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Módulo 1 010516 introdução à oncologia i pdf
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SISTEMA DE CRÉDITOS: SISTEMA
EUROPEU DE TRANSFERÊNCIA DE
CRÉDITOS (ECTS)
DURAÇÃO MÁXIMA: 6(SEIS) MESES.
Carga horária: 120 horas.
Carga de créditos: 4
PRIMEIRO CURSO INTERNACIONAL PARA PAÍSES DE LÍNGUA
PORTUGUESA
IDIOMAS: PORTUGUÊS DE PORTUGAL/PORTUGUÊS DO BRASIL
Disciplina:
Introdução à oncologia I
CÂNCER: Etiologia
oncogênica.
Professor César Augusto Venâncio da Silva
Especialista em Farmacologia Clínica FACULDADE
ATENEU
Pesquisador em URM
Escritor http://www.bookess.com/profile/profecesar/books/
NO ECTS, OS CRÉDITOS APENAS PODEM
SER OBTIDOS NOS CASOS EM QUE SE
VERIFIQUE A APROVAÇÃO DO ESTUDANTE
NOS TRABALHOS REQUERIDOS E UMA
AVALIAÇÃO CORRETA DOS RESULTADOS
DE APRENDIZAGEM ATINGIDOS.
REGRAS PARA ATINGIR OS CRÉDITOS
PARA CADA CRÉDITO EFETIVADO DAR-SE UM
DEFINIÇÃO DE 30 HORAS DE ATIVIDADES
TRABALHADAS.
“UM CRÉDITO CORRESPONDE A 25-30 HORAS
DE TRABALHO”.
HTTP://EC.EUROPA.EU/
RESULTADOS DE APRENDIZAGEM SÃO
CONJUNTOS DE COMPETÊNCIAS QUE
EXPRIMEM O QUE O ESTUDANTE DEVERÁ
SABER COMPREENDER E FAZER DEPOIS
DE COMPLETAR O PROCESSO DE
APRENDIZAGEM.
O VOLUME DE TRABALHO NO ECTS CONSISTE
NO TEMPO REQUERIDO PARA A REALIZAÇÃO
DE TODAS AS ATIVIDADES DE APRENDIZAGEM
PREVISTAS, TAIS COMO AULAS PRESENCIAIS,
AULAS VIRTUAIS, SEMINÁRIOS, ESTUDO
INDEPENDENTE EM GRUPO DE ESTUDOS,
PREPARAÇÃO DE PROJETOS, EXAMES, ETC.
OS CRÉDITOS SÃO ATRIBUÍDOS A TODAS
AS COMPONENTES EDUCACIONAIS DE UM
PROGRAMA DE ESTUDOS (UNIDADES
CURRICULARES, MÓDULOS, ESTÁGIOS,
PROJETOS, DISSERTAÇÕES, ETC.) E
REFLETEM A QUANTIDADE DE TRABALHO
REQUERIDO.
O SISTEMA EUROPEU DE TRANSFERÊNCIA E
ACUMULAÇÃO DE CRÉDITOS É UM SISTEMA
CENTRADO NO ESTUDANTE E BASEADO NO
VOLUME DE TRABALHO REQUERIDO AO
ESTUDANTE PARA QUE ESTE ALCANCE OS
OBJETIVOS DE DETERMINADO PROGRAMA DE
ESTUDOS. ESTES OBJETIVOS SÃO DEFINIDOS
PREFERENCIALMENTE EM TERMOS DE
RESULTADOS DE APRENDIZAGEM E
COMPETÊNCIAS.
O ECTS BASEIA-SE NO PRINCÍPIO DE QUE 60
CRÉDITOS MEDEM O VOLUME TOTAL DE
TRABALHO DE UM ESTUDANTE A TEMPO
INTEIRO. NA EUROPA, ESSE VOLUME DE
TRABALHO SITUA-SE ENTRE AS 1500 E 1800
HORAS POR ANO E NESSES CASOS UM
CRÉDITO CORRESPONDE A 25-30 HORAS DE
TRABALHO. REGRA GERAL, 30 CRÉDITOS
EQUIVALERÃO A UM SEMESTRE E 20 CRÉDITOS
A UM TRIMESTRE DE ESTUDOS.
CURSO DE EDUCAÇÃO CONTINUADA
FARMACOLOGIA CLÍNICA APLICADA
ESTUDOS TEÓRICOS
FORMAÇÃO CIENTÍFICA
01/05/2016
20
Professor César AugustoVenâncio da Silva
CENTRO DE ENSINO E CULTURA
UNIVERSITÁRIA
ATIVIDADES EM EDUCAÇÃO COMPLEMENTAR
01/05/2016
21
Professor César AugustoVenâncio da Silva
DISCIPLINA:
INTRODUÇÃO À ONCOLOGIA I
CURSO DE EXTENSÃO UNIVERSITÁRIA
01/05/2016
23
Professor César AugustoVenâncio da Silva
PRIMEIRO CURSO INTERNACIONAL PARA PAÍSES DE LÍNGUA
PORTUGUESA
IDIOMAS: PORTUGUÊS DE PORTUGAL/PORTUGUÊS DO BRASIL
Disciplina:
Introdução à oncologia I
CÂNCER: Etiologia
oncogênica.
