Darstellung von Gilbertin durch Dominoreaktion und ... · Darstellung von Gilbertin durch Dominoreaktion und Synthesestudien zum Procurcumadiol Vorgelegt von Dipl. Chem. Jan Jiricek

Darstellung von Gilbertin durch Dominoreaktion undSynthesestudien zum Procurcumadiol

Vorgelegt von

Dipl. Chem. Jan Jiricek

aus Cuxhaven

der Fakultät II

Mathematik und Naturwissenschaften

- Institut für Chemie –

der Technischen Universität Berlin

zur Erlangung des akademischen Grades

Doktor der Naturwissenschaften

- Dr. rer. nat. -

genehmigte Dissertation

Promotionsausschuss:

Vorsitzender: Prof. Dr. R. Schomäcker

Erster Berichter: Prof. Dr. S. Blechert

Zweiter Berichter: Prof. Dr. K. Rück-Braun

Tag der mündlichen Prüfung: 24. 02 2003

Berlin 2003

D 83

Abstract

Gilbertin, ein pentacyclisches Indolalkaloid aus der Familie der Uleinalkaloide, wurde 1982 ausAspidosperma gilbertii (A. P. Duarte) neben Ulein und einer größeren Zahl anderer Alkaloideisoliert. Die in dieser Dissertation erstmals beschriebene enantioselektive Synthese von Gilbertinermöglichte die Bestimmung der absoluten Konfiguration des Naturstoffes. Der Schlüsselschrittder Synthese ist eine kationische Dominoreaktion, die den Aufbau von zwei Heterocyclen unddas Einstellen von zwei Stereozentren in einem Reaktionsschritt ermöglicht. Mit der Synthesevon Gilbertin konnte das Anwendungsspektrum dieser kationischen Kaskadenreaktion zurDarstellung von Indolalkaloiden der Ulein-Familie erweitert werden. Das erste Stereozentrum desZielmoleküls wurde durch eine Shibasaki-Michael-Reaktion eingeführt. Weitere Reaktionenermöglichten die Synthese des 2,3-disubstituierten Tetrahydrocarbazolgrundgerüstes (Schema68), das durch Standardreaktionen in den Cyclisierungsvorläufer überführt werden konnte(Schema 70). Es wurde ein unterschiedliches Reaktionsverhalten dieses 2,3-disubstituiertenCyclohexanonderivates in der racemischen und enantiomerenreinen Form festgestellt. Bei 2,3-disubstituierten Cyclohexanonen kann die relative Konfiguration der Substituenten durch einebasenkatalysierte Enolatbildung aufgrund einer Bevorzugung der trans- Konfiguration eingestelltwerden. Das in der Synthese verwendete Tetrahydrocarbazol stellt ein anelliertes und damiteingeebnetes Cyclohexanonderivat dar. Es wurde festgestellt, das eine Einstellung der relativenKonfiguration der Substituenten an diesem Substrat in der enantiomerenreinen Form nichtmöglich ist. Die Ursache für ein Epimerisieren des Racemats wurde anhand einerkonzentrationsabhängigen Kristallisation eines 1:1 Gemisches mit trans- Konfiguration derSubstituenten belegt (Schema 69). Die Synthese des Cyclisierungsvorläufers wurde mit demDiastereomerengemisch fortgeführt und eine Diastereomerentrennung konnte in der kationischenDominoreaktion erzielt werden (Schema 71). Zusammenfassend ist in einer 17-StufenSynthesesequenz eine Gesamtausbeute von 5.5 % realisiert worden.

Procurcumadiol zählt zu den Vertretern der sesquiterpenoiden Naturstoffe, die ein Hydroazulen-system vom Guaian-Typ aufweisen. In der beschriebenen Synthesestudie wurde das Hydro-azulengrundgerüst durch Anwenden eines de Mayo-artigen Dominoprozesses und einer Ring-schlussmetathese erzielt (Schema 72). Die Weiterentwicklung auf dem Gebiet der Metathese-katalysatoren ermöglichte die Ringschlussmetathese zur Darstellung des 2-Methyl-cyclopent-2-ens (trisubstituierte Doppelbindung) in Gegenwart einer freien Alkoholfunktionalität. DieHydroxygruppe konnte im Verlauf der Synthese zur Einführung eines Epoxides in Allylstellunggenutzt werden. Eine regioselektive Epoxidöffnung und das Schützen dieses synthetisierten 1,2-Diols in Form eines cyclischen Carbonates sollte eine Deketalisierung und eine Isomerisierungder vorhandenen exocyclischen Doppelbindung zu einem konjugierten Enon ermöglichen(Schema 74). Nach erfolgter Entschützung des Ketons konnte die Isomerisierungsreaktion nurunter lewissauren Bedingungen erzielt werden, da dieses funktionalisierte Hydroazulensystem zuNebenreaktionen unter sauren und basischen Bedingungen neigt. Das Einführen einer Isopropy-lidenseitenkette und das Entschützen der Hydroxygruppen konnte nicht bewerkstelligt werden(Schema 74). Zusammenfassend konnten 11-Stufen dieser 13-Stufen Sequenz zur Darstellungvon Procurcumadiol realisiert und Hinweise auf die Reaktivität dieses Moleküls in den letztenbeiden Reaktionen erarbeitet werden.

Danksagung

Die vorliegende Arbeit wurde unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. Siegfried Blechert in der

Zeit vom Oktober 1999 bis Dezember 2002 am Institut für Chemie der Fakultät II der

Technischen Universität Berlin angefertigt.

Danksagung

Herrn Prof. Dr. Siegfried Blechert danke ich für die Möglichkeit zur Promotion in seinem

Arbeitskreis. Insbesondere bedanke ich mich für wertvolle Diskussionen zur Bearbeitung der

Projekte, die über die Thematik der Dissertation hinausgehenden organisatorischen Aufgaben, die

sehr große Freiheit und das in mich gesetzte Vertrauen bei diesen Tätigkeiten.

Frau Prof. Dr. Karola Rück-Braun danke ich sehr für die Übernahme der zweiten

Berichterstattung.

Meinen Arbeitskollegen und den Kollegen der Arbeitsgruppe von Frau Prof. Dr. Karola Rück-

Braun danke ich für das überdurchschnittlich gute Arbeitsklima. Besonders möchte ich in diesem

Zusammenhang Dr. Nicole Buschmann („Buschi“), Mirko Zaja („hrvatski medvjed“), Stefan Mix

(die C-144iger Crew) und Stefan Randl erwähnen. Für das Korrekturlesen dieser Arbeit bedanke

ich mich bei Stefan Mix und Mirko Zaja. Verena Böhrsch danke ich für die wertvollen Hinweise

zur Lösung von Formatierungsproblemen.

Den Mitarbeitern des Instituts für Chemie danke ich für die hervorragende Zusammenarbeit.

Besonders möchte ich mich bei Michael Grenz bedanken, der sich durch seine Mithilfe bei

organisatorischen Aufgaben ausgezeichnet hat. Dr. Zeisberg danke ich für Diskussionen zu

NMR-spektroskopischen Problemen, Herrn Hahn für schnellstmögliche Reparaturen aller Art,

Dr. Höhne für die Aufnahme von Massenspektren, Frau Klose für die IR-Spektren und Frau

Becker für die Anfertigung der Elementaranalysen.

Dem Graduiertenkolleg „Synthetische, mechanistische und reaktionstechnische Aspekte von

Metallkatalysatoren“ danke ich für die Aufnahme als Kollegiat.

Mein außerordentlicher Dank gilt meinen Eltern und meinen Freunden.

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis

1. EINLEITUNG ....................................................................................................................... 1

1.1 ORGANISCHE SYNTHESECHEMIE .......................................................................................... 1

1.2 DOMINO- UND KASKADENREAKTIONEN ............................................................................... 1

2. ENANTIOSELEKTIVE SYNTHESE VON GILBERTIN.................................................. 2

2.1 DIE BEDEUTUNG BIOMIMETISCHER SYNTHESEN VON INDOLALKALOIDEN ............................. 2

2.2 SYNTHESEN VON DASYCARPIDON UND ULEIN ...................................................................... 7

2.3 SYNTHESESTRATEGIE ZUR DARSTELLUNG EPIMERENREINER ULEINALKALOIDE..................... 9

2.4. MOTIVATION UND HINTERGRUND DER GILBERTIN-SYNTHESE ........................................... 12

2.5.SYNTHESEPLAN ZUR DARSTELLUNG VON GILBERTIN.......................................................... 13

2.6 ENANTIOSELEKTIVE SYNTHESE VON GILBERTIN................................................................. 15

2.6.1 DARSTELLUNG DES CYCLOHEXANONDERIVATES 50 ........................................................ 15

2.6.2 SYNTHESE DES TETRAHYDROCARBAZOLS 71................................................................... 20

2.6.3 EPIMERISIERUNGSVERHALTEN VON TETRAHYDROCARBAZOL 71...................................... 22

2.6.4 SYNTHESE DES CYCLISIERUNGSVORLÄUFERS .................................................................. 26

2.6.5 CYCLISIERUNGSVERSUCHE ............................................................................................. 28

2.7 MECHANISTISCHE BETRACHTUNG ..................................................................................... 31

2.8 FAZIT UND AUSBLICK........................................................................................................ 32

3.SYNTHESESTUDIEN ZUR DARSTELLUNG VON SESQUITERPENEN DERCURCUMA REIHE................................................................................................................ 34

3.1 EINLEITUNG ...................................................................................................................... 34

3.2 SYNTHESEZUGÄNGE ZU HYDROAZULENGERÜSTEN ............................................................. 36

Inhaltsverzeichnis

3.3 SYNTHESEKONZEPT........................................................................................................... 42

3.3.1 DIE DE MAYO-REAKTION ............................................................................................... 43

3.3.2 DIE OLEFINMETATHESE .................................................................................................. 44

3.3.3 DASHYDROAZULENGRUNDGERÜST................................................................................. 46

3.4 RETROSYNTHESE............................................................................................................... 47

3.5 SYNTHESE DES HYDROAZULENGRUNDGERÜSTES................................................................ 48

3.5.1 SYNTHESEWEGE ZUM ENON............................................................................................ 50

3.6 FAZIT UND AUSBLICK........................................................................................................ 56

4. ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE .................................................................. 58

5. EXPERIMENTELLER TEIL............................................................................................. 64

5.1 ALLGEMEINES................................................................................................................... 64

5.2 SYNTHESEVORSCHRIFTEN ZU GILBERTIN ........................................................................... 66

5.3 SYNTHESEVORSCHRIFTEN ZU PROCURCUMADIOL ............................................................... 95

5.4 ANHANG ........................................................................................................................ 112

ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ................................................................................................... 112

LITERATUR ZUR GILBERTINSYNTHESE ................................................................................... 114

LITERATUR ZUR PROCURCUMADIOL-SYNTHESESTUDIE .......................................................... 118

Einleitung

1

1. Einleitung

1.1 Organische Synthesechemie

Der Industrialisierungsprozess der letzten beiden Jahrhunderte hat den Lebensstandard der

Weltbevölkerung erheblich verbessert. Diese Entwicklung ist hauptsächlich durch das Anwenden

von Forschungsergebnissen aus dem Gebiet der Naturwissenschaften realisiert worden. Das

Verständnis von physikalischen, technischen, biologischen, medizinischen und ökologischen

Zusammenhängen auf molekularer Ebene hat der organischen Chemie eine zentrale Position in

der Naturwissenschaft verschafft. Die Möglichkeit molekulare Einheiten durch Synthese

herzustellen, hat in vielen naturwissenschaftlichen Disziplinen neue Forschungsgebiete eröffnet.

Die daraus resultierende Herausforderung, Moleküle durch Synthese zur Verfügung zu stellen,

wurde durch eine enorme Ausweitung des Syntheserepertoires und der Methodenentwicklung

begleitet.

Die Synthese von Naturstoffen demonstriert das vielseitige Syntheserepertoire der organischen

Chemie. Des weiteren werden auf dem Gebiet der Naturstoffsynthese immer neue Synthese-

Probleme aufgedeckt, die eine Weiterentwicklung von Synthesemethoden und Synthese-

konzepten fördern. Die Synthese von Naturstoffen kann als Maß für eine Beurteilung des Fort-

schrittes in der organischen Synthesechemie herangezogen werden.

1.2 Domino- und Kaskadenreaktionen

Die Durchführung einer Synthese erfolgt meist durch eine schrittweise Verknüpfung von

Kohlenstoff-Kohlenstoff und Kohlenstoff-Heteroatom Bindungen, die dann als Sequenz die

Zielverbindung liefert. Ein effizienterer Ansatz ist, mehrere Bindungsknüpfungen in einem Reak-

tionsschritt zu erzielen, was zu einer Verkürzung der Synthese führt. Domino- und Kaskaden-

reaktionen sind solche meist hoch stereoselektiven Prozesse und wurden zahlreich in der

Organischen Chemie angewendet.1 Die Natur liefert auch Beispiele für Kaskadenreaktionen und

kann somit als Vorbild für eine Syntheseplanung dienen. Ein imposantes Beispiel ist die Bildung

von Lanosterol aus Squalenepoxid mittels einer kationischen Cyclisierungssequenz.2 In Anleh-

nung an diesen biochemischen Prozess hat Johnson eine elegante chemische Synthese von

Theoretischer Teil

2

Progesteron entwickelt.3 Solche biomimetischen Syntheseansätze haben sich als äußerst

erfolgreich in der Organischen Synthese erwiesen. Die in dieser Dissertation entwickelten Syn-

thesepläne zur Darstellung der Naturstoffe Gilbertin und Procurcumadiol enthalten Domino-

prozesse, die in den jeweiligen Kapiteln ausführlich besprochen werden.

2. Enantioselektive Synthese von Gilbertin

2.1 Die Bedeutung biomimetischer Synthesen von Indolalkaloiden

Die Naturstoffklasse der Alkaloide weist eine enorme strukturelle Variationsbreite auf, die von

anderen Naturstoffklassen unerreicht ist.4 Abgesehen von dieser strukturellen Vielfalt, liefern

biologische Aktivitäten dieser Naturstoffe einen besonderen Anreiz zur chemischen Synthese

dieser Verbindungsklasse.

Auf dem Gebiet der aromatischen Indolalkaloide gelten die Aminosäuren Tyrosin und Trypto-

phan als wichtige Ausgangssubstanzen und Bausteine zur Synthese von Indolalkaloiden.5 Viele

Indolalkaloide bestehen aus einer Kombination dieser Aminosäuren und C5- oder C10- Terpen-

einheiten.6 Im folgenden Beispiel soll anhand der Biosynthese von Tabersonin 6 das Konzept der

biomimetischen Syntheseplanung erläutert werden. In der Reihe der Aspidosperma Alkaloide

wird die Biosynthese von Tabersonin ausgehend von dem Indolderivat 1 allgemein akzeptiert

(Schema 1).7

Synthese von Gilbertin

3

N

N

CO2Me

OH

NH

N

CO2Me

OH

H

NH

N

CO2Me

OHNH

N

CO2Me

H

NH

N

CO2MeNH

N

CO2Me

1 2

34

5 6

a

b

e

c

d

a. Retro-Aza-Aldolreaktion, b. Enaminbildung, c. Fragmentierung, d. vinyloge Enaminbildung, e. Diels-

Alder-Reaktion.

Schema 1. Biosynthese von Tabersonin.

Diese Reaktionsequenz beinhaltet eine Retro-Aza-Aldol-Fragmentierungssequenz, die die

Voraussetzung für eine intramolekulare Diels-Alder Reaktion schafft und nach erfolgter Cyclo-

addition Tabersonin 6 ergibt. Diese Biosynthese sollte Möglichkeiten zu biomimetischen Syn-

thesezugängen eröffnen und es wurden, unter Verwendung einer intramolekularen Diels-Alder-

Reaktion, eine Reihe von Tabersonin-Synthesen publiziert.8 Hier soll repräsentativ die Taber-

sonin-Synthese von Kuehne et al. vorgestellt werden (Schema 2).9 Erwärmen einer Mischung

von Indol 7 und dem Aldehyd führte zu einem intermediären Ammoniumsalz 8, welches nach

einer Retro-Michael-Retro-Aldolsequenz und anschließender intramolekularer Diels-Alder-

Reaktion das tetracyclische Intermediat 11 lieferte. Nach hydrogenolytischer Spaltung der

Benzylschutzgruppe (R in 11) wurde spontan zum Pentacyclus 12 cyclisiert, der in wenigen

Schritten zum Tabersonin 6 transformiert werden konnte.

Theoretischer Teil

4

NH

N

CO2Me12

O

NH

N R

CO2MeCO2H

CHO CO2R`

CO2R`N

NHMeO2C O O

H

R

CO2R`N

NH

R

CO2MeNH

N

CO2Me

R

NH

CO2Me

NR

7

8

910

11

6

a

e

c

b

d

R'O2C

R'O2C

a. elektrophiler Angriff des Aldehyds am Indol und anschließende Bildung des quartären Ammoniumsalzes,

b. Decarboxylierung, Fragmentierung, c. Retro-Aldolreaktion, d. Diels-Alder-Reaktion, e. Cyclisierung.

Schema 2. Biomimetische Synthese von Tabersonin nach Kuehne et al.

Die biomimetische Tabersoninsynthese zeigt eindrucksvoll die erfolgreiche Anwendung von

biomimetischen Syntheseplänen in der organischen Synthese. Des weiteren ermöglicht dieses

Konzept, organische Synthesen als Modelle für biologische Prozesse zu nutzen. Dieses Wechsel-

spiel von Biosynthese und chemischer Synthese hat auch bei den Uleinalkaloiden weitere

Anwendung gefunden.

Die Gruppe der Uleinalkaloide weist analog der Vertreter der Strychnosalkaloide ein Azocino-

[4,3-b]indolgrundgerüst auf. Bei diesen Naturstoffen ist die charakteristische Ethylenbrücke der

aus Tryptophan hervorgehenden Indolalkaloide nicht vorhanden.


5

N

NH

3

N

NH

20

4

9a

4a

1

13

4

3

1516

217

2

9

12

(a) (b)

Schema 3. (a) Uleingerüst mit Azocino- (b) mit Strychnosalkaloid-Nomenklatur.

Wenn diese Alkaloidgruppe biosynthetisch auf Tryptophan 13 zurückgeführt werden soll, liegt

die Annahme nahe, dass ausgehend von Tryptophan eine Methylengruppe entfernt werden muss.

Dies könnte im einfachsten Fall über eine Pyridoxalphosphat (PLP) vermittelte Fragmentierung

geschehen, analog der Graminbiosynthese (16).10

NH

CO2H

NH2+PLP

NH

CO2H

N

N

HO

OP

NH

NH

NMe2

14

H

15

16

13

Schema 4. Biosynthese von Gramin (PLP = Pyridoxalphosphat).

Betrachtet man strukturell anspruchsvolle Indolalkaloide, so scheint die Polonovski-Reaktion,

insbesondere die von Potier11 gefundene Modifikation eine geeignete biomimetische Sequenz zur

Entfernung einer Methyleneinheit zu sein. Die Polonovski-Reaktion beschreibt eine Reaktions-

sequenz, die ausgehend von einem quartären N-Oxid nach erfolgter Acylierung den Austritt von

Acetat einleitet (Schema 5).12 Die Acetat-Fluchtgruppe (R = H) liefert durch Deprotonierung

regioisomere Iminiumionen, die in Abhängigkeit von der Struktur der Edukte zu mehreren

Produkten und einer Reihe von Folgereaktionen führen können, und somit die Anwendung dieser

Reaktion in der Synthese einschränkt (Weg b, Schema 5).

Theoretischer Teil

6

baD

N R2

HR1

DN R2

HR1

N R2

HR1 D

N R2

O CR3

O

HR1

a a

bH

b17

a. Fragmentierung unter Potier-Bedingungen, b. Acetat vermittelte Deprotonierung unter Ausbildung

isomerer Iminiumionen.

Schema 5. Die Polonovski-Reaktion und die Potier-Modifikation.

Wird Trifluoressigsäureanhydrid (R = F) als Acylierungsmittel verwendet (Potier-Modifikation),

so wird das nicht nucleophile Trifluoracetat als Abgangsgruppe generiert und die Anwesenheit

eines Donoratoms (D) ermöglicht eine intramolekulare Fragmentierungsreaktion unter Bildung

des Iminiumions 17 (Weg a, Schema 5). Scott et al. konnten ausgehend von Stemmadenin über

das N-Oxid 18 und Trifluoressigsäureanhydrid die Polonovski-Potier-Reaktion einleiten (19), die

unter Verlust von Formaldehyd einen Zugang zu Valessamin 22 ermöglichte (Schema 6).13

NH19

NO

MeO2COH

NH20

N

MeO2COH

N21

HN

MeO2COH

NH22

N

MeO2COH

H2C O-

c

b

NH18

NO

MeO2COH

O

CF3

a

a. Acylierung, b. Polonovski-Reaktion, c. Aza-Michael-Reaktion.

Schema 6. Valessamin-Synthese nach Scott et al.


7

Janot und Potier demonstrierten eine weitere Anwendung dieser Reaktion, in der ausgehend von

Stemmadenin 23, ein Zugang zum Ulein 27 ermöglicht wurde. Der vinyloge Charakter des

Iminiumions 24 liefert auch intermediär 26 und damit einen Zugang zu Ellipticin (28).14a Eine

biomimetische Synthese von Ellipticin ist von Potier et al. durch Anwenden dieses Synthese-

konzeptes beschrieben worden.14b

NH23

N

MeO2COH N

H24

N

NH28

N

NH27

+

a

N

N26

N

N25

+

N

H H

a. Aza-Aldol-Reaktion (Pictet-Spengler-Reaktion) und Aza-Michael-Reaktion (vinyloge Pictet-Spengler-

Reaktion).

Schema 7. Ulein-Zugang nach Janot und Potier.

Die Polonovski-Reaktion kann demnach als Modellreaktion für biologische Prozesse zur Dar-

stellung von Indolalkaloiden mit fehlender Ethylenbrücke herangezogen werden.

2.2 Synthesen von Dasycarpidon und Ulein

In den letzten 37 Jahren, nach erfolgter Isolierung von Ulein 27 und Dasycarpidon 29,15 ist eine

überschaubare Zahl von Publikationen zum synthetischen Zugang zu Dasycarpidon und Ulein

erschienen, wobei nur eine Veröffentlichung eine enantioselektive Synthese beschreibt.16

Theoretischer Teil

8

N

NH X

20

N

NH X

20

X = CH2 epi-Ulein (30)X = O epi-Dasycarpidon (31)

X = CH2 Ulein (27)X = O Dasycarpidon (29)

Schema 8. Ulein- und epi-Ulein-Alkaloide.

Die wohl größte Herausforderung zur Synthese dieser Indolalkaloide ist die Lenkung der Kon-

figuration an C-20. Die deutlich höhere Zahl an Publikationen zur Darstellung der C-20 epi-

Alkaloide (30, 31) verdeutlicht diese Problematik.17 Eine Ausnahme bilden die epimerenreinen

Ulein-Synthesen von Joule, Bosch, Büchi und Blechert.18

Ogasawara et al. nutzten (+)-Norcampher aus dem chiralen Pool und konnten somit erstmals (+)-

Ulein und (+)-Dasycarpidon herstellen. Indol 32 wurde als Diastereomerengemisch in der

Cyclisierung zum Enamin 33 eingesetzt. Eine durch Säure katalysierte Enamin-Imin-Tauto-

merisierung ermöglichte die stereokontrollierte Bildung des Cyclisierungsproduktes 35. Weitere

bekannte Transformationen führten dann über (+)-Dasycarpidon zum (+)-Ulein. Das tetra-

cyclische Amin 35 konnte in 54 % Ausbeute isoliert werden. Aufgrund dieser Synthesestrategie

war es nicht verwunderlich, das in einer Ausbeute von 4 % das C-20-Epimer isoliert wurde, da

ein Abfangen des epimeren Iminiumions prinzipiell möglich ist.


9

O

NH

OO

NBnHBoc

32

(+)-norcampher

NH H33

NBn

NH34

N

H

Bn

NH35

BnN

H

H

HH 27

H

29+

Schema 9. Enantioselektive Ulein- und Dasycarpidon-Synthese nach Ogasawara et al.

Jeglicher Syntheseansatz unter Verwendung eines elektrophilen Angriffs von Iminiumionen zur

Cyclisierung ist, wie an dem vorangehenden Beispiel verdeutlicht, anfällig auf Epimerisierungen

an C-20. Will man sich dem Zufall dieser Epimerisierungstendenz entziehen, sollte eine neue

Synthesestrategie entwickelt werden, die auf einen elektrophilen Angriff des Iminiumions an

Position 3 des Indols verzichtet.

2.3 Synthesestrategie zur Darstellung epimerenreiner Uleinalkaloide

Joule und Djerassi konnten am Ulein den Piperidinring mit Nucleophilen öffnen.19 Die

benzylische Position wurde im Sinne einer nucleophilen Substitution angegriffen. Ermöglicht

wurde diese Ringöffnung durch Methylierung des Piperidinstickstoffes zum Ammoniumsalz

mittels Methylierung mit Methyliodid. Da diese Ringöffnung die Stereochemie der Ethyl-

seitenkette nicht beeinflusst, könnte ein Syntheseplan diesen Ringschluss als letzten Reaktions-

schritt vorsehen.

N

NH27

21

NH36

21

N

Nu

Ra,b

a. MeI, b. Nu = MeO, CN, H, D.

Schema 10. Öffnung des Piperidinringes von Ulein (R = Methyl, Nu = Hydrid).

Theoretischer Teil

10

Die für einen Syntheseplan entscheidenden Experimente am Uleingerüst sind von Blechert et al.

durchgeführt worden.20 Ulein wurde in das N-Oxidtrifluoracetat 37 überführt um dieses bei tiefen

Temperaturen mit Hydrid zu öffnen. Anstelle der erwarteten Ringöffnung wurde Ulein und das

N-Oxid 38 isoliert. Erstaunlich war die Isolierung von Dasycarpidon unter Einwirkung von Luft-

sauerstoff. Die Bildung von Dasycarpidon deutet auf ein Zusammenwirken der exocyclischen

Doppelbindung des Uleins mit dem Stickstoff des N-Oxidtrifluoracetats (Schema 11).

NO

NH38

NO

NH

R

O

37 = R = CF339 = R = CH3

+ Ulein (27) undDasycarpidon (29)N

H40

NO

O

aa

a. NaBH4 in CH3OH.

Schema 11. Reaktivität der N-Oxid-Derivate von Ulein in Anwesenheit von Hydrid als Nucleophil.

Das Ammoniumacetat 39 konnte mit Hydrid bei tiefer Temperatur geöffnet werden. Behandelt

man das Ringöffnungsprodukt 40 mit Ameisensäure bei Raumtemperatur, so wird in guten Aus-

beuten Ulein isoliert (Schema 12). Auch hier scheint ein Zusammenwirken von der Doppel-

bindung und dem Hydroxylaminacetat wichtig zu sein, da unter sauren Bedingungen der Stick-

stoff des Hydroxylaminacetats keine Substitution an der Benzylposition bewirken kann.


11

N

NH41

O

Ulein

N

NH

OR

O

42 = R = CF343 = R = CH3

NH40

NO

O

Schema 12. Reaktivität der Dihydro-Derivate von Ulein und Tetrahydrocarbazol 40 in Ameisensäure.

Ein wichtiger Hinweis ist durch folgendes Experiment erhalten worden: Das Dihydroulein-N-

oxid 41 ist unter Einwirkung von Säure völlig inert, die Überführung des N-Oxids in ein

Trifluoracetat 42 oder Acetat 43 bewirkt nahezu quantitative Umsetzung zum Ulein (Schema 12).

Dieser Befund weist eindeutig auf ein Zusammenwirken des Hydroxylaminacetats und der

Doppelbindung hin, welches durch Protonierung und Ausbildung eines Carbokations erklärt

werden kann. Die Bildung eines vinylogen Iminiumsalzes 44 leitet den nucleophilen Angriff des

Ammoniumacetats ein und liefert Ulein.

N44

NO

O

CH3

H

H

Ulein40

Schema 13. Synthesestrategie zum Ulein.

Stereoselektive Synthesen von Ulein sollten demnach auf 40 zurückzuführen sein. Die Synthese

von Ulein konnte von M. Schmitt durch Anwenden dieses neuen Synthesekonzeptes realisiert

werden.18d

Theoretischer Teil

12

2.4 Motivation und Hintergrund der Gilbertin-Synthese

Gilbertin 45 wurde 1982 aus Aspidosperma gilbertii (A.P. Duarte), neben Ulein und einer

größeren Zahl anderer Indolalkaloide isoliert.21 Die nahe strukturelle Verwandtschaft zu Ulein

konnte von Blechert et al. an einer reversiblen Ringöffnungs-Ringschlusssequenz am Tetrahydro-

pyranring bewiesen werden.20

N

NH

O

N

NH45 46

HO

NH OH

N

OPG

OAc

47

a

b

a. TiCl4, b. TFA in CH2Cl2.

Schema 14. Synthesestrategie zur Darstellung von Gilbertin.

Dieser strukturelle Zusammenhang sollte durch Anwendung der neuen Synthesestrategie das

Tetrahydrocarbazol 47 als Schlüsselintermediat zur Darstellung von Gilbertin ergeben. Die

Herausforderung besteht in der Bildung des Tetrahydropyranringes als letztem Reaktionsschritt

der Kaskade. Da bisher keine Gilbertinsynthese publiziert worden ist, war es reizvoll, unter

Anwendung dieser Cyclisierungsreaktion einen Zugang zu enantiomerenreinem Gilbertin zu

entwickeln und den Aufbau von zwei Stereozentren und zwei Hetereocyclen in einer Sequenz zu

realisieren und damit die Effizienz dieser Kaskade an einem weiteren Beispiel zu demonstrieren.

