César Corral GayoAmparo Santos Morano

SERVICIO ANÁLISIS CLÍNICOS CHUBOctubre 2009

CCRIBADO RIBADO PPRENATAL RENATAL DDE E AANEUPLOIDNEUPLOIDÍÍASAS

Amparo Santos MoranoAmparo Santos MoranoIII ReuniIII Reunióón ANCLEXn ANCLEX-- Jornadas de OtoJornadas de Otoñño SANACo SANAC

Noviembre 2010Noviembre 2010

� Trastorno cromosómico más común

� Más del 40% de abortos espontáneos

� Neonatos con problemas físicos y/o retraso mental

� Alteración en el número de cromosomas

ANEUPLOIDÍAS

ANEUPLOIDÍAS

ANEUPLOIDÍAS

• Neonatos con problemas físicos y/o retraso mental

• Trastorno cromosómico más común

• Alteración en el nº de cromosomas

• Causa de >40% de abortos espontáneos

CONCEPTO DE CRIBADO

Aplicación sistemática de una prueba o conjunto depruebas con el fin de identificar a sujetos con un riesgoelevado de sufrir un desorden específico, con el objetivo

último de iniciar una investigación más exhaustiva oemprender una acción preventiva directa

Journal of Medical Screening, 1994

CRIBADO

≠

DIAGNÓSTICO

SCREENING PRENATAL

Establecer el riesgo estadístico para cada gestante

Establecer el riesgo estadístico para cada gestante

Identificar aquellas mujeres con un mayor riesgo de tener

un feto que porte alguna cromosomopatía

Identificar aquellas mujeres con un mayor riesgo de tener

un feto que porte alguna cromosomopatía

Técnica INVASIVA

Posibilidad legal de IVEPosibilidad legal de IVE

DIAGNÓSTICOPRENATAL

CRIBADO Y DIAGNÓSTICO

(+)

(+)

EVOLUCIÓN HISTÓRICA

1984

1988

1990

1866

1959

1966

1933En 1989 comienza en Badajoz el cribado

prenatal de aneuploidías

1991 PAPP-A: S. Down

1992

1974

¿CUÁNDO Y A QUIÉN SE REALIZA?

� Se realiza a todas las gestantes (independientemente de su edad)

� Siempre antes de la semana 20 de gestación

CONCEPTO DE MARCADOR

� Indicador relativamente específico, no diagnóstico, de una determinada anomalía, que permite individualizar el riesgoNO PATOLÓGICOS PATOLÓGICOS

SITUACIÓN IDEALSITUACIÓN REAL

(-) (+)

3 ELEMENTOS CRÍTICOS EN UN PROGRAMA DE CRIBADO

Índice de detecciónPorcentaje de individuos afectados y que dan positivo en el programa de cribado (sensibilidad)

Porcentaje de individuos no afectados y que dan positivo en el cribado. Es indicativo de falta de especificidad.

Se calcula en base al índice de detección y del número de falsos positivos, junto con la prevalencia de la afección en una determinada población.

Índice de falsos positivos

Probabilidad de afección cuando el cribado es (+)

ELEMENTOS DEL CRIBADOPunto de corte

>Índice de detección <Falsos positivos

PUNTO DE CORTE

S.Down: 1/250

Falsos (+) ~ 5 %

S.Edwards: 1/100

Tasa de detección elevada

OBJETIVOS DEL CRIBADO

Reducir el nº de técnicas invasivas

1) Disminuir el nº de falsos positivos

2) Aumentar la sensibilidad (tasa de detección)

MEDIDAS DE CENTRALIZACIÓNDE LOS MARCADORES

Muy influenciada por los resultados aberrantes

Independiente de los resultados aberrantesIndependiente del tamaño poblacional

No es significativa para poblaciones grandes

Media

Moda

Mediana

MEDIANA

Análisis de marcador a la misma semana de gestación

Gestantes de las mismas

características y con niños sanos

Transformación de los valores en curva de Gauss y cálculo de la mediana

MÚLTIPLOS DE LA MEDIANA (MoM)

MoM = Valor del marcador/ Valor de la mediana

Análisis de AFP

Un valor de AFP por sí sólo no proporciona información

(las medianas varían enormemente con la semana de gestación)

