Das Verhalten von Restingstate-Networks bei Amyotropher ... fileGutachter 3: Herr Prof. Dr. med. Stefan Vielhab er, Otto v on Gueric k e Univ ersität Magdeburg T ag der ö en tlic

Das Verhalten von Restingstate-Networks bei

Amyotropher Lateralsclerose. Eine Analyse an

Subgruppen von an ALS erkrankten Patienten im

Vergleich zu gesunden Kontrollen.

17. Februar 2015

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades

doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt dem Rat der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Schiller-Universität Jena

von Florian Tietz

Geboren am 17.06.1983 in Pöÿneck

1

Gutachter 1 (Betreuer): Herr Privat Dozent Oberarzt Dr. med. Julian Grosskreutz, Fach-

arzt für Neurologie, Klinik für Neurologie Jena

2Gutachter : Herr Prof. Dr. med. Bahram Mohammadi, Direktor der Klinik

fürNeurologie,International Neurosience Institute Hannover

3Gutachter : Herr Prof. Dr. med. Stefan Vielhaber, Otto von Guerick

eUniv Magdeburgersität

Tag der ö�entlichen V 05.04.2016erteidigung:

2

Abkürzungsverzeichnis

ALS Amyotrophe Lateralsklerose

ALSFRS ALS-functional rating scale

BA Brodmann Areal

BET Brain Extraction Tool (Bestandteil von FSL)

BOLD blood oxygenation level dependent

C9orf72 chromosome 9 open reading frame 72

CAG-Repeats Trinukleotid-Wiederholung der Sequenz

Cytosin-Adenin-Guanin

CHMP2Ba chromatin modifying protein 2Ba

CNTF human ciliary neurotrophic factor

CST cortico-spinal Trakt

DMN Default Mode Network

DTI Di�usion Tensor Imaging

EFNS European Federation of Neurological Societies

EHI Edinburgh Handness Inventory

EMG Elektromyogra�e

EQ-5D EuroQol 5D, Fragebogen zur Einschätzung der

Lebensqualität

FAB Frontal Assessment Battery

FLAIR Fluid Attenuated Inversion Recovery

f-MRT funktionelle Magnetresonanztomographie

FSL FMRIB (für functional MRI / funktionelle MRT

Bildgebung) Software Library

FTLD Frontotemporale Lobärdegeneration

FUS Fused in Sarkoma

H1-MRSI wassersto�basierte Magnetresonanzspectroskopie

HE Hämatoxylin-Eosin-Färbung

HIV Humanes Immunde�zienz Virus

ICA Independent Component Analysis

MELODIC Multivariate Exploratory Linear Optimized Decomposition

into Independent Components

MMST Mini-Mental Status Examination

MND Motor Neuron Disease

3

MNI Montreal Neurological Institute

MRT Magnetresonanztomographie

MTI Magnetization Transfer Imaging

MTR Magnetization Transfer Ratio

MUP Motor Unit Potential

NAA N-Acetyl Aspartat

p62 Nucleoporin 62, assoziiert mit dem Aufbau der Zellmembran

PBP progressive Bulbärparalyse

PD Protonendichte

PEG perkutane endoskopische Gastrostomie

PET Positronen-Emissions-Tomographie

PLMN Pure Lower Motorneuron Disease

PLS Primäre Lateralsklerose

PMA progressive muskuläre Atrophie

PULM Pure Upper Motorneuron Disease

ROI Region of Interest

RSN Restingstate Network(s)

SF-36 Short Form 36, Fragebogen zur Einschätzung der

krankheitsbezogenen Lebensqualität

SIGMAR1 Sigma Non-Opioid Intracellular Receptor 1

SMA spinale Muskelatrophie

SMN-1 Survival Motor Neuron Protein

SOD-1 Gen kodiert für Superoxiddismutase

SPM Statistical Parametric Mapping

TARDBP Genlocus auf Chromosom 1q36, codiert für TDP-43

TDP-43 Transactive Response DNA Binding Protein, 43 kDa

VBI Voxel-Based Intensitometry

VBM Voxelbasierte Morphometrie

ZNS Zentrales Nevensystem

4

Inhaltsverzeichnis

1 Zusammenfassung 9

2 Einleitung 10

2.1 De�nition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2.2 Historisches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

2.3 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

2.4 Klinisches Bild und Einteilung der Amyotrophen Lateralsklerose . . . . . . 13

2.4.1 Phänotypische Einteilung der ALS . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.4.2 ALS und frontotemporale Demenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

2.4.3 Verlauf und Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

2.5 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

2.5.1 Makroskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

2.5.2 Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2.5.3 Genetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

2.5.3.1 SOD1-Genmutationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2.5.3.2 TARDBP-Genmutationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2.5.3.3 FUS-Genmutationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2.5.3.4 UBQLN2-Genmutationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2.5.3.5 C9orf72-repeat expansion . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

2.6 Diagnostik und Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

2.6.1 Diagnosestellung und Diagnosekriterien . . . . . . . . . . . . . . . . 22

2.6.1.1 Diagnosekriterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

2.6.1.2 Elektrophysiologische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . 24

2.6.1.3 Labordiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

2.6.2 Di�erentialdiagnosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

2.6.3 Therapie und supportive Möglichkeiten . . . . . . . . . . . . . . . . 26

2.6.4 Bildgebende Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

2.6.4.1 Magnetresonaztomographie . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

2.6.4.1.1 Voxelbasierte Morphometrie / Statistical Parame-

tric Mapping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

2.6.4.1.2 Magnetresonanzspektroskopie . . . . . . . . . . . 27

5

2.6.4.1.3 Di�usion Tensor Imaging (DTI) . . . . . . . . . . 28

2.6.4.1.4 Magnetization Tranfer Imaging (MTI) . . . . . . 28

2.7 Funktionelle MRT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

2.8 Restingstate Networks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

2.8.1 Default-Mode-Network . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

2.8.2 Weitere Restingstate Networks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

2.8.2.1 Sensomotorisches Netzwerk . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

2.8.2.2 Frontales Netzwerk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

2.8.2.3 Visuelle Netzwerke, bestehend aus medialen visuellen Kor-

tex und lateralen visuellen Kortex . . . . . . . . . . . . . . 34

3 Ziele der Arbeit 35

4 Material und Methoden 36

4.1 Datenaquisition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

4.1.1 Probandenauswahl und Aufklärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

4.1.1.1 Patientenauswahl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

4.1.1.2 Kontrollauswahl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

4.1.2 Untersuchungsablauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

4.1.3 Klinische Scores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

4.1.3.1 Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale re-

vised (ALSFRS-r) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

4.1.3.2 Edinburgh Handedness Inventory (EHI) . . . . . . . . . . 44

4.1.3.3 Frontal Assessment Battery . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

4.1.3.4 Mini-Mental Status Examination . . . . . . . . . . . . . . 44

4.1.4 Einteilung der Subgruppen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

4.2 Datenverarbeitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

4.2.1 Systemanforderungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

4.2.2 Skull-stripping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

4.2.3 Erstellen der Modelle für die Gruppenvergleiche . . . . . . . . . . . 50

4.2.4 Registierung der f-MRT-Daten in den Standardraum (Normalisie-

rung) und Ermittlung der Independent Components mit Hilfe von

Melodic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

4.2.4.1 Registierung der f-MRT-Daten in den Standardraum . . . 50

6

4.2.4.2 Ermittlung der Independent Components . . . . . . . . . 51

4.2.5 Dual Regression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

4.2.6 FSL View . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

5 Ergebnisse 53

5.1 Tabellarische Darstellung der Ergebnisse nach Brodmann-Arealen . . . . . 55

5.2 Bildhafte Darstellung der Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

5.3 Beschreibende Ergebnisdarstellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

5.3.1 Vergleiche innerhalb der Kontrollgruppe . . . . . . . . . . . . . . . 59

5.3.2 Vergleiche Kontrollen gegen Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

5.3.3 Vergleiche innerhalb der Patientengruppe . . . . . . . . . . . . . . . 75

6 Diskussion 76

6.1 Vergleiche innerhalb der Kontrollgruppe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

6.1.1 Männliche gegen weibliche Kontrollen . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

6.1.2 Kontrollen strati�ziert in zwei Gruppen nach Alter . . . . . . . . . 77

6.1.3 Kontrollen randomisiert in zwei Gruppen . . . . . . . . . . . . . . . 78

6.2 Vergleiche Patienten versus Kontrollen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

6.2.1 Vergleich aller 40 gesunden Kontrollen versus alle 40 eingeschlosse-

nen Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

6.2.2 Vergleiche nach ALSFRS-r strati�zierten Gruppen nach Schweregrad 81

6.2.3 Vergleiche der Subgruppen nach vorrangig betro�ener Körperregion 84

7 Schlussfolgerungen und Ausblick 89

Literatur 93

8 Anhang 103

8.1 Ehrenwörtliche Erklärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

8.2 Lebenslauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

8.3 Tabellarische Au�ührung der Gruppenvergleiche und volständiges Bildma-

terial, sowie die verwendeten Fragebögen �nden sich im Anhang auf der

beigefügten CD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

8.3.1 Tabellarische Au�ührung der Gruppenvergleiche . . . . . . . . . . . 106

8.3.2 Bildhafte Darstellung der Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

7

8.3.2.1 Kontrollen strati�ziert in zwei Gruppen nach Geschlech-

tern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

8.3.2.2 Kontrollen strati�ziert in zwei Gruppen nach Alter . . . . 114

8.3.2.3 Kontrollen randomisiert in zwei Gruppen . . . . . . . . . . 117

8.3.2.4 Vergleich aller 40 eingeschlossenen ALS-Patienten gegen 40

gesunde Kontrollen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119

8.3.2.5 Kontrollen im Vergleich mit nach ALSFRS-r strati�zierten

leicht betro�enen Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

8.3.2.6 Kontrollen im Vergleich mit nach ALSFRS-r strati�zierten

schwer betro�enen Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . 130

8.3.2.7 Kontrollen im Vergleich mit Patienten mit vorrangiger Sym-

ptomatik der oberen Extremität . . . . . . . . . . . . . . . 133

8.3.2.8 Kontrollen im Vergleich mit Patienten mit führender Sym-

ptomatik der unteren Extremität . . . . . . . . . . . . . . 138

8.3.2.9 Kontrollen im Vergleich mit Patienten mit führender Sym-

ptomatik der Extremitäten . . . . . . . . . . . . . . . . . 143

8.3.2.10 Kontrollen im Vergleich mit Patienten mit führender bul-

bärer Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148

8.3.2.11 Unterteilt nach ALSFRS-r, geringergradig betro�ene Pati-

enten gegen höhergradig betro�ene Patienten . . . . . . . 152

8.3.2.12 Vergleich Patienten mit führender Symptomatik der Ex-

tremitäten gegen Patienten mit führender bulbärer Sym-

ptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156

8.4 Fragebögen und Aufklärungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159

8

1 Zusammenfassung

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Ausbildung sogenannter Restingstate Net-

works (RSN) bei Amyotroher Lateralsklerose. RSN sind neuronale Netzwerke, welche sich

im Ruhezustand des Gehirns, also beim wachen Patienten mit geschlossenen Augen und

ohne spezielle zielgerichtete Aufgaben ausbilden. Einige Dieser Netzwerke sind in den letz-

ten Jahren zunehmend Gegenstand der Forschung, insbesondere bei neurodegenerativen

Erkrankungen, geworden. Die am häu�gsten untersuchten Netzwerke sind das Default

Mode Network (DMN), das sensomotorische Netzwerk und das frontale Netzwerk. Ne-

ben diesen existieren eine Fülle weiterer RSN. Das Verhalten von Restingstate Networks

bei Amyotropher Lateralsklerose ist bisher nur durch wenige Studien untersucht (siehe

Mohammadi et al. [2009a] und Agosta et al. [2012]), welche zudem jeweils geringe Grup-

penstärken haben. Eine Untersuchung an einzelnen Subgruppen der Erkrankten existierte

bisher nicht.

Das Ziel dieser Arbeit war es, das Verhalten von RSN bei Amyotropher Lateralsklerose an

einer gesamten Patientenkohorte und an Subgruppen dieser Kohorte darzustellen.

In der vorliegenden Arbeit wurde eine Gesamtkohorte von 40 an ALS erkrankten Patienten

mit 40 gesunden Kontrollen verglichen. Die Patientengruppe wurde im nächsten Schritt

weiter unterteilt, in Gruppen nach dem Schweregrad des Fortschrittes der Erkrankung und

in Subgruppen nach phänotypischen klinischen Bild der ALS. Die Analyse erfolgte mittels

des FSL-Softwarepaketes (Beckmann et al. [2009]).

Im Ergebnis konnte gezeigt werden, dass sich die RSN der betro�enen Patienten prinzipiell

zunächst wie bei gesunden Probanden ausbilden, in frühen Krankheitsstadien stellte sich

eine erhebliche räumliche Ausdehnung mit vermehrter Konnektivität in den Randbereichen

der ursprünglichen Netzwerke dar. Im späteren Krankheitsverlauf führt diese Ausdehnung

der Netzwerke zu einer �Verwässerung� und erschwerten Darstellbarkeit der Netzwerke.

Insbesondere in Bezug auf das sensomotorische Netzwerk lässt sich ein anteriorer Shift,

ähnlich wie dies bereits in aufgabenkorrelierten f-MRT Studien gezeigt wurde, darstellen.

Aufgetrennt nach Subgruppen und unterteilt nach führender Symptomatik, wurden die

ausgeprägtesten Gruppenunterschiede zu den gesunden Kontrollen in der Subgruppe der

Patienten mit bulbär führender Symptomatik nachgewiesen. Jedoch scheint es so, dass

die Veränderungen aufgetrennt nach Subgruppen den Veränderungen nach Schweregrad

nachrangig sind.

Letztlich konnten im Rahmen der vorliegenden Arbeit Kompensationsprozesse und Vor-

gänge der neuronalen Plastizität im Rahmen einer schweren neurodegenerativen Erkran-

kung, der Amyotrophen Lateralsklerose beobachtet werden.