Des weiteren liefert eine enantioselektive Synthese von Gilbertin die Möglichkeit zur Be-

stimmung der bisher unbekannten absoluten Konfiguration des Naturstoffes.


13

2.5 Syntheseplan zur Darstellung von Gilbertin

Ein synthetischer Zugang zu Gilbertin sollte nach der vorangegangenen Diskussion (Kapitel 2.3)

aus einem Tetrahydrocarbazol 47 möglich sein (Schema 14). In der Diskussion der Synthese-

strategie wurde bereits auf die essentielle Bildung eines Carbokations für den erfolgreichen

Verlauf der Cyclisierung hingewiesen. Eine wichtige Bedingung zur Syntheseplanung des

Cyclisierungsvorläufers ist der Einbau einer Funktionalität, die im sauren Milieu ein Carbokation

generieren kann. Möglichkeiten zur Generierung von Carbokationen sind Doppelbindungen und,

wie hier geplant, tertiäre Alkoholfunktionen, die unter Wasseraustritt Carbokationen erzeugen

können. Das Tetrahydrocarbazol 48 trägt eine solche Alkoholfunktionalität, die retrosynthetisch

auf eine Carbonylverbindung durch Addition von Methyllithium zurückführbar sein sollte

(Schema 15). Mit dieser Reaktion ist die Einführung des Kohlenstoffatoms C-17 am

Gilbertingerüst nicht nur gewährleistet, dieser Alkylierungsschritt eröffnet des weiteren

Möglichkeiten zur Darstellung von Gilbertin-Derivaten. Die Hydroxyethylseitenkette sollte mit

einer Schutzgruppe versehen werden, die im Verlauf der Cyclisierung abspaltbar sein sollte,

damit es sich um einen Einstufenprozess handelt. Silylschutzgruppen erfüllen dieses Kriterium.

Nach diesen Überlegungen sollte man das hochfunktionalisierte Tetrahydrocarbazol 48 auf das

Allyl-Indolderivat 49 zurückführen können. Die Allylgruppe ermöglicht die Einführung der

Hydroxylaminoethylseitenkette durch eine Sequenz aus oxidativer Spaltung der Doppelbindung

und nachfolgender reduktiver Aminierung des intermediär gebildeten Aldehyds mit N-

Methylhydroxylamin. Die Hydroxygruppe sollte dann durch eine Acylierungsreaktion in die

erforderliche Fluchtgruppe überführbar sein.

NH O

OSiR3

NH OH

N

OSiR3

OAc

OH O

OSiR3

48 49

50 O

OSiR3

51

50

O 52

N

NH

O

45

Schema 15. Retrosynthese von Gilbertin.

Theoretischer Teil

14

Eine in der Heterocyclenchemie häufig angewendete Synthesesequenz ist die Überführung eines

1,3-Ketoaldehyds in ein 2-Ketohydrazon und anschließender sigmatroper Umlagerung zu sub-

stituierten Indolen.22 Diese Japp-Klingemann-Fischer-Indol-Sequenz liefert einen konvergenten

Zugang zu 2,3-disubstituierten Indolen und die Regioselektivität der Indolbildung macht diese

Sequenz zur Darstellung von substituierten Tetrahydrocarbazolen äußerst attraktiv. Eine

Anwendung dieser konvergenten Synthesestrategie sollte das Allylindol 49 auf ein hochsub-

stituiertes Cyclohexanonderivat 50 zurückführen. Das Einführen der Hydroxymethylengruppe in

50 sollte durch eine Formylierungsreaktion unter Verwendung von Ameisensäureethylester

bewerkstelligt werden.23 Das 2,3-disubstituierte Keton 51 könnte ausgehend von 2-Allylcyclo-

hexenon 52 über eine Michael-Reaktion dargestellt werden. Neue Entwicklungen auf dem Gebiet

der asymmetrischen Michael-Reaktion sollten die Möglichkeit bieten, den Hydroxyethylsub-

stituenten enantioselektiv einzuführen und damit eine enantioselektive Synthese von Gilbertin zu

verwirklichen.

Da 2-Allylcyclohexenon kommerziell nicht erhältlich ist und eine solche Syntheseplanung Multi-

gramm-Mengen an Edukt vorsieht, ist eine Synthese von 2-Allylcyclohexenon zu besprechen

(Schema 16). Ausgangssubstanzen können Cyclohexanon und Cyclohexenon sein. Cyclohexenon

kann in die 2-Halogen-substituierten Verbindungen 53 und 54 überführt werden und über eine

Palladium vermittelte Kupplungsreaktion nach Stille sollte die Einführung des Allylsubstituenten

möglich sein.24

O55

OX

52

X = Br (53)X = I (54)

Cyclohexenon

CyclohexanonO

O O56

O

O

Schema 16. Retrosynthese von Allylcyclohexenon.

Cyclohexanon als Edukt erfordert die Einführung der Allylgruppe und eine Eliminierung zur


15

Darstellung des Michaelsystems. Nach Darstellung des Ketoesters 56 aus Cyclohexanon mit

Bisallylcarbonat unter basischen Bedingungen könnte eine regioselektive Allylierung den β-

Ketoester 55 liefern. Eine Palladium-katalysierte Hydrolyse des Allylesters mit folgender

Eliminierung von CO2 würde dann 52 generieren.25 Diese vorgestellten Sequenzen beinhalten

metallkatalysierte Reaktionen, die im Multigramm-Maßstab durchaus Probleme mit sich bringen

könnten.

Ein weiterer eleganter Zugang zu 52 ist auf eine Birch-Reduktion zurückzuführen (Schema 17).

Birch-Reduktionen sind vor allem im großen Maßstab gut durchführbare Reaktionen, und es soll

beispielhaft die industrielle Darstellung von Cyclohexenon aus Anisol im Multikilogramm-

Maßstab erwähnt sein.

OMe

57

CO2H

52

o-Methoxybenzoesäure

OMeCO2H

Schema 17. Birch Reduktion-Allylierung-Decarboxylierungs-Sequenz.

Die ortho-Methoxybenzoesäure liefert die Ketofunktionalität in Form des Methoxysubstituenten.

Die erforderliche Allylgruppe kann durch Abfangen des durch Birch-Bedingungen hergestellten

Anions eingeführt werden. Die Regioselektivität dieser Allylierung zu 57 begründet sich durch

den Stabilisierungseffekt des Anions durch die Carbonsäurefunktionalität. Bei einer sauren Auf-

arbeitung wird der Enolether gespalten und so die Decarboxylierung und die Isomerisierung der

Doppelbindung eingeleitet.26

2.6 Enantioselektive Synthese von Gilbertin

2.6.1 Darstellung des Cyclohexanonderivates 50

2-Bromocyclohexenon 53 konnte in guten Ausbeuten dargestellt werden.27 Die Stille-Kupplung

unter Verwendung des Standardprotokolls verlief unbefriedigend. Das in Stille-Reaktionen reak-

tivere Halogen Iod sollte zu einer besseren Ausbeute an 52 führen. Die Einführung von Iod

gelang problemlos.28 Die Stille-Reaktion verlief aber auch mit dem Vinyliodid unbefriedigend.

Theoretischer Teil

16

Da eine Ausbeute von 20 % nicht akzeptabel war, wurde der Versuch unternommen, die Be-

dingungen dieser Kupplungsreaktionen zu optimieren. Der Austausch von Triphenylphosphin

durch Triphenylarsan, der Zusatz von 5 mol% CuI und die somit einhergehende Aktivierung in

Stille-Kupplungen ist bekannt,24f führte aber in dieser Umsetzung nicht zum Erfolg, so dass

dieser Zugang nicht weiter verfolgt wurde.

Cyclohexanon wurde unter Zusatz von Kaliumhydrid und Bisallylcarbonat in einer Ausbeute von

91 % in den entsprechenden Allylester 56 überführt. Anschließende Alkylierung mit Allylbromid

lieferte 55 in 65 % Ausbeute. Die Tsuji-Reaktion war nicht erfolgreich, obwohl diese Oxidation

mit Methylsubstituenten beschrieben ist.25c

Cyclohexanon52Cyclohexenon

O O

O

56

a

b

c

c

e fd 55

53

54

a. Br2, DCM, 0°C, NEt3, 50 %; b. I2, CCl4, Pyridin, 0°C, 70 %; c. Bu3SnC3H5, Pd2(dba)3, PPh3, THF, 50°C,

20 %; e. NaH, Allylbromid, THF, 60°C, 65 %; f. Diallylcarbonat, NaH, THF, 65°C, 91 %.

Schema 18. Allylcyclohexenon-Synthesen.

Da die Darstellung von 2-Allylcyclohexenon in ausreichenden Mengen mittels dieser Trans-

formationen nicht realisierbar ist, sollte die Birch-Reduktion im großen Maßstab 52 liefern. Die

Eintopf-Drei-Stufen-Reaktion gelang in einer Ausbeute von 60 % im Gramm Maßstab.

ao-Methoxybenzoesäure

O 52

a. NH3 flüssig,, THF, Na, Allylbromid, -40°C bis RT, dann Ethylendichlorid, HCl konz., 75°C, 60 %.

Schema 19. Die Birch-Reaktion.

Die von Shibasaki et al. entwickelte enantioselektive Michael-Reaktion mit Dimethylmalonat

sollte an diesem Cyclohexenonderivat realisiert werden.29 Der Shibasaki-Katalysator ((R)-ALB)

wurde nach Literaturvorschrift hergestellt und als 0.1 M-Lösung in THF unter Inertbedingungen


17

aufbewahrt. Die Umsetzung des 2-Allylcyclohexenons unter den Shibasaki-Bedingungen gelang

nicht. Es wurden mehrere Variationen, Veränderung der Stöchiometrie und Temperatur, getestet;

in keinem Experiment konnte ein Umsatz zum Michaelprodukt nachgewiesen werden und

ausschließlich 52 wurde isoliert. Um zu prüfen, ob 52 ein geeignetes Edukt bei Michael-

reaktionen darstellt wurden klassische, racemische Bedingungen zur Durchführung von Michael-

Reaktionen getestet. Unter diesen Reaktionsbedingungen konnte kein Michaelprodukt nach-

gewiesen werden, und es wurde ausschließlich das Edukt zurückgewonnen. Dieses Substrat ist

für die geplante Synthese von Gilbertin nicht geeignet.

Die von Shibasaki untersuchten Tandemalkylierungen von Cyclohexenonen, die in dieser Syn-

these prinzipiell anwendbar sein sollten, wurden mit mäßigem Erfolg beschrieben und es

konnten, nach erfolgter Michaelreaktion, die gebildeten Enolate nur mit sehr reaktiven Elektro-

philen (ausschließlich Aldehyde) umgesetzt werden, so dass eine Einführung des Allyl-

substituenten durch eine Tandemalkylierung nicht in Betracht gezogen wurde.29b Ein weiterer

Nachteil dieser Dreikomponentenreaktion ist die im Vergleich zur Michaelreaktion erzielte

geringe Ausbeute von 64 %. In diesem Zusammenhang muss die von Feringa et al. entwickelte

asymmetrische Michaelreaktion und die 1,4-Tandemalkylierung von Cyclohexenonderivaten

erwähnt werden.30 Der entscheidende Nachteil dieser Variante ist die nahezu ausschließliche

Verwendung von nichtfunktionalisierten Alkylsubstituenten in Form der Zinkorganyle. Es war

auffällig, das bei den verwendeten funktionalisierten Alkylsubstituenten ein Abstand von drei

Methyleneinheiten zum nucleophilen Kohlenstoff nicht unterschritten wurde, so dass diese

Möglichkeit zur Einführung des Hydroxyethylsubstituenten nicht weiter verfolgt wurde. Die

hohen Enantiomerenüberschüsse und die Anwendung der Shibasaki-Reaktion im 100g Maßstab

waren ausschlaggebend für einen Wechsel der Synthesestrategie zu 50 unter Beibehalt dieser

asymmetrischen Variante der Michael-Reaktion.29d Es wurde entschieden, die Allylgruppe auf

einer späteren Synthesestufe einzuführen. Dieser veränderte Syntheseplan ist in Schema 20

skizziert.

O

OSiR3

59OH O

OSiR3

58

50 Cyclohexenon

Schema 20. Neuer Syntheseplan.

Theoretischer Teil

18

Eine wichtige Voraussetzung zum Erfolg dieser Synthesesequenz ist eine regioselektive

Formylierung vom 3-Hydroxyethylcyclohexanonderivat 59, um die Allylgruppe durch Di-

anionen-Alkylierung einführen zu können. Eine Möglichkeit zur Beeinflussung von Regio-

selektivitäten ist die sterische Abschirmung von einer der beiden reaktiven Molekülseiten.

Dieses Konzept sollte durch Einführen der sterisch anspruchsvollen TBDPS-Gruppe auf eine

Anwendung in dieser Synthese untersucht werden. Die Wahl der Schutzgruppe berücksichtigte

noch weitere Kriterien der Synthesestrategie. Die Stabilität unter den sauren Bedingungen einer

Fischer-Indol-Reaktion musste gewährleistet werden und eine Abspaltung unter den sauren

Bedingungen im letzten Syntheseschritt war erwünscht. Da durch Variation der Substituenten am

Silicium unterschiedliche Stabilitäten gegenüber sauren Bedingungen resultieren, war die Wahl

der TBDPS-Schutzgruppe nicht nur durch den sterischen Anspruch begründet, diese Schutz-

gruppe gilt in der Reihe der Silylschutzgruppen als besonders stabil in Gegenwart von Säure.31

Ausgehend von Cyclohexenon konnte 60 in einer Shibasaki-Reaktion in 96 % Ausbeute und 99

% ee dargestellt werden. Eine geplante Decarboxylierung nach Krapcho leitete unter diesen dras-

tischen Bedingungen (DMF, 150°C oder aber DMSO 200°C und Anwesenheit eines Nucleophils

wie Cyanid oder Chlorid, Bromid etc.) eine Retro-Michael-Reaktion ein und Cyclohexenon

konnte in 30 % Ausbeute isoliert werden.32 Um diesen Retro-Prozess zu umgehen, wurde die

Carbonylverbindung als cyclisches Ketal geschützt. Die Decarboxylierung nach Krapcho lieferte

den Carbonsäuremethylester 62 in 60 % Ausbeute. Die harschen Reaktionsbedingungen und die

mäßige Ausbeute gaben Anlass weitere Decarboxylierungsbedingungen zu testen. Da die Car-

bonsäurefunktionalität in der folgenden Reaktion mit LAH zum Alkohol reduziert werden sollte,

war eine Decarboxylierung unter Erhalt der Esterfunktionalität wünschenswert, um eine Auf-

reinigung von 72 g Substanz mittels Destillation durchführen zu können. Die Decarboxylierung

wurde in Toluol, mit vier Äquivalenten DABCO und vier Äquivalenten Wasser in einer Ausbeute

von 66 % realisiert.


19

O O O60 62

cbCO2Me

CO2Me

CO2Me

O O63

OH

d

O O61

CO2Me

CO2Me

aCyclo-hexenon

a. (R)-ALB, Cyclohexenon, Dimethylmalonat, Molsieb, 0°C bis RT, 96 %; b. p-TSOH, Toluol,

Ethylenglykol, Rückfluss, 99 %; c. DABCO, H2O, Toluol, Rückfluss, 66 %; d. LAH, Et2O, Rückfluss, 97 %.

Schema 21. Einführung der Hydroxyethylgruppe.

Die Reduktion des Esters und die folgende Deketalisierung wurden unter Standardbedingungen

durchgeführt.33 Das Aufbringen der Schutzgruppe in einer 2-molaren DMF-Lösung von 64 unter

Verwendung von Imidazol und dem Silylchlorid lieferte 65 in einer Ausbeute von 97 % (Schema

22). Die Formylierungsreaktion wurde bei Raumtemperatur in THF durchgeführt. Als Base

wurde NaH im Überschuß und Ethylformiat als Formylierungsreagenz verwendet. Um eine

regioselektive Formylierung zu ermöglichen und Nebenreaktionen des aus 65 gebildeten Enolats

zu verhindern, wurde ein vierzigfacher Überschuß von Ethylformiat verwendet und langsames

Zutropfen einer Lösung von 65 in THF zu einer Suspension von Natriumhydrid in Ethylformiat

lieferte das Produkt der regioselektiven Formylierung in Abhängigkeit zur Ansatzgröße zwischen

72-88 % Ausbeute.

O

OTBDPS

63

65

a dc

O

OTBDPS

66OH O

OTBDPS

67OHO

OH

64

c

a. CH3CN, H2O, HCl, RT, 91 %; b. Imidazol, TBDPSCl, DMF, 97 %; c. NaH, Ethylformiat, THF, RT, 78 %

d. LDA, Allylbromid, -78°C bis RT, 75 %.

Schema 22. Synthese des hochfunktionalisierten Cyclohexanonderivats 67.

Es wurde kein regioisomeres Produkt isoliert. Eine Aufreinigung der Dicarbonylverbindung 66

war unabdinglich, da Bisanionenchemie extrem anfällig auf Verunreinigungen, insbesondere auf

die Gegenwart von Salzen, reagiert.34 Die Allylierung konnte in 75 % Ausbeute realisiert werden.

Das Bisanion wurde durch langsames Zutropfen von 66 zu einer LDA-THF-Lösung bei –78°C

hergestellt und bei dieser Temperatur mit Allylbromid versetzt und auf Raumtemperatur erwärmt.

Theoretischer Teil

20

Ein weiterer Punkt, der hier erwähnt werden soll, ist die hervorragende Stereoselektivität dieser

Allylierung, die ausschließlich das trans-disubstituierte Cyclohexanonderivat 67 lieferte, was

durch den sterischen Einfluss der TBDPS-Gruppe erklärt werden kann, die einen elektrophilen

Angriff zum cis- Isomer verhindert.

Zusammenfassend konnte das hochsubstituierte Cyclohexanonderivat 67 in einer acht Stufen-

sequenz mit einer Gesamtausbeute von 32 % dargestellt werden.

2.6.2 Synthese des Tetrahydrocarbazols 71

Die Japp-Klingemann-Reaktion ermöglicht die Darstellung von Phenylhydrazonen aus 1,3-Keto-

aldehyden. Das Formylderivat 67 sollte mit einem Phenyldiazoniumsalz zu einem 2-Keto-

phenylhydrazon umgesetzt werden. Unter Berücksichtigung der im sauren Milieu bedingt

stabilen Silylschutzgruppe musste die Standardvorschrift modifiziert werden.35 Die Standard-

bedingungen beschreiben die Darstellung des Phenyldiazoniumsalzes in einer halbkonzentrierten

wässrigen Salzsäurelösung, zu der bei 0°C eine Lösung des Aldehyds in THF zugegeben wird

und anschließende Abpufferung mit einer wässrigen Natriumacetatlösung. Wird diese Prozedur

mit dem Aldehyd 67 durchgeführt, so wird unter Entschützung der Silylgruppe eine Vielzahl von

Produkten gebildet, was auf Nebenreaktionen und Zersetzungsprodukte hinweist. Da der

Reaktionsverlauf der Japp-Klingemann-Reaktion im leicht Basischen einsetzt, und ein Di-

azoniumion auch als Acetatsalz vorliegen kann, musste nur die Reihenfolge der Zugabe verändert

werden um das Hydrazon 68 als Hauptprodukt zu erhalten. Diese Reaktion konnte im 100 mg

Maßstab in 82 % Ausbeute realisiert werden, während die Durchführung mit 2-4 Gramm eine

Ausbeute von 60-66 % ergab (Schema 23).


21

O

OTBDPS

68PhNHN

67 a

NH O

OR

69: R= H in CF3CO2H (50%)70: R= CHO in HCO2H (65%)71: R= TBDPS in Toluol/pTSOH (72%)

b

+cis

a. Anilin, NaNO2, HCl, NaOAc, THF, 0°C, 82 %; b. 69: TFA, 80°C, 70: HCO2H, 80°C, 71: Toluol, PTSOH,

123°C.

Schema 23. Japp-Klingemann- und Fischer- Reaktion.

Die Fischer-Indolsynthese lieferte einen Zugang zu Tetrahydrocarbazol 71. Eine immense Zahl

von unterschiedlichen Synthesevorschriften sind zur Durchführung der Fischer-Idol-Synthese

beschrieben worden und auch in dieser Transformation ist auf die bedingte Säurestabilität der

Silylgruppe hinzuweisen.22 Das Verwenden von Phosphortrichlorid, Zinkdichlorid oder Alu-

miniumtrichlorid als Lewisäuren führte zur Bildung von Zersetzungsprodukten. Mineralsäuren

wurden aufgrund der Instabilität der Silylgruppe vermieden. Eine geeignete Möglichkeit in

Abhängigkeit vom pKs-Wert organischer Säuren Aussagen über die Stabilität der Schutzgruppe

und Reaktivität in der Fischer-Indolreaktion zu treffen, erschien sinnvoll. Pivalinsäure (pKs 5.05)

lieferte keinen Umsatz, Ameisensäure (pKs 3.77) ergab den Formylester 70 und Trifluoressig-

säure (pKs 0.23) ermöglichte die Synthese von entschütztem Indol 69. Es ist demnach nicht nur

der pKs-Wert der Säure wichtig, es müssen zusätzlich die Eigenschaften der konjugierten Base

berücksichtigt werden, wie man am Beispiel der Reaktion in Ameisensäure sieht. Da die Reak-

tionen bei 80°C durchgeführt wurden, erhob sich die Frage, ob bei Raumtemperatur Indol

gebildet wird und ein anderes Reaktionsverhalten auftritt. Die Ansätze wurden bei Raum-

temperatur durchgeführt und dünnschichtchromatographisch detektiert. In weiteren Experimenten

ist THF als Lösungsmittel verwendet worden. Es wurde bei der Ameisensäure und auch bei der

Trifluoressigsäure zunächst ein unpolares Zwischenprodukt per Dünnschichtchromatographie

detektiert (UV 366nm), welches sich allmählich in Ameisensäure in ein polares Produkt und in

Trifluoressigsäure in ein weiteres Produkt höherer Polarität umgewandelt hat. Das Verhältnis von

Edukt:Zwischenprodukt:Produkt wurde auf ca. 1:1:1 ermittelt und veränderte sich auch nicht in

den Verdünnungsexperimenten mit THF. Das unpolare Zwischenprodukt war das TPS-geschützte

Indol 71, wie spektroskopisch belegt wurde. Eine Selektivität konnte nicht erzielt werden, so dass

weitere Experimente zum Auffinden eines geeigneten Systems durchgeführt wurden. Das Ver-

Theoretischer Teil

22

wenden von p-Toluolsulfonsäure in THF, zunächst bei Raumtemperatur und späteres Erwärmen

auf 60° resultierte in der Bildung von Zersetzungsprodukten. Der Wechsel von Lösungsmitteln

unterschiedlicher Polarität bewirkt oft ein unterschiedliches Reaktionsverhalten der Reaktanden.

Verwendet man Toluol als Lösungsmittel, so kann Indol 71 zu 72% Ausbeute isoliert werden.

Wird die Reaktionslösung über einen längeren Zeitraum refluxiert, wird das entschützte Indol 69

als Hauptprodukt isoliert. Die optimale Reaktionszeit wurde zu ca. 20 Minuten ermittelt. Ein

weiterer wichtiger Befund ist der nahezu vollständige Verlust der Stereoinformation des Allyl-

substituenten. Es ist ein Verhältnis von trans:cis zu 2:1 und 3:2 bestimmt worden. Eine Erklärung

kann durch die sauren Bedingungen der Fischer-Indol-Reaktion gegeben werden, die eine

Enolisierung der Ketofunktion bewirkt und damit eine Epimerisierung des Allylsubstituenten

ermöglicht.

2.6.3 Epimerisierungsverhalten von Tetrahydrocarbazol 71

Substituenten in Nachbarschaft zu einer Carbonylgruppe können unter basischen Bedingungen in

Abhängigkeit der Molekülstruktur manipuliert werden.36 Bei 2,3-disubstituierten Cyclohexa-

nonen kann durch eine solche Enolatbildung die relative Konfiguration der beiden Substituenten

zu einem trans-2,3-disubstituierten Derivat eingestellt werden, welches das thermodynamisch

stabilere Stereoisomer darstellt.37 Dieses Epimerisierungsverhalten wurde auch bei dem Tetra-

hydrocarbazol 71 erwartet. Obwohl die für Cyclohexane bevorzugte Sesselkonformation durch

das anellierte Indolsystem deutlich eingeebnet ist (Schema 24), sollte eine sterische Abstoßung

der Substituenten in der cis-Konfiguration ein Epimerisieren zu der gewünschten thermo-

dynamisch stabileren trans-Konfiguration bewirken. Die Berechnungen der Stereoisomere in der

Gasphase lieferten ein unerwartetes Ergebnis. Die cis-Konfiguration ist mit 4.18 kJ/mol als

stabilere Konfiguration berechnet worden. Betrachtet man die Molekülstruktur, so stellt man fest,

dass die Allylgruppe in der cis-Konfiguration deutlich mehr Raum beanspruchen kann als in der

trans-Konfiguration, wo der Allylgruppe zwischen der TBDPS-geschützten Hydroxethylgruppe

und der benachbarten Carbonylgruppe weniger Möglichkeiten bezüglich der Freiheitsgrade

eingeräumt wird. Da eine Stabilisierungsenergie von 4.18 kJ/mol für eine Differenzierung der

Stereoisomere eine zu geringe Energiedifferenz darstellt, ist eine Bevorzugung eines Stereo-


23

isomers nicht zu erwarten.

Die Startgeometrien wurden unter Verwendung der MM2 Kraftfeldmethode in Kombination mit

Monte Carlo (MC) Simulationen der Potentialenergiehyperfläche berechnet (Schema 24). Die

Strukturen der Minima der MC Simulationen wurden danach mit Hilfe der PM3, AM1 und

MNDO Methoden nachoptimiert, bis die Standardkriterien für Minima, die im GAUSSIAN 98

Programmpaket implementiert sind, erfüllt wurden. Zudem wurden Dichtefunktionalrechnungen

mit den Strukturen der PM3-Rechnungen durchgeführt unter Verwendung des BP86 Funktionals

und Ahlrichs TZVP-Basissatzes, die im TURBOMOLE Programmpaket implementiert sind.

(AM1 (-4.53 kJ/mol), PM3 (-0.15 kJ/mol), MCS (-0.72 kJ/mol) und BP86 (-4.18 kJ/mol)).

cis-71 trans-71

Schema 24. Gasphasenberechnungen von 71.

Die Synthese ist bis zur Darstellung des Tetrahydrocarbazols 71 auch racemisch durchgeführt

worden. Die nun folgenden Experimente wurden mit dem racemischen Tetrahydrocarbazol rac-

71 durchgeführt und wurden mittels 1H-NMR detektiert. Das Integrationsverhältnis der Protonen

H-cis und H-trans bei 2.99 ppm beziehungsweise 3.15 ppm diente zur Bestimmung des Epimeri-

sierungsverhältnisses (Schema 25).

Theoretischer Teil

24

0.8986

0.0505

(ppm)

2.922.942.962.983.003.023.043.063.083.103.123.143.163.183.20

NH O

OTBDPSH

H

H H

(a) (b)

rac-71, nach 48 Stunden94.7: 5.3, trans:cis

(a) 1H-NMR (500 MHz), (b) NOE-Experiment.

Schema 25. 1HNMR-Analytik.

Da Silylschutzgruppen auch im Basischen entschützt werden können,31 wurden zunächst Kalium

tert. Butylat in tert. Butanol und Isopropylat in Isopropanol als Epimerisierungssystem ver-

wendet. Eine Epimerisierung wurde nicht beobachtet. Die Annahme lag nahe, das der sterische

Anspruch dieser Basen eine Enolatbildung erschwert, so dass Methanolat in Methanol als Base

verwendet wurde. Nach einer Reaktionsdauer von zwei Tagen konnte nahezu vollständige

Epimerisierung zu dem trans-Isomer festgestellt werden. Während des Reaktionsverlaufes wurde

ein Ausfallen eines farblosen Feststoffes beobachtet (Schema 26).

NH O

OTBDPS

NH O

OTBDPS

NaOMe

MeOH+

die trans-Isomere sindals Feststoff ausgefallen

rac- 71trans/cis

2:1

Schema 26. Epimerisierungsverhalten von rac-71.

Das Epimerisierungssystem Methanolat/Methanol wurde auch bei dem enantiomerenreinen

Tetrahydrocarbazol (+)-71 angewendet, doch es konnte erstaunlicherweise keine Epimerisierung

beobachtet werden. Es mußte zunächst überprüft werden, ob eine Enolatbildung stattfindet, die ja

die Grundlage für eine Epimerisierung schafft. Enolatbildung konnte durch Deuterierungs-

experimente mit Methanolat in Deuteromethanol zweifelsfrei nachgewiesen werden.

Um experimentell leicht unterschiedliche Bedingungen, die eventuell die Ursache für ein unter-


25

schiedliches Reaktionsverhalten darstellen können, auszuschließen, wurden das racemische und

das enantiomerenreine Tetrahydrocarbazol parallel unter exakt gleichen Bedingungen umgesetzt.