Hay que relacionarlo con la mediana

Múltiplo de la mediana (MoM)

MÚLTIPLOS DE LA MEDIANA (MoM)

Estudios realizados en gestantes con fetos afectos de S.Down

MARCADOR MoM en S.Downβ-hCG libre 1.79

MoM ~ 1 Bajo riesgo (Feto sano)

AFP 0.74PAPP-A 0.43

MoM alejado de 1 Alto riesgo

TIPOS DE MARCADORES

1- Edad Materna

• raza étnica • hábito tabáquico• peso • altura• diabetes mellitus • técnica de reproducción asistida (FIV)• antecedentes familiares • embarazo múltiple• embarazos anteriores afectos de alguna cromosomopatías• abortos anteriores • tratamiento con ácido fólico,........

� Otras variables de corrección de la madre que ajustan el riesgo obtenido con los marcadores bioquímicos:

MARCADORES BIOQUÍMICOS: 1 º TRIMESTRE

� β-hCG libre

� PAPP-A (Proteína Plasmática A asociada al Embarazo)

2 º TRIMESTRE� AFP

� Estriol libre� Inhibina-A� HCG: hCG total o β-hCG libre

� β-hCG libre

� PAPP-A (Proteína Plasmática A asociada al Embarazo)

� AFPβ-hCG libre

MARCADORES BIOQUÍMICOS: Proteína Plasmática-A

Asociada al Embarazo (PAPP-A)� Glicoproteína secretada por la placenta

� Marcador bioquímico con mayor poder discriminatorio

1ºTRIMESTRE↓ S. Down↓ S. Edwards

� Detectable desde 28 días después de la concepción e incrementandose paulatinamente con el tiempo

� En 1º Trim. niveles más bajos que la mediana en T18, T13 y T21. En el 2º Trim. no varía.

Mediana de la concentración de PAPP-A (MoM) en embarazadas afectas de S. de Down en función de la edad gestacional, respecto a población no afecta

(MoM=1.0)

MARCADORES BIOQUÍMICOS: β-hCG libre

� Subunidad β libre de la hormona coriogonadotropina humana (hCG), secretada por los trofoblastos de la placenta.

� Los niveles de hCG aumentan durante las 8-10 primeras semanas de gestación. A partir de aquí disminuyen.

1º y 2º TRIMESTRE↑ S. Down↓ S. Edwards

� Mejor marcador β-hCG libre (1% de la total) que hCG total

� Mantiene el cuerpo lúteo durante las primeras semanas de embarazo.

Mediana de la concentración de la subunidad libre βhCG en embarazadas afectas de síndrome de Down en función de la edad gestacional, respecto a

población no afecta (MoM=1.0)

PAPP-A y β-hCG libre asociados a edad materna:

β-hCG libre PAPP-A

1.0

0.2

1.5

0.4

0.5

0.3PAPP-A

0.43

αααα hCG

libre

0.85

AFP

0.87

E3

0.96

Inh A

1.19

hCG total

1.23

βhCG

libre

1.79

2.0

Mediana MoM (IC del 95%)

Estudio multicéntrico, incluyendo 77 casos de Sdme Down International Prenatal Screening Research Group (Wald,95)

MARCADORES BIOQUÍMICOS EN 1ºTRIM.

NORMAL

MARCADORES BIOQUÍMICOS: α-fetoproteína (AFP)

� Glicoproteína de origen fetal

� Marcador clásico de 2º trimestre

� Disminuida en T18 y T21

� Detección de DTNs (MoM > 2,5)

2º TRIMESTRE ↓ S. Down↓ S. Edwards

MARCADORES BIOQUÍMICOS: Estriol Libre (uE3)

� Las glandulas adrenales fetales producen DHEA-SO4 ---� pasa al higado donde se le añade un grupo -OH convirtiéndose en 16a-OH-DHEA-SO4

� Este intermediario es hidrolizado en la placenta por una aromatasa convirtiendolo en Estriol

Estriol Libre refleja la producción fetal de Estriol

0

5

10

15

20

25

30

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

ng/m

L

Semana de Embarazo

Limite alto

Limite bajo

MARCADORES BIOQUÍMICOS: Estriol libre (uE3)

↓ S. Down

Otro marcador bioquímico de 2ºtrimestre:

INHIBINA A

� origen placentario (citotrofoblasto)� su concentración en suero materno se eleva en las

1ª semanas de gestación y disminuye a partir de las 10 semanas.