01/05/2016
24
Professor César AugustoVenâncio da Silva
Professor César Augusto Venâncio da Silva
Especialista em Farmacologia Clínica FACULDADE
ATENEU
Pesquisador em URM
Escritor http://www.bookess.com/profile/profecesar/books/
01/05/2016
25
Professor César AugustoVenâncio da Silva
OBRAS DO PROFESSOR CÉSAR AUGUSTO VENANCIO DA SILVA
01/05/2016
26
Professor César AugustoVenâncio da Silva
01/05/2016
65
Professor César AugustoVenâncio da Silva
Anticorpos monoclonais ou mAb (do
inglês Monoclonal antibodies)
são anticorpos produzidos por um único clone de
um único linfócito B parental, que é clonado e
imortalizado, produzindo sempre os mesmos
anticorpos, em resposta um agente patogênico.
Esses anticorpos apresentam-se iguais entre si
em estrutura, propriedades físico-químicas e
biológicas, especificidade e afinidade, ligando-se
por isso ao mesmo epítopo no antigênio.
O TRATAMENTO DO CÂNCER INCLUI:
• os sintomas
• o tumor
• a dor
• as metástases
• outras
complicações
• emocional
EQUIPE
MULTIDISCIPLINAR
TERAPIAS COMBINADAS
RESPOSTA AO TRATAMENTO
•Os pacientes são avaliados para se verificar se o câncer está respondendo à
terapia. O tratamento mais eficaz é aquele que produz a cura.
•Cura: definida como uma remissão completa, na qual desaparece toda
evidência de câncer (resposta completa).
•Taxas de Sobrevida de 5 a 10 anos sem a doença: o câncer desaparece
completamente e não recorrem dentro de um período definido,
•Resposta parcial: o tamanho de um ou mais tumores reduz mais de 50%.
Indivíduos com resposta parcial: duração da resposta é medida a partir do
momento da resposta parcial até o momento em que o câncer volta a crescer.
• O tratamento menos eficaz é aquele que não produz qualquer resposta.
Tempo de sobrevida livre da doença: compreende o intervalo entre o
desaparecimento completo do câncer e seu reaparecimento posterior.
Tempo total de sobrevida: intervalo entre a resposta completa até o
momento da morte.
TERAPIAS DO CÂNCER
CIRURGIA
QUIMIOTERAPIA
RADIOTERAPIA
TERAPIA
MOLECULAR
IMUNOTERAPIA
TERAPIA GÊNICA
NANOTECNOLOGIA
CIRURGIA
É uma forma local de tratamento, através da
retirada de um tumor. Pode ser:
• Curativa: remoção do tumor primário com
margem de segurança. Ex.: câncer de pele
(melanoma)
• Paliativa: visando reduzir o tumor, retardar a
evolução da doença ou controlar sintomas e
complicações
• Reconstrutiva: reconstrução e/ou restauração
de aparência ou função. Ex.: câncer de mama,
quando utilizada a mastectomia
Em casos selecionados, os cirurgiões vêm fazendo apenas a retirada do
quadrante da mama onde se localiza o tumor, juntamente com o esvaziamento
cirúrgico da axila do mesmo lado.
http://www.gamasaude.com.br/usuario_informacoes_saude_template.php3?pagina=cancer_
mama
http://www.ceramed.pt/pt/projectos.html
http://www.brachiterapia.it/ita/html/carci.htm
Próteses e implantes Laparoscopia: cirurgia miniinvasiva -
câncer de próstata
RADIOTERAPIA
Consiste na utilização de radiações ionizantes para destruir células
tumorais.
• A radiação destrói preferencialmente as células que se dividem
rapidamente células cancerosas
•Aa radiação também pode lesar tecidos normais especialmente os
tecidos nos quais as células normalmente se reproduzem rapidamente,
como:
• a pele,
•os folículos capilares,
• o revestimento dos intestinos,
•os ovários ou os testículos
•a medula óssea.
RADIOTERAPIA
Radiação Ionizante
Cél. Tumorais Déficit de proteínas reparadoras do DNA
Morte
Cél. Normais Reparam dano causado pela RI
Sobrevivem
Lesão no DNA
Ionização do meio Formação de radicais livres
Inviabilização da reprodução celular
Resposta dos tumores às radiações depende de:
Sensibilidade do tumor à radiação
Localização e oxigenação do tumor
Qualidade e quantidade da radiação
Tempo de administração
Efeitos Colaterais Imediatos :
Tardios :
Azooapermia,anovulação, leucopenia,plaquetopenia
Atrofias e fibroses
RADIOTERAPIA
• curativa - quando se busca a cura do tumor
• remissiva - quando o objetivo é a redução do tumor
• profilática - quando apenas existem células cancerosas dispersas
• paliativa - quando busca remissão ou diminuição de sintomas, como dor
intensa
• ablativa - para suprimir a função de um órgão, como, por exemplo, o ovário
Geralmente, a radioterapia é realizada com um equipamento
denominado acelerador linear. Os raios são direcionados com bastante
precisão sobre o tumor.