9

2 Einleitung

Lou Gehring (Abbildung 1) war der gefeierte Star der New York Yenkees und einer der

erfolgreichsten Baseballspieler aller Zeiten. Am 02. Juni 1941 verstarb der Sportler nach

dreijährigem Leiden im Alter von gerade einmal 37 Jahren an Amyotropher Lateralsklerose

(ALS), der Krankheit, die heute in den Vereinigten Staaten seinen Namen trägt. Trotz des

Wissens um seine Krankheit und sein Ende bezeichnete sich Gehring als den glücklichsten

Menschen der Welt (�Today I consider myself the luckiest man on the face of the earth�,

04. Juni 1939 anlässlich der Verabschiedungszeremonie von den New York Yenkees).

Bis heute gibt die ALS Rätsel auf. Die ihr zugrunde liegenden Pathomechanismen sind

keineswegs verstanden und es existiert nach wie vor keine kausale Therapie.

Diese Arbeit soll einen Beitrag zum Verständnis jener Erkrankung liefern, für die auch

heute noch - über 70 Jahre nach Gehrings Tod - die wesentlichen Fragen nicht beantwortet

sind.

Abbildung 1: (Bild: www.lougehring.com)

2.1 De�nition

Die Gruppe der Motorneuronenerkrankungen umfasst laut ICD-10 G12.2 die primäre La-

teralsklerose, die amyotrophe Lateralsklerose (ALS), die progressive Bulbärparalyse sowie

10

die progressive spinale Muskelatrophie.

Das klinische Bild der ALS kennzeichnet ein Zusammenspiel von spastischen Lähmun-

gen (Ausfall des 1. Motorneuron) und atrophischen Lähmungen (2. Motorneuron), hinzu

kommen Faszikulationen der Skelettmuskulatur und insbesondere der Zungenmuskulatur,

häu�ge Muskelkrämpfe sowie bulbäre Symptome wie Sprech- und Schluckstörungen.

Die Prognose der Patienten mit Motorneuronenerkrankungen ist abhängig vom genauen

Befallsmuster und damit abhängig vom klinischen Subtyp, aber insgesamt sehr schlecht.

Restingstate Networks (RSN) sind neuronale Netzwerke, welche sich im Gehirn des Men-

schen in Ruhe beispielsweise mittels Magnetresonanztomographie (MRT) nachweisen las-

sen. Es existieren verschiedene dieser Netzwerke, beispielsweise motorische oder optische

Funktionen betre�end. Ein Hauptaugenmerk der derzeitigen Forschung liegt auf dem so

genannten Default Mode Network (DMN). Frei übersetzt könnte man dies als �Standard-

� oder als �Voreinstellungs-Netzwerk� au�assen. Eine einheitliche deutsche Übersetzung

existiert jedoch nicht. Dieses Netzwerk, welches weite Teile des Gehirns umfasst, nimmt

in Ruhe (hier de�niert als ein Zustand ohne gerichtete Aufmerksamkeit des wachen Pro-

banden mit geschlossenen Augen) stark an Aktivität zu. Dem DMN werden Funktionen

bei Lernprozessen und assoziativen Denken zugeschrieben.

2.2 Historisches

Die ersten greifbaren Fallbeschreibungen eines Syndroms mit Zeichen des Untergangs des

ersten und des zweiten Motorneurons stammen von Augustus Jacob Lockhart aus dem

Jahre 1860 (Turner et al., 2010). In dieser Zeit wurde die bis dahin gebräuchliche Entität

der �progressiven muskulären Atrophie� nach und nach in verschiedene Entitäten aufge-

gliedert und es wurde erkannt, dass es neben rein muskulären auch andere Ursachen für

die Formen der fortschreitenden muskulären Schwäche mit Atrophie geben musste.

Die Benennung der Erkrankung als Amyotrophe Lateralsklerose geht auf das Jahr 1874

und den Pariser Neurologen und Anatomen Jean-Martin Charchot zurück, der heute viel-

mals als Erstbeschreiber genannt wird. Bereits gegen Ende des 19. Jahrhunderts äusserte

Hermann Oppenheim den Verdacht, dass die Syndrome des unteren Motorneurons, des

oberen Motorneurons und gemischte Syndrome alles verschiedene Phänotypen derselben

Erkrankung sind. W. Russel Brain prägte schlieÿlich in der ersten Hälfte des 20. Jahrhun-

derst den Begri� Motorneuronenerkrankung (MND).

Im deutschsprachigen Raum beschäftigte sich beispielsweise M. Probst in Wien und Graz

mit der histologischen Aufarbeitung von Ganzhirnschnitten mittels Karmin, Thionin und

vor allem Osmiumfärbung (Probst [1908],Probst [1898]). Er konnte mit dieser Methode be-

11

reits Veränderungen der vorderen Zentralwindung und Degenerationen der Fasern, welche

vom Frontalhirn ausgingen, an Gehirnen von an ALS verstorbenen Patienten nachweisen.

Die Tatsache, dass das Gehirn eine Ruheaktivität besitzen muss, die sich zumindest am Ge-

samtblut�uss gemessen, nicht wesentlich von der während geistiger Arbeit unterscheidet,

ist bereits seit 1955 und den Versuchen Sokolo�s bekannt (Sokolo� et al. [1955]). Soko-

lo� entwickelte Methoden um den cerebrelen Blut�uss und den cerebralen Metabolismus

messen zu können und maÿ diesen bei Probanden vor und während des Lösens mathemati-

scher Rechenaufgaben. Spätere Arbeiten Sokolo�s beschäftigten sich mit der Messung des

regionalen cerebralen Blut�usses und sind somit in ihrem Ansatz unmittelbare Vorläufer

moderner BOLD Messverfahren des heutigen funktionellen MRT.

1997 stellten Shulman et al. (Shulman et al. [1997]) in einer Metaanlyse aus neun aufga-

benkorrelieten PET Studien fest, dass es - abgesehen von dem erwarteten Ergebnis der

vermehrten Hirnaktivität im jeweilig zuständigen Areal - auch eine erhöhte cerebrale Ak-

tivität in anderen Hirnbereichen während der vermeintlichen Ruhephasen gab. Raichel

et al. postulierten daraus 2001 die Existenz eines sich in Ruhe ausbildenden cerebralen

Netzwerks und prägten hierfür den Namen Default Mode Network (Raichle et al. [2001]).

2.3 Epidemiologie

Die ALS zeigt weltweit eine weitgehend homogene Verteilung mit einer Inzidenzrate von

2 auf 100.000 und einer Prävalenz von 5 auf 100.000 Einwohner. Das Lebenszeitrisiko, an

einer ALS zu erkranken, liegt bei 1:350 bis 1:500 (EFNS et al. [2012]).

Eine Ausnahme bilden Gebiete im Westpazi�k, in denen die sogenannte Guam-Krankheit

als eine endemische Unterform der ALS auftritt.

Die sporadische ALS kommt mit einem Geschlechterverhältnis von 1,5:1 etwas häu�ger

bei Männern vor. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 58 bis 63 Jahren für sporadiche

Formen und bei 43 bis 52 Jahren bei den familiären Formen. In 25% der Fälle sind Patien-

ten unter 50 Jahren betro�en, in einigen Fällen bereits in der dritten Lebensdekade. Auch

gibt es einige wenige Beschreibungen von jugendlichen Erkrankten. Die mittlere Überle-

benszeit liegt bei 3-4 Jahren, wobei die Prognose von Betro�enen mit vorrangig bulbärem

Krankheitsbeginn am schlechtesten ist. Die Prognose von Patienten, bei denen der Er-

krankungsbeginn vor dem 50. Lebensjahr liegt und jenen, bei denen das Erkrankungsbild

vorrangig als progressive spinale Muskelatrophie imponiert, ist signi�kant besser (Graham

and Lantos [2002]).

12

2.4 Klinisches Bild und Einteilung der Amyotrophen Lateralskle-

rose

Schlägt man ein Lehrbuch der Neurologie auf, so kann im Kapitel ALS lesen: �Initialsym-

ptome sind neben Schmerzen vor allem Faszikulationen der Muskulatur und atrophische

Paresen, die sich häu�g zunächst auf die kleinen Handmuskeln beschränken. Die Sym-

ptomatik kann einseitig am Schultergürtel, mit Hemiparese oder Unterschenkelatrophie

beginnen, zeigt aber immer eine Tendenz zur Generalisierung mit auf- oder absteigenden

Paresen. Drei Viertel der Patienten entwickeln, nicht selten schon im Frühstadium, bul-

bäre Symptome mit Dysarthrophonie und Dysphagie sowie pathologischem Weinen und

Lachen. Hinzu kommen spastische Paresen, vor allem der unteren Extremitäten, die mit

atrophischen Lähmungen konkurrieren. Sensibilitätsstörungen und Störungen der Okulo-

motorik gehören nicht zum Bild der ALS� (Masuhr and Neumann [2007]).

Wie man dem oben stehenden Absatz entnehmen kann, ist das klinische Erscheinungsbild

der ALS recht heterogen, aber immer geprägt von Zeichen der Schädigung des oberen und

des unteren Motorneurons. Gegenwärtig unterscheidet man im wissenschaftlichen engli-

schen Sprachgebrauch acht verschiedene Phenotypen: classic, bulbar, �ail arm, �ail leg,

pyramidal, respiratory, pure lower motorneuron (PLMN) und pure upper motorneuron

(PUMN). Relevant ist diese Einteilung teilweise für die Abschätzung der Prognose der

Patienten. Diese ist beispielsweise für die respiratorische und die bulbäre Form der ALS

besonders schlecht. Weiter kann es für klinische Studien sinnvoll sein, möglichst homogene

Subgruppen zu scha�en. Inwieweit sich aus der Form der klinischen Manifestation Rück-

schlüsse auf eine unterschiedliche Ätiologie ziehen lassen, ist noch unklar. Beschrieben

werden diese Phänotypen zum Beispiel von Chio et al. (Chio et al. [2011]) wie folgt:

2.4.1 Phänotypische Einteilung der ALS

Der klassische Phänotyp ist gekennzeichnet durch von Symptombeginn an vorliegende Er-

krankungszeichen des oberen und des unteren Motorneurons. Die Schädigung des oberen

Motorneurons äussert sich in einer spastischen Spinalparalyse, die des unteren Motorneu-

rons - je nach Höhe der Lokalisation - als Bulbärparalyse oder als spinale Muskelatrophie.

Der bulbäre Phänotyp (Charcot Typ) beginnt mit Dysarthrie und / oder Dysphagie,

Schwäche und Faszikulationen der Zunge. Tieferliegende spinale Zeichen und Pyrami-

denbahnzeichen treten erst nach sechsmonatigem Krankheitsverlauf hinzu. Früher wurde

diese Form der ALS auch als progressive Bulbärparalyse bezeichnet.

Als Flail arm (englisch, in etwa für ��atternder Arm�) wird die Gruppe der Patienten zu-

sammengefasst, deren Symptome vorrangig in einer progressiven Schwäche und Schwund

13

der Muskulatur der proximalen oberen Extremitäten bestehen. Die Symptome sollten we-

nigstens zwölf Monate auf die oberen Extremitäten begrenzt bleiben, um Patienten dieser

Gruppe zuteilen zu können. Analog zur Gruppe �Flail arm� wird �Flail leg� als Gruppe

formiert, in welcher sich eine progressive Symptomatik vorrangig in den distalen unteren

Extremitäten manifestiert.

Der pyramidale Phänotyp (oder predominant upper motor neuron ALS) wird klinisch

durch das Auftreten von Pyramidenbahnzeichen, wie schweren spastischen Para- oder

Tetraparesen, assoziiert mit einem oder mehreren der folgenden Zeichen: pathologisches

Babinski- oder Ho�mann- Zeichen, hyperaktive Re�exe, Kieferkrämpfe, dysarthrische Spra-

che und pseudobulbäre A�ektlabilität. Diese Patienten unterscheiden sich von denen der

�pure upper motor neuron�- Gruppe im gleichzeitigen Vorliegen deutlich abgrenzbarer Zei-

chen der Schädigung des unteren Motorneurons.

Der respiratorische Phänotyp leidet von Beginn an für die ersten sechs Monate seiner

Erkrankungsdauer an Orthopnoe oder Dyspnoe in Ruhe oder bei Anstrengung. Er zeigt

nur milde spinale oder bulbäre Symptomausprägung.

Des Weiteren werden zwei Typen beschrieben, die nur Zeichen des oberen oder nur Zei-

chen des unteren Motorneurons aufweisen. Die Gruppe der ALS-Patienten, welche unter

�pure lower motor neuron� (PLMN) zusammengefasst wird, umfasst Patienten, die die

klinischen und elektrophysiologischen Zeichen des Untergangs des unteren Motorneurons

zeigen und bei denen andere Ursachen hierfür ausgeschlossen wurden. Von dieser Gruppe

ausgenommen werden demzufolge Patienten mit klinischen Schädigungszeichen des oberen

Motorneurons, Patienten mit motorischen Leitungsblockaden, Patienten mit hereditärer

spinaler Muskelatrophie (SMA) in der Familienanamnese und Patienten mit genetischen

Nachweis von Deletionen im SMN1 Gen (Survival Motor Neuron Protein 1, spielt eine Rol-

le bei der SMA) oder vermehrten CAG-Repeats im Androgenrezeptorgen. Auch müssen

durch bildgebende Verfahren strukturelle Schäden ausgeschlossen werden.

Die achte Untergruppe der ALS-Patienten wird als �pure upper motor neuron� (PUMN)

zusammengefasst. Diese bieten vorrangig Zeichen der Schädigung des ersten Motorneu-

rons, also schwere Spastiken, positives Babinski- oder Ho�mann- Zeichen (letzteres im

Sinne von spastischen Reaktionen bei gesteigerten Muskeleigenre�exen), hyperaktive Re-

�exe, Kieferkrämpfe, Dysarthrie und pseudobulbäre A�ektlabilität. Ausgenommen aus

der Untergruppe der PUMN werden Patienten mit elektrophysiologischen Schädigungszei-

chen des unteren Motorneurons, Patienten mit spastischer Para- oder Tetraparese in der

Familienanamnese und Patienten mit Genmutationen, welche mit hereditärer spastischer

Paraplegie assoziiert sind.