Während bei dem racemischen Ansatz ein Feststoff aus der Reaktionslösung ausgefallen ist,

wurde kein derartiges Verhalten bei der enantiomerenreinen Verbindung beobachtet. Dieses

Experiment liefert einen wichtigen Hinweis für den Zusammenhang von Epimerisierung und

Abscheidung eines Feststoffes in der racemischen Verbindung. Diese Beobachtung unterstützt

die Annahme, das in der racemischen Mischung intermolekulare Wechselwirkungen der

jeweiligen trans-Isomere eine Kristallisation bewirken. Die Frage nach der Ursache dieses

Verhaltens läßt sich nur spekulativ diskutieren und deshalb sollte der Hinweis auf zitierte

Literatur genügen, die das Phänomen vom unterschiedlichen Kristallisationsverhalten von

racemischen Verbindungen, Konglomeraten und Enantiomerenanreicherung durch spontane

Kristallisation aus Racematen thematisiert.38

0.629

8

0.354

8

( ppm)

2.922.942.962.983.003.023.043.063.083.103.123.143.163.18

0.6443

0.3142

(ppm )

2.922.942.962.983.003.023.043.063.083.103.123.143.163.18

( ppm )

2.842.882.922.963.003.043.083.123.163.203.24

(a)

(b)

(c)

Die Grafiken zeigen die Resultate nach 14 Tagen Epimerisierung, Abbildungen links: HPLC Diagramme

(Laufmittel: Hexan: Isopropanol 95:5, Retentionszeiten in Minuten), Abbildungen rechts: 1H-NMR (500

MHz): (a) rac-71, all-trans; (b) (+)-71, trans:cis 2:1; (c) (-)-71, trans:cis 2:1.

Schema 27. HPLC-Experimente (CHIRALPAK OD) und Korrelation mit den 1H-NMR-Experimenten.

Es wurden dennoch weitere Experimente durchgeführt, um dieses ungewöhnliche Verhalten zu

verifizieren. Zur Detektion wurde neben den erwähnten 1H-NMR-Experimenten auch chirale

HPLC verwendet (Schema 27). Wenn das eine enantiomerenreine Tetrahydrocarbazol (+)-71

nicht epimerisiert, so sollte das andere Enantiomer (-)-71 ein ähnliches Verhalten aufweisen, was

Theoretischer Teil

26

bestätigt werden konnte. Die Zugabe von einer äquivalenten Menge des Tetrahydrocarbazols (+)-

71 zu dieser nicht epimerisierenden Lösung resultierte in einer erwarteten Abscheidung eines

Feststoffes mit trans-Konfiguration der Substituenten. Wird ein Ausfallen durch hohe Ver-

dünnung verhindert, so wird keine Epimerisierung der racemischen Verbindung beobachtet.

Dieser Verdünnungseffekt wurde am racemischen epimerisierten Tetrahydrocarbazol trans-rac-

71 untersucht, indem dieses den Bedingungen der Epimerisierung ausgesetzt, aber ein Ausfallen

des Feststoffes durch hohe Verdünnung verhindert wurde. Es wurde über einen Zeitraum von drei

Wochen eine Einstellung des ursprünglichen trans/cis Verhältnisse von 2:1, im Sinne einer Re-

Epimerisierung beobachtet. Dieser Vorgang wurde auch unter Säurekatalyse bei erhöhter

Temperatur bereits nach wenigen Minuten beobachtet. In Schema 28 sind die experimentellen

Befunde zusammengefasst.

71 ractrans/cis

2:171 ractrans

NaOMe

MeOH

71 enttrans/cis

2:1

NaOMe

MeOH

keineEpimerisierung

71 ractrans

71 ractrans/cis

2:1

NaOMe/MeOH

hohe Verdünnung

71 ractrans

H+,Toluol

Rückfluss

71 ractrans/cis

2:1

Schema 28. Epimerisierungsexperimente in der Übersicht.

2.6.4 Synthese des Cyclisierungsvorläufers

In Kapitel 2.6.3 wurde experimentell bestätigt, dass die Synthesestrategie zum trans-

disubstituierten Indolderivat 71 nicht zu realisieren war. Die Synthese wurde mit dem

Diastereomerengemisch von 71 weitergeführt, da bei der Kaskadencyclisierung nur das trans-

Diastereomer zu Gilbertin reagieren sollte und somit eine Diastereomerentrennung erfolgen

könnte. Die Allylgruppe wurde über eine Zwei-Stufenreaktion in den Aldehyd überführt. Die

Osmiumtetroxid-katalysierte Dihydroxylierung lieferte in 90 % Ausbeute die Dihydroxyver-

bindung 72, die im Anschluss über eine Bleitetraacetat vermittelte oxidative Spaltung nahezu

quantitativ in den Aldehyd 73 überführt werden konnte.39


27

a

NH O

OTBDPS

72 NH

O

OTBDPS

73

b71

+cis+cisHO

OH

O

a. NMO, OsO4, Aceton, H2O, 90 %; b. Pb(OAc)4, Na2CO3, Toluol, RT, 95 %.

Schema 29. Oxidative Spaltung der Doppelbindung.

Diese Reaktionssequenz sollte zunächst in einer Eintopfreaktion durchgeführt werden, aber die

isolierten Ausbeuten durch Verwenden eines Zweiphasensystems mit MTBE und Wasser und

Natriumperiodat als Oxidationsmittel beliefen sich auf mäßige 60 %. Die Reaktion konnte auf

90% Ausbeute optimiert werden (Schema 29). Reduktive Aminierungen stellen eine elegante

Methode dar, um Amine mit definiertem Substitutionsmuster darzustellen. Um die hier

erforderliche Hydroxylaminfunktionalität einzuführen, wurde mit N-Methylhdroxylamin

umgesetzt und das intermediär gebildete Imin wurde durch Zugabe von Natriumcyanoborhydrid

reduziert (Schema 30). Die in der Literatur beschriebenen Bedingungen wurden modifiziert, da es

sich als vorteilhaft erwiesen hat, Isopropanol als Lösungsmittel zu verwenden, um eine unter den

Reaktionsbedingungen mögliche Halbacetalbildung oder eine Halbaminalbildung zu

unterbinden.40 Es ist des weiteren von enormer Wichtigkeit zu erwähnen, dass das als Hydro-

chlorid eingesetzte Hydroxylamin in einer verdünnten wässrigen Lösung zugegeben werden

muss, da sich ansonsten ein unpolares Nebenprodukt bildet, welches unter den folgenden

reduktive Bedingungen inert ist. Hinweise auf eine Halbacetal- oder aber Acetalstruktur sind rein

präparativer Natur, da nach erfolgter Isolierung und Behandeln unter deketalisierenden Be-

dingungen der Aldehyd 73 nahezu quantitativ zurückgewonnen werden konnte. Unter diesen

optimierten Bedingungen konnte das Hydroxylamin 74 in einer Ausbeute von 90 % erhalten

werden. Die anschließende Methyllithium Reaktion zur Einführung der Methylgruppe konnte

problemlos in 82 % erzielt werden. Dabei wurde ein Überschuss an Methylithium verwendet, da

eine Deprotonierung des Indolstickstoffes und der Hydroxygruppe der Hydroxylaminfunktio-

nalität berücksichtigt werden musste. Die Reaktion wurde zeitlich verfolgt, da ein Rühren bei

Raumtemperatur über einen längeren Zeitraum zu Zersetzungsprodukten führen kann.

Theoretischer Teil

28

NH O

N

OTBDPS

74

OH

+cis

a73 b

NH OH

N

OTBDPS

75

OH

+cis

a. CH3NOH*HCl, Isopropanol, H2O, Citratpuffer pH 5-6, NaCNBH3, RT, 90 %; MeLi, THF, -60°C bis RT,

82 %.

Schema 30. Reduktive Aminierung und Methyllithium Addition.

Eine anschließende Acylierungsreaktion sollte die Alkoholfunktionalitäten in die entsprechenden

Acetate überführen. Erwähnenswert ist, dass unter den Standardbedingungen die tertiäre

Hydroxygruppe in Abhängigkeit zur Reaktionszeit acyliert wurde. Diese Acylierung leitete eine

Folgereaktion ein, bei der das tertiäre Acetat eliminiert und eine exocyclische Doppelbindung

generiert wurde. Dieser Prozess konnte unter Zugabe katalytischer Mengen an Steglich Base

gefördert werden.

NH OH

N

OTBDPS

76

OAc

+cisNH

N

OTBDPS

77

OAc

+cis

+a75

a. Ac2O, Pyridin, RT, 75 % Gesamtausbeute.

Schema 31. Acylierung.

Das Verwenden des Katalysators führte aber auch zu Folgereaktionen, die nach langer Be-

handlung unter Acylierungsbedingungen die Ausbeute an 76 und 77 deutlich verringert hat. Eine

Reaktionszeit von zwei Stunden, ohne Zusatz von Dimethylaminopyridin, hat sich zur Dar-

stellung von Tetrahydrocarbazol 76 als optimal herausgestellt.

2.6.5 Cyclisierungsversuche

Die Tetrahydrocarbazole 76 und 77 sollten unter Säurebehandlung die kationische Kaskaden-

cyclisierung einleiten und Gilbertin ergeben. Es wurde zunächst mit Ameisensäure versetzt, aber


29

bis auf eine Vielzahl an Zersetzungsprodukten konnte kein Gilbertin oder aber eine Umsetzung

zu einem Azocino[4,3-b]indolgrundgerüst nachgewiesen werden. Trifluoressigsäure wurde

verwendet, erfolglos. Die Vermutung lag nahe, dass der sterische Anspruch der TBDPS-Gruppe

eine Gerüstumlagerung verhindern könnte und somit eine vollständige Reaktionskaskade unter-

bindet und die reaktiven Zwischenstufen andere Reaktionswege verfolgen (Schema 32). Eine in

situ Entschützung mit Salzsäure sollte dieses Problem beheben, da unter diesen stark sauren

Bedingungen eine vollständige Entschützung des Alkohols in wenigen Minuten erfolgt, und ein

intramolekulares Abfangen des protonierten Hydroxyulein 79 die Reaktionskaskade beendet.

N

NH78

TBDPSO

76 oder 77

N

NH79

HOH+

45

Schema 32. Scheitern der Kaskade in Anwesenheit der TBDPS-Schutzgruppe.

Unter diesen Bedingungen konnte kein umgelagertes Gerüst nachgewiesen werden. Die TBDPS-

Gruppe oder das Vorhandensein der diastereomeren cis-Tetrahydrocarbazole könnten die

Ursachen für ein Scheitern der Kaskadenreaktion von 76 oder 77 sein. Die Cyclisierung sollte

zunächst mit den Tetrahydrocarbazolen 80 und 81 durchgeführt werden, damit das Vorhanden-

sein einer zusätzlichen Hydroxyfunktionalität nicht weitere Reaktionswege eröffnet (Schema33).

Theoretischer Teil

30

NH

N

OAc

OAc

+cisHO

76 oder 77a +

80NH

N

OAc

OAc

+cis81

a. TBAF, THF, RT, gefolgt von Ac2O, Pyridin, RT. Die Acylierungsprodukte wurden ohne weitere

Aufreinigung umgesetzt.

Schema 33. Umschützung der Alkoholfunktionalität.

Nach Entschützen des Alkohols wurde dieser über Kieselgel filtriert und in das Acetat überführt.

Die Tetrahydrocarbazole 80 und 81 wurden ohne weiteres Aufreinigen den Cyclisierungs-

bedingungen ausgesetzt. Ameisensäure als Lösungsmittel resultierte in einer tiefroten Verfärbung

des Reaktionsgemisches und nach zehn Minuten konnte über GC-MS Messungen das Acetyl-

hydroxyulein 82 eindeutig nachgewiesen werden (Schema 34). Nach Entfernung der

Ameisensäure im Vakuum wurde der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen mit einer

wässrigen Hydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Entschützung der Hydroxygruppe erfolgte

durch Behandeln mit Kaliumcarbonat in Methanol. Diese quantitative Umsetzung führte zu

Hydroxyulein 83 welches in der letzten Reaktion durch Verwenden einer 50%igen Trifluoressig-

säurelösung in Dichlormethan die Vollendung der Synthese ermöglichte.

N

NH

HO

83

80 oder 81 a b cN

NH82

AcO

45

a. HCO2H, RT, b. K2CO3, MeOH, c. TFA, CH2Cl2, 50 %. Detektiert wurde der Reaktionsverlauf mittels GC-

MS-Analytik. Die Ausbeute wurde durch Isolierung des Hauptproduktes ermittelt.

Schema 34. Gilbertin Synthese über Umschützung.

Gilbertin konnte in diesen Cyclisierungsexperimenten eindeutig nachgewiesen werden. Mit

dieser Untersuchung wurde die TBDPS-Gruppe als Ursache für eine erfolglose Kaskaden-

cyclisierung bestimmt. Diese Feststellung sollte in einem weiteren Versuch überprüft werden.


31

Die Entschützung der Tetrahydrocarbazols 76 und 77 und das Einsetzen der freien Alkohole 84

und 85 sollte demnach direkt Gilbertin ergeben. Gilbertin konnte in einer Ausbeute von 60%

ausgehend von 84 und 85 hergestellt und isoliert werden. Ein Vergleich des Drehwertes mit dem

Literaturwert konnte die Darstellung des Naturstoffes beweisen.

2.7 Mechanistische Betrachtung

Wie eingangs bei der Synthesestrategie besprochen, verläuft die Cyclisierung in einem

Mehrstufenprozess, der an den Intermediaten der Gilbertinsynthese im folgenden diskutiert

wird.18d Der tertiäre Alkohol 84 wird durch Protonierung in das tertiäre Carbokation überführt

und ist als Grenzstruktur 86 dargestellt (Schema 35). Eine Tautomerisierung von 86 führt zu

einem vinylogen Iminiumsalz 87, welches in einer aza-analogen Michael-Addition den intra-

molekularen Angriff des Hydroxylaminacetates ermöglicht und zu dem quartären Ammonium-

salz 88 führt. Das weitere Reaktionsgeschehen kann in Anlehnung an eine Polonovski-Reaktion

unter Bindungsbruch der schwachen N-O-Bindung formuliert werden. Eine Iminiumionbildung,

welches das Intermediat der Polonovski-Reaktion darstellt, kann aus sterischen Gründen aus-

geschlossen werden. Das Azacyclopropylintermediat 89 könnte im Sinne einer modifizierten

Polonovski-Reaktion formuliert werden. Eine anschließende Fragmentierung würde dann das

Kation 90 generieren, welches unter nucleophilen intramolekularen Angriff der Hydroxygruppe

die Kaskadenreaktion abschließt. Dieses Kation 90 könnte auch durch Deprotonierung

intermediär Hydroxyulein bilden, welches dann in einer Protonierungs-Deprotonierungssequenz

zu Gilbertin führt.

Theoretischer Teil

32

N

NH

O

45

NH N

OH

OAc84

N N

OH

OAc86

H H

H

N N

OH

OAc87

H HN

88H

N

HO

OAc

N89

N

HO

HN

90H

N

HO

H

H+

-H+

OH

Schema 35. Mechanismus der Cyclisierung.

Dieser vorgestellte Mechanismus würde dann auch erklären warum die cis-Diastereomere nicht

zu Cyclisierungsprodukten führen. Die cis-Anordnung der Substituenten könnte durch sterische

Hinderung die Ausbildung des Piperidinringes unterbinden.

2.8 Fazit und Ausblick

Mit der erfolgreichen enantioselektiven Synthese von Gilbertin, konnte das Anwendungs-

spektrum der kationischen Kaskadenreaktion zur Darstellung von Indolalkaloiden der Ulein-

Familie erweitert werden. Diese Naturstoffsynthese wurde des weiteren zur Bestimmung der


33

absoluten Konfiguration von Gilbertin herangezogen, und die (15-S, 16-R, 20-S, 21-R)-

Konfiguration konnte in Übereinstimmung mit dem in der Literatur veröffentlichten Drehwert

(Lit.: [α] = -149 (CHCl3), gemessen: [α] = -144(c = 0.08, CHCl3)) ermittelt werden.21

Eine Anwendung der von Shibasaki entwickelten asymmetrischen Michael-Reaktion und die hier

durchgeführte Synthesesequenz zu dem Cyclohexanonderivat 66 ermöglichte problemlos die

Bereitstellung dieser enantiomerenreinen Verbindung in einer Größenordnung von 30 Gramm.

Auf die Problematik, solche Mengen in der folgenden Bisanionalkylierung umzusetzen, muss

hingewiesen werden und die weitere Synthesequenz ist eher in moderaten Gramm bis

Milligramm Mengen fortgeführt worden.

Das wohl größte Manko dieser Synthese ist der Verlust der relativen Stereochemie nach erfolgter

Fischer-Indol-Synthese. Entgegen aller Erwartungen und Einschätzungen konnte die erforder-

liche trans-Konfiguration durch eine baseninduzierte Epimerisierung vom enantiomerenreinen

Indolderivat 71 nicht eingestellt werden. Das Herstellen von beiden enantiomerenreinen Indol-

derivaten und das Verwenden des racemischen Indols in Epimeriserungsversuchen hat die Grund-

lage für eine Erforschung dieses Phänomens geliefert. Es wurde festgestellt, dass der Erfolg der

Epimerisierung nur in einem racemischen Gemisch realisiert werden kann und des weiteren

konzentrationsabhängig ist.

Zusammenfassend ist in einer 17-Stufen Synthesesequenz eine Gesamtausbeute von 5.5%

realisiert worden. Wäre die Synthese mit dem epimerisierten Racemat durchgeführt worden, so

kann man aufgrund der vorliegenden Ergebnisse eine Gesamtausbeute von 10% berechnen, was

die Effizienz dieser Synthese verdeutlicht.

Theoretischer Teil

34

3. Synthesestudien zum Procurcumadiol

3.1 Einleitung

Die Biosynthese von Terpenen verläuft stets über die Verknüpfung aktivierter Isopreneinheiten.41

Betrachtet man die Klasse der bicyclischen Sesquiterpene, so kann eine Einteilung der

zahlreichen Naturstoffe auf wenige, charakteristische Grundgerüste erfolgen.42 Die hier vor-

liegende Synthesestudie beschäftigt sich mit sesquiterpenoiden Naturstoffen, die ein Hydro-

azulensystem vom Guaian-Typ aufweisen. Charakteristisch an diesem trans- verknüpften [5.3.0]

Bicylus sind die 4- und 10- ständige Methylgruppen und die in Position 7 vorliegende Isopropyl-

einheit. Die potentiellen Positionen der Oxyfunktionalitäten sind in Schema 36 zu erkennen.

10

4 7

Oxyfunktionalität

Schema 36. Das Guaiangerüst und potentielles Vorkommen von Oxyfunktionalitäten in den Naturstoffen.

In der Reihe der isolierten Sesquiterpene aus Curcuma Zedoaria43 und Curcuma Longa44 sind

weitere allgemeine Merkmale zu erkennen. Charakteristisch ist die Isopropylidenseitenkette in

Position 7 und die in Position 8 vorhandene Carbonylgruppe, die als Keton oder aber als cyc-

lisches Halbacetal vorliegen kann.

Procurcumadiol-Synthesestudien

35

HOHO

O

H

OH

H

OOH

H

O

HHO

O

H

HHO

O

H

OH

H

O

Procurcumadiol (91) 4-Epicurcumenol Curcumenol (92)

Procurcumenol Isoprocurcumenol Isocurcumenol (93)

Schema 37. Curcuma Naturstoffe.

Die Doppelbindung in Position 9 ist im Ring eingebettet oder aber exocyclisch, welches die iso-

Reihe der Curcumaterpene eröffnet. Die Methylgruppe in Position 4 zeigt zwei mögliche Konfi-

gurationen, die R-Konfiguration stellt die Reihe der epi-Curcumaterpene dar. Es sind auch

Derivate bekannt, die über zusätzliche Oxyfunktionalitäten an den Positionen 4, 5, 7, 10 und 12

verfügen.45

HO

O

H

HHO

O

H

O

OH

HHO

O

HHO

Guaiaen-epoxid Zedoarondiol Isozedoarondiol

Schema 38. Curcuma Naturstoffe mit zusätzlichen Oxyfunkionalitäten.

Die pharmakologische Wirkung dieser Stoffklasse ist seit langem bekannt. In der chinesischen

traditionellen Medizin ist Gajutsu ein Begriff, eine Essenz, die zur Behandlung von Entzün-

dungen verwendet wurde und wird.46 Des weiteren sind antimikrobische, antimutagene und cyto-

toxische Wirkungen beschrieben.47 Allgemein fördert diese Essenz die Blutzirkulation und das

körperliche und geistige Wohlbefinden der behandelten Personen. Da eine Vielzahl von Ver-

bindungen in der verabreichten Essenz vorliegen, sind Extraktion und Isolierung von einzelnen

Sesquiterpenen für die spezifische pharmakologische Wirkung im Hinblick auf die Entwicklung

Theoretischer Teil

36

neuartiger Medikamente erforderlich. Für die Evaluierung neuer Indikationen und Derivati-

sierungen der Naturstoffe sind stereospezifische Synthesen außerordentlich wichtig. Obwohl die

Reihe der Curcuma-Sesquiterpene biologisch aktive Verbindungen darstellt, sind keine Total-

synthesen von Curcumenol, epi-Curcumenol, iso-Curcumenol und Procurcumadiol publiziert.

3.2 Synthesezugänge zu Hydroazulengerüsten

Eine biomimetische Synthese ausgehend von Dehydrocurdion 94 zu Curcumenol 92 und

Isocurcumenol 93 ist von Fukazawa et al. beschrieben. Dehydrocurdion wird aus allen Rhizomen

isoliert und gilt als biologischer Vorläufer der Curcumaterpene. Behandelt man das Dion 94

basisch, so entsteht Curcumenol und unter pyrolytischen Bedingungen wird ausschließlich Iso-

curcumenol isoliert.48

OH

H

O

OH

H

O

O

O

a

b

92

93

94

a. Hydroxid, b. ∆.

Schema 39. Biomimetische Semisynthese von Curcumenol und Isocurcumenol.

Eine de novo Synthese von Chiu et al. ist in Schema 40 dargestellt.49 Das Synthesekonzept zum

Aufbau von Perhydroazulenen wurde mittels einer intramolekularen Tandem Carben-Cyclo-

additions-Sequenz realisiert, die ausgehend von 95 und 96 unter Rhodium-Katalyse einen Zugang

zum funktionalisierten Bicyclus liefert.50 Weitere Transformationen sollen dann zu 4-Epicurcu-

menol und Curcumol führen.


37

OH

H

O

CH2N2

O

O

CH2N2

O

O

OH

H

O

O

H

O

O

H

Oa

a

95

96

a. Rh2(OAc)4. Metallcarbenbildung, intramolekulare Cyclisierung unter Ausbildung eines Carbonylylids und

folgende [3+2]-Cycloaddition.

Schema 40. De novo Synthese nach Chiu et al.

Neue Synthesezugänge zum Aufbau der Perhydroazulengrundstruktur sind im folgenden zu-

sammengefaßt. Die Arbeitsgruppen von Tius,51a Mehta,51b Snider51c und Danishefsky51d sind an

der Synthese von Guanacastepen A (97) interessiert, einem Tricyclus mit einer Hydroazulen-

struktur, der eine hohe Aktivität gegenüber Methicillin resistenten Staphylococcus aureus und

den Vancomycin resistenten Entereococcus faecium aufweist.52

Theoretischer Teil

38

OHCO

AcOOH

OO

O

Br

O

Br

H3CO H3CO

a

b

c

97

a. RCM (Grubbs I), b. RCM (Grubbs II), c. RCM (Grubbs I).

Schema 41. Guanacastepen A Synthesen.

Sowohl Mehta et al., als auch Tius et al. und Snider et al. nutzen die Ringschlussmetathese zum

Aufbau des 7-Rings des Hydroazulens. Das Synthesekonzept zum Aufbau des Hydroazulens

durch Ringschlussmetathese ist bei den genannten Synthesen gleich, jedoch variieren die

Metathesevorläufer.

Danishefsky et al. verwenden einen intramolekularen Angriff eines Vinylanions an der Keto-

gruppe eines Cyclopentanons um das Grundgerüst zu synthetisieren.

O

I

97

OH

Schema 42. Hydroazulensynthese nach Danishefsky et al.

Ein allgemeiner Zugang zu Hydroazulenen ist die Verwendung von Cycloadditionen, die von


39

Lee, Wender und Trost entwickelt wurden. Lee et al. nutzen eine [5+2] Cycloaddition eines

Oxidopyryllium-Ions mit Allen zum Aufbau des Bicyclus.53

O

OBn

OTBSO

O

O

AcOTBSO

O

OTBS

BnO Oa b

a. DBU vermittelte Oxidopyryllium-Ion Bildung, b. [5+2]-Cycloaddition.

Schema 43. Hydroazulensynthese nach Lee et. al.

Die Synthese von (+)-Aphanamol 98 wurde in der Arbeitsgruppe von Wender durch eine [5+2]

Cycloaddition von einer Allenfunktionalität und Vinylcyclopropan realisiert.54

H

OH

O

H

OBnOBn

a

98

a. [Rh(CO)2Cl]2 katalysierte [5+2]-Cycloaddition.

Schema 44. (+)-Aphanamol Synthese nach Wender et al.

Trost et al. entwickelten zwei unterschiedliche Synthesestrategien zur Darstellung des Hydro-

azulengerüstes (Schema 45). Ein Syntheseweg durchläuft eine Ruthenium-katalysierte [5+2]

Cycloaddition eines Alkins mit einem intramolekular vorhandenen Vinylcyclopropan55a,c und der

andere Zugang wird durch eine Palladium-katalysierte TMM (Trimethylenmethan) [3+2] oder

[3+4] Cycloaddition ermöglicht.55d

Theoretischer Teil

40

CH3O2CCH3O2C

CH3O2CCH3O2C

CHOH

H

OTIPS

R

HHCH3O2CCH3O2C

a

b

X

X

R

R

X

R

X

R

c

d

a. R = CH2OTIPS, b. R = CHO (Kontrolle der Regioselektivität durch den Substituenten), c. [3+2]-Cyclo-

addition, d. [3+4]-Cycloaddition (R = undefiniert).

Schema 45. Hydroazulensynthesekonzepte nach Trost et al.

Eine weitere Anwendung der Trimethylenmethan Cyclisierungsstrategie ist von Little et al. ent-

wickelt worden. Sie verwenden kein TMM-Fänger in Form einer Cycloaddition, sondern

generieren das Hydroazulensystem in einer Atomtransfer-Cyclisierung.56


41

NN

O

MeO2C

OMeHO

O

OMe

HOCO2Me

H

O

HHO

MeO2C

OMe

a b

a. Diradikalbildung, b. Atomtransfer-Cyclisierung.

Schema 46. TMM Cyclisierungsstrategie nach Little et al.

Ein elegantes Synthesekonzept zum Aufbau von Hydroazulenen ist die Generierung von

Radikalen, die über Dominoprozesse den Bicyclus liefern. Die Alismol Synthese (99) von Lange

et al. durchläuft eine Radikal-Fragmentierung-Eliminierungssequenz als Dominoreaktion.57

OO

OCS2Me

H

H

CH2I

HO

O

H

H

H

HMeHO

a b 99

a. Bu3SnH, AIBN, ∆, b. Ketalspaltung, Grignard-Reaktion.

Schema 47. Alismol Synthese nach Lange et al.

Einen Aufbau des Hydroazulensystems über ein substituiertes Cyclopentanon und einer

folgenden radikalischen Cyclisierung-Fragmentierungs-Sequenz zur Ringerweiterung ermög-

lichten Goto et al. eine Formalynthese der Damsinischen Säure (100).58b

Et3SiO OR

OO

OR

OSiEt3 H

OHO2Ca

100

a. Ph3SnH, AIBN, ∆.

Schema 48. Formalsynthese der Damsinischen Säure nach Goto et al.

Theoretischer Teil

42

Overman et al. verwenden eine Prins-Pinacol-Reaktion zur Darstellung eines cis-verknüpften

Hydroazulengerüstes.59

OH

H

R

SPhSPh

TMSO

a

a. Dimethyl(methylthio)sulfoniumtetrafluoroborat (DMTSF) vermittelte Prins-Pinacol-Reaktion.

Schema 49. Synthesezugang zu cis-verknüpften Hydroazulengerüsten.

Sorensen et al. berichten über eine intramolekulare [2+2] Photocycloaddition und anschließender

Fragmentierung und Abfangen des intermediär gebildeten Enols mit elektrophilem Selen.60

OO

O PMPO

O

O PMP

O

OPMP

OSePha b

a. [2+2]-Photocycloaddition (hv), b. SmI2, PhSeBr.

Schema 50. Synthesekonzept [2+2] und Enolbildung.

Die Pauson-Khand-Reaktion,61a transannulare Cyclisierung von cyclischen Decanonen,61b trans-

annulare Michael-Additionen61c,d stellen weitere Synthesezugänge zu Hydroazulenen dar.

3.3 Synthesekonzept

Der Aufbau des [5.3.0] Bicyclus sollte durch eine modifizierte de Mayo-Reaktion und einer

Ringschlussmetathese erfolgen. Die de Mayo-Reaktion ermöglicht einen Zugang zu einem funk-

tionalisierten Cycloheptanonderivat und die Ringschlussmetathese sollte den 5- Ring des

Bicyclus aufbauen.