•Em geral, o tratamento é feito de maneira fracionada.
•A radioterapia pode ser realizada basicamente
de duas formas:
Teleterapia ou
radioterapia externa:
Quando uma fonte externa é
colocada à distância do paciente,
através de um aparelho emissor
de radiação. É a forma mais
comum de tratamento
radioterápico.
Braquiterapia ou radioterapia de contato
Quando utiliza isótopos radioativos em contato direto com o tumor.
http://www.brachiterapia.it/ita/html/carci
.htm
Infusão transperitoneal semi radioativa na
próstata controlada por ecografia transretal
Múltiplos catéter
RADIOTERAPIA
Direciona os raios para atingir somente células tumorais
Radioembolização em microesferas de vidro injetadas nos vasos sanguíneos do tumor
ALGUNS EFEITOS COLATERAIS NA
RADIOTERAPIA: Os efeitos indesejáveis costumam, na maioria das vezes, desaparecer logo
após o término do tratamento.
•vermelhidão na pele
• diarréia
• dor para urinar
• boca seca
• cansaço
• perda de apetite
Exemplos:
-radiação de tumores de cabeça e pescoço causa inflamação das
membranas mucosas do nariz e boca feridas e ulcerações.
-radiação sobre o estômago ou o abdômen causa inflamação do estômago
(gastrite) e da parte inferior do intestino (enterite), resultando em diarréia.
QUIMIOTERAPIA
Utilização medicamentos chamados de quimioterápicos ou antineoplásicos
Atuam no organismo combatendo as células doentes, destruindo ou
controlando o seu desenvolvimento. A maioria dos pacientes toma uma
combinação de medicamentos.
Por exemplo: drogas que destroem células tumorais combinadas
com drogas que estimulam o sistema imune do organismo contra o câncer.
QUIMIOTERAPIA
São agrupados em várias categorias:
•agentes alquilantes: mostarda nitrogenada
•antimetabólitos: interferem na síntese de DNA/RNA
• alcalóides vegetais: interrompem a divisão celular
•antibióticos antitumorais: lesam o DNA
•enzimas: asparaginase,
•hormônios: elevam ou reduzem a concentração de determinados hormônios
antiestrógenos (Tamoxifeno câncer de mama ), antitestosterona (câncer de
próstata)
•modificadores da resposta biológica: interferon sarcoma de Kaposi
QUIMIOTERAPIA
Indicações: • curativa - para eliminar o tumor
• adjuvante - utilizada após cirurgia curativa para prevenção de metástases
• neoadjuvante ou prévia - para redução parcial do tumor, como preparação
para cirurgia ou radioterapia
• paliativa - para amenizar efeitos e complicações da doença
QUIMIOTERAPIA
Formas de administração:
A quimioterapia pode ser administrada de diferentes maneiras.
• oral - pílula, cápsula ou líquido, ingerido pela boca
• intramuscular - por injeção no músculo do braço, perna ou nádegas
• intravenosa - aplicada numa veia periférica (mãos ou braços) ou por um
cateter.
Aplicações podem ser: diárias, semanais ou mensais, com intervalos
programados pelo médico.
A quimioterapia também pode ser combinada com outros métodos de
tratamento como cirurgia e radioterapia.
QUIMIOTERAPIA
A quimioterapia pode também atingir as
células normais e provocar efeitos colaterais,
como:
• queda de cabelo
• feridas na boca
• dificuldades para engolir
• náuseas e vômitos
• constipação ou diarréia
• anemia
• aumento de sangramentos
IMUNOTERAPIA
Tratamento imunoterápico: se baseia na ativação do sistema imune
contra a célula maligna.
•Ela produz alguns tipos de proteínas que passariam a ser
reconhecidas pelas células de defesa do organismo destruição das
células do tumor.
MECANISMOS:
•inoculação de bactérias: BCG
•anticorpos monoclonais: contra proteínas específicas encontradas nas
paredes das células neoplásicas
•vacinas: separam antígenos específicos da célula tumoral reinjetam no
paciente, que teria seu sistema imune ativado
IMUNOTERAPIA
A resposta imune regular não é suficiente para erradicar células tumorais
CÉLULAS CANCEROSAS ESCAPAM DO SISTEMA IMUNE:
•Secreção de fatores imunossupressivos
•Baixa expressão de antígenos ou moléculas MHC (principal complexo de
histocompatibilidade)
•Falta de co-estimulação
INIBIDORES DE ANGIOGÊNESE
Representação esquemática da angiogênese normal
Angiogênese: essencial no desenvolvimento de órgãos, cicatrização de
ferimentos e processos inflamatórios
(VEGF)
INIBIDORES DE ANGIOGÊNESE
•Bloqueio da angiogênese inibição de fatores de crescimento
angiogênicos bloqueio do crescimento do tumor Angiostatina e
Endostatina
•Alvos:
-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
-receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
-integrinas: reguladoras da angiogênese mediadoras de adesão celular, migração e indução de eventos sinalizadores
Inibidores de integrinas:
•Vitaxin: anticorpo monoclonal humanizado
•Cilengitida: antagonista de integrinas
Antes do tratamento, com a
irrigação sangüínea normal
Depois: Com a irrigação sangüínea
bloqueada, o tumor diminui de tamanho
TERAPIA ANTIANGIOGÊNESE
http://www.hospcancer-icc.org.br/conteudo.php?cid=35
TERAPIA MOLECULAR
Alvos de estudo: proteínas tirosina-quinases transferem grupos fosfatos
do ATP para aminoácidos específicos fosforilação de proteínas
transmissão de sinais crescimento, diferenciação e morte celular
Desregulação níveis de expressão aumentado câncer
Alvos para inibidores farmacológicos
Drogas alvo-dirigidas
TERAPIA MOLECULAR: Leucêmia mielóide crônica (LMC)
Gleevec= imatinib
-Resposta hematológica: no.
