Antipirina, Aminopirina e Dipirona.
! F r m a c o s c o m a o p r i n c i p a l ant i in f lamatr ia : Fen i lbutazona, Oxifenbutazona, Sulfinpirazona.
PIRAZOLONA
FARMACOCINTICA ! Absorv idos rap idamente pe lo t ra to
gastrointestinal. ! Antipirina - biotransformao no sistema
enzimtico dos microssomas hepticos ; excretada na urina.
! Aminop i r ina (aminofenazona) e da metamizol (dipirona) so biotransformadas mais rapidamente e sofrem excreo renal na forma livre ou conjugada.
PIRAZOLONA
EFEITOS ADVERSOS ! Metamizol, Aminofenazona, Fenazona
Agranulocitose fatal, prpura, trombocitopenia, anemia aplsica, anemia hemoltica, edema, tremores, nuseas vmitos, hemorragia gastrintestinal, reaes alrgicas como asma e angiodema.
! Fenilbutazona Nuseas, vmitos, desconforto epigstrico, diarria, formao ou perfurao de lcera pptica, fenmenos hemorrgicos.
PIRAZOLONA
INDICAES CLNICAS ! A n a l g s i c o , a n t i p i r t i c o s e
antiinflamatrios ! Fenilbutazona / Aminofenazona = artrite
reumatide, osteoartrite, bursite, tendinite.
! Metamizol = convulses febris em crianas
! Fenazona = dor de ouvido
PIRAZOLONA (metamizol)
NN
O
CH
CH3
3
N CH3
CH2SO
3-
Na+
H O2
FENILBUTAZONA
NN
O
O
C H4 9
CIDO ACTICO Diclofenaco ! 20 a 30X mais potente que o AAS FARMACOCINTICA ! Sofre rpida absoro por administrao
parenteral e oral , com um pico de concentrao plasmtica de 2 a 3 horas.
! Sofre o fenmeno de primeira passagem. ! Eliminado na urina (65%) e na bile (35%).
CIDO ACTICO Diclofenaco EFEITOS ADVERSOS ! Sangramento, ulceraes e perfurao da
parede intestinal. ! Elevaes reversveis de transaminases
que podem evoluir para hepatite ! SNC e visuais = insnia, irritabilidade,
convulses, viso borrada e diplopia.
CIDO ACTICO Diclofenaco INDICAES CLNICAS ! A n a l g s i c o , a n t i p i r t i c o e
antiinflamatrio. ! Antiinflamatrio: artrite, osteoartrose, ! Analgsico: dores da coluna vertebral,
dor ps-traumtica aguda, dor ps operatria, dismenorria.
CIDO ACTICO Diclofenaco ! F o r m a s d e s a l s d i c o ,
p o t s s i c o , r e s i n a t o e dietilamnio
DICLOFENACO
NH
Cl Cl
O
OH
C. INDOLACTICO Indometacina ! Potncia semelhante ao diclofenaco ! Frmaco de escolha para espondilite
anquilosante, osteoartrite, gota, bursite e tendinite.
INDOMETACINA
N
Cl
O
O
OH
O-
DERIVADOS DO P-AMINOFENOL
Acetaminofeno ou Paracetamol. FARMACOCINTICA ! bem absorvido por via oral,
atingindo concentrao plasmtica mxima em 30-60 minutos.
! Sofre inativao pelo fgado e excreo renal.
DERIVADOS DO P-AMINOFENOL
Acetaminofeno ou Paracetamol. EFEITOS ADVERSOS ! Intoxicao aguda: nuseas vmitos,
anorexia e dor abdominal. ! Leso heptica. INDICAES CLNICAS ! Analgsico e antipirtico; cefalia,
mialgia, artralgia, dor do ps-parto, etc.
PARACETAMOL
OH
NHCOCH3
COMPARANDO...