14

2.4.2 ALS und frontotemporale Demenz

In der Mehrzahl der Verläufe der ALS-Erkranungen wird keine Demenz beobachtet. Treten

demenzielle Verläufe auf, sind diese typischerweise frontotemporaler Natur. Etwa 5-15 %

der ALS Patienten leiden begleitend zur ALS an einer frontotemporalen Demenz, was mit

einer schlechteren Prognose einhergeht. Auch entwickeln etwa 15 % der Patienten mit fron-

totemporaler Demenz eine Motorneuronenerkrankung. Gegenwärtig wird eine gemeinsame

Pathogenese beider Erkrankungen unter dem Spektrum der sogenannten frontotemporalen

Lobärdegeneration (FTLD) diskutiert. In etwa der Hälfte der Gehirne der Patienten mit

frontotemporaler Demenz �nden sich, ähnlich wie bei denen der ALS Patienten, histopa-

thologisch Ablagerungen ubiqitinierter Proteine, in der anderen Hälfte zeigen die unter-

suchten Gehirne Tau-Proteinablagerungen. Diese histopathologische Gemeinsamkeit geht

wahrscheinlich auf einen Defekt im Gen TARDBP auf Chromosom 1q36 zurück, welches

für TDP-43 (transactivation-response-element (TAR)-DNA-binding protein 43) kodiert.

Auch konnten weitere Gene (z.B. FUS, fused in Sarcoma) gefunden werden, welche mit

beiden Erkrankungen assoziiert sind (Nass et al. [2012]).

2.4.3 Verlauf und Prognose

Typisches Merkmal der ALS ist ihr progressiver, zuweilen aggressiver Verlauf. Häu�ge

Erstsymptome sind vermehrte Muskelkrämpfe in den Extremitäten oder vom Patienten

wahrgenommene Faszikulationen, welche aber erst nach der Diagnosestellung der Krank-

heit zugeordnet werden können. Hinzu treten zuerst fokale, später oft generalisierte Mus-

kelatrophien, Muskelschwäche und - je nach Verlaufsform - Spastiken, Sprach- und respi-

ratorische Störungen sowie Schluckstörungen. Auch leiden die Patienten in vielen Fällen,

vor allem wenn die bulbäre Symptomatik führt, an einer sehr belastenden Sialorrhoe. Die

Prognose ist im Einzelfall schwer abschschätzbar, jedoch schreitet die ALS in 80% der

Fälle innerhalb von 2-5 Jahren bis zum Tode fort. Todesursache sind in der Mehrzahl

der Fälle pulmonale Komplikationen. Die Überlebenszeit der Patienten kann mit Hilfe

einer Tracheostomie deutlich verlängert werden. Wird die Tracheostomie und die künst-

liche Beatmung vom Patienten als Behandlungsoption gewählt, so läuft die Entwicklung

der Krankheit auf einen Zustand ähnlich dem Locked-in-Syndrom hinaus (Wijesekera and

Leigh [2009]).

15

2.5 Pathologie

Nach Green�eld�s Neuropathology (Graham and Lantos [2002]) lassen sich die Motorneu-

ronenerkrankungen in drei Hauptgruppen unterteilen.

� primäre Motorneuronenerkrankungen, idiopathischer oder heredetärer Genese

� sekundäre Motorneuronenerkrankungen, infektiöser, metabolischer, autoimmuner oder

toxischer Genese

� Motorneuronendegeneration als Teil anderer degenerativer Multisystemerkrankun-

gen

Bei Green�eld�s Neuropathology werden des Weiteren die ALS, PBP und die PMA (Engl.

progressive muscular atrophy, im Deutschen progressive-spinale Muskelatrophie, ICD-10

G12.2, nicht-spinale Muskelatrophie G12.1) als Ausprägungen eines einzigen klinisch-

pathologischen Syndroms aufgefasst (MND, Motorneurondisease).

2.5.1 Makroskopie

Kommt es bei ALS-Patienten zur Autopsie, erscheinen diese vom Aspekt häu�g ausge-

zehrt, das subcutane Fettgewebe ist wegen mangelnder Kalorienzufuhr bei meist vorlie-

gender Schluckstörung rare�eziert. Als Todesursache �ndet sich in der Regel respiratori-

sches Versagen durch Schwächung der Atemmuskulatur, häu�g in Kombination mit Aspi-

rationspneumonien. Die Muskulatur erscheint bereits makroskopisch disseminiert atroph.

Proximale und distale Extremitätenmuskulatur sind ebenso betro�en, wie die Muskulatur

der Zunge und die Interkostalmuskulatur.

Makroskopisch sind Hirn und Rückenmark meist unau�ällig. Selten, insbesondere bei pri-

märer Lateralsklerose, kann jedoch bereits mit dem Auge eine Atrophie des Gyrus präcen-

tralis erkannt werden. Auch ist gelegentlich bei Fällen mit assoziierter frontotemporaler

Demenz eine Atrophie der frontotemporalen Hirnareale ersichtlich. Das Rückenmark kann

atroph erscheinen. Die anterioren Spinalwurzeln sind ausgedünnt und im Vergleich mit den

sensorischen Wurzeln deutlicher grau. Dies ist Korrelat des Verlustes an gut myelinisierten

Fasern und setzt sich in die peripheren Nerven fort (Abb.2). Die makroskopischen Ver-

änderungen sind bei Patienten, welche sehr frühzeitig an aggressiven Verläufen der ALS

versterben, weniger ausgeprägt als bei Patienten, die einige Jahre überleben (Graham and

Lantos [2002]).

16

Abbildung 2: Ausdünnung der anterioren Spinalwurzeln, Abbildung mit freundlicher Ge-nehmigung PD Dr. med Bernd Romeike, Abteilung für Neuropathologie, Universitätskli-nikum Jena

2.5.2 Histologie

In den verbliebenen Motorneuronen lassen sich verschiedene Arten von Einschlusskörper-

chen beobachten.

Bereits in der HE-Färbung stellen sich 2-5 µm groÿe, eosinophile, häu�g perlenketten-

artig aufgereihte Zelleinschlüsse dar (Abb3). Diese sogenannten Bunina-Körperchen sind

immunhistochemisch Cystatin-C positiv.

17

Abbildung 3: Bunina-Körperchen in HE, Abbildung mit freundlicher Genehmigung PDDr. med Bernd Romeike, Abteilung für Neuropathologie, Universitätsklinikum Jena

Die zweite pathognomonische Art der Einschlusskörperchen sind immunhistochemisch ubi-

quitinpositive Zelleinschlüsse in den Motorneuronen. Diese imponieren meist strähnenför-

mig, können aber auch an Lewy-Bodys erinnern (Abb.4). Ubiquitinpositive Einschlüsse

lassen sich bei familiären und sporadischen Formen der ALS im oberen und unteren Mo-

torneuron darstellen.

Abbildung 4: Ubiquitinpositive Einschlusskörperchen, Abbildung mit freundlicher Geneh-migung PD Dr. med Bernd Romeike, Abteilung für Neuropathologie, UniversitätsklinikumJena

18

Gelegentlich werden als dritte Form der Einschlusskörperchen geringfügig basophile Zel-

leinschlüsse beschrieben.

Bei Patienten mit kurzem Krankheitsverlauf �nden sich mehr Einschlusskörperchen als

bei Patienten mit sehr langem Krankheitsverlauf.

Weiterhin kann in einigen Fällen eine Schwellung der Motorneurone gesehen werden, was

aber nicht spezi�sch für die ALS ist und auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankun-

gen und als Alterungserscheinung vorkommt.

In der HE-Färbung ist der Verlust von Motorneuronen im Motorkortex, Hirnstamm und im

Vorderhorn des Rückenmarks sowie die damit assoziierte Astrozytose am au�älligsten. Im

Hirnstamm sind vorrangig der Ncl. ambiguus, Ncl. nervi hypoglossi, Ncl. motorius nervi

trigemini und Ncl. nervi facialis betro�en. Die Kerngebiete der motorischen Augenner-

ven und der Ncl. Onufrowicz (Kerngebiet der motorischen Anteile des Nervus Pudendus)

bleiben vom Untergang der Motorneurone verschont, obgleich sich auch in diesen Motor-

neuronen ubiquitinpositive Einschlusskörperchen nachweisen lassen.

Im Motorkortex ist neben dem Verlust der Betzzellen eine ausgeprägte astrozytäre Gliose

zu beobachten, welche als laminares Band in der Mitte der Pyramidenzellschicht erscheint.

In Fällen mit ausgeprägtem Zellverlust können sich Mikrovakuolen bilden. Mit immun-

histochemischen Methoden können Phagozyten nachgewiesen werden. Bei der primären

Lateralsklerose trägt der Motorkortex die Hauptlast des Befalls.

In der weiÿen Substanz von Gehirn und Rückenmark kommt es zum Verlust von Mye-

lin. Dieser korreliert mit der Schwere des Untergangs an Motorneuronen in der grauen

Substanz. Besonders ausgeprägt ist der Rückgang des Myelins im Rückenmark, in schwe-

reren Fällen kann sich dieser aber auf den Hirnstamm und in die Hemisphären ausdehnen.

Auch in der weiÿen Substanz des Corticospinaltraktes sind Gliose und Akkumulation von

Makrophagen zu beobachten.

Auch histologisch werden Veränderungen auÿerhalb des engeren motorischen Systems be-

schrieben. So �nden sich die histologischen Zeichen der ALS in Form von Nervenzellun-

tergängen und / oder Einschlusskörperchen im Ncl. dorsalis, in den Spinalganglien, im

Ncl. Onufrowicz, in der Formatio retikularis und im Ncl. intermediolateralis. Neuronen-

verluste können auÿerdem in den Basalganglien, im Locus ceruleus, Ncl. ruber, Substantia

nigra, Thalamus, Ncl. Subthalamicus, im Ncl. dentatus des Kleinhirns und in den ponti-

nen Kernen nachgewiesen werden. Diese führen nicht immer zum Ausfall des betre�enden

Kerngebietes, unterstreichen jedoch den Charakter der ALS als Multisystemerkrankung

des ZNS.

Insbesondere frontotemporal, frontal und im Bereich der Insula �nden sich auch in nicht

vorrangig motorischen Hirnarealen Mikrovakuolisierungen und Nervenzelluntergänge in

19

den super�cialen Neuronenschichten, zum Teil assoziiert mit subcortikaler Gliose. In diesen

befallenen Gebieten lassen sich gelegentlich immunhistochemisch ubiquitinpositive Ein-

schlusskörperchen in kleinen kortikalen Nervenzellen darstellen. Auch gelingt dies zum

Teil bei Körnerzellen des Hippocampus, was mit der Entwicklung kognitiver De�zite und

einer Demenz in Verbindung gebracht wird.

Im Rückenmark können auch Degenerationen nicht-motorischer Trakte, so zum Beispiel

Verluste myelinisierter Fasern sensorischer Nerven, nachgewiesen werden.

Es ist histologisch nicht sicher möglich zwischen familiären und sporadischen Formen der

ALS zu unterscheiden.(Graham and Lantos [2002], Smith [1960])

2.5.3 Genetik

Die Verteilung der ALS zwischen familiären und sporadischen Formen verhält sich etwa

1:10 bis 1:20. Das heiÿt, dass die weit gröÿere Zahl der Fälle sporadisch auftritt. Jedoch

waren in der Vergangenheit gerade die familiären Fälle Gegenstand der genetischen For-

schung und haben einige Kandidaten als ursächlich in Frage kommende Gene geliefert.

Lange Zeit lag das Hauptaugenmerk auf dem Gen, welches für die Superoxiddismutase

kodiert - dem SOD1. Dieses war das erste Gen, welches insbesondere mit der familiären

Form der ALS in Vebindung gebracht wurde. Insgesamt wurden SOD1-Defekte nur bei 5

% aller ALS-Patienten gefunden. Die häu�gsten beiden genetischen Defekte bei familiärer

ALS sind die Mutation des TARDBP-Gens und des FUS-Gens, diese betre�en zusammen

5 bis 20 % der hereditären Fälle. Gegenwärtig wird das Zusammenspiel zwischen ALS und

frontotemporaler Demenz auch auf genetischer Ebene diskutiert, da die hier betro�enen

Gene scheinbar bei beiden Erkrankungen von Bedeutung sind (CHMP2B-Mutationen,

SIGMAR1-Mutationen, UBQLN2-Mutationen). Immer mehr Autoren gehen davon aus,

dass ALS und frontotemporale Demenz zwei Manifestationstypen der gleichen genetischen

Erkrankungen sind (Nass et al. [2012], Al-Chalabi et al. [2012]). Seitdem 1993 die SOD1-

Mutation entdeckt wurde, kamen etwa 20 genetische Defekte, welche mit ALS oder ALS

und frontotemporaler Demenz assoziiert sind, hinzu. In praktisch allen Fällen �nden sich

in der histopathologischen Aufarbeitung der Zellen des Motorkortex Proteinablagerungen.

Es ist nicht klar, inwieweit diese nur Nebenprodukt eines Gendefekts sind oder ob die Ab-

lagerung selbst für den Untergang der Neurone verantwortlich sind. Al-Chalabi et al. [2012]

geben eine gute Übersicht über die genetischen Grundlagen der ALS, woraus im Folgen-

den die wichtigsten genetischen Defekte erläutert werden. Die Mehrzahl der genetischen

Defekte bei ALS, FTD und den Mischformen konnten erstmals bei familiären Auftreten

gesichert, dann aber meist bei sporadischen Formen bestätigt werden.

20

2.5.3.1 SOD1-Genmutationen Defekte des SOD1-Gens betre�en etwa 5 % aller

ALS-Patienten. Das SOD1-Gen kodiert für eine Kupfer-Zink-Superoxiddismutase, welche

Superoxidradikale in den Zellen abfängt und die Zelle so vor oxidativen Stress schützt. In

Zusammenhang mit ALS sind bisher 160 verschiedene Mutationen bekannt. Die meisten

Mutationen führen lediglich zu einer verminderten oder fast normalen Enzymaktivität.

Warum das veränderte Genprodukt auf die Motorneuronen toxisch wirkt, ist weiter un-

klar, jedoch kommt es wohl durch eine veränderte Proteinfaltung zu Ablagerungen des-

selben in der Motorneuronzelle, was letztlich die zytotoxische Wirkung ausmachen könn-

te. Immunhistochemisch lassen sich Ubiquitin- und p62-positive, jedoch TDP-43-negative

Konkremente in den Zellen nachweisen.

2.5.3.2 TARDBP-Genmutationen TARDBP kodiert für TDP-43 (Transactive Re-

sponse DNA-Binding Protein mit einem Molekulargewicht von 43 kDa). Dieses Protein ist

am Spleiÿen von RNA beteiligt. TDP-43 wird auch mit der HIV-Infektion in Verbindung

gebracht, indem es die Virustranskription unterdrückt. Bei der cystischen Fibrose ist TDP-

43 für einen Weg des alternativen Spleiÿens des geschädigten CFTR-Gens verantwortlich.