43

3.3.1 Die de Mayo-Reaktion

Die de Mayo-Reaktion ist eine Reaktionssequenz unter Anwendung einer [2+2] Photocyclo-

addition zwischen Enolethern aus 1,3-Diketonen und Olefinen mit anschließender Fragmen-

tierung des Photoadduktes durch eine Retroaldolreaktion. Die Reaktion weist eine hohe Flexibili-

tät bezüglich der Reaktionspartner auf und ermöglicht die Darstellung verschiedener Carbo-

cyclen. Sowohl intermolekulare als auch intramolekulare Reaktionen sind beschrieben (Schema

51).62

O

OR FGn

O

nOR FG

O

n FGO

a b+

a. [2+2]-Photocycloaddition, b. Retroaldolreaktion.

Schema 51. Die de Mayo-Reaktion.

Weitere Entwicklungen dieser Reaktion sind Aza-Varianten63 und im Hinblick auf stereospezi-

fische Synthesen, enantioselektive64 de Mayo-Reaktionen. Die Darstellung des AB-Ringsystem

von Taxol wurde in unserem Arbeitskreis entwickelt und zeigt die Verwendung des Enolcarbo-

nates 101 eines substituierten Cyclohexan-1,3-dions in einer [2+2] Photocycloaddition mit Allen,

Epoxidierung der exocyclischen Methyleneinheit und basenkatalysierter Retroaldol-Fragmen-

tierungsreaktion zum [5.3.1] Undecansystems 102.65b

O

O

O

O

OO

O

O

O

O

OO

O

O

OH

O

a b

101 102

a. [2+2]-Photocycloaddition, b. Epoxidierung, Retroaldolreaktion-Fragmentierung (KOtBu).

Schema 52. AB-Ringsystemsynthese von Taxol nach Blechert et al.

Wenn anstelle eines Cyclohexan-1,3-dions ein Cyclopentan-1,3-dion 103 zur Darstellung des

Enolcarbonates 104 verwendet wird, können Cycloheptandione dargestellt werden. Eine modi-

Theoretischer Teil

44

fizierte de Mayo-Reaktion liefert den Zugang zu substituierten Cycloheptandion-Derivaten. Die

Retroaldolreaktion wird durch Palladium (0) eingeleitet, so dass nach erfolgter Fragmentierung

das resultierende Enolat 105 mit dem Allylpalladiumkation elektrophil abgefangen werden

kann.66

O

O

O

O

O

O O

O

O

O

O

O

Pda b

c

104 105

+

106 107

103Pd0:

a. [2+2]-Photocycloaddition, b. Pd(PPh3)4-katalysierte Fragmentierung, c. Abfang des Enolats und

Isomerisierung der exocyclischen Doppelbindung.

Schema 53. Modifizierte de Mayo-Reaktion.

Dieser neuartige de Mayo-Dominoprozess weist eine hohe Atomökonomie auf. Ein Nachteil

dieser Reaktion ist eine Palladium-katalysierte Isomerisierung der exocyclischen Doppelbindung

in Konjugation zur Ketofunktion, wobei von den beiden möglichen Enonen das höher sub-

stituierte und somit das thermodynamisch stabilere Enon 107 ausschließlich gebildet wird

(Schema 53).

3.3.2 Die Olefinmetathese

Unter den metallkatalysierten Kupplungsreaktionen stellt die Ruthenium-katalysierte Bindungs-

knüpfung in Form der Metathesereaktion eine besonders in den letzten Jahren intensivst

untersuchte Reaktion dar.67 Bei dieser Reaktion werden zwei Doppelbindungen meist unter

Ethylenabspaltung verknüpft. Man kann diese Reaktion in verschiedene Kategorien unterteilen:

Ringschlussmetathese (ring closing metathesis, RCM), Ringöffnungsmetathese (ring opening


45

metathesis, ROM), Ringöffnungsmetathesepolymerisation (ring opening metathesis poly-

merization, ROMP) und die acyclische Dien-Metathesepolymerisation (acyclic diene metathesis

polymerization, ADMET). Die hier als Schlüsselschritt verwendete Ringschlussmetathese (RCM)

stellt besondere Anforderungen an den verwendeten Katalysator. Es soll eine Ringschluss-

metathese zur Darstellung eines 2-Methyl-cyclopent-2-ens (trisubstituierte Doppelbindung) in

Gegenwart einer ungeschützten Alkoholfunktionalität realisiert werden. Die Metathesekata-

lysatoren sind Metallalkylidenkomplexe, die sich in der Reaktivität und Toleranz gegenüber

funktionellen Gruppen erheblich unterscheiden (Schema 54).68

RuPCy3

PCy3

ClCl

MoN

R2MeCO

R2MeCOPh

R

Ru

PCy3

ClCl

NN MesMes

Ph

112108: R = CF3109: R = Me

110: R = Ph111: R = CHCPh2

Schema 54. Metathese-Katalysatoren.

Die von Schrock et al. entwickelten Molybdänkomplexe 108 und 109 weisen eine deutlich

höhere Aktivität im Vergleich zu den Rutheniumkatalysatoren 110 und 111 auf und ermöglichen

damit die Umsetzung substituierter, sterisch gehinderter Substrate. Ein entscheidender Nachteil

ist die Intoleranz gegenüber einer Reihe von Funktionalitäten wie Amide, Ester, Ketone und

Alkoholen. Die von Grubbs et al. entwickelten Rutheniumkomplexe der ersten Generation 110

und 111 weisen ein gegenteiliges Verhalten auf. Sie können keine substituierten Doppel-

bindungen kuppeln, aber ihre Toleranz gegenüber polaren funktionellen Gruppen ermöglicht eine

breite Anwendung in der organischen Synthesechemie. Eine entscheidende Weiterentwicklung

der Katalysatoren ist von Grubbs et al., Nolan et. al. und Herrmann et. al. realisiert worden.69

Aufgrund einer Reihe von systematischen Studien wurden die Einflüsse der Liganden auf

Toleranz gegenüber Funktionalitäten und insbesondere die Aktivität in der Metathesereaktion

untersucht. Das Ergebnis dieser Studien war die Entwicklung von N-heterocyclischen Carbenen

(NHCs). Der Grubbs-Katalysator der zweiten Generation (112)70 zeigt eine deutliche Ver-

besserung im Bezug auf Reaktivität und Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen. Wie wichtig

solche Untersuchungen und die damit einhergehende Weiterentwicklung von Katalysatoren sind,

Theoretischer Teil

46

zeigt sich auch in der Synthesestudie zu Procurcumadiol 91. In den Vorarbeiten von M.

Schneider und O. Helmer wurde die Ringschlussmetathese mit dem Molybdänkomplex 108

erreicht, während der Rutheniumkomplex 111 keine Umsetzung ergab. Da der Schrock-Kata-

lysator 108 nicht in Gegenwart von Alkoholen zum Einsatz kommen kann, musste der vor-

handene tertiäre Alkohol geschützt werden, wobei in Vorarbeiten nur der PMB-Ether erfolgreich

eingeführt werden konnte (Schema 55).71

O O

HO

O O

PMBOH

O O

PMBO

[111]

[108] [108]

113 114 115

keine RCM

Schema 55. Vorarbeiten zur Synthese von Procurcumadiol.

In weiteren Experimenten konnte weder ein Entschützen des PMB-Ethers noch eine Deketa-

lisierung von 115 nach erfolgter Metathesereaktion realisiert werden, die Synthesen blieben

unvollendet. Die Verwendung des Rutheniumkatalysators der zweiten Generation (112) sollte

den Ringschluss des ungeschützten Alkohols 113 ermöglichen und damit einen neuen Weg zur

Darstellung von Hydroazulen-Naturstoffen eröffnen.

3.3.3 Das Hydroazulengrundgerüst 116

Ausgehend vom Bicyclus 116 ist ein Zugang zu mehreren Curcumaterpenen denkbar (Schema

56). Eine besondere Rolle spielt die Hydroxygruppe in Position 5. Sie könnte als Ankergruppe

für Reagenzien und Katalysatoren dienen, um die Doppelbindung in Allylstellung zu funktionali-

sieren bzw. zu defunktionalisieren. Über eine stereospezifische Epoxidierung mit anschließender

Hydridöffnung ließe sich das Procurcumadiol 91 darstellen. Eine Syntheseroute über eine stereo-

spezifische Hydrierung mit dem Ru-BINAP Katalysator nach Noyori könnte – je nach Wahl des

Liganden – den Zugang zum Curcumenol 92 und dem 4-Epicurcumenol liefern.72 Eine weitere

Möglichkeit zur Darstellung des 4-Epicurcumenols könnte das Aufbringen einer geeigneten

sterisch anspruchsvollen Schutzgruppe an der Hydroxygruppe und eine folgende Boranaddition-

Reduktionssequenz sein.73 Bei einer Reduktion der Doppelbindung ist die exocyclische


47

Methyleneinheit in Homoallylstellung zu beachten, die Probleme bezüglich der Regio- und

Chemoselektivität erwarten lässt. Diese Problematik könnte durch eine Deketalisierung und

Doppelbindungsisomerisierung zum konjugierten Enon vermieden werden.

O O

HOH

O

O

OH

H

O

O

OH

H

O

O

OH

H

OH

91

92

epi-92 117116

Schema 56. Synthesekonzept zu Darstellung verschiedener Curcuma Naturstoffe.

3.4 Retrosynthese

Ein geeigneter Vorläufer von Procurcumadiol 91 könnte das cyclische Carbonat 119 sein. Eine

Aldolkondensation mit Aceton würde die Isopropylidenseitenkette regioselektiv einführen (118)

und eine nucleophile Spaltung des Carbonates würde die Procurcumadiolsynthese abschließen.

Das Enon 119 könnte aus dem Diol 117 durch Einführen der Diolschutzgruppe mit an-

schließender Deketalisierung und Doppelbindungsisomerisierung bewerkstelligt werden. Das

Diol 117 sollte durch stereospezifische Epoxidierung und regioselektiver Öffnung des Epoxids

mit Hydrid zugänglich sein. Der Bicyclus 116 sollte durch den zweiten Schlüsselschritt der

Synthese, eine Ringschlussmetathese, aufgebaut werden.

O

O

OH

91O

OO

O

H

118

O

OO

O

H

119

117

117 116

113

Schema 57. Retrosynthese von Procurcumadiol.

Theoretischer Teil

48

Der Metathesevorläufer sollte durch eine regioselektive Monoketalisierung mit anschließender

stereospezifischer Alkylierung der verbleibenden Carbonylgruppe dargestellt werden. Das Cyclo-

heptandion 106 könnte mit einem de Mayo-artigen Dominoprozess aus dem Allylcarbonat 104

hergestellt werden. Ein geeigneter Vorläufer sollte das 1,3-Cyclopentadion sein.

O

O

O

O O

O

113

106 104

Cyclopentan-1,3-dion

Schema 58. Retrosynthese des Cycloheptanons.

3.5 Synthese des Hydroazulengrundgerüstes71

Cyclopentan-1,3-dion konnte mit Chlorameisensäureallylester mit einer Ausbeute von 96 % zum

Allylcarbonat 120 umgesetzt werden. In einer [2+2] Photocycloaddition wurde das Allylcarbonat

bei –50°C mit einem Überschuss Allen umgesetzt. Bei dieser Reaktion wurde sowohl eine

Temperaturabhängigkeit als auch eine Abhängigkeit bezüglich des verwendeten Allen-

überschusses festgestellt. Wird die Reaktion bei –65°C durchgeführt, so wurde kaum Umsatz

gefunden. Die optimale Temperatur beträgt –50°C. Der Umsatz war mit drei Äquivalenten gering

und konnte durch einen Überschuß von 15 Äquivalenten erheblich gesteigert werden. Die somit

höchste - auf den Umsatz von bezogene - Ausbeute von 104 belief sich auf 64 %. Das Edukt und

das überschüssige Allen konnten zurückgewonnen werden.


49

O

O

O

O

O

O O

O

b c

120 104106

+ 107O

O

aCyclopentan-1,3-dion

a. K2CO3, Aceton, ClCO2C3H5, 0°C bis RT, 96 %; b. Allen, CH2Cl2, -50°C, 40 %; c. Pd2(dba)3, PPh3,

Toluol, RT, 66 %.

Schema 59. Darstellung des Cycloheptandions.

Die Ausbeute der Ringerweiterung variierte je nach Reaktionsbedingungen zwischen 45 % und

66 %. Es wurde Pd(PPh3)4 in situ durch Verwendung von 1 mol-% Dipalladium-tris-

(dibenzylidenaceton) und Triphenylphosphin hergestellt. Eine 0.1-M Lösung von Edukt in Toluol

wurde langsam zur Katalysatorlösung zugetropft. Da bei dieser Reaktion die palladiumkata-

lysierte Isomerisierung zum Enon 107 als Folgereaktion auftreten kann, musste nach beendeter

Ringerweiterung und Allylierung der Katalysator schnell entfernt werden. Nach erfolgter Zugabe

von 104 wurde die Lösung bei Raumtemperatur gerührt bis keine CO2-Entwicklung mehr

detektiert wurde. Eine Verlängerung der Reaktionszeit um fünf Minuten und Filtration über

Aktivkohle und Kieselgel, um den größten Teil des aktiven Katalysators zu zerstören,

ermöglichte eine Ausbeutesteigerung von 55 % auf 66 %. Es sollte darauf hingewiesen werden,

dass die Ansätze mit maximal zwei Gramm Edukt durchgeführt wurden, da größere Mengen zu

einer schlechteren Ausbeute führten. Die regioselektive Ketalisierung wurde unter genau einzu-

haltenden Lewis-sauren Bedingungen durchgeführt. Je 1.50 g 106 wurden 20 Tropfen TMSOTf

zugesetzt, als Ketalisierungsreagenz diente aktiviertes Ethylenglykol. Es wurde in einem

Temperaturbereich von –70°C und –20°C gearbeitet, wobei durch GC-MS Reaktionsverfolgung

festgestellt wurde, dass die Ketalisierung bei –40°C einsetzte. Die Umsetzung von mehreren

Gramm an 106 beeinflusste die Selektivität nicht. Die anschließende Alkylierung mit der Vinyl-

lithiumverbindung von 2-Brom-1-propen führte bei –78°C zu einem nahezu quantitativen Umsatz

zum gewünschten Metathese-Vorläufer 113.71

Theoretischer Teil

50

ba

O O

HOH

O O

HO

113O O

O

121 116

c106

a. TMSOTf, TMSOCH2CH2OTMS, CH2Cl2, -40°C, 62 %; b.tert-BuLi, 2-Bromprop-1-en, CH2Cl2, -78°C,

85 %; c. [Ru], Toluol, 120°C, 52-75 %.

Schema 60. Ringschlussmetathese.

Die Metathesereaktion verlief in 75 % Ausbeute zum gewünschten Hydroazulensystem 116.

Optimierungsversuche zur Ausbeutesteigerung blieben erfolglos. Der Wechsel von Dichlor-

methan zu Toluol als Lösungsmittel sollte durch eine damit einhergehende Temperaturerhöhung

von 45°C auf 120°C die Bildung des gespannten Bicyclus energetisch forcieren, der erhoffte

Effekt blieb jedoch aus. Die Variation der Katalysatormenge von 1 mol% auf 5 mol% erhöhte die

Ausbeute an Bicyclus 116. Wird die Reaktionszeit von vier Stunden auf 18 Stunden erhöht,

kommt es zu Nebenreaktionen. Um Nebenreaktionen zu verhindern, wurde die Reaktion nach

vier Stunden abgebrochen und das verbliebene Edukt zurückgewonnen.

3.5.1 Synthesewege zum Enon

Ausgehend von 116 sind mehrere Synthesewege zum Procurcumadiol denkbar. Da ein Allyl-

Homoallylsystem bezüglich der Alkoholfunktionalität vorliegt, wurde versucht, die exocyclische

Doppelbindung nach Deketalisierung von 116 in Konjugation zu isomerisieren (Schema 61).


51

a116

HOH

122O

H

123HO

Oaund

oderEliminierung des Alkohols

und Folgeprodukte

a. HCl, THF, RT, 66%.

Schema 61. Deketalisierungsexperimente.

Das Verwenden von Standardbedingungen zur Deketalisierung von 116 lieferte ein unerwartetes

Ergebnis. Nach Zugabe einer katalytischen Menge von Säure wurden innerhalb von zehn

Minuten neue Produkte gebildet, die aufgrund der gleichen Polarität als Gemisch vermessen

wurden. Im 13C-Spektrum wurde die vorhandene Ketalstruktur durch die Signale bei 64.3 ppm

und 64.4 ppm eindeutig nachgewiesen. Des weiteren konnte kein typisches Signal für ein Keton

gefunden werden. Dieser Befund liefert eindeutige Hinweise für eine andere Reaktion, die unter

sauren Bedingungen abläuft. Der wohl eindeutigste Hinweis ist das Fehlen des Signals für den

tertiären Alkohol im Bereich von 76-95 ppm, was eine sauer katalysierte Eliminierung vermuten

lässt. Die Produkte sind nicht weiter analysiert worden, da diese Syntheseroute in eine Sackgasse

führt.

Die Möglichkeit zwischen den beiden oxidierbaren Doppelbindungen zu unterscheiden, sollte

durch eine elektronische Differenzierung realisiert werden, da die Doppelbindung eines Enons im

Vergleich zur vorhandenen allylischen Doppelbindung elektronenärmer und somit gegenüber

Elektrophilen als reaktionsträger einzustufen ist. Da in den Vorarbeiten eine Deketalisierung am

Metathesevorläufer zu einem nicht trennbaren Produktgemisch der Doppelbindungsisomere

führte, sollte vor der Entschützung die exocyclische Doppelbindung bereits einer Isomerisierung

ausgesetzt werden.71 Der Wilkinson-Katalysator eignet sich für solche Transformationen, da die

thermodynamisch stabilere Doppelbindung favorisiert wird.74 Im hier vorliegenden Fall konnte

nur ein Isomerengemisch erhalten werden, und es wurde ein anderer Syntheseweg beschritten.

Theoretischer Teil

52

a,b116

O O

HOH

124OH

HO

O O

OH

125OH

O

c

O

126

OH

O

O

H119

O

O

O

a. VO(acac)2, tert-BuOOH, CH2Cl2, 0°C; b. LAH, THF, 0°C bis 70°C; c. Carbonyldiimidazol, Toluol,

120°C; d. FeCl3, CH2Cl2, RT, 32 % (a-d).

Schema 62. Überoxidation-Eliminierungsstrategie.

Eine Oxidation von beiden Doppelbindungen sollte nach erfolgter regioselektiver Epoxidöffnung

mit Hydrid zwei zusätzliche tertiäre Alkoholfunktionalitäten in das Molekül einführen. Eine

Fixierung der 4,5-Hydroxygruppen über ein cyclisches Carbonat sollte eine anschließende saure

Deketalisierung und eine damit einhergehende Eliminierung zum Enon 119 ermöglichen. Diese

Reaktionssequenz lieferte jedoch ausschließlich das Produkt 126. Da die Strategie, das Bisepoxid

für die Synthese nutzbar zu machen, nicht das gewünschte Enon 119 ergab, wurde versucht, eine

chemoselektive Epoxidierung zu entwickeln. Die Epoxidierung mit Vanadiumacetylacetonat

wurde gewählt, da dieser Katalysator gegenüber der nach Sharpless entwickelten Epoxidierung

nicht hergestellt werden musste, was im Hinblick auf Optimierungsversuche sinnvoll erschien.75

Die Differenzierung der Doppelbindungen ist der Literatur nach bei beiden Epoxidierungs-

katalysatoren identisch und ein Verhältnis von 5:1 Allyl/Homoallyldoppelbindung wurde be-

schrieben und experimentell bestätigt.76 Ein anfängliches Verhältnis von 3:1 bei Raumtemperatur

konnte durch Durchführung der Epoxidierung bei 0°C auf 5:1 optimiert werden.76c Eine weitere

Temperaturerniedrigung beeinflusste das Verhältnis nicht. Die Epoxide wurden getrennt und 127

wurde mit LAH reduktiv zum Alkohol 117 geöffnet. Diese Epoxidöffnung erfolgte regioselektiv

(Schema 63).77


53

ba116

O O

HOH

127

O

117

O O

OH

128

O

c

O

dO

H

119

OO

O

a. VO(acac)2, tert-BuOOH, CH2Cl2, 0°C, 65 %; b. LAH, THF, 0°C bis 70°C, 81 %; c. Carbonyldiimidazol,

Toluol, 120°C, 68 %; d. FeCl3, CH2Cl2, RT, 64 %.

Schema 63. Sequentielle Funktionalisierung des Hydroazulengerüstes.

Auf der Stufe des Diols 117 wurde zunächst versucht eine Deketalisierung zu testen, um

sicherzustellen, ob auch hier eine Eliminierung abläuft, oder aber bei diesem Molekül eine andere

Reaktivität zu verzeichnen ist. Dies ist nicht abwegig, da bei der Eliminierungsreaktion von 116

ein Allylkation formuliert werden kann, und durch diese Stabilisierung des Intermediates, der

Reaktionsweg gelenkt werden könnte. Wird 117 den Standardbedingungen der Deketalisierung

ausgesetzt, so wird keine Eliminierung, sondern eine intramolekulare Halbacetalbildung fest-

gestellt (Schema 64).

Um die geplante Isomerisierung der verbliebenen

Doppelbindung in den Ring zu gewährleisten, muss demnach

die Hydroxygruppe in Position 5 geschützt werden, da diese

Halbacetalbildung zu 129 eine Isomerisierung der exocyc-

lischen Doppelbindung und vor allem die noch durchzu-

führende Aldolkondensation erschweren würde. Das Auf-

bringen von Schutzgruppen an tertiären Alkoholen ist aus

sterischer Sicht keine leichte Aufgabe, es konnte aber unter Modifizierung des Standard-

protokolls die Einführung eines cyclischen Carbonates über das Staab-Reagenz erfolgreich

durchgeführt werden.78 Die folgende Deketalisierung von 128 gelang problemlos. Es wurde, wie

in den Vorarbeiten beschrieben, ein Produktgemisch aus Enon 119 und nichtkonjugiertem Keton

130 detektiert. Diese Mischung wurde ohne Trennung der Isomere mit DBU versetzt, um den

Anteil an Keton 130 zu isomerisieren. Erstaunlicherweise wurde anstelle des Enons 119 ein

H

129

O

HO

a117

HO

a. HCl, THF, H2O, RT

Schema 64. Halbacetalbildung.

Theoretischer Teil

54

anderes Hauptprodukt (131) gebildet. Das Fehlen der Carbonatschutzgruppe und das Auffinden

eines neuen quartären Kohlenstoffzentrums lieferten Hinweise auf eine Eliminierungsreaktion

(Schema 65). Da DBU die Eigenschaft einer starken Base mit geringer Nucleophilie besitzt,

sollte eine Entschützung des Carbonates ausgeschlossen werden. Die Ursache dieser un-

erwünschten Eliminierung sollte untersucht werden und es lag die Vermutung nahe, dass im

Enon 119 der Brückenkopfwasserstoff eine durch Konjugation zur Carbonylgruppe erhöhte

Acidität aufweist.

131

OH

O

O

H130

O

Ob b keine

Reaktion

O

O

O

O

H128

O

O

a+ 119

a. HCl, THF, RT, b. DBU, CH2Cl2, RT.

Schema 65. Einfluss der C-H-Acidität.

Wurde das Ketal 128 mit DBU in Dichlormethan behandelt, wurde keine Eliminierung

beobachtet. Dieses Kontrollexperiment beweist eindeutig die Anfälligkeit des Enons 119

gegenüber basischen Bedingungen. Die gewählte Schutzgruppe fördert sogar die Eliminierungs-

reaktion, da CO2 als eine der besten Abgangsgruppen generiert wird. Dieses bereits hier auf-

tretende Problem wurde nach dieser Erkenntnis auch bei der letzten Reaktion, der nucleophilen

Entschützung des cyclischen Carbonates erwartet, aber im Hinblick auf eine Reihe von

Entschützungsprotokollen wurde die Synthese zunächst weitergeführt. Da unter basischen Be-

dingungen der Zugang zu Enon 119 nicht möglich war, wurden weitere Reaktionsbedingungen

zur Deketalisierung und Isomerisierung von 128 getestet. Eisen(III)chlorid ist als Lewissäure

besonders zur Deketalisierung unter milden Bedingungen geeignet und isomerisiert darüber

hinaus die Doppelbindung zum Enon 119.79 Es sollte hier aber darauf hingewiesen werden, dass

eine Reaktionszeit von länger als drei Stunden auch zur Eliminierung des Carbonates führt.


55

a128

OH

OO

O

OH

132

OO

O

b c

133

HO

Ob

134

OH

O

119

a. FeCl3, CH2Cl2, 50°C, 30 min., 64 %; b. HMDS, THF, BuLi, -78°C, dann 119, 1 h, ZnCl2, Aceton, -78°C,

2h, auf 0°C, MsCl, NEt3, 2h; c. KCN, MeOH, RT, oder K2CO3 in MeOH, RT.

Schema 66. GC-MS Experimente.

Die letzten beiden Reaktionschritte zur Vollendung der Synthese sollten eine Aldolkondensation

mit Aceton und die Entschützung der Alkoholfunktionalitäten sein. Für die Aldolkondensation

wurde Disilazid als sterisch anspruchsvolle Base bei –78°C verwendet und das Aceton wurde bei

dieser Temperatur zugegeben und mit Zinkchlorid als Lewissäure aktiviert. Das verwendete

Protokoll sieht vor, nach erfolgter Aldolreaktion in situ eine Eliminierung mit Mesylchlorid in

Gegenwart von Triethylamin durchzuführen.80 In einem Testansatz zur Aldolkondensation

konnte ein Produkt isoliert werden, welches in Übereinstimmung mit den analytischen Daten zu

134 bestimmt wurde. Es konnte in GC-MS Experimenten bei der Durchführung der

Aldolkondensation das Kondensationsprodukt 132 nachgewiesen werden. Eine anschließende

Entschützung der Hydroxygruppen wurde mit diesem Reaktionsgemisch untersucht. Wie

eingangs diskutiert, sind Nucleophile, wie Hydroxid, aufgrund der Eliminierungsreaktion nicht

geeignet, was experimentell bestätigt werden konnte. Mikroansätze mit Cyanid oder Kalium-

carbonat in Methanol ergaben bei Raumtemperatur kaum Umsatz, während bei einer Tempera-

turerhöhung auf 50°C Hinweise auf Eliminierungsreaktion zu 133 gefunden wurden. Es konnte

kein Massenpeak von Procurcumadiol gefunden werden.43a An Stelle des erwarteten Massen-

peaks (250) wurde ein Massenpeak (232) gefunden. Man könnte zunächst annehmen, dass unter

Theoretischer Teil

56

den GC-MS-Bedingungen dieser Peak einfach unter Austritt eines weiteren Wassermoleküls auch

von 91 entstehen könnte und somit der Naturstoff gebildet wurde, allerdings sprechen folgende

Argumente dagegen: Behandlung mit Hydroxid führt zum 232 Peak, vor allem bei erhöhter

Temperatur, bei allen verwendeten Nucleophilen scheint eine Temperaturerhöhung diese

Produktbildung zu fördern. In der Publikation zur Isolierung von Procurcumadiol wurde leider

kein MS-Fragmentierungsmuster angegeben, so dass ein wichtiger Vergleich des Zerfallsmusters

fehlt.

Die Vollendung der Synthese von Procurcumadiol 91 konnte im Rahmen dieser Dissertation

nicht erzielt werden.

3.6 Fazit und Ausblick

Das Hydroazulengrundgerüst der Naturstoffe der Curcuma Reihe konnte in einer 6-Stufen

Sequenz unter Anwendung einer modifizierten de Mayo-Reaktion und einer Ringschluss-

metathese als Schlüsselschritte hergestellt werden. Die in diesem System vorhandenen Funktio-

nalitäten bieten die Möglichkeit über verschiedene Transformationen mehrere Naturstoffe zu

synthetisieren, was diesen Synthesezugang besonders attraktiv macht. Das Ziel, den höchst

funktionalisierten Naturstoff, das Procurcumadiol, darzustellen, wurde durch die unerwartete

Reaktivität der Carbonatschutzgruppe in Form der Eliminierungsreaktion verhindert. Das Prinzip

der Lenkung von Reagenzien und Katalysatoren über eine bereits im Molekül vorhandene

Funktionalität wurde erfolgreich am Beispiel der 5-Hydroxygruppe durch eine stereospezifische

Epoxidierung des Allylalkohols demonstriert. Die geringe Chemoselektivität der Epoxidierung

konnte nicht optimiert werden. Dieses Problem sollte hingenommen werden, da aufgrund von

Vorarbeiten mögliche Synthesewege zur Problemlösung zu einer längeren Sequenz führen wür-

den und aufgrund der Reaktivitäten dieses Systems denkbare Alternativen durch Experimente

ausgeschlossen wurden. Die Wahl der hier verwendeten Diolschutzgruppe ist nach den

experimentellen Befunden als eindeutig ungeeignet anzusehen, da die Anfälligkeit auf Elimi-

nierung sowohl unter basischen als auch sauren und lewissauren Bedingungen die weiteren

Transformationen erschwert, vor allem aber die Entschützung im letzten Reaktionsschritt in der

Wahl der Reagentien erheblich einschränkt. Eine Vollendung dieser Synthese unter Einhalten


57

dieses Syntheseweges sollte durch Aufbringen einer geeigneten Schutzgruppe möglich sein. Der

Vorschlag, die von Corey eingeführte Silylschutzgruppe für 1,2- oder aber 1,3- Diole scheint

sinnvoll (Schema 67).31

O O

OH

135

OSiR

R117

OH

136

OSiR

R

O

OH

137

OSiR

R

O

OH

139

OSiR

R

O

138 91

Schema 67. Wechsel der Schutzgruppe.