� en Trisomía 21� en el 2º trimestre (semanas 14-16)

� Marcador ecográfico por excelencia

� Acúmulo fisiológico de líquido en la parte posterior del cuello fetal (espacio translúcido en la ecografía)

� Fenómeno transitorio observado entre las semanas 11-13 de gestación

1ºTRIMESTRE

� En los fetos afectados con T21 y otras anomalías cromosómicas, la TN está significativamente aumentada.

↑ S. Down↑ otras

cromosopatias

MARCADORES ECOGRÁFICOS: TRANSLUCENCIA NUCAL (TN)

Para una buena medida de la TN:

• También se asocia a:• otras afecciones fetales (onfalocele, displasias esqueléticas, hernias diafragmáticas, etc) • complicaciones perinatales:

- Aumenta el riesgo de muerte fetal intrauterina.- Aumenta el riesgo de mortalidad perinatal.

• No hay correlación entre la edad materna y los valores de Translucencia nucal (TN)

• No hay relación entre TN y marcadores bioquímicos y otros ecográficos.

• El aumento de la TN es un marcador muy específico de cardiopatías congénitas en fetos cromosómicamente normales.

Test combinado de 1º T

� Su ausencia en el 1º trimestre es un factor de riesgo de T21 (73%)

MARCADORES ECOGRÁFICOS:

HUESO NASAL

DUCTUS VENOSO

ÁNGULO FACIAL

REGURGITACIÓN TRICÚSPIDE

OTROS MARCADORES ECOGRÁFICOS

Normal Trisomy 21

Facial angle

β-HCG

NORMALES

PAPP-A

TN

EFICACIA DEL MARCADOR� La eficacia del marcador va a depender de la capacidad discriminatoria entre fetos afectados y no afectados que posea. Esta eficacia varía con la semana de gestación.

10 11 12 E.Gestacional

BIOQ

UÍM

ICOS

ECOGR

ÁFI

COS

Diferentes estrategias de cribado prenatal:

PRIMER TRIMESTRE (semana 8-13)

SEGUNDO TRIMESTRE(semana 14-18)

TESTS INTEGRADOS(1º y 2º trimestre)

TEST COMBINADO: • Valoración del riesgo T 21 y T

18 :– Edad materna– Ecografía: TN– Marcadores BQ: PAPP-A, ß-hCG libre.

• No detecta DTN.

• Sensibilidad 87-95 % con una especificidad de aprox 95%

• Falsos positivos:–Semana 10-11: 3-4%–Semana 12-13: 6-7%

• Práctica clínica diaria manejable.

• Eficencia diagnóstica.

DOBLE/TRIPLE/CUADRUPLE TEST

• Valoración de riesgo de T 21, T 18 y DTN:

–Edad materna–Marcadores BQ: AFP (para DTN), beta hCG, (+uE3 para test triple ), (+ Inhibin A para test cuadruple)

• Sensibilidad 60-80% con un ratio aprox de falsos positivos del 5 %.

• Tiende al desuso pero siempre hay un 15 % de embarazadas que lo precisan.

TEST INTEGRADO• Valoración de riesgo de T 21, T

18 y DTN en dos fases : semana 11-12 y semana >15:

–Edad materna–TN–Marcadores BQ : PAPP-A, free ß-hCG, uE3, AFP, Inhibin-A

• Optima sensibilidad y especificdad Sensibilidad aprox 90 % con un ratio de FP del 5%.

PERO

• Difícil práctica clínica diaria. No se acaba de imponer. Absentismo.

• Genera cierto “stress” a la embarazada.

• Alto coste

• No puede realizarse la biospia corial

ESTRATEGIAS DE CRIBADO

TEST DE ELECCIÓN:

� Una tasa de detección o sensibilidad superior al 60%

� Una tasa de falsos positivos menor del 5%

Actualmente la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) recomienda que se implante en todo el territorio nacional el screening combinado del primer trimestre (test combinado).