TARDBP-Defekte führen in derselben Familie zu ALS und bei anderen Individuen zu fron-

totemporaler Demenz. Immunhistochemisch lassen sich Ubiquitin- und TDP-43-positive

Ablagerungen im oberen und unteren Motorneuron, aber auch im frontalen und tempora-

len Kortex sowie in anderen Regionen des zentrelen Nervensystems nachweisen.

2.5.3.3 FUS-Genmutationen FUS kodiert für das sogenannte �Fused in Sarcoma

Protein�, dieses ist wie TDP-43 ein RNA prozessierendes Gen. Mutationen hier äuÿern

sich phänotypisch als reine ALS, als frontotemporale Demenz oder als Mischform. Bei

der neuropathologischen Aufarbeitung des ZNS der Patienten mit FUS-Genmutationen

können vorrangig schwere Verluste des zweiten Motorneurons festgestellt werden, der mo-

torische Kortex zeigt allenfalls moderate Zellverluste. Auch immunhistochemisch �nden

sich die Veränderungen vor allem im Rückenmark als zytoplasmatische Einschlüsse der

Vorderhornzellen. Ubiquitin- und p62-positive Einschlüsse sind selten, TDP-43 positive

Konkremente fehlen gänzlich.

2.5.3.4 UBQLN2-Genmutationen Das UBQLN2-Gen ist ein X-chromosomales Gen,

das für ein dem Ubiquitin ähnliches Protein (Ubiquitin-Like-Protein 2, Ubiquilin-2) ko-

diert. Seine Aufgabe ist, wie die des Ubiquitins, die Markierung und anschlieÿende Degra-

dierung von Proteinen innerhalb der Zelle. Auch dieses Gen wird mit ALS und frontotem-

poraler Demenz in Zusammenhang gebracht.

21

2.5.3.5 C9orf72-repeat expansion C9orf72 wurde ebenfalls zuerst für Fälle famili-

ärer ALS, FTD und ALS mit frontotemporaler Demenz beschrieben. Inzwischen konnten

Mutationen dieses Gens aber bei etwa 10 % der Fälle sporadischer ALS festgestellt wer-

den. Die Mutation entspricht einer Hexanukleotidsequenz ((GGGGCC)n) im Gen C9orf72,

welche beim gesunden Gen in 23 Wiederholungen, beim Kranken jedoch in vielen hundert

Wiederholungen vorkommt. Die Funktion des kodierten Proteins ist bislang unklar. Histo-

logisch werden bei diesen Patienten Verluste der Vorderhornzellen des Rückenmarkes und

TDP-43-positive Zelleinschlüsse beschrieben. Weiter �ndet man immunhistochemisch alle

Arten von ALS-typischen Konkrementen in vielen Teilen des ZNS. So zum Beispiel TDP-

43-positive Einschlüsse in Zellen des Gyrus dentatus im Hippocampus und im Neocortex

neben p62- und Ubiquitin-positiven aber TDP-43-negativen zytoplasmatischen Ablage-

rungen in diesen und weiteren Hirnabschnitten, besonders aber im Kleinhirn.

2.6 Diagnostik und Therapie

Eine sichere Diagnosestellung der Motorneuronenerkrankungen, insbesondere der ALS, ist

schwierig und die mittlere Dauer vom Erstsymptom bis zur de�nitiven Diagnose beträgt

immer noch 10 bis 18 Monate. Laborparameter und Bildgebung be�nden sich in experi-

mentellen Stadien ihrer Entwicklung. Häu�g bietet erst der klinische Verlauf über einen

Zeitraum von Monaten die Möglichkeit, eine endgültige Diagnose zu stellen. Die European

Federation of Neurological Societies (EFNS) gibt Leitlinien zur Diagnose, Therapie und

Management der ALS heraus, so zuletzt 2012 (EFNS et al. [2012]). Ziel ist eine mög-

lichst frühzeitige Diagnosestellung, die Aufklärung der Betro�enen über ihre Erkrankung

und ein umfassendes palliatives Therapiekonzept für jeden einzelnen Patienten. Möglich

wird dies nur, wenn bereits Verdachtsfälle in die Obhut erfahrener Behandler, d.h. an

neuromuskuläre Zentren überwiesen werden. Insbesondere soll es Ziel sein, möglichst lang

die Autonomie und die Kommunikationsfähigkeit der Patienten zu erhalten und quälende

Begleitsymptome wie Speichel�uss, Krämpfe und Spastiken zu kontrollieren.

2.6.1 Diagnosestellung und Diagnosekriterien

Die Diagnosestellung erfolgt gegenwärtig durch die Beobachtung des Patienten und die

sich im Verlauf abzeichnenden, typischen klinischen Symptome. Hinzu kommen elektro-

physiologische Untersuchungen und der Ausschluss sogenannter ALS-Mimics, also ande-

rer Erkrankungen, welche eine der ALS ähnliche Symptomatik vortäuschen (siehe 2.6.2,

[EFNS 2012], Traynor et al. [2000]).

22

2.6.1.1 Diagnosekriterien Um für Forschungsarbeiten einen möglichst einheitlichen

Diagnosestandard zu etablieren, wurden die El-Escorial-Kriterien entwickelt (Brooks et al.

[1994], Brooks et al. [2000]). Nach diesen bedarf es zum Vorliegen einer ALS folgender

Umstände:

1. dem elektrophysiologischen oder neuropathologischen Nachweis der Degeneration des

unteren Motorneurons.

2. dem klinischen Nachweis von Degenerationszeichen des oberen Motorneurons.

3. dem Progress der Symptome oder neuropathologischen / elektrophysiologischen Zei-

chen innerhalb einer Körperregion oder die Ausweitung auf andere Körperregionen,

ermittelt durch wiederholte Untersuchung oder Anamnese.

Zusammen mit:

1. dem fehlenden elektrophysiologischen oder pathologischen Nachweis von anderen

Krankheitsprozessen, welche die Degenerationszeichen des ersten und zweiten Mo-

torneurons erklären könnten sowie

2. dem fehlenden Nachweis von Krankheitsprozessen in der Bildgebung, welche die

Klinik und die elektrophysiologischen Zeichen des Patienten erklären könnten.

Als klinisch de�nitive ALS wird eine ALS dann bezeichnet, wenn gleichzeitig klinische De-

generationszeichen des oberen und unteren Motorneurons in der bulbären und mindestens

zwei spinalen Regionen oder allein in mindestens drei spinalen Regionen vorliegen.

Von einer klinisch wahrscheinlichen ALS spricht man, wenn in mindestens zwei Regionen

Degenerationszeichen des oberen oder des unteren Motorneurons vorliegen und zusätz-

lich rostral der Degenerationszeichen des unteren Motorneurons Degenerationszeichen des

oberen Motorneurons auftreten.

Von klinisch wahrscheinlicher, laborgestützter ALS spricht man beim Vorliegen klinischer

Degenerationszeichen des oberen und des unteren Motorneurons in mindestens einer Re-

gion oder wenn allein Degenerationszeichen des oberen Motorneurons vorhanden sind und

der elektromyographische Nachweis von Degenerationszeichen des unteren Motorneurons

in mindestens zwei Regionen vorliegen sowie andere Ursachen hierfür mittels Bildgebung

und Labor ausgeschlossen wurden.

Die Diagnose klinisch mögliche ALS kann gestellt werden, wenn Degenerationszeichen des

ersten und zweiten Motorneurons in mindestens einer Körperregion klinisch nachgewie-

sen werden oder der Nachweis allein von Degenerationszeichen des oberen Motorneurons

23

in mehreren Regionen gelingt oder wenn Degenerationszeichen des unteren Motorneurons

rostral von denen des oberen Motorneurons auftreten. Die klinisch mögliche ALS grenzt

sich von der laborgestützten, klinisch wahrscheinlichen ALS durch das Fehlen von elektro-

myographischen Degenerationszeichen ab.

Klinische Degenerationszeichen des oberen Motorneurons sind Spastik, gesteigerte Re�exe,

das Auftreten von pathologischen Re�exen sowie ein erhöhter Muskeltonus.

Klinische Degenerationszeichen des unteren Motorneurons sind Schwäche bis hin zur schlaf-

fen Lähmung, Atrophie, Muskelkrämpfe und Faszikulation des dem Innervierungsgebiet

entsprechenden Muskels. Hinzu treten bei bulbären Befall Krankheitszeichen, wie ver-

mehrter Speichel�uss, Schluck- und Sprechstörungen, Atrophie und Faszikulationen der

Zunge.

In den neueren Arbeiten gewinnen zunehmend, als dritte Überarbeitung der El Escori-

al Kriterien, die sog. Awaji-Kriterien an Bedeutung (Carvalho and Swash [2009]). Diese

haben das Ziel, eine Diagnosestellung zum frühestmöglichen Zeitpunkt, und somit einen

zeitnahen Einschluss von Patienten in Medikamentenstudien zu ermöglichen. Um dies zu

erreichen, wurden insbesondere elektrophysiologische Untersuchungen des Musculus Stern-

ocleidomastoideus, des Musculus genioglossus und der Intercostamuskulatur bzw. der pa-

ravertebralen Muskulatur ergänzt, wodurch eine bessere Diagnosestellung besonders der

bulbären Form der ALS etabliert wurde.

2.6.1.2 Elektrophysiologische Untersuchung Ziel der elektrophysiologischen Un-

tersuchung ist es, Fehlfunktionen des unteren Motorneurons in klinisch a�ektierten und

klinisch nicht a�ektierten Bereichen nachzuweisen sowie andere, die Symptomatik des Pa-

tienten erklärende Ursachen auszuschlieÿen (Brooks et al. [2000]). Mit dem sogenannten

Awaji-Diagnostik-Algorythmus ist es gelungen, die Sensitivität der El-Escorial-Kriterien

deutlich zu steigern (Carvalho and Swash [2009]). Die elektrophysiologische Untersuchung

mittels Elektromyographie (EMG) ist fester Bestandteil der ALS-Diagnostik. Hierbei zei-

gen sich Veränderungen der Morphologie sogenannter Motor Unit Potentials (MUP`s),

welche für eine Einheit aus Vorderhornzelle und zu dieser gehörigen Muskelle(n) steht.

Weiter �nden sich als scharfe Wellen bezeichnete Muster, neben Fibrillationen und Fas-

zikulationspotenzialen. Zusammen ergeben die genannten Veränderungen das Bild einer

nerval bedingten, muskulären Störung mit Zeichen des neurogenen Umbaus, also von De-

nervierung und Re-Enervierung nebeneinander.

2.6.1.3 Labordiagnostik Die EFNS Leitlinien (EFNS et al. [2012]) geben einen Über-

blick über Labordiagnostik bei ALS. In den letzten Jahren wurde an einer Vielzahl von

Tests geforscht, diese beschäftigten sich mit der Untersuchung von Biomarkern in Blut,

24

Liquor, Urin, radiologischen Verfahren, inklusive PET und MRT sowie der Biopsie von

Muskelgewebe und anderem Geweben. Fakt ist, dass selbst die Verfahren mit der gröÿten

Evidenz, die Elektrophysiologie und die Muskelbiopsie, gerade Evidenzlevel III erreichen.

Dies veranschaulicht, dass gegenwärtig kein gesicherter Biomarker für das Vorliegen oder

den Ausschluss einer ALS bekannt ist.

2.6.2 Di�erentialdiagnosen

Fünf bis acht Prozent der Patienten mit einer o�ensichtlichen ALS haben eine andere,

vielleicht therapierbare Erkrankung (EFNS et al. [2012]). Diese in der Literatur als �ALS-

Mimic-Syndromes� (Brooks et al. [2000], Pradat and Bruneteau [2006], Traynor et al.

[2000]) bezeichneten Syndrome gilt es bei der Diagnosestellung mit groÿer Sorgfalt auszu-

schlieÿen. Insbesondere zu berücksichtigen sind hierbei nach EFNS et al. [EFNS 2012]:

� anatomische Abnormalitäten und Kompressionssyndrome

� Enzymdefekte (GM2-Gangliosidosen, Glykogenspeicherkrankheiten Typ II)

� Autoimmunsyndrome (z.B. monoklonale Gammopathien)

� Endokrine Erkrankungen (z.B. Diabetes mellitus)

� Intoxikationen (z.B. mit Schwermetallen, mit organischen Pestiziden, mit der Saat-

Platterbse Lathyrus sativus)

� Infektionen (z.B. akute Poliomyelitis und Postpoliosyndrom, HIV, Neuroborreliose,

Neurolues, Trichinose, Varicella Zoster, Brucellose, Prionenerkrankungen)

� Myopathien (z.B. Dystrophindefekte, entzündliche Myopathien)

� Paraneoplastische Syndrome

� Physikalische Einwirkungen durch Strahlung oder Elektrizität

� Gefäÿerkrankungen (z.B. Apoplex, Vaskulitis)

� endemische Motorneuronenerkrankungen.

In jedem Falle Bedarf es bei atypischen Verläufen, insbesondere wenn die Erkrankung

nicht im erwarteten Maÿe fortschreitet, der besonderen Aufmerksamkeit des Behandlers

und einer Reevaluation der Diagnose.

25

2.6.3 Therapie und supportive Möglichkeiten

Eine kausale Therapie, um ein Fortschreiten der ALS aufzuhalten, existiert gegenwärtig

nicht. Dennoch kann der behandelnde Arzt helfen. Riluzol, ein Glutamatantagonist aus

der Gruppe der Benzothiazole, ist in der Lage das Überleben der ALS-Patienten in einem

Beobachtungszeitraum von achtzehn Monaten um drei Monate zu verlängern (Bensimon

et al. [1994], Miller et al. [2009]), bzw. die Progression, insbesondere früher Krankheits-

stadien, zu verlangsamen (Riviere [1998]).

Abgesehen davon, gibt es einige palliative Möglichkeiten den Patienten etwas mehr Le-

benszeit und Lebensqualität zu ermöglichen. Grundlage für eine e�ektive Behandlung

mit möglichst wenig stationärer Zeit im Krankenhaus, ist die Betreuung durch ein ALS-

erfahrenes, multidisziplinäres Team, möglichst an einem dafür etablierten Zentrum. So gibt

es medikamentöse (Amitriptyline, Atropin, Scopolamin, Botulinumtoxin und weitere) und

physikalische (Bestrahlung, Operation) Möglichkeiten den verstärkten Speichel�uss der

Patienten abzumildern. Levetiracetam, Chinin und Physiotherapie können Muskelkrämp-

fe mildern. Baclofen und Tizanidin zeigen sich wirksam zur Behandung von Spastiken.