Die Voraussetzung, dass die Silylfunktion unter den erforderlichen Deketalisierungsbedingungen

stabil ist, muss verifiziert werden. Alle weiteren Reaktionen sollten dann analog der hier

entwickelten Sequenz durchgeführt werden können und eine Fluorid induzierte Spaltung der

Silylgruppe würde die Synthese von Procurcumadiol abschließen.

Theoretischer Teil

58

4. Zusammenfassung der Ergebnisse

Die enantioselektive Synthese von Gilbertin 45 konnte in einer 17-Stufen Synthesesequenz aus-

gehend von Cyclohexenon realisiert werden. Die Gesamtausbeute beträgt 5.5 %. Die Stereo-

information wurde im ersten Schritt unter Verwendung der asymmetrischen Shibasaki-Michael-

Reaktion eingeführt. Die darauf folgende 5-Stufen Synthesesequenz zum geschützten 3-Hydroxy-

ethylcyclohexanon 65 wurde unter Verwendung von leicht durchzuführenden Reaktionen

entwickelt, um diesen Synthesebaustein im Multigramm Maßstab zur Verfügung zu stellen. Die

regioselektive Formylierung lieferte ausschließlich das Formylderivat 66 und ermöglichte über

eine Dianionenalkylierung mit Allylbromid die Darstellung des stereoisomerenreinen, hochsub-

stituierten Cyclohexanonderivats 67.

O 60

bCO2Me

CO2Me

aCyclo-hexenon

O

OTPS

65

c d

O

OTPS

66OH O

OTPS

67OH

O

OTPS

68PhNHN

67 e

NH O

OR

69: R= H in CF3CO2H (50%)70: R= CHO in HCO2H (65%)71: R= TPS in Toluol/pTSOH (72%)

f

+cis

a. (R)-ALB, Cyclohexenon, Dimethylmalonat, Molsieb, 0°C bis RT, 96 %; b.1) p-TSOH, Toluol,

Ethylenglykol, Rückfluss, 99 %; 2) DABCO, H2O, Toluol, Rückfluss, 66 %; 3) LAH, Et2O, Rückfluss, 97

%; 4) CH3CN, H2O, HCl, RT, 91 %; 5) Imidazol, TBDPSCl, DMF, 97 %; c. NaH, Ethylformiat, THF, RT,

78 %; d. LDA, Allylbromid, -78°C bis RT, 75 %; e. Anilin, NaNO2, HCl, NaOAc, THF, 0°C, 82 %; b. 69:

TFA, 80°C, 70: HCO2H, 80°C, 71: Toluol, PTSOH, 123°C.

Schema 68. Synthese des Tetrahydrocarbazols 71.

Die folgende Japp-Klingemann-Fischer-Indol Sequenz wurde zur Synthese des Tetrahydro-

carbazols 71 genutzt (Schema 68). Bei der Fischer-Indol-Reaktion konnten unterschiedliche

Produkte in Abhängigkeit der Reaktionsbedingungen isoliert werden. Bei der sauer-katalysierten

Zusammenfassung

59

Fischer-Indol-Reaktion war ein Verlust der zuvor erzielten trans-Konfiguration der Substituenten

des 2,3-disubstituierten Cyclohexanonderivates 67 festgestellt worden. Eine baseninduzierte Epi-

merisierung sollte die ursprüngliche trans-Konfiguration wieder herstellen. In diesem

Reaktionsschritt der Synthese ist ein unterschiedliches Verhalten der enantiomerenreinen Ver-

bindung und des Racemats festgestellt worden (Schema 69).

NH O

OTPS

NH O

OTPS

NaOMe

MeOH+

die trans-Isomere sindals Feststoff ausgefallen

rac- 71trans/cis

2:1

71 ractrans

71 enttrans/cis

2:1

NaOMe

MeOH

keineEpimerisierung

71 ractrans

71 ractrans/cis

2:1

NaOMe/MeOH

hohe Verdünnung

Schema 69. Epimerisierungsexperimente.

Wird das Racemat (rac-71) den Epimerisierungsbedingungen ausgesetzt, erhält man das trans-

konfigurierte Tetrahydrocarbazolderivat trans-71-rac, während die enantiomerenreinen Verbin-

dungen (R)-71 und (S)-71 unter den identischen Reaktionsbedingungen die trans- Konfiguration

nicht bevorzugt einnehmen. Dieses unterschiedliche Reaktionsverhalten wird durch eine

Kristallisation des trans-Racemats begründet. Wird ein Ausfallen des trans-konfigurierten

Racemats durch hohe Verdünnung in der Epimerisierungsreaktion verhindert, so wird keine Ver-

änderung des trans/cis Verhältnisses beobachtet. Das trans-konfigurierte Racemat kann in hoher

Verdünnung unter Epimerisierungsbedingungen wieder zum ursprünglichen trans/cis Gemisch

re-epimerisiert werden. Mit diesen Experimenten sind die unterschiedlichen Kristallisations-

eigenschaften von racemischen und enantiomerenreinen Verbindungen als Ursache für ein

unterschiedliches Reaktionsverhalten in diesem Fall belegt worden. Ein weiterer Hinweis wurde

durch eine Berechnungen in der Gasphase erhalten, die einen Energieunterschied von 4.18 kJ/mol

zu gunsten der cis- Verbindungen ergab; eine Energiedifferenz, die eine Bevorzugung eines

Stereoisomers nicht erwarten läßt.

Theoretischer Teil

60

Die Synthese wurde mit dem Diastereomerengemisch fortgeführt, da der letzte Reaktionsschritt

eine Trennung der Diastereomere ermöglichen sollte. Die 5-Stufen Sequenz zur Darstellung des

Cyclisierungsvorläufers beinhaltet eine oxidative Spaltung der Allyldoppelbindung, eine

reduktive Aminierung des Aldehyds 73, eine Methylierung des Ketons 74 und eine Acylierung

der vorhandenen Hydroxygruppen (Schema 70).

a

NH O

O

OTPS

73

71

+cis

b

NH O

N

OTPS

74

OH

+cis

NH OH

N

OTPS

76

OAc

+cisNH

N

OTPS

77

OAc

+cis

+c74

a. 1) NMO, OsO4, Aceton, H2O, 90 %; 2) Pb(OAc)4, Na2CO3, Toluol, RT, 95 %; b. 1) CH3NOH*HCl,

Isopropanol, H2O, Citratpuffer pH 5-6, NaCNBH3, RT, 90 %; c. 1) MeLi, THF, -60°C bis RT, 82 %; 2)

Ac2O, Pyridin, RT, 75 %.

Schema 70. Synthese des Cyclisierungsvorläufers.

Bei der Acyclierungsreaktion von 75 konnte ein Nebenprodukt 77 isoliert werden, welches durch

Eliminierung des tertiären Alkohols gebildet wird. Da beide Moleküle Vorläufer der kationischen

Dominoreaktion darstellen, konnte auf eine Optimierung dieser Acyclierungsreaktion verzichtet

werden.

Der Schlüsselschritt der Synthese sollte mit beiden Verbindungen bewerkstelligt werden. Die

Ergebnisse sind in Schema 71 zusammengefasst. Die TPS-Schutzgruppe hat sich in den Cycli-

sierungsexperimenten als ungeeignet herausgestellt. Die Umschützung in die acylierte

Verbindung 80 und deren Umsetzung in GC-MS-Experimenten konnte eine erfolgreiche Do-

minoreaktion zum Uleingrundgerüst bestätigen. Die Entschützung der Hydroxygruppe und der

Ringschluss des Tetrahydropyranrings konnten nachgewiesen werden.

Zusammenfassung

61

N

NH

ON

NH 45

NH

N

OR

OAc 76: R=TBDPS84: R=H

a

AcO

b80: R=OAc

82: R=OAc83: R=H

d

80 c e

fOH

a. TBAF, THF, RT, 93 %; b. Ac2O, Pyridin, RT; c. HCO2H, RT; d. K2CO3, MeOH; e. TFA, CH2Cl2, 50 %

(c-e); f. TFA, CH2Cl2, 61 %

Schema 71. Cyclisierungsexperimente.

Das Verwenden des freien Alkohols 84 in der Dominoreaktion lieferte den Naturstoff Gilbertin

45. Die Diastereomerentrennung konnte in diesen Reaktionen bestätigt werden.

In der Synthesestudie zur Darstellung von Procurcumadiol 91 konnten 11-Reaktionsschritte der

13-Stufen Sequenz realisiert werden. Ausgehend von 1,3-Cyclopentandion konnte das Cyclo-

heptanonderivat 106 unter Verwendung einer modifizierten de Mayo-Reaktion aufgebaut werden.

Die teilweise ablaufende palladiumkatalysierte Isomerisierung der Doppelbindung (107)

erforderte eine Optimierung dieser Reaktion. Die regioselektive Ketalisierung von 106 ermög-

lichte die Alkylierung der verbleibenden Ketofunktionalität. Dieses Trien 113 wurde über eine

Ringschlussmetathese unter Verwendung des Grubbs II Katalysators in das Hydroazulengrund-

gerüst überführt (Schema 72).

Theoretischer Teil

62

O

O

O

O

O

O O

O

b c

120 104106

+ 107O

O

aCyclopentan-1,3-dion

ed

O O

HOH

O O

HO

113O O

O

121 116

f106

a. K2CO3, Aceton, ClCO2C3H5, 0°C bis RT, 96 %; b. Allen, CH2Cl2, -50°C, 40 %; c. Pd2(dba)3, PPh3,

Toluol, RT, 66 %; d. TMSOTf, TMSOCH2CH2OTMS, CH2Cl2, -40°C, 62 %; e. tert-BuLi, 2-Bromprop-1-

en, CH2Cl2, -78°C, 85 %; f. [Ru], Toluol, 120°C, 52-75 %.

Schema 72. Darstellung des Hydroazulengrundgerüstes.

Dieser Bicyclus hat sich aufgrund des tertiären Alkohols am Brückenkopf als äußerst reaktiv in

Gegenwart von Säure erwiesen. Er lieferte in Abhängigkeit der weiteren Funktionalitäten eine

Reihe unterschiedlicher Produkte (Schema 73).

a Eliminierung des Alkoholsund Folgeprodukte

H129

O

OH

a HO131

OH

O

O

H130

O

Ob

OO

O

OH

H116

O

O

OH

H117

OH

a. HCl, THF, RT; b. DBU, CH2Cl2, RT.

Schema 73. Reaktivität des Bicyclus.

Die Darstellung des Enons 119 gelang über 5 Stufen. Diese Sequenz beinhaltet eine stereo-

selektive Epoxidierung in Allylstellung, eine regioselektive Epoxidöffnung mit Hydrid, ein

Zusammenfassung

63

Schützen der Diole als cyclisches Carbonat und eine Eisen(III)chlorid-katalysierte Deketali-

sierungs-Isomerisierungs Sequenz (Schema 74).

OH

132

OO

O

e f

133

HO

O

119

ba116

O O

HOH

127

O

117

O O

OH

128

O

c

O

dO

H

119

OO

O

a. VO(acac)2, tert-BuOOH, CH2Cl2, 0°C, 65 %; b. LAH, THF, 0°C bis 70°C, 81 %; c. Carbonyldiimidazol,

Toluol, 120°C, 68 %; d. FeCl3, CH2Cl2, RT, 64 %; e. HMDS, THF, BuLi, -78°C, dann 119, 1 h, ZnCl2,

Aceton, -78°C, 2h, auf 0°C, MsCl, NEt3, 2h; f. KCN, MeOH, RT, oder K2CO3 in MeOH, RT.

Schema 74. Wechsel der Schutzgruppe.

In GC-MS Experimenten wurden Hinweise auf das Produkt 132 der Aldolkondensation

(ausgehend von 119) gefunden. Eine erfolgreiche Entschützung der Alkoholfunktionalitäten in

132 konnte aufgrund der Reaktivität des cyclischen Carbonates (Schema 73) nicht nachgewiesen

werden.

Allgemeines

64

5. Experimenteller Teil

1 Allgemeines

1.1 Analysengeräte

1H-NMR-Spektren wurden mit den Spektrometern AMC 400 und DRX 500 der Firma Bruker bei

400 MHz bzw. 500 MHz aufgenommen. Die Lösungsmittel sind für die jeweiligen Substanzen

vermerkt. Die chemischen Verschiebungen sind als dimensionslose δ-Werte in ppm angegeben.

Die Anzahl der Protonen wurde durch Integration der Signale bestimmt. Die Signalmulti-

ziplitäten werden wie folgt abgekürzt: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quadruplett, m

= Multiplett, br = breites Signal.

13C-NMR-Spektren wurden mit dem Spektrometer DRX 500 der Firma Bruker bei 125 MHz

aufgenommen. Die Lösungsmittel sind für die jeweiligen Substanzen vermerkt. Die chemischen

Verschiebungen sind als dimensionslose δ-Werte in ppm angegeben. Die Anzahl der direkt

gebundenen Protonen wurde durch DEPT-Messungen ermittelt.

GC-MS-Messungen wurden mit einem GC HP 5890 X mit einem massenselektivem Detektor HP

5971 A der Firma Hewlett Packard mit Helium als Trägergas durchgeführt. Die Injektor-

temperatur betrug 250°C, die Detektortemperatur 280°C. Als GC-Säule wurde eine 25 m lange

HP-1 Glaskapillarsäule der Firma Hewlett Packard mit 0.25 mm Innendurchmesser und einer

Filmdicke von 0.33 mm verwendet.

IR-Spektren wurden mit einem Perkin-Elmer Spektrometer 881 als ATR (Attenuated Total

Reflectance) gemessen. Die Banden sind in Wellenzahlen (cm-1) angegeben. Die Banden-

intensitäten sind wie folgt abgekürzt: vs = sehr stark, s= stark, m = mittelstark, w = schwach, br =

breite Bande.

MS- und HR-MS-Spektren wurden auf einem Finnigan MAT 95 SQ oder Varian MAT 711 auf-

Allgemeines

65

genommen. Die Proben wurden über einen Direkteinlaß gemessen und bei einem

Ionisierungspotential von 70 eV durch Elektronenstoß ionisiert. Die relativen Signalintensitäten

sind als Prozentwerte in runden Klammern angegeben.

Schmelzpunkte wurden mit einem Leica Galen Heiztischmikroskop mit einer Steuereinheit von

Wagner Munz bestimmt und sind nicht korrigiert.

Elementaranalysen wurden mit einem Elementar Vario EI der Firma Analytik Jena durchgeführt.

Drehwerte wurden mit einem Perkin-Elmer Polarimeter bei Raumtemperatur bei einer

Wellenlänge von 589 nm (Natrium-D-Linie) gemessen. Das Lösungsmittel ist vermerkt, die

Konzentration ist in g/100 mL angegeben.

1.2 Lösungsmittel und Chemikalien

Die verwendeten Lösungsmittel wurden entweder in p. a.- oder absolut- Qualität bezogen oder

wie folgt getrocknet: Toluol, THF und Diethylether über Natrium/Benzophenon, Dichlormethan

über Calciumhydrid, Methanol, Ethanol, DMF wurden absolut bezogen und über Molsieb 4A

gelagert.

1.3 Chromatographie

Dünnschichtchromatographie wurden auf Aluminium Folien mit Fluoreszenzindikator 254 der

Firma Merck (Kieselgel 60 F 254, Schichtdicke 0.2mm) entwickelt. Zur Detektion wurden UV-

Licht der Wellenlänge 254 und 366 nm und Sprühreagenzien (Kaliumpermanganat-Lösung in

Wasser, Molybdatophosphorsäure-Lösung in Säure/Wassergemisch, und FeCl3-Schwefelsäure-

lösung) verwendet.

Säulenchromatographie wurden mit Flash-Kieselgel der Firma Merck (Korngröße 0.040-0.063

mm) bei 0.2-0.8 bar Überdruck durchgeführt.

Chirale HPLC wurde mit einer HPLC-Anlage der Firma WATERS mit den Säulen der Firma

DAICEL (CHIRALPAK OD und CHIRALPAK AS) mit Isopropanol/ Hexan und einem

Lösungsmittelfluss von 0.5 mL/ min oder aber 1 mL/ min durchgeführt. Es wurde bei den

Wellenlängen 215 nm und 366 nm detektiert.

Experimenteller Teil

66

Vorschriften zur Synthese von Gilbertin

2-Allylcyclohex-2-enon (52)

Birch-Reduktion:

In einem mit Kühlfinger (Aceton/Trockeneis) bestückten Kolben wurde o-Methoxybenzoesäure

(15.2 g, 0.1 Mol) in THF (100 mL) suspendiert und die Reaktionsmischung wurde auf –78°C

gekühlt. Es wurden ca. 350 mL Ammoniak einkondensiert und Natrium wurde zugegeben, bis

aus der gelben Reaktionsmischung eine tiefblaueLösung resultierte. Zu dieser Lösung wurde

Allylbromid (10.15 mL, 0.12 Mol) und Dibromethan (1 mL) zugegeben und unter einem

geringen Stickstoffstrom wurde Ammoniak aus der Lösung destilliert. Der Rückstand wurde in

Wasser aufgenommen und die wässrige Phase wurde mit einer halbkonzentrierten wässrigen

HCl-Lösung sauer gemacht und mehrere Male mit 1,2-Dichlorethan extrahiert. Die vereinigten

organischen Phasen wurden mit Wasser (50 mL) und einer halbkonzentrierten HCl-Lösung (50

mL) versetzt und die Reaktionsmischung wurde in Gegenwart von Hydrochinon (200mg) für eine

Stunde refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Phasen getrennt und die

organische Phase wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert.

Die organische Phase wurde mit einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und mit

Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mittels

einer Kugelrohrdestillationsapparatur gereinigt. 52 (8.2 g, 60 mMol, 60%) wurde als farbloses Öl

erhalten.

Stille-Reaktion:

Pd2(dba)3 (57 mg, 0.11 mMol) wurde in THF gelöst und Triphenylphosphin (58 mg, 0.22

mMol), 2-Iodocyclohexenon 54 (811 mg, 3.67 mMol) und Tributylallylstannan (1.2 mL, 4.0

mMol) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 50°C erwärmt und für 48 Stunden

bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit MTBE versetzt

und mit einer wässrigen gesättigten Kaliumfluorid Lösung für eine Stunde heftig gerührt. Die

organische Phase wurde über ein Celitepad filtriert und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das

Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über

Versuchsvorschriften und spektroskopische Daten

67

Kieselgel mit Hexan/MTBE (7:1) gereinigt. 52 (99 mg, 0.73 mMol, 20%) wurde als farblose

Flüssigkeit erhalten.

O

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ. 1.91-2.10 (m, 2H), 2.3-2.37 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.88-

2.98 (m, 2H), 4.95-5.1 (m, 2H), 5.7-5.84 (m, 1H), 6.67-6.75 (m, 1H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ. 23.0 (CH2), 26.0 (CH2), 33.4 (CH2), 38.3 (CH2), 116.2 (CH2),

135.8 (CH), 138.0 (Cq), 146.0 (CH), 199.1 (Cq).

2-Bromocyclohex-2-enon (53)

Cyclohexenon (3 mL, 31.1 mMol) wurde in Dichlormethan gelöst und auf 0°C abgekühlt. Zu

dieser Lösung wurde langsam Brom (1.75 mL, 34.2 mMol, in 20 mL Dichlormethan gelöst)

zugetropft. Nach beendeter Reaktion wurde vorsichtig Triethylamin (7.25 mL, 51.9 mMol)

zugetropft und für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde

Wasser zugegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen

wurden mit einer wässrigen 1N HCl Lösung und mit Wasser und einer wässrigen gesättigten

NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde

abdestilliert und der Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert. 53 (2.7 g, 15.5 mMol, 50%) wurde

als hellgelber Feststoff erhalten. Anmerkung: Diese Verbindung zersetzt sich mit der Zeit.

OBr

Schmelzpunkt: 70° C.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.10 (m, 2H), 2.38-2-47 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 7.42 (t,

J =4.5 Hz, 1H).


68

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 22.6 (CH2), 28.3 (CH2), 38.2 (CH2), 123.7 (CH), 151.1 (Cq),

191.1 (Cq).

2-Iodocyclohex-2-enon (54)

Cyclohexenon (3 mL, 30.1 mMol) wurde in einer Mischung aus Pyridin: Tetrachlorkohlenstoff

(1:1, 125 mL) gelöst und zu dieser Lösung wurde Iod in 125 mL (Pyridin:Tetrachlorkohlenstoff,

1:1) bei 0°C langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde zwei Tage bei Raumtemperatur

gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in MTBE aufgenommen und mehrere Male mit einer

wässrigen 1N HCl Lösung gewaschen. Das überschüssige Iod wurde mittels einer wässrigen

gesättigten Natriumthiosulfatlösung entfernt. Die organische Phase wurde mehrere Male mit

Wasser und einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat

getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Hexan

kristallisiert. 54 (4.6 g, 21.0 mMol, 70%) wurde als gelber Feststoff erhalten. Anmerkung: Diese

Verbindung zersetzt sich mit der Zeit unter Iodbildung.

OI

Schmelzpunkt: 46-48°C

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.1 (m, 2H), 2.37-2.46 (m, 2H), 2.57-2.67 (m, 2H), 7.47 (t, J

=4.5 Hz, 1H).


192.0 (Cq).

CHN-Analyse berechnet für C6H7OI: C, 32.44; H, 3.18, gefunden: C, 32.47; H, 3.18.

1-Allyl-2-oxo-cyclohexancarbonsäureallylester (55)

Zu einer Lösung aus Allylester 56 (100 mg, 0.55 mMol) und Allylbromid (0.18 mL, 2.1 mMol)


69

in Tetrahydrofuran (5 mL) wurde NaH (26 mg, 0.65 mMol, 60%ig in Paraffin) bei 0°C

zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde bis zum vollständigem Umsatz refluxiert. Die

Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Dichlormethan extrahiert. Die

organische Phase wurde mit einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über

Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand wurde

mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/MTBE (12:1) gereinigt. 55 (79 mg,

0.35 mMol, 65%) wurde als farbloses Öl erhalten

O O

O

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ. 1.45-1.90 (m, 6H), 2.15-2.55 (m, 4H), 4.50 (d, 2 H), 4.70-5.90

(m, 6H).

Allylcarbonatcyclohexanon (56)

Cyclohexanon (0.8 mL, 8 mMol) wurden unter Sieden zu einer Suspension aus Diallylcarbonat

(2.8 mL, 20 mMol) und NaH (1g, 24.8 mMol, 60%ig in Paraffin) vorsichtig zugetropft und die

Reaktionsmischung wurde acht Stunden refluxiert. Nach beendeter Reaktion wurde auf 0°C

gekühlt und mit einer 3 M Essigsäurelösung neutralisiert. Die Reaktionslösung wurde mehrere

Male mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer

wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das

Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über

Kieselgel mit Hexan/MTBE (10:1) gereinigt. 56 (1.3 g, 7.2 mMol, 91%) wurde als farbloses Öl

erhalten.

O O

O

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 1.41-2.09 (m, 4.6H), 2.11-2.69 (m, 4H), 4.55-4.80 (m, 2H), 5.18-

5.49 (m, 2H), 5.85-6.06 (m, 1H), 12.15 (s, 0.4H),


70


192.8 (Cq).

CHN-Analyse berechnet für C10H14O3: C, 65.90; H, 7.75, gefunden: C, 65.96; H, 7.60.

(R)-2-(3-Oxo-cyclohexyl)-malonsäuredimethylester (60)

Zu einer Lösung aus R-ALB (1mol%) wurde Molsieb 3A-Pulver zugegeben und diese

Suspension wurde auf 0°C abgekühlt. KOtBu (4.3 mL, 4.3 mMol) wurde langsam zugegeben,

gefolgt von Malonsäuredimethylester (28.55 mL, 0.25 Mol) und Cyclohexenon (24.2 mL, 0.25

Mol). Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 72 Stunden gerührt.

Nach erfolgtem Umsatz wurde die Reaktionslösung mit Essigester verdünnt, über ein Celite-Pad

filtriert, mit einer 1N HCl Lösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wurde eingeengt und der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch

von Toluol/Hexan 1:1 kristallisiert. Umkristallisation lieferte 60 (54.77 g, 0.24 Mol, 96%) als

farblose Kristalle (>99% ee, über eine chirale HPLC, CHIRALPAK AS der Firma Chiracel

ermittelt. Eluent: Hexan/2-Propanol 90:10 bei einem Lösungsmittelfluss von 0.5 mL/min,

Retentionszeiten [min]: (R)-60: 39.7, (S)-60: 59.4.).

O

CO2Me

CO2Me

Schmelzpunkt: 56°C.

[α]20D= +3.5 ( c = 0.10,CHCl3).

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.49 (dddd, J =3, 13, 13, 13 Hz, 1H), 1.68 (ddt, J =4, 13, 13 Hz,

1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.20-2.33 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 2H), 2.49-2.60 (m,

1H), 3.34 (d, J =8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 24.4 (CH2), 28.7 (CH2), 38.0 (CH), 40.9 (CH2), 45.0 (CH2), 52.5


71

(2CH3), 56.5 (CH), 168.1 (Cq), 168.2 (Cq), 209.4 (Cq).

IR (ATR) 2954 (w), 2868 (w) 1731 (vs), 1710 (vs), 1434 (s), 1149 (vs).

LRMS m/z 228 ([M+], 3), 197 (21), 168 (32), 153 (26), 132 (47), 97 (100).

HRMS berechnet für C11H16O5: 228.0997, gefunden: 228.0996.


(R)-2-(1,4-Dioxa-spiro[4.5.]dec-7-yl)-malonsäuredimethylester (61)

Keton 60 (52g, 0.22 Mol) wurden in Toluol gelöst, Ethylenglykol ( 38.1 mL, 0.68 Mol) und p-

Toluolsulfonsäure (4.3 g, 22.78 mMol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für

18 Stunden am Wasserabscheider refluxiert. Nach erfolgtem Umsatz wurde die Reaktionslösung

auf Raumtemperatur abgekühlt und mit MTBE verdünnt. Die organische Phase wurde mehrere

Male mit Wasser und einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über

Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mittels

einer Kugelrohrdestillationsapparatur gereinigt. 61 (61.4 g, 0.22 Mol, 99%) wurde als farbloses

Öl erhalten.

O O

CO2Me

CO2Me

[α]20D= +2.8 (c = 0.14,CHCl3).

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.07 (dddd, J =3, 13, 13, 13 Hz, 1H), 1.33 (dd, J =12, 13 Hz, 1H),

1.44 (ddd, J =5, 13, 13 Hz, 1H), 1.57 (ddt, J =3, 13, 13 Hz, 1H), 1.65-1.82 (m, 4H), 2.36-2.48

(m, 1H), 3.26 (d, J =8Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.90-3.96 (m, 4H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 22.6 (CH2), 29.0 (CH2), 34.6 (CH2), 35.6 (CH), 38.6 (CH2), 52.2

(2CH3), 56.9 (CH2), 64.1 (CH2), 64.2 (CH2), 108.5 (Cq), 168.7 (Cq), 168.8 (Cq).


72

IR (ATR-1) 2951 (s), 2887 (s), 1754 (vs), 1733 (vs), 1435 (s), 1252 (s), 1191 (w), 1148 (s), 1072

(s).

LRMS m/z 272 ([M+], 18), 241 (18), 229 (24), 213 (19), 141 (100), 99 (97).



(R)-2-(1,4-Dioxa-spiro[4.5.]dec-7-yl)-essigsäuremethylester (62)

Ketal 61 (61.40 g, 0.22 Mol), DABCO (100 g, 0.89 Mol) wurden in Toluol gelöst und Wasser

(16.4 mL, 0.91 Mol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionslöung wurde für vier

Stunden refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit

MTBE verdünnt und dreimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer


Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand wurde mittels einer Kugelrohrdestillations-

apparatur gereinigt. 62 (32.21 g, 0.15 Mol, 66%) wurde als farbloses Öl erhalten.

O O

CO2Me

[α]20D= +3.0 (c = 0.14,CHCl3).

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.95 (dddd, J =3, 13, 13, 13 Hz, 1H), 1.23 (dd, J =13 Hz), 1.41

(ddd, J =3, 13, 13 Hz, 1H), 1.49-1.61 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 3H), 1.76-1.82 (m, 1H), 2.04-2.16

(m, 1H), 2.23 (d, J =7 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.91-3.96 (m, 4H).


(CH2), 51.3 (CH3), 64.1 (CH2), 64.2 (CH2), 108.8 (Cq), 172.9 (Cq).

IR (ATR-1) 2936 (s), 2883 (w), 1736 (vs), 1436 (w), 1171 (s), 1095 (s), 1068 (s).


73

LRMS m/z 214 ([M+], 9), 183 (8), 171 (57), 141 (58), 99(100).



(S)-2-(1,4-Dioxa-spiro[4.5.]dec-7-yl)-ethanol (63)

Lithiumaluminiumhydrid (6.22 g, 0.15 Mol) wurde in Diethylether suspendiert und auf 0°C

abgekühlt. Eine Lösung von Methylester 62 (30.9 g, 0.144 Mol) in Diethylether wurde langsam

in die Lithiumaluminiumhydrid-Suspension zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde die

Reaktionsmischung für acht Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde

die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und Wasser wurde vorsichtig tropfenweise

zugegeben, bis sich ein farbloser Niederschlag bildete und die Wasserstoffentwicklung beendet

war. Die Diethyletherlösung wurde abdekantiert und der Niederschlag wurde mehrere Male mit

MTBE gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und einer wässrigen

gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel

wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mittels einer Kugelrohrdestillationsapparatur

gereinigt. 63 (26.0 g, 0.14 Mol, 97%) wurde als farbloses Öl erhalten.