ESTRATEGIAS DE CRIBADOVENTAJAS DEL SCREENING COMBINADO DEL 1ºTRIMESTRE:

� Muy buena sensibilidad (95%) mayor ratio de detección y menor nº de falsos positivos que en el 2º trimestre.� Determinación precoz del nivel de riesgo (9- 14 semanas)

� Permite anticipar las aptitudes diagnósticas y propuestas terapéuticas

� Menor repercusión psicológica y morbilidad materna en caso de IVE

� Permite la aplicación de técnicas invasivas más precoces que la amniocentesis, como la biopsia corial.

� Menor coste que el screening integrado

CRIBADO COMBINADO EN EL ÁREA DE SALUD DE

BADAJOZ

CALENDARIO SCREENING PRENATAL 1ª visita: matrona en Atencion Primaria da cita para extracción de sangre y otra para consulta de Ginecologia y rellena el volante con los datos de la paciente:

Semana 9-10: extracción de sangre en laboratorio para determinación de marcadores bioquimicos. Se introducen estos valores y datos de la mujer en el software para el cálculo de riesgo:

- datos demográficos: nombre y apellidos, fecha de nacimiento

- variables de corrección: raza, fumadora, peso, altura, diabetes, antecedentes familiares, embarazo múltiple, embarazos anteriores, abortos anteriores, tratamiento con ácido fólico,...

- fecha de la última regla edad gestacional (1º o 2º trim)

- fecha de la muestra de sangre

- datos bioquímicos (Beta-hCG, PAPP-A y AFP (si 2º trim))

Validación bioquímica

Edad materna

Ascendencia étnica

Fumadora

Peso materno

Gestación múltiple

FIV: Edad donante óvulo

PROGRAMAS DE CÁLCULO DE RIESGO

Diabetica insulin-dependiente

Nombre y apellidos

Fecha de la ultima regla

Hijos previos afectados

Embarazos o abortos anteriores

Antecedentes familiares

� Semana 11-12: Ecografía para determinación de la translucencia nucal (TN) y de edad gestacional por ecografia longitud cefalo- caudal del feto (CRL)

� Ginecólogos introducen datos ecográficos en el sofware y calculan el riesgo informan a la mujer

Si riesgo alto proponen tecnicas invasivas de diagnostico prenatal:

- Semana 9-12: Biopsia corial

- Semana 14-16: Amniocentesis

� Laboratorio: introducen datos en sistema informatico del hospital (cornalvo) y el informe se lo mandan a ginecólogo.

Datación gestacional (CRL)

Hueso nasal

Fecha de la ecografía

Translucencia Nucal (TN)

� Semana 18-22: Ecografía de estudio anatómico fetal. Ecografía de alta resolución. Permite identificar aquellos defectos fisicos que tengan entidad suficiente para ser reconocidos visualmente.

� Semana 32: Ecografía para el control del crecimiento fetal.

CRIBADO COMBINADO EN EL ÁREA DE SALUD DE

BADAJOZ

Enero 2008 – Octubre 2010

TEST CASOS %NEGATIVO (-) 4274 98,2POSITIVO (+) 81 1.8

Total 4355 100

Enero 2008 – Octubre 2010

TEST CASOS %1º trimestre 4079 93.62º trimestre 276 6,4

Total 4355 100

Enero 2008 – Octubre 2010

TEST 1º trimestre 2º trimestrePositivos 58 (1,4%) 23 (8,4%)negativos 4021 (98,6%) 253 (91,6%)Total 4079 276

Enero 2008 – Octubre 2010

Cribados positivos en 1º trimestre (58) amniocentesis

FALSOS POSITIVOS:1,0 %

40 cariotipo normal

2 Sdme. Turner

5 trisomías 21

2 trisomía 18

8 no se pincharon y siguieron con embarazo.

1 Sdme. Klinefelter

Cribados positivos en 2º trimestre (39)amniocentesis

FALSOS POSITIVOS:6,9 %

17 Cariotipo normal

1 46 XXinv(9)(p12q13)

1 46XXinv(5)(q13q23)

1 aborto con fallo de cultivo

3 no se pinchan y siguen con embarazo.