Auch kann im Laufe der Erkrankung eine antidepressive Therapie mit Trizyklika oder

selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern notwendig werden.

Im Einzelnen pro�tieren Patienten von hochkalorischer Ernährung (im Bedarfsfall über

eine frühzeitig angelegte PEG), von Physiotherapie und Ergotherapie, von Möglichkeiten

der nicht invasiven Beatmung und von professioneller psychologischer Begleitung. Letzte-

res gilt insbesondere auch für nahe Angehörige des Patienten und ggf. für das P�egeperonal

(im Englischen Caregivers), da die tägliche Betreuung des ALS-Patienten zu einer erheb-

lichen Belastungssituation führen kann [EFNS 2012].

2.6.4 Bildgebende Diagnostik

2.6.4.1 Magnetresonaztomographie Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist

zwar etablierter Bestandteil der ALS-Diagnostik, jedoch liegt ihr Wert bisher vor allem

darin, strukturelle Di�erentialdiagnosen, wie unter 2.6.2 aufgeführt, auszuschlieÿen. In

manchen Fällen können Hyperintensitäten im Kortikospinaltrakt in der T1-Wichtung, in

der FLAIR (�uid-attenuated inversion recovery) oder der Protonendichte-Sequenz (PD)

gefunden werden, was als pathognomonisches Zeichen für die ALS gilt. Auch können in

der T2-gewichteten Sequenz gelegentlich Hypointensitäten im Gyrus praecentralis auf-

treten. Jedoch ist keines dieser Zeichen so konstant au�ndbar, dass ein nicht voeliegen

dieser Zeichen eine Motorneuronenerkrankung ausschliesst. Weil das Fehlen einer zuverläs-

sigen MRT-Bildgebung als groÿes Manko in der ALS-Diagnostik empfunden wird, wurde

in den letzten Jahren mit vielen neuen und unkonventionellen MRT-Sequenzen und neu-

26

en Verarbeitungstechniken versucht, der Pathophysiologie, der sicheren Diagnose und der

Verlaufskontrolle dieser Erkrankung näher zu kommen. Einige dieser Techniken sollen im

Folgenden genannt sein.

2.6.4.1.1 Voxelbasierte Morphometrie / Statistical Parametric Mapping Zur

Betrachtung der globalen und regionalen Atrophie der grauen und ferner auch der weiÿen

Substanz hat sich in den letzten zehn Jahren die voxelbasierte Morphometrie (VBM) eta-

bliert. Bei der VBM werden insbesondere T1-Daten mittels geeigneter Software (zum Bei-

spiel SPM, statistical parametric mapping, http://www.�l.ion.ucl.ac.uk/spm/) segmen-

tiert, also in Gewebeklassen aufgespalten und räumlich normalisiert. Anschlieÿend �ndet

ein Voxel-für-Voxel Vergleich statt. Mit Hilfe der VBM konnte ein Verlust an grauer Sub-

stanz des Motorkortex, welcher sich nach frontotemporal ausdehnt, gezeigt werden. Weiter

wurde eine reduzierte Amygdalagröÿe nachgewiesen. Der Schwund der weiÿen Substanz

wurde ausgehend vom Gyrus praecentralis über die Capsula interna bis zum Hirnstamm

dargestellt. Auch war es möglich, den Verlust der weiÿen Substanz des anterioren Corpus

callosum, des Cerebellums, frontotemporal und okzipital darzustellen ([EFNS 2010], Un-

rath et al. [2010], Grosskreutz et al. [2006], Agosta et al. [2009], Filippini et al. [2010]).

In einer aktuellen Arbeit konnten mit Hilfe einer weiterentwickelten Analyse der VBM-

Daten, mittels der sog. voxel-based intensitometry (VBI), deutliche Degenerationen der

weiÿen Substanz nachgewiesen werden (Hartung et al. [2014]). Neben Veränderungen des

Cortico-Spinaltraktes wurden mit der genannten Technik auch Veränderungen der wei-

ÿen Substanz des Corpus Callosum, in subzentralen, frontalen und okzipitalen Bereichen

deutlich. Die von Hartung und Prell vorgelegte Arbeit verwendete noch einen gruppenba-

sierten Analysansatz, weitere Arbeiten müssen nun zeigen, ob mit der VBI Technik auch

eine frühzeitige Diagnosestellung der ALS bei einzelnen Patienten möglich ist.

2.6.4.1.2 Magnetresonanzspektroskopie Die Magnetresonanzspektroskopie ermög-

licht es, in vivo Konzentrationen bestimmter Metabolite des zerebralen Sto�wechsels zu

ermitteln. Am häu�gsten wird für die Untersuchung des Gehirns die Wassersto�onen-

Magnetresonanzspektroskopie verwendet (H1 MRSI). Mit deren Hilfe kann die Konzen-

tration von N-Acetylaspartat (NAA), Laktat, Citrat und weiteren Metaboliten bestimmt

werden. Die Verfahren unterscheiden sich hinsichtlich ihrer räumlichen Au�ösung nach

Ganzhirnmessungen und ROI- (Region of Interest) basierten Verfahren. Von Interesse

sind bei diesen Studien entweder die absolute NAA-Konzentration, oder die Verhältnisse

NAA/Kreatin, NAA/Cholin und NAA/Colin+Kreatin. Es wurde gezeigt, dass die jewei-

ligen Konzentrationen und Quotienten im Motorkortex und der Corona radiata sowie in

Teilen des Hirnstamms erheblich vermindert sind. Auch wurde ein Zusammenhang zwi-

27

schen verminderter NAA-Konzentration und Krankheitsschwere gesichert ([EFNS 2010],

Charil et al. [2009]).

2.6.4.1.3 Di�usion Tensor Imaging (DTI) Gerade zur Untersuchung von Faser-

trakten eignet sich die DTI. Die mit ihr ermittelte fraktionale Anisotropie ist ein Maÿ für

die Di�usivität von Flüssigkeiten in verschiedene Richtungen innherhalb eines Körpers.

Für ALS-Patienten wurde eine Abnahme dieser fraktionalen Anisotropie entlang des Cor-

ticospinaltraktes beobachtet. Auch konnten Veränderungen in frontalen und temporalen

Anteilen der weiÿen Substanz und des Corpus callosum gefunden werden ([EFNS 2010],

Agosta et al. [2010], Keil et al. [2012], Prell et al. [2013]).

2.6.4.1.4 Magnetization Tranfer Imaging (MTI) Für die MTI werden Magnetisations-

Austauschvorgänge zwischen an Makromolekülen gebundenen und freien Protonen (al-

so Protonen des freien Wassers) genutzt. Gebundene Protonen sind an der normalen

Bildgebung, aufgrund ihrer sehr kurzen T2-Relaxationszeit, nicht beteiligt. Werden die-

se aber durch einen sog. O�-Resonanz Hochfrequenzimpuls selektiv abgesättigt, beein-

�ussen sie das bildgebende Signal der Protonen des freien Protonenkompartiments. Der

O�-Resonanz-Hochfrequenzimpuls wird dem zur eigentlichen Bildgebung genutzten On-

Resonanz Hochfrequenzimpuls vorangeschaltet und schwächt diesen in proteinreichen Ge-

webe, insbesondere auch in der weiÿen Substanz, um 30 bis 50% ab ([Ernemann 2006],

Heiland and Skalej [2001]).

Die Magnetization Transfer Ratio (MTR) beschreibt das Verhältnis der Signalintensität

der Bilder mit Sättigungsimpuls (Ms) gegen die Bilder ohne Sättigungsimpils (M0): MTR

= [(M0-Ms)/M0] x 100. Eine reduzierte MTR �ndet sich bei verschiedenen entzündlichen

Hirnerkrankungen, insbesondere bei Multipler Sklerose (Bagnato and Frank [2003]).

Es gibt nur wenige Studien, welche sich mit der MTI oder MTR bei Amyotropher La-

teralsklerose beschäftigen. Charil et al. nutzten die MTI in Kombination mit DWI, MR-

Spektroskopie und konventioneller MRT zur Untersuchung von 38 ALS und neun PLS

Patienten im Vergleich mit 22 gesunden Kontrollen (Charil et al. [2009]). Die Auswertung

der MTI-Datensätze erfolgte bei Charil et al. ROI-basiert, anhand von sechs Volumen-

sätzen entlang des CST und zwei Volumensätzen auÿerhalb des motorischen Systems. Es

ergaben sich keine signi�kanten Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollen.

Kato et al. zeigten an neun Patienten mit ALS einen signi�kanten Abfall der MTR im

hinteren Schenkel der Capsula Interna (Kato et al. [1997]). Tanabe et al. untersuchten

zehn ALS-Patienten und 17 gesunde Kontrollen hinsichtlich der Unterschiede der MTR

im Kortikospinaltrakt und der weiÿen Substanz in motorischen und nicht-motorischen

Hirnregionen. Es wurde eine signi�kante Reduktion der MTR im Kortikospinaltrakt der

28

ALS-Patienten gezeigt, was als Zeichen der Degeneration des ersten Motorneurons gewertet

werden kann (l. Tanabe et al. [1998]).

Da Rocha et al. kombinierten FLAIR und T1-gewichtete MTR-Untersuchungen an 25

ALS-Patienten im Vergleich mit gesunden Kontrollen (da Rocha et al. [2004]). Auch hier

konnten signi�kante Signalhypointensitäten im CST nachgewiesen werden, insbesondere

auch dann; wenn dies mit der FLAIR noch nicht möglich war.

2.7 Funktionelle MRT

Die funktionelle MRT-Bildgebung (f-MRT) beruht auf dem sogenannten BOLD-E�ekt

(Blood Oxygen Level Dependency, Ogawa et al. [1990])). Dieser beschreibt, dass Hämoglo-

bin mit zunehmender Oxygenierung von einem paramagnetischen in einen diamagnetischen

Zustand wechselt. Desoxygeniertes Hämoglobin führt demzufolge zu stärkeren Interferen-

zen mit dem Magnetfeld im MRT und verändert die Spin-Spin-Relaxation stärker als oxy-

geniertes Hämoglobin (Spin-Spin-Relaxation entspricht der Querrelaxationszeit T2, dies

meint die Zeitspanne nach der Abschaltung des Hochfrequenzimpulses, also von phasen-

synchroner Kreiselbewegung der angeregten Teilchen, bis zu deren Gleichgewichtszustand

im Magnetfeld).

Man geht bei der f-MRT davon aus, dass stärker beanspruchte Hirnareale auch einen hö-

heren Sauersto�verbrauch haben, was wiederum zu einer vermehrten Durchblutung und

somit zur Änderung des Verhätnisses zwischen Oxy-Hämoglobin und Desoxy-Hämoglobin

zugunsten des Oxy-Hämoglobins führt. Dies bewirkt, wie oben beschrieben, eine Verän-

derung der Spin-Spin-Relaxation.

Klassischerweise wird die f-MRT eingesetzt, um Reiz-korrelierte oder Aufgaben-korrelierte

Hirnareale auszumachen. Dabei werden zuerst mehrfach Ruheaufnahmen, danach wieder-

holt Aufnahmen während der Reizapplikation im Wechsel mit Ruhephasen erstellt. Die

Reize können dabei ganz verschiedener Natur sein, häu�g sind dies Bewegungsaufgaben,

visuelle oder sensible Reize. Das BOLD-Signal folgt dabei mit zeitlicher Verzögerung dem

applizierten Reiz. Bis zu dessen Maximum vergehen in der Regel etwa sechs Sekunden,

nach ca. 20-30 Sekunden hat es den Ausgangswert wieder erreicht. Folglich müssen dem

Probanden gestellte Aufgaben eine entsprechende Repetitionsfrequenz aufweisen. Die so

erhaltenen Bilder werden voneinander subtrahiert und mittels statistischer Tests (t-Test,

f-Test) werden Areale ermittelt, welche wahrscheinlich bei Reizapplikation vermehrt durch-

blutet, folglich vermehrt aktiv waren.

Mit Hilfe funktioneller MRT zeigten sich bei ALS-Patienten vergröÿerte aktivierte Areale

bei motorischen Aufgaben. Deutlich wird dies in einer Ausdehnung der motorischen Ak-

tivität auf den supplementmotorischen Kortex (anteriorer shift), was in ähnlicher Weise

29

auch bei multipler Sklerose und nach apoplektischen Insult beobachtet werden kann und

ein generelles Prinzip neuronaler Plastizität zu seien scheint (Lule et al. [2009],Weiller

et al. [2006]). Konrad et al. (Konrad et al. [2002]) gaben elf ALS-Patienten und gesunden

Kontrollen einfache Fingerbeugeaufgaben. In der Patientengruppe konnte eine Ausweitung

der für diese Bewegung aktivierten Areale über den primären Motorkortex hinaus auf an-

teriore Areale, vor allem im supplementmotorischen Kortex, gezeigt werden. Gedeutet

wurden diese Beobachtungen als Kompensationsversuch. Da vorrangig die Motorneurone

der ALS-Patienten von der Degeneration betro�en sind, versucht das motorische System

deren Ausfall durch Neurone aus dem pre-Motorkortex zu ersetzen. Lulé et al. (Lulé et al.

[2007]) demonstrierten im Follow-up nach sechs Monaten an 14 Patienten, dass diese plas-

tischen Anpassungsvorgänge im Krankheitsverlauf an Bedeutung gewinnen.

Auch wurden in einigen Studien Veränderungen nachgewiesen, die über das motorische

System im engeren Sinne hinausgehen. So beschreiben Han und Ma (Han and Ma [2006])

Veränderungen im primären sensomotorischen Kortex und im ipsilateralen Cerebellum.

Stanton et al. (Stanton et al. [2006]) zeigten an 16 ALS-Patienten im Vergleich mit gesun-

den Kontrollen und neun Patienten mit peripheren Läsionen einen Aktivitätsanstieg im

primären sensomotorischen Kortex (Brodmann 1,2,4) und weiter nach posterior bis in den

unteren Parietallappen (Brodmann 40), sowie vermehrte Aktivität im oberen Gyrus tem-

poralis (Brodmann 22). Interessanterweise traten die Veränderungen nicht nur, wie es zu

erwarten war, kontralateral, sondern bei einigen Studien auch ipsilateral auf, obwohl den

Probanden jeweils nur motorische Aufgaben für eine der oberen Extremitäten erteilt wur-

den. Dieses Phänomen konnte insbesondere bei Aufgaben mit zunehmender Komplexität

auch bei den gesunden Kontrollen gefunden werden, was nahelegt, dass dies eine normale

Strategie des motorischen Systems ist und zur Lösung komplexer Bewegungsabläufe dient.