O O

OH

[α]20D= +8.6 (c = 0.06,CHCl3).

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.86 (dddd, J =3, 13, 13, 13 Hz, 1H), 1.18 (dd, J =13, 13 Hz, 1H),

1.33-1.54 (m, 4H), 1.63-1.78 (m, 5H), 1.99 (s,br, 1H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.86-3.94 (m, 4H).


(CH2), 60.6 (CH2), 64.1 (CH2), 64.3 (CH2), 109.2 (Cq).

IR (ATR-1) 3425 (w, br), 2930 (vs), 2882 (s), 1335 (w), 1074 (vs), 1058 (vs), 1047 (vs).

LRMS m/z 186 ([M+], 6), 143 (68), 141 (49), 99 (100), 86 (28), 55 (12).


74



(S)-3-(2-Hydroxy-ethyl)-cyclohexanon (64)

Ketal 63 (25.5 g, 0.13 Mol) wurde in Acetonitril (500 mL) gelöst und 1N HCl (300 mL) wurde

bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur

gerührt. Die Reaktionslösung wurde mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten

organischen Phasen wurden mit einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über


mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/MTBE (1:6) gereinigt. 64 (17.71 g,

0.12 Mol, 91%) wurde als farbloses Öl erhalten.

O

OH

[α]20D= +14.0 (c = 0.08,CHCl3).

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.45 (m, 2H), 1.57 (ddt, J =7, 13, 13 Hz, 1H), 1.60-1.73 (m,

2H), 1.89-2.09 (m, 4H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 3.69 (t, J =7 Hz).


(CH2), 59.7 (CH2), 212.1 (Cq).

IR (ATR-1) 3408 (w, br), 2927 (s), 2866 (w), 1701 (vs), 1226 (w), 1052 (s), 1040 (s).

LRMS m/z 142 ([M+], 9), 124 (7), 99 (51), 97 (100), 81 (20), 67 (21), 55 (42).


(S)-3-[2-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-ethyl]-cyclohexanon (65)

Keton 64 (14.22 g, 0.10 Mol) und Imidazol (13.61 g, 0.2 Mol) wurden in DMF (45 mL) gelöst


75

und TBDPSCl (29.18 mL, 0.11 Mol) wurde in einem Zeitraum von acht Stunden langsam bei

Raumtemperatur zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur

gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionslösung mit MTBE verdünnt, mit Wasser

und mit einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat

getrocknet. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand wurde mittels Säulenchro-

matographie über Kieselgel mit Hexan/MTBE (14:1) gereinigt. 65 (36.91 g, 0.09 Mol, 97%)

wurde als farbloses, viskoses Öl erhalten.

O

OTBDPS

[α]20D= +9.1 (c = 0.28,CHCl3).

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.04 (s, 9H), 1.23-1.36 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 3H), 1.80-1.90 (m,

1H), 1.95-2.06 (m, 3H), 2.24 (ddd, J =6, 13, 13 Hz, 1H), 2.30-2.45 (m, 2H), 3.69 (t, J =6 Hz,

2H), 7.35-7.47 (m, 6H), 7.62-7.68 (m, 4H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 19.1 (Cq), 25.2 (CH2), 26.8 (3CH3), 31.1 (CH2), 35.7 (CH), 39.0

(CH2), 41.4 (CH2), 48.1 (CH2), 61.3 (CH2), 127.6 (2CH), 127.6 (2CH), 129.6 (2CH), 133.7 (Cq),

133.8 (Cq), 135.5 (4CH2), 211.6 (Cq).

IR (ATR-1) 3071 (w), 2956 (s), 2930 (s), 2857 (s), 1713 (vs), 1428 (s), 1111 (vs), 702 (vs).

LRMS m/z 323 ([M+-tert Butyl], 100), 199 (91), 183 (10), 139 (6), 123 (4), 105 (6), 91 (4), 77

(6), 55 (5).

HRMS berechnet für C20H23O2Si ([M+-tert Butyl]): 323.1467, gefunden: 323.1467.

CHN-Analyse berechnet für C24H32O2Si: C, 75.74; H 8.47, gefunden: C, 75.59; H, 8.26.

(S)-5-[2-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-ethyl]-2-hydroxymethylen-cyclohexanon (66)

Ethylformiat ( destilliert über Phosphorpentaoxid, 48.8 mL, 0.60 Mol) wurde langsam zu einer

Suspension von NaH (2.43 g, 60.71 mMol, 60% in Paraffin) in THF getropft. Nach beendeter


76

Zugabe wurde eine Lösung von Keton 65 (5.77 g, 15.18 mMol) in THF (120 mL) langsam bei

Raumtemperatur zugegeben (nach einer Initiationsperiode von ca. fünf Minuten, heftige

Wasserstoffentwicklung!). Nach erfolgter Addition wurde die Reaktionsmischung 20 Stunden bei

Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde vorsichtig zugegeben und nach beendeter

Wasserstoffentwicklung wurde die Reaktionsmischung mehrere Male mit MTBE extrahiert. Die

vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und mit einer wässrigen gesättigten NaCl-

Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde destilliert

und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/MTBE

(14:1) gereinigt. 66 (4.83 g, 11.83 mMol, 78%) wurde als oranges, viskoses Öl erhalten.

O

OTBDPS

OH

[α]20D= +19.4 (c = 0.16,CHCl3).


1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 2.02 (dd, J =10, 18 Hz, 1H), 2.26-2.35 (m, 1H), 2.39 (dt, J =5, 15 Hz),

2.44 (dd, J =5, 18 Hz, 1H), 3.75 (t, J =6 Hz, 2H), 7.35-7.49 (m, 6H), 7.64-7.72 (m, 4H), 8.69 (s,

1H).


(CH2), 38.3 (CH2), 61.3 (CH2), 108.4 (Cq), 127.6 (2CH), 129.5 (2CH), 129.6 (2CH), 133.7 (Cq),

133.7 (Cq), 135.5 (4CH), 184.0 (Cq), 187.8 (Cq).

IR (ATR-1) 3432 (w, br), 3070 (w), 2953 (w), 2930 (s), 2857 (s), 1709 (s), 1589, 1472 (vs), 1111

(vs), 1085 (vs), 701 (vs).

LRMS m/z 351([M+-tert Butyl], 29), 323 (7), 273 (100), 199 (74), 183 (12), 139 (14), 123 (6), 91

(6), 77 (9), 57 (6).

HRMS berechnet für C21H23O3Si ([M+-tert Butyl]): 351.1416, gefunden: 351.1417.


77

CHN-Analyse berechnet für C25H32O3Si: C, 73.49; H, 7.89, gefunden: C, 73.43; H, 7.69.

(2S,3S)-2-Allyl-3-[2-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-ethyl]-6-hydroxymethylen-cyclohexanon(67)

Diisopropylamin (4.19 mL, 29.69 mMol) wurde in THF (10 mL) gelöst und auf 0°C gekühlt.

Eine 1.6 molare Butyllithiumlösung in Hexan (11.36 mL, 28.40 mMol) wurde tropfenweise

zugegeben und die Lösung wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt und anschließend auf –78°C

abgekühlt. Das Formylketon 66 (5.27 g, 12.91 mMol) wurde in THF (50 mL) gelöst und langsam

zur gekühlten Reaktionslösung getropft. Nach beendeter Zugabe wurde die rote Lösung für vier

Stunden bei –78°C gerührt und Allylbromid (1.42 mL, 16.78 mMol) wurde langsam zugetropft.

Die Reaktionsmischung wurde auf Raumterperatur erwärmt und weitere 20 Stunden gerührt.

Nach beendeter Reaktion wurde Wasser vorsichtig zugegeben und mehrere Male mit MTBE

extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser Wasser und mit einer



Kieselgel mit Hexan/MTBE (14:1) gereinigt. 67 (3.94 g, 9.65 mMol, 75%) wurde als orange-

farbenes, viskoses Öl erhalten.

O

OTBDPS

OH

[α]20D= +24.3 (c = 0.19,CHCl3).


2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.16-2.34 (m, 2H), 2.48 (d, J =6 Hz, 2H), 3.65-3.83 (m, 2H), 4.9-5.17

(m, 2H), 5.69-5.80 (m, 1H), 7.35-7.48 (m, 6H), 7.62-7.75 (m, 4H), 8.74 (s, 1H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 19.3 (Cq), 20.9 (CH2), 24.8 (CH2), 27.0 (3CH3), 31.4 (CH), 35.3

(CH2), 35.9 (CH2), 45.6 (CH), 61.6 (CH2), 108.7 (Cq), 117.4 (CH2), 127.7 (2CH), 127.8 (2CH),

127.9 (CH), 129.7 (2CH), 133.8 (Cq), 133.9 (Cq), 135.6 (CH), 135.7 (4CH), 185.1 (Cq), 189.1

(CH).


78

IR (ATR-1) 3437 (w, br), 3071 (w), 2952 (s), 2930 (vs), 2857 (vs), 1709 (s), 1589 (s), 1428 (s),

1111 (vs), 1094 (vs), 701 (vs).

LRMS m/z 448([M+], 1<), 391 (16), 313 (19), 227 (10), 199 (100), 183 (7), 139 (9), 91 (6), 77

(8), 55 (6).

HRMS berechnet für C28H36O3Si: 448.2433, gefunden: 448.2441.

CHN-Analyse berechnet für C28H36O3Si: C, 74.95; H, 8.09, gefunden: C, 74.94; H, 7.87.

(2S,3S)-2-Allyl-3-[2-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-ethyl]-6-(phenyl-hydrazono)-cyclohexanon (68)

Anilin (0.90 mL, 9.98 mMol) wurde zu einer wässrigen halbkonzentrierten HCl-Lösung

(halbkonz. HCl 14 mL/ Wasser 14 mL) bei 0°C getropft. Nach beendeter Zugabe wurde 10

Minuten bei 0°C gerührt. Eine gekühlte wässrige Lösung NaNO2-Lösung ( 688 mg, 9.98 mMol

in 10 mL Wasser) wurde unter Temperaturkontrolle im Bereich 0°-3°C ( Diazoniumsalze zeigen

thermische Instabilität ab 4°C!) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde mit NaOAc abgepuffert.

Eine gekühlte Lösung des Ketons 67 (2.985 g, 6.65 mMol) in THF (40 mL) wurde unter

Temperaturkontrolle zugegeben und die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei 0°C heftig

gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde mit MTBE verdünnt und die wässrige Phase wurde

mehrere Male mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und

mit einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie

über Kieselgel mit Hexan/MTBE (14:1) gereinigt. 68 (2.86 g, 5.45 mMol, 82%) wurde als rotes,

viskoses Öl erhalten.

O

OTBDPS

PhNHN

[α]20D= + 4.6(c = 0.18,CHCl3).


79


2H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 2H), 3.67-3.83 (m,

2H), 5.06 (dd, J =16, 10 Hz, 2H), 5.67-5.80 (m, 1H), 7.00 (, t, J =7 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 3H),

7.36-7.49 (m, 6H), 7.64-7.73 (m, 4H).


(CH2), 36.4 (CH2), 53.3 (CH), 61.4 (CH2), 114.4 (CH), 117.3 (CH2), 122.8 (CH), 127.6 (CH),

127.7 (CH), 129.3 (CH), 129.6 (CH), 131.9 (Cq), 133.73 (Cq), 133.75 (Cq), 135.3 (CH), 135.5

(CH), 143.1 (Cq), 198.8 (Cq).

IR (ATR-1) 2955 (w), 2930 (s), 1639 (w), 1601 (s), 1515 (vs), 1428 (s), 1166 (s), 1112 (vs), 701

(vs).

LRMS m/z 524 ([M+], 52), 484 (5), 467 (39), 427 (6), 389 (5), 299 (6), 274 (58), 234 (21), 199

(52), 176 (39), 162 (48), 91 (100).

HRMS berechnet für C33H40N2O2Si: 524.2859, gefunden: 524.2855.

CHN-Analyse berechnet für C33H40N2O2Si: C, 75.53; H, 7.68; N, 5.34 gefunden: C, 75.11; H,

7.63; N, 5.07.

(S)-2-Allyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-carbazol-1-on (69)

Hydrazon 68 (200 mg, 0.38 mMol) wurde in 10 mL Trifluoressigsäure gelöst und die Reaktions-

mischung wurde auf 80°C erwärmt. Nach einer Stunde wurde die Säure destilliert und der

Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/MTBE (1:5)

gereinigt. 69 (51 mg, 0.19 mMol, 50%) wurde als gelblicher Feststoff erhalten.

NH O

OH

+cis

1H NMR (500 MHz, CDCl3, MeOH-D4), Diastereomerengemisch 1.5:1, δ 1.58-1.80 (m, 2H),

2.30-2.70 (m, 1H), 2.80 (dd, J =5, 17 Hz, 0.6H), 2.81 (dd, br, J =5, 17 Hz, 0.4 H), 3,01 (dd, J =5,


80

17 Hz, 0.4H), 3.18 (dd, J =5, 17 Hz, 0.6H), 3.59-3.69 (m, 2H), 4.93-5.09 (m, 2H), 5.72-5.84 (m,

1H), 7.08 (t, J =7 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3), Diastereomerengemisch 1.5:1, δ 23.3 (CH2), 24.8 (CH2), 30.1

(CH2), 33.8 (CH2), 35.72 (CH), 35.74 (CH2), 36.9 (CH), 51.2 (CH), 52.0 (CH), 59.9 (CH2), 60.0

(CH2), 112.5 (CH), 116.4 (CH2), 116.9 (CH2), 120.1 (CH), 121.0 (CH), 121.1 (CH), 125.6 (Cq),

125.6 (Cq), 125.8 (Cq), 126.7 (Cq), 126.8 (CH), 127.0 (CH), 129.7 (Cq), 130.2 (Cq), 135.4 (CH),

136.0 (CH), 138.3 (Cq), 138.5 (Cq), 193.3 (Cq).

IR (ATR-1) 3275 (br,s), 2926 (br), 1641 (vs), 1545 (w), 1474 (s), 1330 (s), 745 (s).

LRMS m/z 269 ([M+], 100), 252 (2), 241 (22), 224 (58), 210 (43), 196 (44), 183 (39), 170 (28),

154 (23), 129 (61).

HRMS berechnet für C17H19NO2: 269.1415, gefunden: 269.1415.

CHN-Analyse berechnet für C17H19NO2: C, 75.81; H, 7.11; N, 5.20, gefunden: C, 75.21; H, 7.29;

N, 4.86.

Ameisensäure 2-((S)-2-allyl-1-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl)-ethylester (70)

Hydrazon 68 (500 mg, 0.95 mMol) wurde in 15 mL Ameisensäure gelöst (schlechte Löslichkeit

bei Raumtemperatur) und die Reaktionsmischung wurde auf 80°C erwärmt. Nach einer Stunde

wurde die Säure destilliert und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kiesel-

gel mit Hexan/MTBE (2:1) gereinigt. 70 (184 mg, 0.62 mMol, 65%) wurde als gelblicher Fest-

stoff erhalten.

NH O

O

+cis

H

O

1H NMR (500 MHz, CDCl3), Diastereomerengemisch 1.5:1, δ 1.74-1.87 (m, 1H), 1.88-2.04 (m,


81

1H), 2.35-2.45 (m, 0.4H), 2.49-2.56 (m, 1.2H), 2.56-2.62 (m, 0.8H), 2.63-2.76 (m, 1.3H), 2.76-

2.82 (m, 0.4H), 2.86 (dd, J =5, 17 Hz, 0.6H), 2.98 (dd, br, J =7, 17 Hz, 0.4H), 3.10 (dd, J =5, 17

Hz, 0.4H), 3.27 (dd, J =5, 17 Hz, 0.6H), 4.20-4.34 (m, 2H), 5.03-5.18 (m, 2H), 5.78-5.95 (m,

1H), 7.16 (t, J =8 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.49 (d, J =8 Hz, 1H), 7.65 (d, J =8 Hz, 1H), 8.05

(s, 0.6 H), 8.07 (s, 0.4H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3), Diastereomerengemisch 1.5:1, δ 23.5 (CH2), 24.8 (CH2), 26.9

(CH), 30.2 (CH2), 31.9 (CH2), 33.5 (CH2), 35.9 (CH), 37.0 (CH), 51.0 (CH), 51.7 (CH), 61.7

(CH2), 61.9 (CH2), 112.8 (CH), 116.8 (CH2), 117.3 (CH2), 120.5 (CH), 121.1 (CH), 121.2 (CH),

125.8 (Cq), 125.9 (Cq), 126.0 (Cq), 126.4 (CH), 127.0 (CH), 127.1 (CH), 128.63 (CH), 130.0 (Cq),

135.3 (CH), 135.9 (CH), 160.9 (CH), 161.0 (CH), 192.1 (Cq).

IR (ATR-1) 3275 (br), 2927 (br), 1723 (vs), 1643 (vs), 1619 (s), 1474 (s), 1330 (s), 1169 (vs), 746

(s).

LRMS m/z 297 ([M+], 80), 269 (32), 252 (5), 224 (57), 210 (34), 199 (61), 180 (100), 170 (32),

154 (22), 129 (62).

HRMS berechnet für C18H19NO3: 297.1365, gefunden: 297.1371.

(S)-2-Allyl-3-[2-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-ethyl]-2,3,4,9-tetrahydro-carbazol-1-on (71;(+)-71)

Hydrazon 68 (2.33 g, 4.44 mMol) wurde in Toluol (44 mL) gelöst und p-Toluolsulfonsäure (1.69

g, 8.88 mMol) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Minuten unter

Rückfluss gekocht. Nach beendeter Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über ein

Kieselgelbett unter Nachwaschen mit Dichlormethan filtriert. Das Lösungsmittel wurde destilliert

und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/MTBE (4:1)

gereinigt. 71 (1.63 g, 3.21 mMol, 72%) wurde als gelber Schaum erhalten. (chirale HPLC,

CHIRALPAK OD der Firma Chiracel ermittelt. Eluent: Hexan/2-Propanol 95:5 bei einem

Lösungsmittelfluss von 1 mL/min, Retentionszeiten [min]: cis-(S)-71: 9.50, trans-(S)-71: 10.50.)


82

NH O

OTBDPS

+cis

1H NMR (500 MHz, CDCl3), Diastereomerengemisch 2:1, δ 1.05-1.15 (s, 9H), 1.64-1.76 (m,

1H), 1.77-1.96 (m, 1H), 2.31-2.45 (m, 0.3H), 2.49-2.84 (m, 4.3 H), 2.86-2.96 (m, 0.3 H), 3.04

(dd, J =4, 17 Hz, 0.3H), 3.21 (dd, J =5, 17 Hz, 0.6 H), 3.73-3.90 (m, 2H), 5.00-5.11 (m, 0.3H),

5.09-5.22 (dd, J =10, 17 Hz), 5.83-6.0 (m, 1H), 7.18 (t, J =8 Hz), 7.38-7.48 (m, 7H), 7.51 (d, J

=8 Hz, 1H), 7.61 (d, J =8 Hz, 1H), 7.65-7.79 (m, 1H), 9.69 (s,br, 0.3 H), 9.72 (s, br, 0.6H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3), Diastereomerengemisch 2:1, δ 19.15 (Cq), 19.16 (Cq), 23.6 (CH2),

25.0 (CH2), 26.9 (CH3), 27.0 (CH3), 30.3 (CH2), 33.6 (CH2), 35.7 (CH), 35.8 (CH2), 37.0 (CH),

51.5 (CH), 52.0 (CH), 61.6 (CH2), 61.9 (CH2), 112.72 (CH), 112.74 (CH), 116.4 (CH2), 117.0

(CH2), 120.2 (CH), 121.2 (CH), 121.3 (CH), 126.0 (Cq), 126.1 (Cq), 126.6 (Cq), 126.7 (CH),

126.9 (CH), 127.6 (CH), 127.7 (CH), 129.6 (CH), 130.1(Cq) , 130.6 (Cq), 133.6 (Cq), 133.7 (Cq),

133.8 (Cq), 135.5 (CH), 135.6 (CH), 135.7 (CH), 136.3 (CH), 138.4 (Cq), 138.5 (Cq), 193.0 (Cq),

193.3 (Cq).

IR (ATR-1) 3274 (br), 2930 (s), 1705 (w), 1642 (vs), 1573 (w), 1545 (w), 1473 (s), 1428 (s), 1330

(s), 1111 (vs), 742 (vs), 701 (vs).

LRMS m/z 507 ([M+], 2), 450 (42), 409 (2), 303 (2), 199 (7), 129 (1).

HRMS berechnet für C33H37NO2Si: 507.2594, gefunden: 507.2599.

CHN-Analyse berechnet für C33H37NO2Si: C, 78.06; H, 7.35; N, 2.76, gefunden: C, 77.72; H,

7.36; N, 2.56.

(R)-2-Allyl-3-[2-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-ethyl]-2,3,4,9-tetrahydro-carbazol-1-on ((-)-71)

Die oben beschriebene Synthese wurde auch mit (S)-BINOL zur Darstellung des (R)-Tetrahydro-

carbazols durchgeführt. Nach oben beschriebener Fischer-Indolsynthese ist das andere Enantio-


83

mer dargestellt worden. (chirale HPLC, CHIRALPAK OD der Firma Chiracel ermittelt. Eluent:

Hexan/2-Propanol 95:5 bei einem Lösungsmittelfluss von 1 mL/min, Retentionszeiten [min]: cis-

(S)-71: 8.30, trans-(S)-71: 11.50.)

NH O

OTBDPS

+cis

1H NMR (500 MHz, CDCl3), Diastereomerengemisch 2:1, δ 1.05-1.15 (s, 9H), 1.64-1.76 (m,

1H), 1.77-1.96 (m, 1H), 2.31-2.45 (m, 0.3H), 2.49-2.84 (m, 4.3 H), 2.86-2.96 (m, 0.3 H), 3.04

(dd, J =4, 17 Hz, 0.3H), 3.21 (dd, J =5, 17 Hz, 0.6 H), 3.73-3.90 (m, 2H), 5.00-5.11 (m, 0.3H),

5.09-5.22 (dd, J =10, 17 Hz), 5.83-6.0 (m, 1H), 7.18 (t, J =8 Hz), 7.38-7.48 (m, 7H), 7.51 (d, J

=8 Hz, 1H), 7.61 (d, J =8 Hz, 1H), 7.65-7.79 (m, 1H), 9.69 (s,br, 0.3 H), 9.72 (s, br, 0.6H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3), Diastereomerengemisch 2:1, δ 19.15 (Cq), 19.16 (Cq), 23.6 (CH2),

25.0 (CH2), 26.9 (CH3), 27.0 (CH3), 30.3 (CH2), 33.6 (CH2), 35.7 (CH), 35.8 (CH2), 37.0 (CH),

51.5 (CH), 52.0 (CH), 61.6 (CH2), 61.9 (CH2), 112.72 (CH), 112.74 (CH), 116.4 (CH2), 117.0

(CH2), 120.2 (CH), 121.2 (CH), 121.3 (CH), 126.0 (Cq), 126.1 (Cq), 126.6 (Cq), 126.7 (CH),

126.9 (CH), 127.6 (CH), 127.7 (CH), 129.6 (CH), 130.1(Cq) , 130.6 (Cq), 133.6 (Cq), 133.7 (Cq),

133.8 (Cq), 135.5 (CH), 135.6 (CH), 135.7 (CH), 136.3 (CH), 138.4 (Cq), 138.5 (Cq), 193.0 (Cq),

193.3 (Cq).

(rac)-2-Allyl-3-[2-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-ethyl]-2,3,4,9-tetrahydro-carbazol-1-on(rac-71)

Hydrazon (rac)-68 (1.55 g, 2.95 mMol) wurde in Toluol (25 mL) gelöst und p-Toluolsulfonsäure

(1.24 g, 6.49 mMol) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Minuten unter

Rückfluss gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über ein

Kieselgelbett unter Nachwaschen mit Dichlormethan filtriert. Das Lösungsmittel wurde destilliert

und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/MTBE (4:1)

gereinigt. (rac)-71 (899 mg, 1.77 mMol, 60%) wurde als gelber Schaum erhalten. Indol (rac)-71

(600 mg, 1.18 mMol) wurde in Methanol (10 mL) gelöst und NaOMe (318 mg, 5.9 mMol) wurde

zugegeben. Nach Ausfallen eines farblosen Feststoffes wurde die Reaktionsmischung fünf Tage


84

stehen gelassen und mit MTBE verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit einer


Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand wurde ohne weitere Aufreinigung vermessen.

(chirale HPLC, CHIRALPAK OD der Firma Chiracel ermittelt. Eluent: Hexan/2-Propanol 95:5

bei einem Lösungsmittelfluss von 1 mL/min, Retentionszeiten [min]: trans-(S)-71: 10.50, trans-

(R)-71: 11.50.)

NH O

OTBDPS

NH O

OTBDPS


1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.74 (dd, J =5, 17 Hz, 1H), 3.15 (dd, J =5, 17 Hz,

1H), 3.70-3.85 (m, 2H), 5.09 (dd, J =17, 10 Hz), 5.83 (ddt, 7, 10, 17 Hz, 1 H), 7.15 (t, J =8 Hz,

1H), 7.33-7.47 (m, 8H), 7.57 (, d, J =8 Hz, 1H), 7.62-7.70 (m, 4H), 8.80 (s, br, 1H).


(CH2), 52.0 (CH), 61.6 (CH2), 112.6 (CH), 117.0 (CH2), 120.3 (CH), 121.3 (CH), 126.1 (Cq),

126.58 (Cq), 126.60 (Cq), 126.9 (CH), 127.64 (CH), 127.66 (CH), 129.6 (CH), 130.1 (Cq), 133.7

(Cq), 133.8 (Cq), 135.5 (CH), 135.6 (CH), 135.7 (CH), 192.9 (Cq).

(S)-3-[2-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-ethyl]-2-(2,3-dihydroxy-propyl]-2,3,4,9-tetrahydrocarbazol-1-on (72)

Allylindol 71 (2.36 g, 4.65 mMol) wurde in Aceton (20 mL) gelöst und Wasser (10 mL), NMO

(2.51 g,18.59 mMol) und OsO4 (118 mg, 0.46 mMol) wurden zugegeben. Die Reaktions-

mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde

mit Dichlormethan verdünnt und mit einer wässrigen gesättigten Natriumsulfit-Lösung versetzt.

Die wässrige Phase wurde mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten

organischen Phasen wurden mit einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über


mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (15:1) gereinigt. 72


85

(2.26 g, 4.18 mMol, 90%) wurde als bräunlicher Schaum erhalten.

NH O

OTBDPS

+cisHO

OH

1H NMR (500 MHz, MeOH-D4), Diastereomerengemisch, δ 0.93-0.97 (s, 9H), 1.48-1.92 (m,

4H), 2.42-2.67 (m, 1.76H), 2.68-2.76 (ddd, J =4, 5, 17 Hz, 0.7H), 2.77-2.96 (m, 0.9H), 3.06 (ddd,

J =5, 5, 17 Hz, 0.6H), 3.32-3.55 (m, 2H), 3.60-3.76 (m, 3H), 3.68 (t, J =8 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m,

8H), 7.l37-7.44 (m, 1H), 7.48-7.59 (m, 4H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3), Diastereomerengemisch, δ 19.2 (Cq), 23.9 (CH2), 24.6 (CH2), 26.9

(CH3), 32.8 (CH2), 33.0 (CH2), 36.14 (CH2), 36.17 (CH2), 37.8 (CH), 38.3 (CH), 48.8 (CH), 50.3

(CH), 61.6 (CH2), 61.7 (CH2), 66.56 (CH2), 66.58 (CH2), 66.7 (CH2), 69.7 (CH), 71.5 (CH), 71.7

(CH), 112.56 (CH), 112.6 (CH), 120.42 (CH), 120.45 (CH), 120.48 (CH), 121.41 (CH), 121.43

(CH), 121.47 (CH), 125.8 (Cq), 126.0 (Cq), 127.31 (CH), 127.34 (CH), 127.46 (CH), 127.68

(CH), 128.0 (Cq), 129.62 (Cq), 129.66 (CH), 129.71 (CH), 129.9 (Cq), 133.53 (Cq), 133.57 (Cq),

133.60 (Cq), 133.61 (Cq), 133.67 (Cq), 135.51 (CH), 135.53 (CH), 135.55 (CH), 138.47 (Cq),

138.51 (Cq), 138.56 (Cq), 138.65 (Cq), 194.2 (Cq), 194.8 (Cq).

IR (ATR-1) 3409 (br), 3291 (br), 2930 (s), 2857 (s), 1700 (w), 1640 (vs), 1545 (w), 1472 (s),

1428 (s), 1330 (s), 1111 (vs), 742 (s), 702 (vs).

LRMS m/z 541 ([M+], 21), 523 (44), 484 (58), 466 (22), 450 (24), 313 (33), 240 (55), 222 (20),

199 (100), 183 (30), 168 (39).



7.31; N, 2.80.