células T anormais
-Resposta citológica: remove as
células c/ cromossomos anormais
CÂNCER DE MAMA HERCEPTIN (TRASTUZUMAB): ANTICORPO MONOCLONAL
HUMANIZADO BLOQUEADOR DO HER-2/NEU CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO
http://www.gene.com/gene/products/information/oncology/herceptin/moa.jsp
http://www.roche.com/pages/facets/9/herc.htm
em combinação com paclitaxel
TERAPIA MOLECULAR
•Gefitinibe (Iressa) inibidor do receptor do fator de crescimento
epidérmico (EGFR) inibe ligação do ATP da tirosina quinase ao
receptor intracelular câncer de pulmão
•Erlotinib (Tarceva) inibidor potente de EGFR câncer de pulmão
associado a quimioterapia
•Cetuximab ou C225 (Erbitux) anticorpo monoclonal contra sítio
de ligação extracelular do EGFR câncer de cólon
•Bevacizumab (Avastin) anticorpo humanizado ação
antiangiogênica bloqueio do fator de crescimento endotelial
vascular circulante (VEGF) câncer de pulmão
•Combrestatina A-4 fosfato (CA4P) induz supressão seletiva da
vascularização do tumor pela apoptose de células endoteliais e
necreose hemorrágica
TERAPIA MOLECULAR
•Drogas que promovem apoptose: TRAIL recombinante humano (ligante via
extrínseca da apoptose) ativação das caspases carcinoma tireoidiano
•Inibidores do Htert (telomerase): nucleotídeo AZT redução da atividade
da telomerase e comprimento dos telômeros câncer de mama
desvantagem lentidão na obtenção de resultados
OBJETIVOS:
•Bloqueio de vias de sinalização que favorecem o crescimento do
tumor
•Destruição específica das células malignas
•Modificações genéticas corretivas inibição da expressão de
genes anormais ou reexpressão de genes silenciados
TERAPIA GÊNICA DO CÂNCER
2/3 dos protocolos de terapia gênica em estudo envolvem cânceres não herdados: inativar oncogenes e repor genes supressores de tumor
introdução de genes supressores de tumor para
restaurar a função perdida. Ex.: inserção gene TP53 normal em tumores de pulmão bloquear a progressão tumoral e apoptose
Imunoterapia: introdução de lipossomos com
DNA para HLA-B27 em melanoma: expressão de HLA-B27 na superfície das células e destruição pelas células T citotóxicas regressão do melanoma em alguns casos
TERAPIA GÊNICA DO CÂNCER
Tripla hélice: TFO ligam-se ao DNA duplex → bloqueia expressão gênica
Terapia "antisense“: bloqueia a tradução de mRNA transcritos por genes tumorais (Ex:VEGF, c-Fos)
Ribozima: moléculas de RNA → clivam RNA
Terapia pró-droga ou gene suicida: transferência de um gene (HSV-tk) → tirosina quinase → que ativam pró-drogas → tornam as células em divisão sensíveis a drogas selecionadas
TFO
TFO: polipurina ou poliadenina ligam-se a cadeia rica em purina no sulco
principal do DNA através de pontes de hidrogênio região de regulação de
transcrição gênica
Mudança
conformacional do
sulco: bloqueio
interação DNA-proteína
Ex.: TFO
promotor c-Myc,
H-Ras,Her-2/neu
AS
AS: 15-20 pb ou complementar ao mRNA inteiro bloqueiam os fatores de iniciação da
tradução ou interação do mRNA e ribossomos. Ex.: AS complementar ao VEGF
Oligos nucleases-
resistentes
Ribozimas: moléculas de RNA que catalizam a clivagem sítio-específica de RNA
(geralmente sítio 3’- códon GUN do mRNA)
Ex.: fusão BCR-ABL: trinca GUU extremidade 3’ adjacente ao sítio de
fusão →ribozima cliva mRNA quimérico
mRNA H-Ras: (mutação códon 12) GGU→GUU
NANOTECNOLOGIA
•minúsculas partículas: variadas formas tubos, conchas,
espirais
•nano: um bilionésimo de metro.