Für ALS-Patienten stellen schon einfache Bewegungsaufgaben komplexe Herausforderun-

gen dar. Folglich bedarf es zu deren Bewältigung solcher Ressourcen, die vom Gesunden

erst bei schwierigen Bewegungsabläufen genutzt werden (Schoenfeld et al. [2005]).

Abrahams et al. (Abrahams et al. [2004]) untersuchten an 28 ALS-Patienten ohne beglei-

tende Demenz im Gruppenvergleich zu 18 gesunden Probanden Veränderungen einherge-

hend mit der Sprachbildung. Hierzu wurden die Probanden entweder wiederholt gebeten

Wörter zu bilden (Letter Fluency) oder visuell präsentierte Objekte zu benennen (Con-

frontation Naming). Es zeigten sich bei der Letter Fluency Verringerungen der Aktivität

im anterioren Cingulum, im mittleren und unteren Gyrus frontalis (Broca-Zentrum) und

in Arealen des Parietal- und Temporallappens. Beim Benennen von Objekten kam es zu

einer Aktivitätsminderung in Arealen des Okzipitallappens. Insbesondere war dabei er-

kennbar, dass der gesamte Verlauf von der Visualisierung des gezeigten Objekts bis zur

Sprachproduktion von der Degeneration mitbetro�en zu sein scheint. Diese Ergebnisse

30

verdeutlichen den Charakter der ALS als nicht allein auf den Motorkortex beschränkte

Multisystemerkrankung.

2.8 Restingstate Networks

Neben der klassischen, mit Aufgaben verbundenen funktionellen MRT gibt es neuere Un-

tersuchungstechniken, die sich allein mit dem Ruhezustand (dem sogenannten Resting-

state) des Gehirns beschäftigen. In diesem Zusammenhang wurde von Andreasen 1995

auch das Akronym REST als �random episodic silent thinking� geprägt, dabei wird von

zwei Funktionszuständen des Gehirns ausgegangen, einem auf die Verarbeitung externaler

Reize gerichteten und einem zweiten Zustand, welcher von aussen betrachtet als Ruhe-

zustand bezeichnet werden könnte, welcher aber in Wahrheit ein ebenso aktiver Prozess

ist. Während dieses �Ruhezustandes� werden internale Aufgaben erarbeitet, zum Beispiel

planerisches oder assoziatives Denken sowie Lernprozesse.

Auch sollte man sich bei der Betrachtung der RSN vor Augen führen, dass die Grundlage

ein Organ bildet, welches bei nur 2 % der Gesamtmasse des menschlichen Organismus,

auch während dieses sogenannten Ruhezustandes, 20 % des Blutzeitvolumens beansprucht

(Kety [1963]).

Gegenwärtig eignen sich die zur Verfügung stehenden Analysetechniken insbesondere für

Gruppenvergleiche. Eine Zusammenstellung der zur Analyse der Restingstate Networks

(RSN) geeigneten Verfahren gibt Margulies et al. (Margulies et al. [2010]).

Restingstate Networks sind neuronale Netzwerke, welche sich in scheinbarer Ruhe des

Gehirns ausbilden (Biswal et al. [1995], Fox and Raichle [2007]). Der Ruhezustand wird

hierbei als ein wacher Patient mit geschlossenen Augen und ohne spezielle mentale oder

motorische Aufgabe de�niert. Werden die unter diesen Bedingungen gewonnenen BOLD-

Daten hinsichtlich der Synchronität der Aktivität bestimmter Hirnareale analysiert, lassen

sich mit relativer Konstanz Bereiche des Gehirns identi�zieren, welche zeitlich synchron

in einem niederfrequenten Spektrum (0,01 bis 0,10 Hz) zusammenarbeiten (Beckmann

et al. [2005a]). Diese funktionelle Konnektivität kann mittels f-MRT gemessen werden.

Prinzipiell können zur Analyse zwei Ansätze gewählt werden. Es besteht die Möglichkeit

von einem zentralen, vom Anwender festgelegten Punkt, der vermutlich Bestandteil eines

Netzwerkes ist, auszugehen und weitere Punkte mit synchroner Aktivität zu bestimmen

(seed-based). Die zweite Variante ist die Bestimmung aller im Ausgangsdatenmaterial ent-

haltener und als Netzwerk in Frage kommender Komponenten (Independent Component

Analysis, ICA). Dazu wird jeder Voxel des Datensatzes hinsichtlich synchroner Aktivität

analysiert. Dieser Ansatz wurde für die vorliegende Studie gewählt und ist unter 4.2.4 nä-

her beschrieben. Mit Hilfe der ICA ist es möglich, neben vielen o�ensichtlichen Artefakten,

31

relativ konstant einige Netzwerke zu identi�zieren (siehe Abb. 5).

Aussagen über tatsächliche anatomische Verknüpfungen können ergänzend beispielsweise

mittels MRT-basierter Traktographie getro�en werden, wie von Teipel et al. beschrieben

(Teipel et al. [2010]).

Abbildung 5: Die Abbildung aus Beckmann et al. [2005a] zeigt die für gewöhnlich inRSN-Analysen gefundenen Netzwerke. a) mediales visuelles Netzwerk, b) laterales visuel-les Netzwerk, c) auditorisches Netzwerk, d) sensomotorisches Netzwerk, e) Default ModeNetwork, f) frontales Netzwerk, g) rechtes und h) linkes laterales Netzwerk.

2.8.1 Default-Mode-Network

Das Netzwerk, welches in den letzten Jahren am meisten im Fokus des Interesses stand,

ist das Default-Mode-Network (DMN). Sinngemäÿ bedeutet dieser Terminus Standard-

Modus-Netzwerk. Das DMN wurde erstmals im Jahre 2001 von Raichle et. al. (Raichle

et al. [2001], siehe auch Raichle and Snydera [2007]) anhand von PET-Untersuchungen

beschrieben und umfasst sehr ausgedehnte Bereiche des Gehirns. So interagieren in die-

sem Netzwerk Teile des medialen präfrontalen Kortex, des Präcuneus, Anteile des Gyrus

32

cinguli, des Lobulus parietalis superior und des Hippocampus. Das DMN ist invers zu

gerichteter Aufmerksamkeit aktiv, man könnte sagen, es ist aktiv, wenn der Proband seine

Gedanken schweifen lässt. Erhält die Versuchsperson eine mentale Aufgabe, beispielsweise

eine Rechenaufgabe, dann vermindert sich die Aktivität des DMN. Die Funktion dieses

Netzwerkes war lange unbekannt, gegenwärtig wird davon ausgegangen, dass es nicht ein-

fach nur für Tagträume veranwortlich ist, sondern auch wichtige Aufgaben im planerischen

und assoziativen Denken, in Lernprozessen, bei sozialen Interaktionen und bei Emp�ndun-

gen wie z.B. Empathie übernimmt (Bar et al. [2007], Kveraga et al. [2011]). Einige Studien,

(Goldman et al. [2002], Chang et al. [2013], Laufs [2008]) legen einen Zusammenhang zwi-

schen spontaner EEG-Aktivität und DMN nahe. So zeigten Chang et al. (Chang et al.

[2013]), dass das EEG-Alphabandmuster, welches ebenfalls am wachen und entspannten

Probanden mit geschlossenen Augen aufgezeichnet wird, von der Aktivität des DMN be-

ein�usst wird.

Aktuell wird die Unterteilung des DMN in eine mediale und eine laterale Komponente dis-

kutiert. Bestandteil beider Systeme ist der Präcuneus und der posteriore cinguläre Kortex.

Das dorsomediale präfrontale Subsystem umfasst den dorsalen präfrontalen Kortex, den

temporoparietalen Übergang, den lateralen temporalen Kortex und dem Temporalpol. In

diesem Teil des DMN werden der eigene mentale Status oder das Hineinversetzen in an-

dere Personen sowie assoziatives Denken bearbeitet. Der zweite Teil des DMN ist das

mediotemporale Subsystem. Dieses umfasst den medialen präfrontalen Kortex, inferioren

Parietalkortex, den retrosplenialen Kortex, den parahippocampalen Kortex und die Hip-

pocampusformation. Diesem Teil des DMN werden insbesondere Aufgaben während des

episodischen Denkens unterstellt (Grodd and Beckmann [2014]). Zusammen stellen diese

Systeme einen wesentlichen Teil des menschlichen Bewusstseins dar und sind somit als

DMN ein essentielles Funktionselement des Gehirns, welches auch bei schweren hirnorga-

nischen Erkrankungen aufrecht erhalten werden muss. Diese Plastizität bei Patienten mit

ALS darzustellen ist Gegenstand dieser Arbeit.

Veränderungen in der Konnektivität des DMN durch diverse neurologische oder psychia-

trische Erkrankungen wurden in den letzten zehn Jahren immer eingehender untersucht.

So analysierten Greicius et al. (Greicius et al. [2004]) als eine der ersten klinischen Anwen-

dungen die Eignung des DMN als Marker für Alzheimersche Demenz und wiesen dabei

eine verminderte Konnektivität des DMN in der Patientengruppe nach. Sehr interessant

sind auch Studien, die an Patienten mit autistischen Syndromen vorgenommen wurden.

Washington et al. (Washington et al. [2013]) zufolge, bildet sich das DMN bei normal

entwickelten Kindern deutlich stärker aus, als bei Kindern des autistischen Spektrums.

33

2.8.2 Weitere Restingstate Networks

Die weiteren RSN unterscheiden sich von Default-Mode-Network hinsichtlich ihres Aktivi-

tätsmusters während der Durchführung gerichteter Aufgaben. Diese sind eher als eine Art

�Standby-Modus� für gerichtete Zwecke aufzufassen. So hat zum Beispiel das motorische

System, als Bestandteil des sensomotorischen Netzwerkes, eine messbare Ruheaktivität!

Im Gegensatz zum DMN wird diese jedoch bei zielgerichteten motorischen Anstrengungen

verstärkt.

Währens sich vielfältige Arbeiten mit dem DMN beschäftigen, sind die weiteren Netzwerke

kaum Gegenstand der Forschung und nur in wenigen Arbeiten analysiert.

Es können regelhaft folgende Netzwerke abgegrenzt werden: ein mediales und ein late-

rales visuelles Netzwerk, ein auditorisches Netzwerk, ein sensomotorisches Netzwerk, ein

frontales Netzwerk sowie rechts und links laterale Netzwerke.

2.8.2.1 Sensomotorisches Netzwerk Dieses, im Zusammenhang mit ALS sehr in-

teressante Netzwerk, umfasst den Gyrus prae- und postcentralis sowie supplementmotori-

sche Areale. Es erstreckt sich beidseitig von der sylvischen Fissur bis zum Interhemisphä-

renspalt. Diesem Netzwerk werden insbesondere Aufgaben bei motorischen Handlungsab-

läufen zugeschrieben. Die aufgezeichnete Aktivität ist am ehesten als Stand-by-Modus zu

interpretieren, welche sich bei motorischen Aufgaben verstärkt.

2.8.2.2 Frontales Netzwerk Dieses Netzwerk beinhaltet den oberen und mittleren

praefrontalen Kortex, das anteriore Cingulum mit seinen angrenzenden Arealen und An-

teile des ventralen und lateralen praefrontalen Kortex. Auch werden diesem subkortikale

Anteile im Thalamus zugeschrieben. Man nimmt an, dass die Funktion dieses Netzwerkes

in der exekutiven Kontrolle liegt.

2.8.2.3 Visuelle Netzwerke, bestehend aus medialen visuellen Kortex und la-

teralen visuellen Kortex Meist lassen sich beide Netzwerke getrennt als mediales und

laterales visuelles Netzwerk darstellen, auch �ndet man die Beschreibung als posteriores

Netzwerk (Mohammadi et al. [2009b]). Das mediale visuelle Netzwerk entspricht dabei dem

primären visuellen Kortex und beinhaltet beidseitig den Sulcus calcarinus sowie mediale

extrastriatale Areale wie den Gyrus linguli. Auch wird eine Aktivität im inferioren Anteil

des Precuneus und im Corpus geniculatum laterale des Thalamus diesem Netzwerk zuge-

ordnet. Zum lateralen visuellen Netzwerk werden der Okzipitalpol, der okzipito-temporale

Übergang und sekundäre Anteile des visuellen Kortex gezählt (Beckmann et al. [2005a]).

34

3 Ziele der Arbeit

Das Verhalten von Restingstate Networks bei ALS ist mit den wenigen publizierten Arbei-

ten bisher nicht ausreichend charakterisiert. Zum einen besaÿen diese Arbeiten einen ge-

ringen Umfang an Patienten und Kontrollen, zum anderen waren die erzielten Ergebnisse,

eventuell wegen der zur Datenverarbeitung verwendeten Software, nicht zufriedenstellend.

Die vorliegende Arbeit soll zeigen, wie sich Restingstate Networks bei Patienten mit Amyo-

tropher Lateralsklerose im Vergleich zu gesunden Kontrollen verhalten. Insbesondere sollen

Unterschiede im Patientenkollektiv, unterteilt nach dem Subtyp der ALS aufgezeigt wer-

den.

Zielsetzung ist es, einen Einblick in pathophysiologische Prozesse der ALS zu bekommen

und das Anpassungsvermögen des erkrankten Gehirns bildlich darzustellen. Es sollen Aus-

sagen über die Ausdehnung vorrangig des Default Mode Network und des sensomotorischen

Netzwerkes getro�en werden.

Die vorliegende Arbeit diskutiert die folgenden Fragen:

1. Bilden sich Restingstate Networks bei an ALS erkrankten Patienten prinzipiell in

ähnlicher Weise aus, wie dies bei gesunden Probanden geschieht?

2. Welche Bereiche werden für die Kompensation des Verlustes an neuronaler Kapazität

in den Ursprungsbereichen der RSN genutzt?

3. Sind der Kompensationsmechanismus und dessen Erfolg abhängig vom Krankheits-

stadium der ALS?

4. Lässt sich eine veränderte Ausprägung der RSN bei verschiedenen Subgruppen der

ALS-Patienten, unterteilt nach vorrangig betro�ener Körperregion, darstellen?