[(S)-3-[2-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-ethtyl]-1-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-2-yl]-acetaldehyd (73)


86

Das Diol 72 (2.0g, 3.69 mMol) wurde in Toluol (20 mL) gelöst und Natriumcarbonat ( 978 mg,

9.23 mMol) gefolgt von Pb(OAc)4 (2.13 g, 4.80 mMol) wurden zugegeben. Die Reaktions-

mischung wurde für eine Stunde heftig gerührt und über ein Celite-Filterbett filtriert und mit

MTBE eluiert. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand wurde über Fluorisil mit

MTBE als Eluent filtriert. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand wurde mittels

Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/MTBE (1:1) gereinigt. 73 (1.79 g, 3.51mMol,

95%) wurde als farbloser Schaum erhalten.

NH

O

OTBDPS

+cisO

1H NMR (500 MHz, CDCl3), Diastereomerengemisch, δ 1.01-1.10 (s, 9H), 1.41-1.51 (m, 0.6H),

1.63-1.69 (m, 1.6H), 1.80-1.90 (m, 0.5 H), 2.34-2.42 (dd, J =5, 17 Hz, 0.6H), 2.42-2.50 (m,

0.4H), 2.62-2.76 (m, 1.4H), 2.89-2.98 (m, 1H), 3.00-3.13 (m, 1.4H), 3.21 (dd, J =5, 17 Hz,

0.6H), 3.48-3.57 (m, 0.4H), 3.61-3.74 (m, 1H), 3.80-3.89 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 7.30-7.47

(m, 8H), 7.50-7.74 (m, 5H), 8.81-8.88 (s, 1H), 9.87-9.95 (s, 1H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) , Diastereomerengemisch, δ 19.13 (Cq), 25.3 (CH2), 26.4 (CH2),

26.9 (CH3), 30.9 (Cq), 36.3 (CH2), 37.8 (CH), 38.6 (CH), 41.0 (CH2), 41.6 (CH2), 46.6 (CH), 47.9

(CH), 61.2 (CH2), 61.8 (CH2), 112.7 (CH), 120.4 (CH), 121.2 (CH), 121.3 (CH), 125.6 (Cq),

126.2 (Cq), 127.0 (Cq), 127.2 (CH), 127.3 (CH), 127.67 (CH), 127.70 (CH), 127.72 (CH), 128.2

(Cq), 129.69 (CH), 129.72 (CH), 129.75 (CH), 130.1 (Cq), 130.2 (Cq), 133.48 (Cq), 133.53 (Cq),

133.55 (Cq), 135.5 (CH), 135.6 (CH), 138.4 (Cq), 138.5 (Cq), 191.1 (Cq), 200.5 (CH), 200.6 (CH).

IR (ATR-1) 3288 (br, s), 2930 (s), 2856 (s), 1722 (vs), 1640 (vs), 1619 (vs), 1473 (s), 1427 (s),

1332 (s), 1111 (vs), 823 (w), 743 (s), 702 (vs).

LRMS m/z 509 ([M+], 7), 452 (100), 374 (7), 330 (7), 199 (34), 183 (11), 168 (48).



87


7.11; N, 2.83.

(S)-3-[2-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-ethyl]-2-[2-(hydroxymethyl-amino)-ethyl]-2,3,4,9-tetrahydro-carbazol-1-on (74)

Aldehyd 73 (374 mg, 0.73 mMol) wurde in Isopropanol (11 mL) gelöst (schlechte Löslichkeit)

und N-Methyl-hydroxylaminhydrochlorid ( 67 mg,0.81 mMol) wurde als wässrige Lösung (5 mL

Wasser) zugegeben. Nach zehn Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde die trübe Lösung mit

einer wässrigen, 5%igen KOH-Lösung auf pH 8 eingestellt und vier Minuten gerührt. Zu der

klaren Lösung wurde ein Citratpuffer aus 10%iger wässrigen Zitronensäurelösung und einer

wässrigen 5%igen KOH-Lösung zugetropft bis der pH Wert um 5-6 eingestellt war. NaBH3CN

(100 mg, 1.59 mMol) wurde portionsweise unter pH-Kontrolle zugegeben und die Reaktions-

lösung wurde vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde mit

MTBE verdünnt und die wässrige Phase wurde mehrere Male mit MTBE extrahiert. Die

vereinigten organischen Phasen wurden mit einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen

und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand

wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit MTBE gereinigt. 74 (357 mg, 0.66

mMol, 90%) wurde als farbloser Schaum erhalten.

NH

N

OTBDPS

OH

+cisO

1H NMR (500 MHz, CDCl3), Diastereomerengemisch 1.5:1, δ 1.04-1.10 (s, 9H), 1.50-2.1 (m, 3.6

H), 2.15-2.33 (m, br, 0.6H), 2.40-2.53 (m, 1H), 2.55-2.92 (m, 7H), 3.05-3.16 (m, 0.6H), 3.66-

3.84 (m, 2H), 6.65-6.95 (s, br, 0.8H), 7.05-7.18 (m, 1H), 7.28-7.55 (m, 9H), 7.61-7.74 (m, 4H),

9.6-9.8 (s,br, 1H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3), Diastereomerengemisch 1.5:1, δ 19.1 (Cq), 25.4 (CH2), 26.9 (CH3),

30.5 (CH2), 36.3 (CH2), 38.4 (CH), 48.8 (CH3), 60.6 (CH), 61.3 (CH2), 61.7 (CH2), 61.73 ,

112.52 (CH), 112.54 (CH), 116.6 (Cq), 120.55 (CH), 120.58 (CH), 121.34 (CH), 121.4 (CH),

121.5 (CH), 125.6 (Cq), 127.3 (CH), 127.4 (CH), 127.7 (CH), 127.73 (CH), 127.75 (CH), 127.76


88

(CH), 127.78 (CH), 129.77 (CH), 129.78 (CH), 128.81 (CH), 128.83 (CH), 129.84 (CH), 133.34

(Cq), 133.39 (Cq), 133.40 (Cq), 133.43 (Cq), 133.53 (Cq), 135.49 (CH), 135.60 (CH), 135.52

(CH), 135.53 (CH), 135.54 (CH), 138.31 (Cq), 138.37 (Cq), 138.59 (Cq), 192.9 (Cq).

IR (ATR-1) 3277 (br), 2930 (s), 2856 (s), 1704 (w), 1640 (vs), 1620 (s), 1742 (s), 1428 (s), 1330

(s), 1111 (vs), 741 (vs), 702 (vs)..

LRMS m/z 540 ([M+], 47), 523 (54), 504 (50), 483 (21), 435 (25), 330 (7), 267 (18), 223 (100),

199 (71), 168 (28), 135 (35).

HRMS berechnet für C33H40N2O3Si: 540.2808, gefunden: 540.2809.

CHN-Analyse berechnet für C33H40N2O3Si*H2O: C, 70.90; H, 7.68; N, 5.01, gefunden: C, 70.70;

H, 7.54; N, 4.91.

(S)-3-[2-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-ethyl]-2-[2-(hydroxy-methyl-amino)-ethyl]-1-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-ol (75)

Keton 74 (300 mg, 0.55 mMol) wurde in THF (15 mL) gelöst und auf –60°C gekühlt. Zu dieser

Lösung wurde eine Methyllithiumlösung (1.7 mL,2.77 mMol, 1.6 M in Diethylether) langsam

zugetropft und die Reaktionslösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere

vier Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit MTBE versetzt und es wurde vorsichtig

Wasser zugegeben. Die wässrige Lösung wurde drei Mal mit MTBE extrahiert und die ver-

einigten organischen Phasen wurden mit einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen

und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand

wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (20:1)

gereinigt. 75 (253 mg, 0.45 mMol, 82%) wurde als farbloser Schaum erhalten.

NH OH

N

OTBDPS

OH

+cis

1H NMR (500 MHz, CDCl3), 4 Diastereomere, δ 1.07 (s, 9H), 1.24-1.85 (m, br, 7H), 1.90-2.30


89

(m, br, 3H), 2.34-3.07 (m, br, 6H), 3.7-4.0 (m, 2H), 7.00-7.20 (m, 2H), 7.22-7.51 (m, 7H), 7.63-

7.78 (m, 4H), 8.2-9.0 (s, br, 1H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3), 4 Diastereomere, δ 19.16 (Cq), 19.17 (Cq), 24.1 (CH), 26.86 (CH3),

26.89 (CH3), 26.91 (CH3), 26.95 (CH3), 27.94 (CH), 35.4 (CH), 36.5 (CH2), 49.4 (CH3), 61.86

(CH2), 61.87 (CH2), 72.8 (CH3), 108.2 (Cq), 110.90 (CH), 110.92 (CH), 111.0 (CH), 118.50

(CH), 118.55 (CH), 118.67 (CH), 118.94 (CH), 119.0 (CH), 119.1 (CH), 121.32 (CH), 121.54

(CH), 121.96 (CH), 126.85 (Cq), 126.92 (Cq), 127.66 (CH), 127.67 (CH), 129.62 (CH), 129.64

(CH), 129.65 (CH), 133.74 (Cq), 133.79 (Cq), 133.80 (Cq), 133.83 (Cq), 133.90 (Cq), 135.55

(CH), 135.58 (CH), 136.18 (Cq), 136.28 (Cq), 136.34 (Cq).

IR (ATR-1) 3321 (br,s), 2959 (s), 2930 (s), 1704 (s), 1472 (s), 1428 (s), 1111 (vs), 1090 (vs), 823

(s), 740 (s), 702 (s).

LRMS m/z. 538 ([M+], 14), 522 (17), 507 (94), 479 (20), 406 (38), 368 (7), 208 (100), 199 (37),

167 (8).

HRMS berechnet für C34H42N2O2Si [M+-H2O]: 538.3016, gefunden: 538.3019.

CHN-Analyse berechnet für C34H44N2O3Si: C, 73.34; H, 7.96; N, 5.03 gefunden: C, 72.55; H,

8.18, N, 4.83.

(S)-3-[2-(tert-Butyldiphenyl-silanyloxy)-ethyl]-2-[2-(Acetyl-hydroxy-methyl-amino)-ethyl]-1-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-ol (76)

Tetrahydrocarbazol 75 (200 mg, 0.36 mMol) wurde in einer Mischung aus Pyridin/Acetanhydrid

(1:1, 2 mL) bei Raumtemperatur gelöst und bei Raumtemperatur für vier Stunden stehengelassen.

Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie

über Kieselgel mit MTBE gereinigt. 76 (143 mg, 0.23 mMol, 66 %) wurde als hellgelber Schaum

erhalten.

NH OH

N

OTBDPS

OAc

+cis


90

1H NMR (500 MHz, CDCl3), 4 Diastereomere, δ 1.06 (s, 9H), 1.30-2.30 (m, 13H), 2.40-3.00 (m,

6H), 3.03-3.17 (m, 0.5H), 3.68-3.95 (m, 2H), 7.01-7.20 (m, 2H), 7.27-7.50 (m, 8H), 7.62-7.75

(m, 4H), 7.91 (s, 0.1H), 8.08 (s, 0.2H), 8.18 (s, 0.25H), 8.32 (s, 0.4H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3), 4 Diastereomere, δ.19.2 (Cq), 19.5 (Cq), 19.6 (CH3), 22.2 (CH2),

26.88 (CH3), 26.89 (CH3), 26.91 (CH3), 26.94 (CH3), 27.0 (Cq), 30.6 (CH2), 34.4 (CH), 35.1 (Cq),

35.8 (CH2), 44.6 (CH), 46.8 (CH3), 59.3 (CH2), 62.0 (CH2), 106.7 (CH), 110.7 (CH), 111.1 (Cq),

114.6 (CH), 119.0 (CH), 119.4 (CH), 119.5 (Cq), 122.91 (CH), 123.86 (CH), 127.60 (CH),

127.62 (CH), 127.64 (CH), 127.8 (CH), 128.1 (Cq), 129.5 (CH), 129.6 (CH), 131.2 (Cq), 133.87

(Cq), 133.95 (Cq), 133.96 (Cq), 135.48 (CH), 135.51 (CH), 135.55 (CH), 135.57 (CH), 135.59

(CH), 135.60 (CH), 135.61 (CH), 136.9 (Cq), 137.9 (Cq), 169.7 (Cq).

IR (ATR-1) 3406 (br), 3338 (br), 2959 (s), 2930 (s), 2857 (s), 1755 (s), 1472 (w), 1428 (w), 1226

(s), 1111 (vs), 1093 (vs), 1008 (w), 823 (w), 740 (vs), 702 (vs).

LRMS m/z 580 [M+-H2O] (<1), 538 (100), 520 (61), 481 (43), 465 (7), 406 (15), 237 (12), 223

(17), 208 (37), 199 (27), 135 (16).

HRMS berechnet für C36H44N2O3Si [M+-H2O] :580.3121, gefunden:580.3129.

Anmerkung: Ein unpolares Produkt 77 wurde isoliert (19 mg, 0.03 mMol, 9%). Die Gesamtaus-

beute der Acylierung beträgt demnach 75%. Beide Moleküle wurden parallel weiter umgesetzt.

NH

N

OTBDPS

OAc

+cis

1H NMR (500 MHz, MeOH-D4) δ 0.96 (s, 9H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.80-1.90

(s, 3H), 2.11 (s, 2.2H), 2.14-2.21 (m, br, 1H), 2.32-2.40 (m, br, 1H), 2.48 (d, br, J =16 Hz, 1H),

2.59 (s, 3H), 2.71-2.90 (m, 3H), 3.60-3.71 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 6.86 (t, J =7 Hz,

1H), 7.00 (t, J =7 Hz, 1H), 7.16-7.40 (m, 8H), 7.52-7.65 (m, 4H).

13C NMR (500 MHz, MeOH-D4) δ 19.6 (CH3), 20.3 (Cq), 22.2 (CH), 23.4 (CH2), 27.8 (CH3),


91

32.2 (CH2), 36.3 (CH), 37.4 (CH2), 45.9 (CH3), 47.3 (CH), 60.4 (CH2), 63.5 (CH2), 108.1 (CH2),

111.0 (Cq), 112.1 (CH), 119.8 (CH), 120.0 (CH), 123.6 (CH), 129.1 (CH), 129.4 (Cq), 131.1

(CH), 133.0 (Cq), 135.3 (Cq), 135.3 (Cq), 136.95 (CH), 136.98 (CH), 139.2 (Cq), 139.83 (Cq),

168.5 (Cq), 172.0 (Cq).

IR (ATR-1) 3342 (br,s), 2958 (s), 2930 (s), 1750 (vs), 1704 (w), 1632 (w), 1472 (s), 1428 (vs),

1364 (s), 1232 (br,s), 1111 (vs), 1089 (vs), 823 (s), 737 (vs), 702 (vs).

LRMS m/z 580 ([M+] <0.1), 520 (81), 507 (100), 479 (2), 465 (7), 406 (20), 225 (14), 208 (43),

181 (17), 135 (9).

HRMS berechnet für C34H40N2O1Si [M+-HOAc] : 520.2909, gefunden: 520.2904.

Essigsäure 2-[(S)-1-hydroxy-2-[2-(acetylhydroxy-methyl-amino)-ethyl]-1-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]-ethylester (80)


(1:1, 1 mL) bei Raumtemperatur gelöst und bei Raumtemperatur für zwei Stunden stehen

gelassen. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand 80 wurde ohne weitere Auf-

reinigung als gelbes Öl in der nächsten Reaktion eingesetzt.

Essigsäure 2-[(S)-2-[2-(acetylhydroxy-methyl-amino)-ethyl]-1-methylen-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]-ethylester (81)


(1:1, 0.5 mL) bei Raumtemperatur gelöst und bei Raumtemperatur für sechs Stunden stehen

gelassen. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand 81 wurde als gelbes Öl gleich in

der Cyclisierung eingesetzt.

(S)-3-(2-Hydroxy-ethyl)-2-[2-(Acetylhydroxy-methyl-amino)-ethyl]-1-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-ol (84)

Silylether 76 (72 mg, 0.120 mMol) wurde in wässrigem THF gelöst und TBAF-Hydrat (56 mg,

0.2 mMol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang bei Raum-

temperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde mit MTBE verdünnt und die wässrige Phase

wurde mehrere Male mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer


92



Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (20:1) gereinigt. 84 (38 mg, 0.105 mMol, 93%) wurde als

gelblicher Schaum erhalten.

NH

N

OH

OAc

+cisHO

IR (ATR-1) 3349 (br, vs), 2966 (s), 2927 (vs), 1749 (vs), 1704 (s), 1454 (s), 1366 (vs), 1229 (vs),

743 (s).

LRMS m/z 342 ([M+-H2O], 2), 342 (9), 283 (64), 267 (24), 252 (95), 208 (100), 194 (43), 182

(65), 167 (35), 130 (60).

HRMS berechnet für C20H28N2O4 : 360.2049, gefunden: 360.2058.

2-[[(S)-2-[2-(Acetyl-hydroxy-methyl-amino)-ethyl]-1-methylen-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]-ethanol (85)

Silylether 77 (15 mg, 0.02 mMol) wurde in wässrigem THF gelöst und TBAF (11 mg, 0.04

mMol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur

gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde mit MTBE verdünnt und die wässrige Phase wurde

mehrere Male mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer



Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (30:1) gereinigt. 85 (8 mg, 0.02 mMol, 90%) wurde als

grünlicher Schaum erhalten.

NH

N

OH

OAc

+cis


93

IR (ATR-1) 3290 (br, vs), 2927 (s), 2876 (s), 1708 (s), 1627 (vs), 1453 (s), 1424 (s), 1041 (vs),

746 (vs).

LRMS m/z 342 ([M+], 71), 327 (34), 312 (8), 253 (30), 208 (100), 182 (99), 167 (36), 130 (26).

HRMS berechnet für C20H26N2O3 :342.1943, gefunden:342.1944.

15-Acetylhydroxyulein (82)

Eine Mischung aus Tetrahydrocarbazol 80 und 81 wurde in frisch destillierter Ameisensäure

gelöst und für 20 Minuten stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rück-

stand 82 wurde mittels GC-MS analysiert und ohne weitere Aufreinigung in der nächsten

Reaktion eingesetzt.

N

NH

AcO

GC-MS: Retentionszeit [min]: 18.35. m/z 324, 237, 221, 207, 194, 180, 167, 154.

LRMS m/z 324 (8), 269 (1), 237 (7), 207 (11), 194 (6), 180 (3), 167 (3).

HRMS berechnet für C20H24N2O2 :324.1837, gefunden:324.1838.

15-Hydroxyulein (83)

Acetylhydroxyulein 82 wurde in Methanol gelöst und Kaliumcarbonat wurde im Überschuss

zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden heftig gerührt und über einen Watte-

bausch filtriert. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand wurde 83 wurde ohne

weitere Aufreinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt.

N

NH

HO


94

IR (ATR-1) 3355 (br, s), 3251 (br, s), 2960 (vs), 2925 (vs), 2854 (s), 1654 (s), 1463 (s), 1260 (s),

1026 (s), 799 (s), 747 (s).

GC-MS: Die Verbindung ist unter den Messbedingungen nicht stabil. Retentionszeiten [min.]:

12.86, 13.51, 14.57, 14.82, 15.29, 15.96, 16.32, 17.10.

LRMS m/z 282 ([M+], 8), 269 (8), 237 (8), 231 (9), 208 (10), 194 (10).

HRMS berechnet für C18H22N2O1:282.1732, gefunden: 282.1739.

Gilbertin (45)

(A) Hydroxyulein 83 wurde in Trifluoressigsäure gelöst und die Reaktionslösung wurde zehn

Minuten stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand wurde mittels

Säulenchromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/30% NH3-Lösung (15:1:1)

gereinigt. 45 (5 mg, 0.019 mMol, 50%) wurde als grünlicher Schaum erhalten. Die Ausbeute ist

ausgehend von den eingesetzten Edukten zur Darstellung von 80 und 81 berechnet worden.

(B) Tetrahydrocarbazol 84 (30 mg, 0.083 mMol) wurde in Trifluoressigsäure gelöst und die

Reaktionsmischung wurde zehn Minuten stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde destilliert und

der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit Dichlor-

methan/Methanol/30% NH3-Lösung (15:1:1) gereinigt. 45 ( 14 mg, 0.050 mMol, 61%) wurde als

grünlicher Schaum erhalten.

In einem weiteren Experiment unter Verwendung von 85 (2 mg, 0.005 mMol) konnte mittels

Dünnschichtchromatographie der Nachweis für eine Gilbertin Bildung erbracht werden.

N

NH

O

[α]20D= -143.8 ( c = 0.08,CHCl3).


95

Schmelzpunkt: 116-119°C.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ. 1.49 (ddd, J =1.3, 3.8, 14.1 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.80-2.10 (m,

5H), 2.28-2.37 (m, 4H), 2.41-2.48 (m, br, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 3.42 (dd, J =8, 12 Hz, 1H),

4.03 (d, J =2.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J =8Hz, 1H), 7.20 (t, J =8 Hz, 1H), 7.38 (d, J =8 Hz, 1H), 7.61

(d, J =8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ. 22.3 (CH3), 27.0 (CH2), 29.6 (CH2), 37.8 (CH), 40.7 (CH3), 44.5

(CH), 45.6 (CH2), 57.3 (CH), 60.6 (CH2), 71.0 (Cq), 108.8 (Cq), 111.2 (CH), 119.9 (CH), 120.1

(CH), 122.3 (CH), 127.3 (Cq), 135.0 (Cq), 136.2 (Cq).

IR (ATR-1) 3261 (br, s), 2969 (s), 2932 (vs), (2851 (s), 1701 (s), 1451 (vs), 1379 (s), 1324 (s),

1308 (s), 1194 (s), 1084 (s), 1035 (s), 1027 (s), 746 (vs).

GC-MS: Retentionszeit [min.]: 16.84. m/z 378, 349, 321, 282, 265, 251, 237, 221, 208, 194, 181,

167.

LRMS m/z 282 ([M+], 73), 267 (9), 251 (10), 239 (14), 237 (17), 225 (20), 208 (8), 194 (20), 181

(20), 168 (17), 110 (26).

HRMS berechnet für C18H22N2O1:282.1732, gefunden:282.1733.

Die folgenden fünf Vorschriften anhand der Dissertationen von M. Schneider und O. Helmer

durchgeführt worden.

Versuchsvorschriften zu den Procurcumadiol-Synthesestudien

Carbonsäure-allylester-3-oxo-cyclopent-1-enyl-ester (120)

1,3-Cyclopentandion 103 (17.32 g, 176.5 mMol) und Kaliumcarbonat (24.40 g, 176.5 mMol)

wurden in Aceton suspendiert und auf 0°C gekühlt. Unter starkem Rühren wurde Allyl-

chloroformiat (15 mL, 176.5 mMol) zur Reaktionsmischung getropft und nach erfolgter Zugabe

wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde über ein Celite-pad filtriert

und das Lösungsmittel wurde destilliert. Der Rückstand wurde in MTBE aufgenommen und eine

Lagerung von 12 Stunden bei 0°C ermöglichte die Abtrennung von nicht umgesetzten Edukt.


96

Nach Filtration und Destillieren des Lösungsmittels wurde im Hochvakuum überschüssiges

Allylchloroformiat abgezogen und das leicht gelbe Öl 120 (30.8 g, 169.4 mMol, 96%) wurde

ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.

O

OO

O

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (dt, J =2, 5 Hz, 2H), 2.80 (dt, J =2, 5 Hz, 2H), 4.75 (d, J =6

Hz, 2H), 5.36 (dd, J =1, 11 Hz, 1H), 5.44 (dd, J =1, 17 Hz, 1H), 5.96 (ddt, J =6, 10, 17 Hz, 1 H),

6.20-6.25 (m, 1H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 28.3 (CH2), 33.5 (CH2), 69.8 (CH2), 115.5 (CH), 120.4 (CH2),

130.2 (CH), 150.1 (Cq), 179.8 (Cq), 205.9 (Cq).

Anal. Calcd for C9H10O4: C, 59.34; H, 5.53, gefunden: C, 58.91; H, 5.51.

Carbonsäure-allylester-6-methylen-4-oxo-bicyclo[3.2.0]hept-1-yl-ester (104)

Allylcarbonat 120 (20 g, 109.7 mMol) wurde in Dichlormethan gelöst und in einer

Photoapparatur für 15 Minuten mittels Ultraschall und Stickstoffstrom entgast. Die Apparatur

wurde durch einen Hochleistungskryostaten auf –50°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde

Allen (13.2 g, 329.1 mMol) einkondensiert und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren mit

einer Quecksilberdampflampe der Wellenlänge 254 nm bestrahlt. Da ein vollständiges Reagieren

der Edukte nicht verzeichnet werden konnte, wurde nach 48 h Reaktionsdauer weiteres Allen (40

g, 1 Mol) einkondensiert. Nach insgesamt 100 Stunden wurde die Reaktion abgebrochen, das

überschüssige Allen umkondensiert und das Lösungsmittel destilliert. Der Rückstand wurde

mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/MTBE (1:6) gereinigt. 104 (9.7 g, 43.6

mMol, 40%) wurde als farbloses Öl erhalten. Es konnte 120 (7.7 g, 42.7 mMol) zurückgewonnen

werden.


97

O

O O

O

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.28-2.74 (m, 4H), 2.98-3.34 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 4.64 (d, J =6

Hz, 2 H), 4.99 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.24-5.48 (m, 2H), 5.93 (ddt, J =6, 10, 17 Hz, 1H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 33.6 (CH2), 38.7 (CH2), 44.4 (CH2), 61.1 (CH), 68.5 (CH2), 80.8

(Cq), 111.9 (CH2), 119.2 (CH2), 131.1 (CH), 135.6 (Cq), 153.3 (Cq), 211.7 (Cq).


5-Allyl-6-methylen-cycloheptan-1,4-dion (106)

Zu einer Lösung von Pd2(dba)3 (55 mg, 1 mol%) in Toluol (8 mL) wurde Triphenylpshosphin

(113 mg, 8 mol%) zugegeben und die orangefarbene Reaktionslösung wurde für zehn Minuten

unter Aufhellen zu einer gelben Reaktionslösung bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung

wurde der Bicyclus 104 (1.2 g, 5.39 mMol) in Toluol (50 mL) gelöst in einem Zeitraum von zehn

Minuten getropft und eine Gasentwicklung war zu beobachten. Nach erfolgter Zugabe und

beendeter Gasentwicklung wurden weitere fünf Minuten gerührt und die Reaktionslösung wurde

über ein Aktivkohle-Kieselgelpad filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde


3.57 mMol, 66%) wurde als gelbliches Öl erhalten. Als Nebenprodukt wurde Enon 102 (144 mg,

0.81 mMol, 15%) isoliert.

O

O

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.50-2.72 (m, 6H), 3.19 (s, 2H), 3.25 (t, J =9 Hz, 1H), 4.90 5.21

(m, 4H), 5.63 (ddt, J =17, 10, 6 Hz).


98

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 32.9 (CH2), 38.3 (CH2), 39.6 (CH2), 51.3 (CH2), 59.9 (CH), 117.0

(CH2), 119.5 (CH2), 134.9 (CH), 137.2 (Cq), 206.5 (Cq), 207.7 (Cq).

Wird diese Reaktion über einen Zeitraum von einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, so wird

ein polares UV-aktives Produkt erhalten. Die Ausbeute an Enon 107 wird auch durch einfaches

abdestillieren des Lösungsmittels ohne vorherige Filtration beobachtet. Verwendet man zur

Filtration ausschließlich Kieselgel, so wird bei der Lagerung der Substanz eine Isomerisierung

der Doppelbindung beobachtet. Die Filtration der Reaktionslösung über Aktivkohle ist demnach

unbedingt durchzuführen.

O

O

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.02 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.89 (t, J =6 Hz, 2H), 3.1 (d, J =6

Hz, 2H), 3.1 (d, J =6 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.85-4.97 (m, 2H), 5.63-5.75 (m, 1H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 24.4 (CH3), 32.4 (CH2), 34.9 (CH2), 39.4 (CH2),51.3 (CH2),

114.9 (CH2), 134.9 (CH), 136.4 (Cq), 144.3 (Cq), 199.7 (Cq) 205.7 (Cq).


9-Allyl-10-methylen-1,4-dioxa-spiro[4.6]undecan-8-on (121)

Diketon 106 (2.11 g, 11.84 mMol) wurde in Dichlormethan (100 mL) gelöst und auf –60°C

gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden zehn Tropfen TMSOTf zugegeben und weitere fünf

Minuten gerührt. Nach erfolgter vorsichtiger Zugabe einer Lösung von Bis-TMS-Ethylenglykol

(2.8 mL, 11.25 mMol) in Dichlormethan (7 mL) wurde die Reaktionslösung zwei Stunden bei –

50°C gerührt und es wurde mittels GC-MS der Umsatz detektiert. Da kaum Umsatz zu ver-

zeichnen war, wurden weitere sechs Tropfen TMSOTf addiert und die Reaktionslösung auf –

40°C erwärmt. Bei dieser Reaktion wurde bis zum vollständigen Umsatz gerührt und langsam auf

–20°C erwärmt. Im Anschluss wurde Pyridin (1 mL) zugegeben, bis die intensiv gelbe Reaktion-


99

slösung nahezu farblos wurde. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde mit Dichlormethan

verdünnt und mit Wasser und einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über


mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/MTBE (3:1) gereinigt. 121 (1.63 g, 7.3

mMol, 62%) wurde als farbloses Öl erhalten.

O O

O

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.56-2.80 (m, 8H), 3.1 (dd, J =6, 7 Hz, 1H), 3.86-4.11 (m, 4H),

4.92-5.26 (m, 4H), 5.71-5.76 (m, 1H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 33.3 (CH2), 34.3 (CH2), 37.8 (CH2), 45.7 (CH2), 58.8 (CH), 64.5

(CH2), 64.6 (CH2), 108.7(Cq), 116.4 (CH2), 119.1 (CH2), 136.0 (CH), 139.6 (Cq), 210.4 (Cq).