Nanoconchas: cheias de partículas de ouro destroem células
tumorais quando aquecidas com a luz de um raio laser interagem
com a luz de forma específica "configuradas" para destruir sob a
ação de comprimentos de onda específicos
Nanotubo: combinado com anticorpos monoclonais, detecta células
cancerosas alternativa barata para diagnosticar se células são
cancerosas ou não, em minutos.
http://www.inovacaotecnologica.com.br/noticias/noticia.php?artigo=010165051
205
NANOTECNOLOGIA
Nanoconchas - esferas microscópicas núcleo de sílica, recoberto com
uma finíssima camada de ouro e, em segundo lugar, luz com comprimento
de onda na faixa do infravermelho.
•injetaram nanoconchas na corrente sangüínea de camundongos com
câncer de cólon as nanoconchas se acumulam preferencialmente nos
tumores (vasos mal formados e permeáveis) irradiação dos tumores com
fonte de laser 82% dos camundongos sobreviveram
NANOTECNOLOGIA
”Imunonanoconchas”: nanoconcha direcionável possa encontrar um
tipo específico de câncer, onde quer que ele possa estar escondido
•conectaram anticorpos anti-HER2 em nanoconchas aplicaram essas
imunonanoconchas sobre células de câncer de mama (em laboratório)
utilizaram raios laser para aquecer o agente.
•coraram as células somente morreram as células de expressão do
HER2 que tinham sido ligadas a nanoconchas
•Células que não foram expostas ao câncer também sobreviveram,
sugerindo que o tratamento anticorpo-nanoconcha efetivamente destrói as
células cancerosas HER2.
NANOTECNOLOGIA ”Nanocomplexo”: liposomo + anticorpo, junto com terapia genética irá
tanto detectar quanto alvejar células metastatizadas de câncer, destruindo-
as.
•liposomo encapsula o gene p53 ativa apoptose nas células com danos
genéticos.
•O complexo liposomo-anticorpo encontra a célula cancerosa ligando-
se ao receptor transferrina (presente em grande número na superfície das
células cancerosas).
• Gene p53 transferido para a célula tumoral.
•Terapia nanopartícula-p53: melhorou o tratamento do câncer por
quimioterapia e radiação morte as células danificadas nanocomplexo
atinge somente as células cancerosas
NANOTECNOLOGIA Nanotubos de carbono: de parede única com anticorpos monoclonais
adsorvidos detectam células do câncer de mama
•Os anticorpos eram específicos para os receptores do fator crescimento 1
(IGF1R) comuns em células cancerosas.
•A técnica poderá ser utilizada para detecção de células tumorais
recorrentes ou micrometástases remanescentes de um tumor já tratado
•estudos em animais, analisando a sensibilidade do sistema anticorpo-
nanotubo na detecção de células cancerosas no sangue e para detectar
tipos específicos de células cancerosas lançadas na corrente sangüínea
pelos tumores
OUTRAS TERAPIAS
Outras formas de tratamento, chamadas de tratamento complementar e
alternativo existem há muitos séculos, mas apenas no ano 2.000 foi
publicado um guia sobre o assunto da Sociedade Americana do Câncer.
Terapia complementar:
São métodos de suporte que podem complementar o tratamento
clássico, ajudando a promover o equilíbrio emocional e a reintegração
psicossocial do paciente. Ex. acumpuntura, fisioterapia,
fonoaudiologia,
psicoterapia, musicoterapia etc.
OUTRAS TERAPIAS Terapia alternativa:
As terapias alternativas não tem comprovação científica e, por isso, os médicos
são proibidos de utilizá-las para tratar o câncer, pelo Conselho Federal de
Medicina.
Existem mais de 122 métodos alternativos e complementares
• cristais
• cogumelo do sol
• lavagem intestinal
• hidroterapia
• curandeirismo
• uso de vitaminas e chás
• alguns alimentos
• picada de abelha
• babosa
• cartilagem de tubarão / boi (etc)
EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER.
Principal causa de morte entre 45-60 anos.
Incidência no Brasil em 2003 (INCA).
126.290 mortes.
402.190 casos novos.
IDENTIFICAÇÃO DE GENES DO CÂNCER
Análise de ligação
de famílias
Perdas
cromossômicas
associadas a genes
supressores de
tumores
FATORES AMBIENTAIS
fumo = 50 carcinógenos
CA tireóide & acidente radioativo em Chernobyl
CA cólon/reto & gordura saturada e carne vermelha
Frutas/vegetais = agentes protetores
CA mama & estrógenos exógenos ou endógenos
MUDANÇA DA PROGRAMAÇÃO GENÉTICA CELULAR
Alteração do crescimento e
proliferação
Desdiferenciação celular
Instabilidade cromossômica
Clonagem celular
Mutação-agentes
cancerígenos
Proto-Oncogenes Crescimento e
proliferação celular
Transformação Maligna
Perda ou mutação em gene de supressão
tumoral
PROTEÍNA
CITOPLASMÁTICA
DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS
(ras, abl, src)
RECEPTOR
FATOR DE CRESCIMENTO
PROTEÍNAS NUCLEARES
(myc)
GENES DE FATOR DE
CRESCIMENTO
TRIAGEM DE PESSOAS COM PREDISPOSIÇÃO
GENÉTICA PARA O CÂNCER
importante para a prevenção da doença
devem ser realizados por laboratório especializado
o médico que solicita o exame deve saber interpretá-lo
deve ser realizado após informação e conhecimento prévio do paciente
o teste deve ser seguido de aconselhamento
o paciente não deve tirar suas próprias conclusões sobre o exame
o resultado do exame deve ser sigiloso.