INIBIDORES PREFERENCIAIS DA COX 2
Nimesulida e Meloxicam ! Inibidores relativamente seletivo da
COX2 ! Pode produzir menor incidncia de
efeitos adversos
INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2
GRUPOS DE RISCO PARA EFEITOS ADVERSOS DOS AINE
NO-SELETIVOS ! Idosos: deve-se evitar fenilbutazona,
salicilatos, piroxicam, indometacina ! Pacientes com disfuno renal pr-
existentes ou comprometimento da funo renal
! Os AINEs podem produzir efeito antidiurtico, aumentando a volemia e p r e d i s p o n d o a e d e m a e descompensao de IC
GRUPOS DE RISCO PARA EFEITOS ADVERSOS DOS AINE
NO-SELETIVOS ! Hipertensos: os AINE reduzem o efeito
de anti-hipertensivos (diurticos, betabloqueadores, alfa-agonistas centrais e outros)
! Hepatopatas: tratamento prolongado pode causar hepatite crnica (fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, naproxeno, e outros)
GRUPOS DE RISCO PARA EFEITOS ADVERSOS DOS AINE
NO-SELETIVOS ! Discrasias sanguneas: raras
(derivados pirazolnicos, indometacina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam)
! Asmticos: principalmente associado com AAS e derivados
AINE
Evidncias sobre interveno com AINE
BENEFCIO DEFINIDO ! Artrite reumatide ! Dismenorria BENEFCIO PROVVEL ! Condies dolorosas agudas e crnicas
Evidncias sobre interveno com AINE
NECESSIDADE DE AVAL IAO BENEFCIO/RISCO
! Osteoartrite no-responsiva a analgsicos no opiides com componente inflamatrio
! Lombalgia, dor citica, dor ps-operatria
Evidncias sobre interveno com AINE
BENEFCIO DESCONHECIDO ! Condies dolorosas agudas e crnicas ! Sndromes do lorosas mscu lo-
esquelticas (tornozelo e ombro) como analgsicos
Evidncias sobre interveno com AINEs
SUGERIDA INEFICCIA/RISCO ! Altas doses de AINEs em pacientes
no-responsivos a doses usuais ! Interao entre dois AINEs
INTERAES MEDICAMENTOSAS
Interaes
! Muitos AINEs ligam-se firmemente s protenas plasmticas
! Essas interaes ocorrem principalmente com:
Salicilatos e Fenilbutazona
X Varfarina
Agentes hipoglicemiantes (sulfonilurias) Metotrexato
Interaes Drogas Efeitos
Anticoagulantes orais Atividade Ltio Concentrao
sangunea e toxicidade
Anti-hipertensivos Antagonizam o efeito Insulina com Salicilatos (altas doses)
Possvel do efeito hipoglicmico
DOSES E PARMETROS FARMACOCINTICOS DE AINEs USADOS
EM URGNCIA E EMERGNCIA
AINE Pr-dose oral(mg)
Dose mx.(mg)
Intervalo (h)
Pico (h)
diclofenaco 50 150 8 2-3
ibuprofeno 300-600 2400 6 0,5
cetoprofeno 50-75 300 6 1-2
paracetamol 500 4000 4 1-2
dipirona (metamizol)
500 1250 6 1-2
RENAME 2013 Antiinflamatrios, Analgsicos e Antipirticos
cido acetilsaliclico comprimido 500 mg dipirona sdica comprimido 500 mg soluo oral gotas 500 mg/mL soluo injetvel 500 mg/mL (H) Ibuprofeno comprido 200mg comprido 300mg comprido 600mg soluo oral 50mg/mL naproxeno comprido 250mg comprido 500mg paracetamol comprimido 500 mg soluo oral gotas 200 mg/mL
FARMACOTERAPIA DA GOTA
RESOLUO DE CASOS
DVIDAS SOLICITADAS...