9-Allyl-8-isopropenyl-10-methylen-1,4-dioxa-spiro[4.6]undecan-8-ol (113)

2-Brom-1-propen (1.3 mL, 14.58 mMol) wurde in Tetrahydrofuran gelöst und auf –78°C und

tert-Butyllithium (17.2 mL, 29.17 mMol, 1.7M in Hexan) wurde vorsichtig bei dieser Temperatur

zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wurde zwei Stunden bei –78°C gerührt. Keton 121 (1.62 g,

7.29 mMol) wurde in THF (100 mL) gelöst und diese Lösung über einen Zeitraum von einer

Stunde zu der Reaktionsmischung zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde bis zum voll-

ständigen Umsatz bei –78°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt und auf

Raumtemperatur erwärmt und in MTBE aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mehrere Male

mit MTBE extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer wässrigen


wurde destilliert und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit

Hexan/MTBE (5:2) gereinigt. 113 (1.63 g, 7.07 mMol, 85%) wurde als farbloses Öl erhalten.


100

O O

HO

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.58 (s, 3H), 1.46-2.62 (m, 6H), 2.50 (dd, J =3, 12 Hz, 1H), 2.68

(d, J =14 Hz), 3.80-4.08 (m, 4H), 4.80-5.28 (m, 6H), 5.68-5.72 (m, 1H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 19.4 (CH3), 31.5 (CH2), 32.2 (CH2), 35.4 (CH2), 48.5 (CH2), 51.1

(CH), 63.9 (CH2), 64.3 (CH2), 76.5 (Cq), 110.1 (CH2), 110.5 (Cq), 115.4 (CH2), 116.6 (CH2),

137.5 (CH), 142.8 (Cq), 149.3 (Cq).

1-Hydroxy-2-methyl-6-methylen-dec-2-en-8-spiro-1,4-dioxa-ketal(116)

Vorschrift A:

Ketal 113 (1.55 g, 5.86 mMol) wurde in Toluol gelöst und auf 123°C erwärmt. Der Katalysator

112 (248 mg, 5 mol%) wurde zugegeben und die Reaktion wurde bei dieser Temperatur für vier

Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungs-

mittel wurde destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit

Toluol/EtOAc (4:1) gereinigt. 116 (1.03 g, 4.39 mMol, 75%) wurde als farbloses Öl erhalten.

Vorschrift B:

Ketal 113 (1.00 g, 3.78 mMol) wurde in Dichlormethan gelöst und auf 55°C erwärmt. Der

Katalysator 112 (112 mg, 3.5 mol%) wurde zugegeben und die Reaktion wurde bei dieser Tem-

peratur für fünf Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und

das Lösungsmittel wurde destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über

Kieselgel mit Toluol/EtOAc (4:1) gereinigt. 116 (465 mg, 1.96 mMol, 52%) wurde als

bräunliches Öl erhalten.


101

O O

HOH

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.75 (m, 4H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.93-2.09 (m,

2H), 2.26 (dd, J =8, 15 Hz, 1H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.69 (d, J =16 Hz, 1H), 2.90 (d, J =16 Hz,

1H), 3.07 (t, J =8 Hz, 1H), 3.88-4.00 (m, 4H), 4.95 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.55 (s, 1H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.4 (CH3), 32.5 (CH2), 32.8 (2CH2), 47.2 (CH2), 52.0 (CH), 63.8

(CH2), 64.8 (CH2), 82.2 (Cq), 110.2 (Cq), 113.6 (CH2), 126.8 (CH), 143.7 (Cq), 144.2 (Cq).

IR (ATR) 3462 (br), 2955 (s), 2928 (s), 2882 (s), 1705 (w), 1633 (w), 1447 (s), 1277 (s), 1072

(vs).

LRMS m/z 236 (16), 218 (19), 167 (18), 146 (24), 133 (45), 131 (41), 100 (51), 99 (100), 91

(27), 69 (21).


Deketalisierungsversuch von 116

Alkohol 116 (100 mg, 0.42 mMol) wurde in THF und Wasser gelöst und zu dieser Reaktions-

lösung wurden zwei Tropfen einer 1M HCl Lösung zugegeben. Nach zehn Minuten hat das

Edukt vollständig abreagiert Die wässrige Phase wurde mehrere Male mit MTBE extrahiert und

die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogen-

carbonatlösung neutralisiert und mit einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und

über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand wurde

mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/MTBE (2:1) gereinigt. Das Produkt-

gemisch (61 mg, 0.28 mMol, 66%) wurde als gelbes Öl erhalten.

Anmerkung: Da in den Spektren das Signal des tertiären Alkohols nicht nachgewiesen wurde, ist

auf eine Aufreinigung des Produktgemisches und eine Strukturaufklärung verzichtet worden.

Repräsentativ ist das 13C-Spektrum aufgeführt.


102

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.9 (CH3), 14.1 (CH3), 22.0 (CH2), 22.3 (CH2), 24.8 (CH/CH3),

37.3 (CH2), 37.6 (CH2), 40.5 (CH2), 44.2 (CH2), 46.0 (CH2), 64.3 (CH2), 64.3 (CH2), 64.7 (CH2),

111.5 (Cq), 112.1 (CH2), 112.4 (Cq), 119.1 (CH), 125.3 (CH), 130.2 (Cq), 133.1 (CH), 135.3 (Cq),

140.1 (Cq), 141.7 (Cq), 143.4 (Cq), 143.8 (Cq), 145.3 (Cq).

GC-MS [min.]: 13.18 (218), 13.49 (218) 13.61 (218), 13.74 (218). m/z 218, 203, 174, 159, 145,

131, 117, 111, 105, 91, 73.

1-Hydroxy-2-methyl-2,3-Oxacyclopropyl-6-methylen-dec-2-en-8-spiro-1,4-dioxa-ketal (127)

Ketal 116 (1.32 g, 5.58 mMol) wurde in Dichlormethan gelöst und auf 0°C abgekühlt.

Vanadiumacetylacetonat (148 mg, 0.558 mMol) wurde dazugegeben und tert-Butylhydroperoxid

(641 mg ,5.7 mMol) wurde langsam über einen Zeitraum von zehn Minuten zugetropft. Eine

Farbveränderung (grün nach violett) konnte zum Nachweis des Oxidationsmittels verwendet

werden. Der Ablauf der Reaktion wurde mittels GC-MS Analyse verfolgt. Nach beendeter

Reaktion wurde die Reaktionslösung mit einer wässrigen Sulfitlösung versetzt. Die organische

Phase wurde mit Wasser und einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über



3.63 mMol, 65%) wurde als gelbliches Öl erhalten.

O O

HOH

O

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 3H), 1.72 (ddd, J =4, 13, 13 Hz, 1H), 1.79-1.87 (m, 1H),

1.88-1.99 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.62 (d, J =16 Hz, 1H), 3.01 (d, J =16 Hz,

1H), 3.25 (t, J =10 Hz, 1H), 3.48 (d, J =4Hz, 1H), 3.85-4.00 (m, 4H), 4.78 (s, 1H), 4.86 (s, 1H).



103

(CH), 63.6 (CH2), 65.0 (CH2), 66.2 (CH), 73.0 (Cq), 78.0 (Cq), 110.1 (Cq), 112.4 (CH2), 143.9

(Cq).

IR (ATR) 3524 (br), 2931 (w), 1632 (w), 1086 (vs).

LRMS m/z252 (5), 235 (1), 171 (5), 147 (5), 100 (30), 99 (100), 86 (20), 55 (14).


1,2-Diydroxy-2-methyl-6-methylen-dec-2-en-8-spiro-1,4-dioxa-ketal (117)

LAH (303 mg, 8 mMol) wurde in THF (10 mL) suspendiert und auf 0°C gekühlt. Epoxid 127

(800 mg, 3.17 mMol) wurde in THF (5 mL) gelöst und vorsichtig zugetropft. Nach beendeter

Zugabe wurde die Reaktionsmischung zwei Stunden bei 70°C gerührt. Nach beendeter Reaktion

wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig mit Wasser versetzt und die wässrige Phase

wurde mehrere Male mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer



Kieselgel mit Hexan/MTBE (1:5) gereinigt. 117 (653 mg, 2.56 mMol, 81%) wurde als farbloses

Öl erhalten.

O O

HOH

HO

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 3H), 1.63-2.00 (m, 8H), 2.60 (d, J =15 Hz, 1H), 2.72 (d, J

=15 Hz, 1H), 2.74-2.79 (m, 3H), 3.88-3.99 (m, 4H), 4.99 (s, 1H), 5.09 (s, 1H).


(CH2), 49.9 (CH), 63.8 (CH2), 64.3 (CH2), 79.6 (Cq), 81.8 (Cq), 110.1 (Cq), 114.9 (CH2), 144.2

(Cq).


104

Halbacetal (129)

Diol 117 (50 mg, 0.196 mMol) wurde in THF und Wasser gelöst und zu dieser Reaktionslösung

wurden zwei Tropfen einer 1M HCl Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zehn

Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit MTBE verdünnt. Die wässrige Phase wurde

mehrere Male mit MTBE extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer

wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit einer wässrigen



Hexan/MTBE (1:2) gereinigt. 129 (30 mg, 0.143 mMol, 73%) wurde als gelbliches Öl erhalten.

HO

HO

HO

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.15 (s, 3H), 1.35-2.52 (m, 12H), 4.80-5.00 (m, 2H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 24.53 (CH3), 25.6 (CH2), 26.3 (CH2), 34.4 (CH2), 39.3 (CH2),

43.3 (CH2), 49.0 (CH), 78.3 (Cq), 91.7 (Cq), 104.8 (Cq), 113.6 (CH2), 144.3 (Cq).

GC-MS: Retentionszeit [min]: 12.35, m/z 210, 192, 177, 164, 149, 132, 119, 107, 93, 79.

1,2-Diydroxycarbonat-2-methyl-6-methylen-dec-2-en-8-spiro-1,4-dioxa-ketal (128)

Diol 117 (320 mg, 1.26 mMol) wurde in Toluol gelöst und Carbonyldiimidazol (516 mg,3.15

mMol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zwei Stunden bei 120° gerührt. Nach

beendeter Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde

destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit

Hexan/MTBE (4:1) gereinigt. 128 (239 mg, 0.85 mMol, 68%) wurde als farbloser Feststoff

erhalten.


105

O O

OH

OO

mp: 135°C

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 3H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.77 (dd, J =4, 14 Hz, 1H), 1.80-

1.91 (m, 3H), 1.96 (dt, J =4, 14 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J =4, 14, 14 Hz, 1H), 2.17 (dd, J =5, 14 Hz,

1H), 2.70 (d, J =16 Hz, 1H), 2.79 (dd, J =6, 12 Hz, 1H), 2.87 (d, J =16 Hz, 1H), 4.95 (m, 4H),

4.91 (s, 1H), 4.99 (s, 1H).


(CH2), 52.5 (CH), 63.7 (CH2), 64.9 (CH2), 91.8 (Cq), 93.4 (Cq), 109.5 (Cq), 114.8 (CH2), 140.2

(Cq), 153.9 (Cq).

IR (ATR) 2961(w), 2941 (w), 1787 (vs) 1317 (s), 1096 (s), 1033 (vs).

LRMS m/z280 (16), 252 (1), 236 (1), 221 (3), 167 (6), 139 (8), 100 (8), 99 (100), 91 (6), 86 (7),

69 (7), 55 (8).


Enon (119)

Vorschrift A:

Ketal 128 (120 mg, 0.43 mMol) wurde in Dichlormethan gelöst und FeCl3 (626 mg, 3.86 mMol)

wurde zugegeben. Die Reaktionslösung wurde für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Der Reaktionsverlauf wurde über Dünnschichtchromatographie detektiert und es konnte das

Keton 125 als Intermediat detektiert werden. Nach beendeter Reaktion wurde die Suspension auf

eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und die organische Phase

wurde mehrere Male mit dieser Hydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach erfolgter Neutra-

lisation wurde die organische Phase mit einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und


106

über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand wurde

mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (25:1) gereinigt. 119

(58 mg, 0.25 mMol, 58%) wurde als brauner Feststoff erhalten.

Vorschrift B:

Ketal 128 (80 mg, 0.28 mMol) wurde in Dichlormethan gelöst und FeCl3 (139 mg, 0.85 mMol)

wurde zugegeben. Die Reaktionslösung wurde für 30 Minuten refluxiert. Nach beendeter

Reaktion wurde die Suspension auf eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung

gegeben und die organische Phase wurde mehrere Male mit dieser Hydrogencarbonatlösung

gewaschen. Nach erfolgter Neutralisation wurde die organische Phase mit einer wässrigen



Dichlormethan/Methanol (25:1) gereinigt. 119 (43 mg, 0.18 mMol, 64%) wurde als brauner

Feststoff erhalten.

OH

OO

O

mp: 115°C


2.05-2.12 (m, 1H), 2.14-2.20 (m, 2H), 2.29 (dd, J =6, 14 Hz), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.77 (dt, J =6,

14 Hz, 1H), 3.03 (dd, J =6, 12 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 21.5 (CH3), 24.3 (CH3), 25.2 (CH2),29.2 (CH2), 37.8 (CH2), 39.2

(CH2), 52.1 (CH), 92.3 (Cq), 93.0 (Cq), 131.1 (CH), 150.8 (Cq), 153.0 (Cq), 200.0 (Cq).

IR (ATR) 2968 (w), 2926 (w), 1777 (vs), 1653 (vs), 1253 (s), 1172 (s), 1037 (vs).

LRMS m/z 236 (1), 192 (5), 177 (16), 164 (73), 149 (26), 133 (30), 121 (14), 107 (19), 95 (100),


107

91 (25), 77 (14), 77 (14), 67 (18).

HRMS berechnet für C13H16O4: 236.1049, gefunden:236.1051.

Keton (130)

Anmerkung: Das Intermediat wurde mit einer analytischen Menge und folgenden Daten bestätigt:

OH

OO

O


2.01 (dd, J =6, 13 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J =3, 6, 14 Hz, 1H), 2.22-2.89 (m, 2H), 2.42 (ddd, 2, 6, 13

Hz, 1H), 2.96 (ddd, J =3, 13, 13 Hz, 1H), 3.23 (d, J =17 Hz, 1H), 3.36 (d, J =17 Hz, 1H), 5. 19

(s, 1H), 5.27 (s, 1H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 21.1 (CH3), 25.4 (CH2), 31.4 (CH2), 37.3 (CH2), 38.3 (CH2),

53.64 (CH2), 54.6 (CH), 91.2 (Cq), 92.3 (Cq), 118.5 (CH2), 135.6 (Cq), 153.4 (Cq), 210.5 (Cq).

IR (ATR) 2968 (w), 2938 (w), 1782 (vs), 1705 (vs), 1651 (w), 1313 (s), 1279 (s), 1070 (s), 1036

(vs).

3-Hydroxy-3,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azulen-6-one (126)

Ein Isomerengemisch von 119 und 130 (60 mg, 0.25 mMol) wurde in Dichlormethan gelöst und

ein Tropfen DBU wurde zugegeben. Die Reaktionslösung wurde zehn Stunden bei Raum-

temperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel destilliert und der

Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/MTBE (1:6)

gereinigt. 126 (43 mg, 0.22 Mol, 88%) wurde als gelbliches Öl erhalten.


108

OH

O


1H), 2.40-2.49 (m, 2H), 2.51-2.63 (m, 3H), 6.10 (s, 1H).


(CH2), 84.7 (Cq), 130.1 (CH), 135.5 (Cq), 148.5 (Cq), 152.4 (Cq) 200.9 (Cq).

LRMS m/z 192 (2), 174 (9), 164 (70), 149 (20), 133 (25), 95 (100), 91 (17), 79 (10), 67 (15), 55

(7).

HRMS berechnet für C12H16O2:192.1150, gefunden:192.1152.

Alkohol (124)

Ketal 116 (550 mg, 2.33 mMol) wurde in Dichlormethan gelöst und auf 0°C abgekühlt.

Vanadiumacetylacetonat (154 mg, 0.58 mMol) wurde dazugegeben und tert-Butylhydroperoxid

(787 mg, 7.0 mMol) wurde zugetropft. Eine Farbveränderung (grün nach violett) konnte zum

Nachweis des Oxidationsmittels verwendet werden. Nach beendeter Reaktion wurde die

Reaktionslösung mit einer wässrigen Sulfitlösung versetzt. Die organische Phase wurde mit

Wasser und einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat

getrocknet. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand wurde in THF aufgenommen

und zu einer Suspension von LAH (340 mg, 9.2 mMol) in THF bei 0°C zugetropft. Nach

beendeter Zugabe wurde eine Stunde lang bei 75°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf

Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig mit Wasser versetzt. Der Reaktionsansatz wurde

mehrere Male mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer


Lösungsmittel wurde destilliert und der Rückstand in Toluol aufgenommen. Das Staab-Reagenz

(1.13 g, 6.90 mMol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für zwei Stunden bei

120°C gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das


109

Lösungsmittel wurde destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über

Kieselgel mit Hexan/MTBE (1:2) gereinigt. 124 (223 mg, 0.75 mMol, 32%) wurde als farbloses

Öl erhalten.

O O

OH

OH

OO

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.29 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.51-1.64 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H),

1.85-1.94 (m, 1H), 1.97-2.28 (m, 6H), 3.84-4.00 (m, 4H).


(CH2), 52.8 (CH2), 56.1 (CH), 63.6 (CH2), 65.3 (CH2), 70.7 (Cq), 92.9 (Cq), 94.4 (Cq), 108.4 (Cq),

153.5 (Cq).

Ketal 124 (223 mg, 0.75 mMol) wurde in Acetonitril und Wasser gelöst und zu dieser

Reaktionslösung wurden fünf Tropfen einer 1M HCl Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung

wurde vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mittels Dünnschichtchromatographie

festgestellt, dass das konjugierte Enon nicht ausgebildet wurde, so dass mit MTBE verdünnt

wurde. Die wässrige Phase wurde mehrere Male mit MTBE extrahiert und die vereinigten

organischen Phasen wurden mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung

neutralisiert und mit einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über

Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und FeCl3 (182 mg,

1.12 mMol) wurde der Reaktionslösung zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde eine Stunde

bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsansatz wurde wie bereits beschrieben aufgearbeitet

und es konnte nur Eliminierungsprodukt 126 nachgewiesen werden.

Experimente zur Aldolkondensation (132)

Hexamethyldisilazan (0.23 mL, 1.10 mMol) wurde in THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu dieser

Lösung wurde Butyllithium (0.62 mL, 1.00 mMol, 1.6 M in hexan) getropft und nach beendeter

Zugabe wurde zehn Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf –78°C gekühlt.


110

Eine Lösung von Enon 119 (50 mg, 0.21 mMol) in THF wurde langsam bei –78°C zugetropft

und die Reaktionslösung wurde fünf Minuten gerührt. Eine Zinkchloridlösung (0.23 mL, 1 M in

Diethylether) wurde gefolgt von Aceton (0.13 mL, 1.70 mMol) zugegeben und die Reaktions-

mischung wurde für zwei Stunden bei –78°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C

erwärmt und Mesylchlorid (0.1 mL, 1.27 mMol) und Triethylamin (0.23 mL, 1.70 mMol) wurden

zugegeben und zwei weitere Stunden bei 0°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit MTBE

verdünnt und mit Wasser gewaschen und mit einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung

gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde destilliert und der

Rückstand wurde in weiteren Mikroexperimenten umgesetzt, da aufgrund der vielen entstandenen

Produkte eine Aufreinigung in diesem Maßstab als sehr schwierig einzustufen war. Es konnte im

GC-MS das Aldolkondensationsprodukt nachgewiesen werden, und es wurde entschieden

Entschützungsexperimente mittels dieser rein qualitativen Methode zu untersuchen.

GC-MS: Retentionszeit [min]: 13.99, 14.62, 16.58, 20.59, 24.23, 25.64. m/z (24.23) 276, 261,

248, 232, 214, 164, 145, 136, 121, 108, 95; (25.64) 276, 232, 214, 189, 171, 163, 145, 135.

In einem weiteren Ansatz wurde der Versuch unternommen Reaktionsprodukte zu isolieren und

es konnte ein Nebenprodukt isoliert werden, welches anhand der spektralen Daten zu 134

bestimmt wurde.

OH

O

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 3H), 1.96-2.10 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 4H), 2.71 (dt, J =8,

17 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J =3, 9, 17 Hz, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.20 (d, J =13 Hz, 1H).

13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 25.0 (CH3), 27.1 (CH3), 32.3 (CH2), 39.4 (CH2), 83.8 (Cq), 132.7

(CH), 140.4 (CH), 141.5 (CH), 146.1 (Cq), 147.2 (Cq), 149.9 (Cq), 186.9 (Cq).


111

Entschützungsexperimente

Die Entschützungsexperimente sind unter drei verschiedenen Bedingungen durchgeführt worden:

(1) Gemisch 132 (8 mg) wurde in Methanol gelöst und Kaliumcarbonat wurde zugegeben und

die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen.

GC-MS: Retentionszeit [min]: 18.58, 16.96. (18.58) m/z 209, 195, 178, 165, 152. (16.96) m/z

232, 214, 199, 185, 171, 156, 143, 128.

(2) Gemisch 132 (6 mg) wurde in Methanol gelöst und Kaliumcarbonat wurde zugegeben und

die Reaktionsmischung wurde bei 60°Cgerührt.

GC-MS: Retentionszeit [min]: 14.51, 14.10, 13.68, 12.89, 12.02. (14.51) m/z 220, 205, 184, 169,

153, 145, 128.

(3) Gemisch 132 (15 mg) wurde in Methanol gelöst und Kaliumcyanid wurde zugegeben und die

Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Im Anschluss wurde die

Reaktionsmischung auf 60°C erwärmt.

GC-MS: Retentionszeit [min]: 17.05. m/z 232, 214, 199, 185, 171, 156, 143, 128.

Diskussion: In allen Versuchen konnte kein Massenpeak von 276 gefunden werden, was auf eine

Reaktion des Aldolkondensationsproduktes hinweist. Gemisch 1 und 3 weisen bei

unterschiedlicher Temperatur und unterschiedlicher Nucleophile eine Fraktion mit identischem

Zerfallsmuster auf. Da bei erhöhter Temperatur eine Eliminierung wahrscheinlich ist und der 250

Massenpeak von dem Naturstoff nicht nachgewiesen werden konnte, wird die Bildung des

Eliminierungsproduktes angenommen.

Abkürzungsverzeichnis

112

1. Abkürzungsverzeichnis

Ac Acyl

ADMET Acyclic diene metathesis polymerization

AIBN Azo-isobutyronitril

ATR Attenuated Total Reflectance

BINAP 2,2‘-Bis(diphenylphosphino)-1,1‘-binaphtyl

Bn Benzyl

Boc tertbutyloxycarbonyl

CHN Elementaranalyse

DABCO Diazabicyclo [2.2.2]-octan

DBU 1,8-Diazabicyclo [5.4.0]-7-undecen

DC Dünnschichtchromatographie

DCM Dichlormethan

DMF Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

DMTSF Dimethyl(methylthio)sulfoniumtetrafluoroborat

ee Enantiomeric excess

Et Ethyl

FG Funktionelle Gruppe

g Gramm

GC Gaschromatographie

HMDS Hexamethyldisilazan

HPLC High pressure liquid chromatography

HR High resolution

Hz Hertz

IR Infrarot

J Kupplungskonstante

konz. Konzentriert

LAH Lithiumaluminiumhydrid

Abkürzungsverzeichnis

113

LDA Lithiumdiisopropylamid

M Molar

Me Methyl

MHZ Megahertz

min. Minuten

MS Massenspektrometrie

MTBE Methyl-tert-butylether

NHC N-heterocyclisches Carben

NMO N-Methylmorpholin-N-oxid

NMR Nuclear Magnetic Resonance

Nu Nucleophil

PG Protection Group

pKs Dissoziationskonstante

PLP Pyridoxalphosphat

PMB para-Methoxybenzyl

PMP para-Methoxyphenyl

ppm parts per million

p-TSOH para-Toluolsulfonsäure

(R)-ALB Aluminium-Lithium-bis-(binaphthoxid)-komplex

RCM Ring closing metathesis

ROM Ring opening metathesis

ROMP Ring opening metathesis polymerization

RT Raumtemperatur

TBAF Tetrabutylammoniumfluorid

TBDPS (TPS) tert.-Butyldiphenylsilyl

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran

TIPS Triethylsilyl

TMM Trimethylenmethan

TMS Trimethylsilyl

TMSOTf Trimethylsilyltriflat

Literaturverzeichnis

114

2. Literaturverzeichnis

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I.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1596. (c) Imperiali, B.; Zimmermann, J. W.


[73] Rathore, R.; Weigand, U.; Kochi, J. K. J. Org. Chem. 1996, 61, 5246.


122

[74] (a) Ihara, M.; Taniguchi, T.; Tokunaga, Y; Fokumoto, K. Synthesis 1995, 1405. (b)

Osborn, J. A.; Wilkinson, G. Inorg. Synth. 1967, 10, 67.

[75] Trost, B. M.; Seoane, P.; Mignani, S.; Acemoglu, M. J. Am. Chem. Soc. 1989, 19, 7487.

[76] (a) Pesiri, D. R.; Morita, D. K.; Walker, T.; Tumas, W. Organometallics 1999, 18, 4916.

(b) Woodard, S. S.; Finn, M. G.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 106. (c)

Dehnel, R. B.; Whitman, G. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1979, 4, 953.

[77] (a) Pati, U. K.; Wiesner, K. Heterocycles 1989, 29, 1275. (b) Hoeger, C. A.; Johnston, A.

D.; Okamura, W. H. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 4690.

[78] (a) White, R. C.; Rix, T. J. Org. Chem. 1987, 52, 2309. (b) Ogata, M.; Matsumoto, H.;

Takahashi, K.; Shimizu, S.; Kida, S.; Murabayashi, A.; Shiro, M.; Tawara, K. J. Med.

Chem. 1987, 30, 1054.

[79] Sen, S. E.; Roach, S. L.; Boggs, J. K.; Ewing, G. J.; Magrath, J. J. Org. Chem. 1997, 62,

6684.

[80] Witschel, M. C.; Bestmann, H. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3325.

Lebenslauf

Curriculum Vitae: Jan Jiricek

Geboren am: 19.08.1972 in CuxhavenNationalität: deutschFamilienstand: ledig

Juli 1979-Juli 1985 Süderwischschule Cuxhaven

Aug 1985-Juli 1992 Lichtenberg Gymnasium Cuxhaven, Abschluss: Abitur

Okt 1992-Okt 1994 Grundstudium, Universität Hannover, Abschluss: Vordiplom

Nov 1994-Feb 1999 Hauptstudium, Universität Hannover, Abschluss: Diplom

Okt 1996-Okt 1997 Auslandsjahr am Scripps Research Institute, La Jolla, U.S.A.Arbeitsgruppenleiter: Prof. Dr. C.-H. Wong, Thema: Design,Synthese und biologische Evaluierung von Fucopeptiden als SialylLewisX Mimetika

Okt 1998-Nov 1998 Schering AG Berlin, Projektleiter: Dr. C. M. Huwe, Entwicklungeines Linkers für die Festphasensynthese und dessen Anwendung inder Parallelsynthese

Feb 1999-Aug 1999 Diplomarbeit, Universität Hannover, Fachbereich OrganischeChemie, Arbeitsgruppenleiter: Prof. Dr. B. Schmidt, Thema:Entwicklung und Darstellung neuer Pybox und andere auf Pyridinbasierender Systeme und deren Anwendbarkeit als:festphasengebundene asymmetrische Liganden, Lanthanoid-komplexe zur Markierung von Biomolekülen und als MMP-Inhibitoren

Seit Okt 1999 Dissertation, Technische Universität Berlin, Institut fürChemie, Arbeitsgruppenleiter: Prof. Dr. S. Blechert, Thema:„Darstellung von Gilbertin durch Dominoreaktion undSynthesestudien zum Procurcumadiol“

Juli 2001 Teilnahme an der BASF Summer School 2001, LudwigshafenMai-Juli 1996-1999 Medizinische Hochschule Hannover, LehraufträgeOkt 1999-Okt 2002 Technische Universität Berlin, Wissenschaftlicher Mitarbeiter

Seit Mai 2002 Kollegiat im Graduiertenkolleg „Synthetische, mechanistische undreaktionstechnische Aspekte von Metallkatalysatoren“

Publikationen

Wissenschaftliche Publikationen

Gilles Muller, Boris Schmidt, Jan Jiricek, Gérard Hopfgartner, James P. Riehl, Jean-Claude G.

Bünzli* and Claude Piguet “Lanthanide triple helical complexes with a chiral ligand derived from

2,6-pyridinedicarboxylic acid”, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2001, 2655-2662.

Christoph M. Huwe, Thomas J. Woltering, Jan Jiricek, Gabriele Weitz-Schmidt and Chi-Huey

Wong*; “Design, Synthesis and Biological Evaluation of Aryl-substituted Sialyl Lewis X

Mimetics Prepared Via Cross-metathesis of C-Fucopeptides”, Bioorg. Med. Chem., 1999, 773-

788.

Documents

Darstellung von Gilbertin durch Dominoreaktion und ... · Darstellung von Gilbertin durch Dominoreaktion und Synthesestudien zum Procurcumadiol Vorgelegt von Dipl. Chem. Jan Jiricek