35

4 Material und Methoden

Abbildung 6: Die Abbildung gibt einen Überblick über den Gesamtprozess, der zum Er-stellen der RSN-Analyse notwendig ist. Begonnen bei der Erfassung klinischer Daten undder Messung der Probanden (T1, restingstate f-MRT), über die verwendeten Programmeder Datenverarbeitung, bis hin zur Ausgabe der fertigen Bilder.

36

4.1 Datenaquisition

Die Sammlung der Daten für die vorliegende Studie erfolgte im Rahmen eines Gesamtpro-

jektes mit dem Ziel die MRT-Bildgebung bei Motorneuronenerkrankungen zu verbessern

und die Pathophysiologie dieser Erkrankungsgruppe besser darzustellen. Hierzu �nden

seit März 2009 MRT-Untersuchungen an freiwilligen, gesunden Kontrollprobanden und

an Patienten mit Motorneuronenerkrankungen statt. Durchgeführt werden diese Untersu-

chungen an der Hans-Berger-Klinik für Neurologie Jena.

4.1.1 Probandenauswahl und Aufklärung

Alle Studienteilnehmer, sowohl gesunde Kontrollprobanden als auch Patienten, nahmen

freiwillig an den Untersuchungen teil. Jeder Teilnehmer wurde ausführlich schriftlich und

im persönlichen Gespräch über die Ziele der Studie, mögliche Risiken der Untersuchung

und die Freiwilligkeit der Teilnahme aufgeklärt. Weiter wurden alle potenziellen Proban-

den, insbesondere die Patienten, darauf hingewiesen, dass jederzeit die Möglichkeit zum

Rückzug der Einverständniserklärung besteht und dies ohne persönliche Folgen oder Fol-

gen für die weitere Behandlung bleibt. Alle Probanden wurden über die theoretische Mög-

lichkeit informiert, dass bei ihnen im Rahmen der Untersuchung Zufallsbefunde zu Tage

treten können. Es wurde schriftlich über die Verfahrensweise mit solchen Informationen

aufgeklärt (Etikvotum EK-3619-11/12, Siehe auch Abbildungen 70, 71).

4.1.1.1 Patientenauswahl Eingeschlossen wurden Patienten der Klinik für Neurolo-

gie der Friedrich-Schiller-Universität Jena, welche sich mit einer klinisch gesicherten oder

wahrscheinlichen ALS (siehe El Escorial Kriterien) in stationärer oder ambulanter Behand-

lung befanden. Eine Einschätzung der Diagnose und des Schweregrades erfolgte anhand

der üblichen klinischen Parameter, folglich dem Verlauf der Symptomatik, elektrophysio-

logischer Untersuchungen, Ausschluss anderer die Symptomatik der Patienten erklärender

Krankheitsursachen sowie durch Verlaufskontrolle mittels des ALSFRS-r Scores.

Ein Ausschlusskriterium für Patienten war ein Schweregrad der Erkrankung, der eine ein-

stündige MRT-Untersuchung nicht zulässt. Insbesondere traf dies für Patienten mit schwer

ausgeprägter bulbärer oder thorakaler Symptomatik zu, welche auf Grund ihrer Schluckstö-

rungen und der häu�g vorliegenden respiratorischen Beeinträchtigung nicht ausreichend

lange �ach liegen konnten. Des Weiteren erfolgte ein Patientenausschluss bei schweren

Formen begleitend vorliegender Demenz, evaluiert durch den Mini-Mental Status Test

37

(im Folgenden MMST) und den Frontal Assessment Battary Test (im Folgenden FAB).

Ebenfalls waren Patienten von der Studienteilnahme ausgeschlossen, bei welchen sich ana-

mnestisch schwerwiegende, hirnorganisch konsumierende Erkrankungen, wie zum Beispiel

schlecht eingestellte Hypertonie, schwerer langjähriger Diabetes mellitus oder stattgehab-

ter Apoplex, feststellen lieÿen. Tabelle 3 und Tabelle 5 geben einen Überblick über die

eingeschlossenen Patienten und Abbildung 7 zeigt graphisch den Krankheitsverlauf der

Patienten anhand des Verlaufs des ALSFRS-r in einem Beobachtungszeitraum von einem

Jahr vor und nach der Messung der Restingstate-Daten.

4.1.1.2 Kontrollauswahl Die Auswahl der Kontrollen richtete sich im Wesentlichen

am Krankengut der Patienten aus. So wurden vorrangig Kontrollprobanden zwischen dem

50. und dem 80. Lebensjahr eingeschlossen.

Ausschlusskriterien waren auch hier potentiell hirnorganisch konsumierende Erkrankun-

gen, wie oben beschrieben. Eine Übersicht über die eingeschlossenen Kontrollen gibt Ta-

belle 6.

38

Nummer Alter Geschlecht Händigkeit MMST FAB

1 67,4 m R 29 182 72,3 f L 30 173 69,0 f R 24 134 74,0 f R 30 185 51,9 f R 30 k.A.6 55,1 m R 30 k.A.7 63,1 f R 29 188 71,3 f R 30 189 74,3 f R 29 1810 66,6 m R 30 1711 47,8 f R 28 1812 70,8 m R 30 1613 43,8 m R 30 1814 61,2 f R 30 1815 73,0 m R 29 1816 63,1 m R 27 1517 58,3 m L 29 1818 66,3 f R 30 1819 40,0 m R 29 1820 48,5 f R 30 k.A.21 65,3 m R 28 1622 62,2 f R 28 1823 63,1 m R 29 1524 68,2 m R 30 k.A.25 46,3 m R 29 1826 78,8 f R 30 1827 43,4 m R 30 1828 31,8 m R 26 1829 69,9 m L 30 1830 73,4 m R 27 1731 56,8 f R 25 1832 58,9 m R 29 1733 72,7 f R 30 1734 70,5 f R 22 1635 41,5 m R 29 1736 59,8 m R 30 1737 66,1 f R 28 k.A.38 58,3 m R 27 1739 65,3 f R 30 1840 76,9 m R 30 18

Tabelle 3: Die Tabelle gibt eine Übersicht über alle eingeschlossenen Patienten. MMST(Minimental Status Examination Test), FAB (Frontal Assesment Battary).

39

Nummer ALSFRS-rtotal

ALSFRS-robere

Extremität

ALSFRS-runtere

Extremität

ALSFRS-rbulbär

ALSFRS-rthorakal

führendeSymptoma-

tik

1 44 10 12 10 12 bulbär2 35 11 7 7 10 bulbär3 33 9 10 3 11 bulbär4 36 7 10 8 11 bulbär5 47 12 12 11 12 bulbär6 43 12 12 8 11 bulbär7 42 10 12 9 11 bulbär8 35 10 10 3 12 bulbär9 37 10 9 6 12 bulbär10 26 4 8 3 11 bulbär11 45 12 12 9 12 bulbär12 38 10 10 6 12 bulbär13 45 10 12 11 12 bulbär14 45 9 12 12 12 obere Extr.15 34 5 7 10 12 obere Extr.16 42 9 11 10 12 obere Extr.17 47 12 12 11 12 obere Extr.18 42 8 10 12 12 obere Extr.19 41 9 9 11 12 obere Extr.20 31 4 5 10 12 obere Extr.21 45 9 12 12 12 obere Extr.22 27 4 6 8 9 obere Extr.23 40 9 8 11 12 obere Extr.24 34 1 9 12 12 obere Extr.25 46 10 12 12 12 obere Extr.26 41 9 11 9 12 obere Extr.27 40 9 10 10 11 obere Extr.28 44 10 10 12 12 untere Extr.29 33 7 5 9 12 untere Extr.30 36 9 6 10 11 untere Extr.31 35 9 2 12 12 untere Extr.32 44 12 8 12 12 untere Extr.33 30 6 2 12 10 untere Extr.34 31 6 4 12 9 untere Extr.35 44 12 8 12 12 untere Extr.36 38 9 5 12 12 untere Extr.37 31 5 2 12 12 untere Extr.38 45 10 11 12 12 untere Extr.39 37 8 6 11 12 untere Extr.40 26 5 3 12 6 untere Extr.

Tabelle 5: Patienten aufgelistet nach ALSFRS-r unterteilt in Gesamtpunktzahl und Subs-cores für obere Extremitäten, untere Extremitäten, bulbäre Symptome und thorakale Sym-ptome, die Nummerierung entspricht der Tabelle 1. In der letzten Spalte ist die Zuteilungzu den Subgruppen abgebildet.

Abbildung 7: Verlauf ALSFRS-r im Beobachtungszeitraum von einem Jahr vor und nachder Erhebung der Restingstate-Daten

41

Nummer Alter Geschlecht Händigkeit MMST FAB

1 46,6 f R 30 182 51,5 m R 29 173 53,7 f R 29 174 57,8 m R 30 185 53,2 m R 30 186 59,0 m R 29 187 24,5 f R 30 188 67,5 m R 30 159 49,3 f R 29 1810 52,0 f R 30 1811 62,8 m R 30 1812 54,1 m R 29 1713 54,8 m R 30 1814 23,2 f R 30 1815 69,5 m R 29 1816 57,8 m R 30 1817 74,1 f R 29 1818 77,6 m R 29 1719 44,6 f R 30 1720 58,5 f R 28 1721 50,1 m R 29 1722 63,1 f R 30 1823 57,8 f R 30 1724 82,9 m R 27 1825 51,3 m R 30 1826 58,4 f R 28 1727 60,4 m R 29 1828 50,4 m L 30 1729 59,3 m R 30 1730 51,3 f L 30 1731 50,1 m R 29 1732 63,1 f R 30 1833 57,8 f R 30 1734 82,9 m R 27 1835 73,3 m R 29 1836 54,8 f R 29 1837 64,8 m R 29 1838 61,6 f R 30 1839 63,5 f R 30 1840 61,6 f R 30 18

Tabelle 6: Übersicht über alle eingeschlossenen Kontrollen

42

4.1.2 Untersuchungsablauf

Alle Untersuchungen im Rahmen dieser Studie wurden in der Abteilung für Radiologie der

Friedrich-Schiller-Universität Jena am Standort Jena-Lobeda durchgeführt. Zur Verwen-

dung kam ein 1,5 Tesla MRT-Gerät des Herstellers Siemens (Siemens Magnetom Avanto

syngo MR B15). Um systematische Fehler auszuschlieÿen, wurde immer dasselbe Gerät

verwendet.

Die Erhebung der klinischen Scores erfolgte, wenn möglich, am Tag der Untersuchung. Er-

mittelt wurden von den gesunden Kontrollen der Frontal Assassment Battery Test (FAB),

der Mini Mental Status Examination Test (MMST), der EuroQol EQ 5D und der Edin-

burgh Handedness Inventory (EHI). Von den Patienten mit Motorneuronenerkrankung

wurde zusätzlich der SF-36 Fragebogen zur gesundheitsabhängigen Lebensqualität und

der ALSFRS-r erhoben.

Um Bewegungsartefakte bestmöglich zu vermeiden, erfolgte vor Beginn der eigentlichen

Messung eine bequeme Lagerung des Probanden, die Lagerung des Kopfes wurde durch

ein Vakuumkissen unterstützt.

Im Gesamtumfang hatte das Untersuchungsprotokoll eine Dauer von etwa einer Stunde

und umfasste neben den für die vorliegende Arbeit verwendeten T1 und Resting-State

f-MRT Aufnahmen einige weitere MRT-Sequenzen, welche in anderen Arbeiten berück-

sichtigt werden.

4.1.3 Klinische Scores

Die Einschätzung des Probandenkollektives hinsichtlich kognitiver Leistungsfähigkeit, fron-

totemporaler Demenz, fortschreiten und Subtyp der ALS, Händigkeit der Probanden er-

folgte anhand von klinischen Scores, die im Folgenden kurz beschrieben werden.

Im Rahmen des übergeordneten Studienprojektes erfolgte weiter die Erhebung des SF-36

(Short-Form 36) und des EQ-5D, beides Scores zur Einschätzung der gesundheitsbezoge-

nen Lebensqualität der Patienten, welche aber in die vorliegende Arbeit nicht einge�ossen

sind und deshalb nicht weiter beschrieben werden.

4.1.3.1 Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale revised (ALSFRS-

r) Für die Einschätzung des Schweregrades, des Verlaufs und der Verlaufsform der ALS

ist es notwendig, speziell hierfür entwickelte Scores zu verwenden. Als solcher hat sich

seit Ende der neunziger Jahre der ALSFRS-r etabliert. Dieser Fragebogen wurde im Rah-

men der ALS-CNTF Treatment Study, einer multizentralen Studie zur Behandlung an

ALS-Erkrankter mit sogenanntem human ciliary neurotrophic factor (CNTF), entwickelt

43

(ACTS-Group [1996], CNTS-Group [1996], Cedarbaum and Stambler [1997], Stambler

et al. [1998]). Der erstmals als ALSFRS angewandte Fragebogen der CNTF-Studie wurde

1999 von Cedarbaum et al. in einer überarbeiteten Form als ALSFRS-r publiziert, welcher

um Items zur respiratorischen Situation des Patienten ergänzt wurde (Cedarbaum et al.

[1999]). Eine deutsche Übersetzung dieser Variante kam in der vorliegenden Studie zur

Anwendung (Abbildung 64).

Der ALSFRS-r umfasst zwölf Fragen an den Patienten bzw. an dessen Behandler, welche

neben dem Gesamtscore (maximal 48 Punkte) in vier Subscores für bulbäre Symptomatik,

die Symptome der oberen Extremität, Symptome der unteren Extremität und für Atmung

bzw. thorakale Symptomatik eingeteilt werden können. Die Unterteilung in Subscores er-

möglicht es, die Patienten in Gruppen je nach führender Symptomausprägung einzuteilen.

4.1.3.2 Edinburgh Handedness Inventory (EHI) Der EHI dient dazu, die Hän-

digkeit des Probanden möglichst objektiv zu evaluieren. Die Auswirkung der Händigkeit

auf die Ausbildung der RSN ist schwer abzuschätzen und sicherlich nicht abschlieÿend

untersucht, jedoch soll zumindest die Vergleichbarkeit der Versuchsgruppen gewährleistet

sein.

Der EHI (Old�eld [1971]) tri�t eine Auswahl von zehn Items, welche geschlechts- und

kulturunabhängig versuchen, sich der natürlichen Händigkeit des Probanden anzunähern.

Abbildung 63 zeigt den verwendeten Fragebogen.