Ciclo celular normal e pontos de checagem:
-os eventos do ciclo celular ocorrem em uma ordem
fixa
-Deve ativar enzimas no tempo correto e desativá-las
logo após o término do processo
-deve assegurar que cada estágio do ciclo tenha
terminado antes de iniciar o próximo
de tamanho: crescimento da
célula antes da replicação G1
G2
de tamanho:verificar
a replicação DNA Estapas da Proliferação Celular:
Estímulo mitogênico: ligação do
fator de crescimento-receptor
Ativação do receptor de fator de
crescimento ativa proteínas
transdutoras de sinal
Transmissão do sinal pelas
proteínas de transdução de sinal
para o núcleo
Indução e ativação de fatores de
transcrição iniciam trasncrição
DNA
Progressão G1-S divisão
celular
CONTROLE DO CICLO CELULAR
Proteíno-quinases: ativadas ciclicamente →
fosforilação → transferência de um grupo
fosfato do ATP → aa na proteína alvo
(treonina, serina)
Ciclinas: varia de concentração de
maneira cíclica durante o ciclo celular
(↑ intérfase e ↓ mitose) → não
possuem atividade enzimática por si.
-função: ativar as Cdk
Quinases dependentes de ciclinas: (Cdk)
→ são ativadas após fosforilação pelas
ciclinas → conduzem o ciclo celular pela
fosforilação de proteínas alvo para
progressão das células no ciclo celular
Regulação das CDK pela degradação das ciclinas
Ciclina D
Cdk4
Ciclina D-Cdk4
Cdk2
Ciclina A
Ciclina A-Cdk2
Controle do Ciclo Celular Proteínas Inibidoras de Cdk:
-se algum estágio do ciclo celular for
retardado o sistema controle atrasa a
ativação do estágio seguinte → ação de
proteínas que podem parar o ciclo
celular nos pontos de checagem →
inibidores de Cdk) bloqueiam a
montagem ou atividade dos complexos
de Ciclina-Cdk
-famílias Cip/Kip: p21, p27 e p57 e
INK4/ARF : p16 e p14
-Ponto de checagem G1: regulado pela
proteína p53 → estimula a transcrição
de um gene responsável por uma
proteína inibidora de Cdk → p21 → liga-
se ao complexo ciclina-Cdk de fase S →
bloqueando sua ação
Como a p53 bloqueia o Ciclo Celular
Controle do Ciclo Celular Decisões no Ponto de Checagem G1:
-Parar ou Continuar divisão: diferente da pausa em
G1-S para acertos da célula como reparo
-a célula pode progredir para completar um outro
ciclo celular
-pode parar temporariamente até atingir condições
corretas
-ou retirar-se do ciclo totalmente e entrar em G0 (dias
, semanas ou anos): Ex.: células nervosas e músculo
esquelético não sofrem divisão → entram em G0 →
desaparecimento de Cdk e ciclinas
-células hepáticas: sofrem divisão uma vez a cada
1-2 anos
-células epiteliais do intestino: dividem-se mais de
2 vezes por dia
-Após G1: avança ciclo celular rápido: 12-24horas
Proliferação Celular: Fatores de Crescimento
Proliferação Celular: controlada,
cada célula sofre divisão apenas
quando necessário →
crescimento ou
reposição
Sinal químico
estimulador → Fator
de Crescimento
Ligam-se a receptores
específicos da
membrana celular →
estimulam o
crescimento e divisão
celular
Exemplos:
PDGF: fator de crescimentos de plaquetas
FGF: fator de crescimento de fibroblastos
EGF: fator de crescimento epidérmico
HGF: fator de crescimento de hepatócitos
Base Genética do Câncer
Mutações gênicas
Desregulação do ciclo celular
Proliferação celular
descontrolada
Câncer
- Oncogenes
- Genes supressores
de tumor
- Genes de reparo do
DNA
MUTAÇÕES GÊNICAS E CÂNCER
A- Genes que controlam o ciclo celular e apoptose:
Proto-oncogenes : ativação do ciclo celular
proliferação celular
Genes supressores: bloqueio do ciclo celular: perda de função
proliferação celular
B- Genes de reparo do DNA:
mutações em genes celulares (oncogenes e genes supressores) INSTABILIDADE GENÔMICA
Décadas 70-80: estudo citogenético em tumores
sólidos identificação de cromossomos e regiões
cromossômicas diferentes alterações
•Perda:
deleção
monossomia
•Ganho:
duplicação, amplificação
trissomia, poliploidia
•Relocação:
translocação
inversão
inserção
t(9;22): LMC
t(8;14): Linfoma de Burkitt
t(11;22): sarcoma de Ewing
t(3;8): adenoma pleomorfo
LESÕES RETARDAM PROGRESSÃO
DO CICLO CELULAR
Danos DNA
Bloqueio do
ciclo celular
(Checkpoint)
Reparo do DNA
Apoptose
Proteína ATM Identifica lesão
no DNA
Sinal p/ p53 → Ativar
Genes Reparo DNA
Esquema geral para mecanismos de oncogênese:
-pela ativação de proto-oncogene,
-mutação ou perda de genes supressores tumorais,
-ativação de genes anti-apoptóticos ou perda de genes pró-apoptóticos
O QUE SÃO ONCOGENES?