! Discuta cada situao a seguir, a respeito da conduta de um farmacutico perante dvidas apresentadas por usurios de AINE:
a) Pode-se tomar um AINE com leite? Por qu? b) Um paciente fazendo uso de Disgren, pode usar um Doril para dor
de cabea? Por qu? c) Um paciente apresentando sintomas: rouquido, chiado no peito ,
falta de ar, provavelmente com asma, se apresentar um processo doloroso pode usar um Diclofenaco? Por qu?
d) Um paciente com catapora pode fazer uso de AAS como antitrmico/analgsico? Por qu?
e) Um paciente fazendo uso de Lasix 40mg (furosemida), pode usar um AINE para um problema inflamatrio? Por qu? Explique o mecanismo.
f) Paciente fazendo uso de METHOTREXATE 2,5mg 01cpr ao dia apresentou um problema inflamatrio e queria se automedicar com Voltaren. Qual a sua opinio sobre o caso?
Caso Clnico 01 ! Paciente, sexo feminino, hipertenso
controlada com captopril passou a fazer tratamento simultneo para osteoartrite. Desde que iniciou o uso de glucosamina, condroitina e meloxicam sua presso arterial apresenta piora significativa. O que pode estar acontecendo?
Antagonismo
l Fisiolgico AINEs X Anti-hipertensivos
Estimativa (EUA) l Entre 12 e 20 milhes de pessoas
fazem uso concomitante de antiinflamatrios no-esterides e anti-hipertensivos
l Alguns AINEs elevao da PA em at 5 mmHg
l Diminuio da PA em 5 mmHg diminui o risco de AVC em 45%
Caso Clnico 02
! Paciente do sexo masculino, 75 anos, portador de osteoartrite, relata dor intensa na articulao do joelho esquerdo. Tendo em vista os relatos de dores intensas o mdico que o acompanha prescreve diclofenaco potssico, 50 mg trs vezes ao dia e nimesulida, 100 mg duas vezes ao dia. Qual a sua opinio sobre esta prescrio?
Caso Clnico 03 ! Uma paciente fazendo uso de varfarina
solicitar ao mdico que lhe indique um antiinflamatrio no-esteroidal para alvio de um torcicolo. Qual procedimento voc adotaria neste caso?
REFERNCIAS ! LABAUNE,J.P. Farmacocintica. Andrei Ed. So Paulo.
! Goodman & Gilman, A. As bases farmacolgicas da teraputica. 11 Ed. Mc Graw Hill, 2010.
! Rang, P.H.; Dale, M.M.; Ritter, J.M.; Moore, P.K.. Farmacologia. 6 ed. Elsevier, 2012, Rio de Janeiro.
! Katzung. Farmacologia: bsica e clnica. 9a ed. Guanabara Koogan, 2014.
! Fuchs, FD; Wannmacher, L; Ferreira, MBC. Farmacologia clinica : fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2012.
REFERNCIAS ! SILVA, Penildon. Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara,
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! PAGE, C. P. Farmacologia integrada. So Paulo: Manole, 1999.
! Theoharides, T. Appendix B. Drug Interaction. In: ESSENTIALS OF PHARMACOLOGY. Little, Brown and Company, Boston. 2a ed. 1996. 435-439.
! Jacobs, L. S. Pharmacology. 4a ed. William & Wilkins, 1996. Chapter 13: Principles of drugs interactions. 329-336.
! THOMAS, G. Qumica Medicinal uma introduo. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,2003.
REFERNCIAS Anvisa: www.anvisa.gov.br/
Conselho Federal de Farmcia www.cff.org.br Acesso ao Medline, Lilacs e Scielo -
www.bireme.br United States Pharmacopeia www.usp.org/ O r g a n i z a o M u n d i a l d a S a d e
www.who.int/medicines Pan- American Health Organization www.paho.org/ Food and Drug Administration www.fda.gov/ Drug Information association www. diahome.org/ European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products http://eudra.org/emea.html American Society of Health System Pharmacists
www.ashp.org
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