Proto-oncogene: genes promotores do crescimento e
diferenciação celulares contraparte normal de um
oncogene (sem mutação).
Mutação Dominante Ganho de função
Oncogene: genes mutados cuja expressão alterada
estimula a proliferação celular de forma anormal.
Quais são as funções dos produtos
dos oncogenes?
componentes da maquinaria que coordenam
o ciclo celular: estimulam
a proliferação celular:
•fatores de crescimento
•receptores
•transdutores de sinais
•fatores de transcrição
Oncogenes frequentemente alteram a função das vias dos
fatores de crescimento
Fatores de crescimento: super produção
crescimento continuado. Ex.: TGF-a,
PDGF, HGF, FGF Receptores: mutação ou amplificação de
genes que codificam receptores aumenta
a sinalização. Ex.: ErbB-1,2, c-MET
Transdução de sinal: mutações em
genes que codificam mensageiros
secundários.
Ex.: Ras, Raf, ABL induz ativação
constitutiva e promove o crescimento.
Fatores de transcrição : mutação induz
ativação constante de genes imediatos e
crescimento celular.
Ex.: Jun, Fos, c-MYC
COMO OS ONCOGENES TORNAM-SE
ATIVADOS E CAUSAM CÂNCER EM
CÉLULAS HUMANAS?
•Mutação de Ponto: proteína
estrutural e funcionalmente
aberrante
•Aberrações Cromossômicas
(Rearranjos Cromossômicos):
proteína quimérica ou expressão
elevada
•Amplificação Gênica: super
expressão de proteína
estruturalmente normal
•Inserção de DNA viral: inserção
de oncogenes-virais
MUTAÇÃO DE PONTO: ONCOGENE H-RAS
•Mutação do aminoácido 12: glicina valina (câncer bexiga, mama, cólon)
•Causa mudança na conformação da proteína ras que não pode converter
GTP GDP, que permanece ativado induzindo a proliferação celular
progressão para o câncer
GDP
Ras inativa
GTP
Ras ativa
x Oncoproteína bloqueada: sinal
permanece ligado – ativa
continuamente a quinase seguinte
REARRANJOS CROMOSSÔMICOS
• Espressão desregulada
de proto-oncogenes
Translocação
cromossômica:
Leucemia mielóide
crônica: t(9;22)(q34;q11)
proteína quimérica
(truncada) abl/bcr
atividade de quinase
aumentada
REARRANJOS CROMOSSÔMICOS
Linfoma de Burkitt:
t(8;14): gene c-myc é
ativado expressado em
níveis elevados
contribue para o câncer
AMPLIFICAÇÃO
Aumento do número de cópias (dezenas-centenas de vezes) de
oncogenes (erros de replicação do DNA): c-Myc, Her-2/Neu, CCND1
Double minutes (DM): DNA circular extracromossômico
Regiões Homogeneamente Coradas (HSR): intracromossômico
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
•Regulam negativamente o crescimento celular e desenvolvimento do
tumor: quando mutados ou deletados o controle do ciclo celular é perdido.
Padrão Recessivo Perda de Função •Experimentos com fusão celular:
células normais x células tumorais
células tumorais híbridas voltam ao estado normal.
Funções Bioquímicas dos Genes Supressores de
Tumor
Produção de moléculas de superfície: proteínas transmembranas
transmissão de sinais negativos inibição por
contato: DCC (inibição por contato)
Moléculas que regulam a transdução de sinais: enzimas que
impedem a fosforilação das proteínas da membrana relacionadas
com a emissão de sinais para o núcleo: NF1 (inativa ras)
Moléculas que regulam a transcrição nuclear: p53 e RB
RETINOBLASTOMA – RB – 13q14
•Primeiro gene supressor de tumor descoberto tumor de retina
•Atuam recessivamente: ambas as cópias devem ser perdidas para a perda da
função celular
• Teoria de Knudson: “Dois Eventos de Mutação”
• primeiro alelo herdado com mutação (1o. Evento)
• alelo normal perdido ou mutado na infância (2o. Evento) células da retina •Perda de Heterozigose (LOH): perda do alelo
(frequentemente por deleção ou monossomia)
•RB: controla a entrada do ciclo celular regula
o ponto de restrição G1 S
Retinoblastoma bilateral
•Hereditário (40%)
•Mutação da linhagem germinativa
•Início precoce
Retinoblastoma unilateral
•Esporádico (60%)
•Mutação somática
•Início tardio
Tumor maligno de
retina
Incidência: 1:20.000
GENE TP53 – GUARDIÃO DO GENOMA
•TP53 : (17p13) segundo principal gene supressor de tumor descoberto
•Mutado em ~ 50 % dos tumores humanos
Mutagênese aumentada:
quando a célula perde TP53
ela também perde o controle
do ciclo celular que é
necessário para reparo do
DNA lesado aumento de
células com mutações
Perda da apoptose:
importante ativador da morte
celular programada
muitas células falham em
entrar em apoptose em
resposta a lesões no DNA.
p53 E ESTABILIDADE GENÔMICA
célula normal
lesão do DNA Bloqueio em G1
APOPTOSE
REPARO DO DNA p53 p53
Ativação da transcrição
Atuação da p53 no ciclo celular mutação herdada do TP53 : Síndrome de Li-Fraumeni (sarcomas,
osteossarcomas, tumores de mama, cérebro, córtex adrenal e
leucemia).
CÂNCER HEREDITÁRIO CAUSADO POR
MUTAÇÕES EM GENES SUPRESSORES
Polipose adenomatosa do cólon (FAP): APC (5q21)
Câncer hereditário cólon não-poliposo (HNPCC): MSH2, MLH1 (2p16, 3p21)
Câncer de mama e ovário: BRCA1 (17q21)
Câncer de mama de início precoce: BRCA2 (13q12)
Síndrome de Li-Fraumeni: TP53 (17p13)
Retinoblastoma: RB1 (13q14)
Ataxia telangiectasia: ATM (11q22)
Tumor de Wilms: tumor renal – WT1 (11p13)
•Mutação da linhagem germinativa
•5-10% tumores sólidos
•Tumores múltiplos e bilaterais
•Início precoce
CÂNCER DE MAMA
• 20% mulheres até 50 anos e ~10% até 80 anos
•Prevalência (EUA): 180.000 casos novos/ano e 46.000
óbitos/ano
•5-10% - forma hereditária da doença
•Início precoce (pré-menopausa) e bilateral
•Associado a risco elevado de câncer de ovário
• metade: mutações em BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12-13)
•BRCA1 e BRCA2 –proteínas nucleares
• abundantes na fase S do ciclo celular: reparo de quebras duplas
(reparo recombinacional)
• BRCA1 ou BRCA2 defeituosos – desenvolvimento de câncer
de mama ou ovário
O Câncer desenvolve por evolução clonal
•Desenvolve de uma única célula alterada (cerca de 10
ou mais mutações → seleção) •Iniciação: alteração genética de uma célula (mutação)
vantagem de crescimento ou sobrevivência
•Promoção do tumor: agentes como hormônios ou
trauma, ou mudanças que aumentam a evolução
clonal, estimulam o crescimento celular.
• Evolução Clonal: base para o desenvolvimento do
câncer (anos). Evolução continuada de mais células
malignas que crescem ou sobrevivem melhor
desenvolvimento e progressão tumoral.
•Progressão tumoral: desenvolvimento do câncer
requer pequenos múltiplos passos (mutação e seleção).
Cada passo confere a célula uma vantagem adicional
de sobrevivência ou crescimento (necessidade
reduzida para fatores de crescimento ou resistência a
apoptose)
Câncer de Cólon desenvolve por
progressão de múltiplos passos
•Iniciação: pode ser causada por carcinógenos
da dieta (nitrosaminas) mutação de APC
•células iniciadas vantagem proIiferativa: uma
via de fator de crescimento pode ser
constantemente ligada por mutação no gene K-
Ras células crescem sobre as vizinhas
(hiperplasia adenoma)
•Mutações adicionais seleção de células com
vantagem proliferativa e de sobrevivência:
inativação do gene TP53 permite uma taxa
mais rápida de mutagênese (adenoma inicial
adenoma tardio)
•Outra mutação converte adenoma em
carcinoma: mutação na produção de proteases
invasão de outros tecidos.
Ex. -18 (DCC), -17 e outros cromossomos
APC
K-Ras
TP53, DCC
ACESSE O LINK DA EDITORA:
http://www.bookess.com/
Baixe o livro:
01/05/2016
184
Professor César AugustoVenâncio da Silva
http://www.bookess.com/read/25566-cancer-
etiologia-oncogenical/
ESTUDE O CONTEÚDO DAS PÁGINAS: 1/65.
EM SEGUIDA RESPONDA O CADERNO DE EXERCÍCIOS QUE
SEGUEM NOS SLIDES SEGUINTES:
01/05/2016
185
Professor César AugustoVenâncio da Silva
ACESSO A PROVA PUBLICADA NO SISTEMA EAD
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01/05/2016
186
Professor César AugustoVenâncio da Silva
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01/05/2016
187
Professor César AugustoVenâncio da Silva