4.1.3.3 Frontal Assessment Battery Da bei ALS-Patienten in 2-5 % der Fälle

(Flöel et al. [2002]) zusätzlich eine frontotemporale Demenz vorliegt, ist es notwendig

mittels eines spezi�scheren Messinstrumentes, als es zum Beispiel der MMST bietet, die

Patienten mit dieser speziellen Demenzform zu erkennen. Dieses Messinstrument steht mit

dem Frontal Assessment Battery Test (im Folgenden FAB, siehe Abbildung 65 und 66)

zur Verfügung. Der FAB wurde 2000 von Dobois et al. (Dubois et al. [2000]) entwickelt

und stellt eine einfache und schnelle Möglichkeit dar, Patienten mit Schädigungen des

Frontallappens einzuschätzen. Er nutzt dazu die Qualitäten Begri�sbildung, mentale Fle-

xibilität, motorische Programmierung, Störemp�ndlichkeit, inhibitorische Kontrolle und

Umweltautonomie. Die Validität des Fragebogens wurde später von Cunha et al. (Cunha

et al. [2010]) bestätigt.

4.1.3.4 Mini-Mental Status Examination Der Mini Mental Status Examination

Test (im Folgenden MMST genannt, siehe Abbildung 67 bis Abbildung 69) ist einer der

etabliertesten Demenzteste im klinischen Alltag. Auf Grund des im Mittel bereits fortge-

schrittenen Alters der Patienten, und damit auch der Kontrollen, ist die Wahrscheinlichkeit

44

in der gesamten Versuchsgruppe Probanden mit demenziellen Syndromen anzutre�en recht

hoch. Um eine Verfälschung der Untersuchungsergebnisse durch eine bei den Studienteil-

nehmern zufällig begleitend vorliegende Demenz auszuschliessen, wurden alle Versuchs-

personen dem MMST unterzogen. Mit dem 1975 von Folstein et al. (Folstein et al. [1975])

entworfenen Test ist es möglich anhand von 30 Items die kognitive Leistungsfähigkeit

und grob den Schweregrad einer eventuell vorliegenden Demenz einzuschätzen. Es werden

insgesamt 30 Punkte für Aufgaben in den Bereichen zeitliche und örtliche Orientierung,

Merk- und Erinnerungsfähigkeit, Aufmerksamkeit und Rechenfähigkeit, Flexibilität, Spra-

che und Befolgen von Anweisungen vergeben. Zudem soll der Proband einen Satz ablesen

und die darin enthaltene Anweisung ausführen und etwas vom Untersucher Vorgesagtes

niederschreiben sowie Figuren nachzeichnen. Werte von 28 bis 30 Punkten gelten als nor-

mal, Werte von 23 bis 27 Punkten weisen auf leichte Beeinträchtigungen, aber noch nicht

sicher auf eine Demenz hin. Erst unterhalb einer Punktzahl von 23 Punkten (manche Auto-

ren auch unter 24 Punkten) werden verschiedene Schweregrade der Demenz unterschieden

(DEGAM [2008]).

45

4.1.4 Einteilung der Subgruppen

Neben der Hauptgruppenanalyse von 40 gesunden Kontrollprobanden versus 40 Patienten

mit Amyotropher Lateralsklerose erfolgten diverse Analysen von Subgruppen aus dieser

Gesamtkohorte.

Um die Validität der Methode zu überprüfen und eventuelle Fehler aufgrund unterschied-

licher Alters- und Geschlechtsverteilung besser einschätzen und diskutieren zu können,

erfolgte zunächst die Unterteilung der Kontrollgruppe nach Alters- und Geschlechtsvertei-

lung sowie eine randomisierte Analyse.

Die Unterteilung der Patientengruppe richtete sich maÿgeblich nach den Subscores des

ALSFRS-r aus, wobei bei der Einteilung der Gruppen die führende Symptomatik zum

Zeitpunkt der Messung und in strittigen Fällen das Erstsymptom gewertet wurde.

Die im Einzelnen durchgeführten Gruppenvergleiche sind im Anhang unter 8.3.1 kurz

tabellarich aufgeführt.

Zunächst erfolgte die Analyse der Gruppe der gesunden Kontrollen. Dies hat das Ziel,

eventuell auftretende Gruppenunterschiede hinsichtlich einer ungleichen Altersverteilung

und einer ungleichen Geschlechterverteilung einschätzen zu können. Um dies zu errei-

chen wurde die Gruppe der 40 Kontrollen jeweils in zwei Untergruppen nach Alter und

Geschlecht aufgeteilt. Eine dritte Analyse innerhalb der Kontrollgruppe sollte als Validi-

tätskontrolle der angewandten Analysemethode erfolgen, dafür wurde die Kontrollgruppe

randomisiert in Hälften aufgeteilt und diese miteinander verglichen. Somit ergaben sich

folgende Vergleiche innerhalb der Gruppe der gesunden Kontrollen:

� Kontrollen strati�ziert in zwei Gruppen nach Geschlechtern

� Kontrollen strati�ziert in zwei Gruppen nach Alter

� Kontrollen randomisiert in zwei Gruppen

Im nächsten Schritt erfolgte der Vergleich aller Patienten gegen alle Kontrollen, ohne eine

weitere Aufschlüsselung in Subgruppen. Dieser Vergleich soll die Veränderungen der RSN

bei ALS insgesamt demonstrieren.

� Vergleich aller 40 eingeschlossenen ALS-Patienten gegen 40 gesunde Kon-

trollen

Die Gesamtkohorte der untersuchten 40 Patienten wurde anhand des ALSFRS-r wieder-

um in zwei Subgruppen nach Krankheitsschwere zum Messungszeitpunkt unterteilt, somit

resultieren zwei Gruppen von Betro�enen mit jeweils 20 Patienten (Halbierung der Ge-

samtkohorte). Dies hatte das Ziel, die durch die ALS hervorgerufenen Veränderungen der

46

RSN im Verlauf der Erkrankung darzustellen. Notwendig wird diese Art der Unterteilung,

da Längsschnittuntersuchungen am gegebenen Patientengut aufgrund des Fortschreitens

der Erkrankung kaum möglich sind. Es wurden die folgenden Analysen durchgeführt:

� Kontrollen im Vergleich mit nach ALSFRS-r strati�zierten leicht betrof-

fenen Patienten

� Kontrollen im Vergleich mit nach ALSFRS-r strati�zierten schwer betrof-

fenen Patienten

� Unterteilt nach ALSFRS-r, geringergradig betro�ene Patienten gegen hö-

hergradig betro�ene Patienten

Weiter sollte untersucht werden, ob sich die RSN bei ALS abhängig vom Subtyp der Er-

krankung unterteilt nach vorrangig betro�ener Körperregion verhalten. Demnach erfolgte

die Einteilung der Patientenkohorte in die Gruppen bulbär führend, obere Extremität

führend, untere Extremität führend und Extremitäten (obere+untere) gesamt führend. Es

ergaben sich somit folgende Analysen:

� Kontrollen im Vergleich mit Patienten mit vorrangiger Symptomatik der

oberen Extremitäten

� Kontrollen im Vergleich mit Patienten mit führender Symptomatik der

unteren Extremitäten

� Kontrollen im Vergleich mit Patienten mit führender Symptomatik der

Extremitäten

� Kontrollen im Vergleich mit Patienten mit führender bulbärer Sympto-

matik

� Vergleich Patienten mit führender Symptomatik der Extremitäten gegen

Patienten mit führender bulbärer Symptomatik

47

4.2 Datenverarbeitung

Die Auswertung der f-MRT-Daten erfolgte in einem mehrstu�gen Prozess mittels des frei

zugänglichen FSL-Softwarepaketes (http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/index.html). FSL wur-

de zum einen deshalb ausgewählt, da es die Möglichkeit bietet T1-Daten der Probanden,

welche im selben Untersuchungsgang oder zeitlich versetzt gewonnen wurden, zur Regis-

trierung der f-MRT-Daten in den Standardraum zu Hilfe zu nehmen. Zum anderen wertet

FSL Restingstate-Daten mit einem Independent Component Analysis Verfahren aus. Da

das Verhalten und die Ausprägung der RSN als noch nicht vorhersagbar eingestuft wer-

den muss, ist der ICA-basierte Analyseansatz der weniger voreingenommene und somit

der wahrscheinlich günstigere.

Im Einzelnen waren für die Auswertung der Restingstate-Daten folgende Schritte notwen-

dig:

� das sogenannte Skull-stripping des hochau�ösenden T1-Datensatzes mittels SPM5

(http://www.�l.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm5/) und

� das Erstellen der zum Gruppenvergleich notwendigen Kontrast-Matrize unter FEAT

(http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/feat5/index.html)

� die Registrierung der funktionellen MRT-Datensätze in den Standardraum und Er-

mitteln der Independent-Components der Gesamtkohorte unter Melodic

(http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/melodic/index.html)

� das Erstellen des Gruppenvergleiches mit Hilfe der Dual-Regression Software

(http://www.fmrib.ox.ac.uk/analysis/dualreg/)

� Anfertigen der Bilder des Gruppenvergleiches mit Hilfe von FSL View

(http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslview/)

4.2.1 Systemanforderungen

Die Verwendung von FSL setzt, insbesondere für die Registrierung der T1- und f-MRT-

Daten in den MNI-Standardraum, sehr hohe Ansprüche an die Rechenleistung der be-

nutzen Hardware voraus. So sind neben einem 64 Bit Prozessor mindestens 32 GB RAM

erforderlich, um diese sehr langwierigen Rechnungen stabil durchführen zu können (Re-

chendauer unter den gegebenen Bedingungen etwa 8-16 Wochen pro Vergleich). Zudem

multipliziert sich das Gesamtdatenvolumen durch die notwendigen Zwischenschritte, wes-

halb für Rechnungen im durchgeführten Umfang 500 GB Festplattenspeicher zur Verfü-

gung stehen sollten.

48

Die Berechnungen für die vorliegende Arbeit wurden im Biomagnetischen Zentrum der

Universitätsklinik für Neurologie in Jena durchgeführt.

4.2.2 Skull-stripping

Für die korrekte Registrierung der f-MRT-Daten auf das MNI-Standardtemplate ist die

vorherige Registrierung der f-MRT-Datensätze auf die zugehörigen hochau�ösenden T1-

Bilder notwendig. FSLMELODIC (siehe 4.2.4) benötigt hierzu den kompletten T1-Datensatz,

mit allen das Hirn umgebenden Strukturen sowie einen Datensatz, in welchem die das Hirn

umgebenden Gewebe so gut wie möglich extrahiert wurden (sogenanntes Skull-stripping).

Ein hierfür geeignetes Tool bietet die FSL-Software mit BET (Brain Extraction Tool),

welches mittels automatisierter Algorithmen die Gewebe wie Haut, Schädel, Hirnhäute

und Gefäÿe in den Bildern erkennt und entfernt. Aufgrund der hohen individuellen Un-

terschiede hinsichtlich der Anatomie und der aufgenommenen Kontraste der T1-Bilder,

ist es notwendig, die Justierungen für jeden der T1-Datensätze neu anzupassen und die

Ergebnisse sorgsam zu kontrollieren.

Die Vorverarbeitung der T1-Daten mit Hilfe von BET führte, trotz erheblichen Aufwan-

des, im Falle dieser Studie nicht konstant zum gewünschten Ergebnis, so dass nach einer

Alternative gesucht werden musste. Diese fand sich mit der von Christian Gaser (Struc-

tural Brain Mapping Group, Klinik für Psychiatrie der Universität Jena) zur Verfügung

gestellten VBM Toolbox für SPM 8 (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/). VBM steht

für Voxel Based Morphometrie und beschreibt ein Verfahren zur strukturellen Analyse

von T1-Daten (Ashburner and Friston [2000], Good et al. [2001], Muehlau et al. [2006],

Muehlau et al. [2007], Grosskreutz et al. [2006]). SPM 8 (Statistical Parametric Map-

ping, http://www.�l.ion.ucl.ac.uk/spm/) ist ein hierfür verwendetes Programm (wie un-

ter 2.6.4.1.1 näher erläutert). Die damit vorverarbeiteten T1-Bilder waren deutlich besser

für die weitere Verwendung geeignet und ermöglichten schlieÿlich eine sehr zuverlässige

Registrierung der zugehörigen f-MRT-Datensätze in den Standardraum.

Die Gaser-Toolbox zerlegt - anhand des Histogramms (Helligkeitsverlauf) und einem als

bekannt angenommenen Vorwissen über die Verteilung der einzelnen Gewebe - die T1-

gewichteten Bilder in verschiedene Gewebeklassen, folglich in graue Substanz, weiÿe Sub-

stanz, Liquor, Knochen, extrazerebrales Gewebe. Dies ist Teil der VBM-Preprozessierung.

Mit Hilfe dieser Unterteilung in Kompartimente kann nun das skull-stripping durchgeführt

werden. Da die Toolbox die T1-Bilder bereits auf das MNI-Template koregistriert und ver-

zerrt (warping), dieser Schritt aber für die Weiterverarbeitung in MELODIC (siehe4.2.4)

integriert ist, wurde das warping durch die Anwendung eines inversen warpings rückgängig

gemacht, um skull-gestrippte T1-Bilder der jeweiligen Probanden zur Koregistrierung für

49

die f-MRT-Daten zu erhalten.

4.2.3 Erstellen der Modelle für die Gruppenvergleiche

Zum Anfertigen von Gruppenvergleichen bietet FSL die Möglichkeit, unter dem Unterpro-

gramm FEAT

(FMRI Expert Analysis Tool, http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FEAT) mittels des so-

genannten General linear Model, GLM, Modelle für statistische Vergleiche anzufertigen.

4.2.4 Registierung der f-MRT-Daten in den Standardraum (Normalisierung)

und Ermittlung der Independent Components mit Hilfe von Melodic

Der zentrale Schritt der Datenverarbeitung erfolgt nun mit Hilfe von MELODIC (Mul-

tivariate Exploratory Linear Optimized Decomposition into Independent Components,

http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/MELODIC). Dieser Programmteil gliedert sich haupt-

sächlich in zwei Schritte. Zuerst erfolgt die Registierung der f-MRT-Daten in einen standar-

disierten Raum als Grundlage der Vergleichbarkeit der verschiedenen Gehirne. Im zweiten

Schritt werden die Independent Components ermittelt.

4.2.4.1 Registierung der f-MRT-Daten in den Standardraum Die hohe interin-

dividuelle Variabilität des menschlichen Gehirns bedingt die Notwendigkeit, diese auf ein

Standardgehirn zu registrieren, um die Vergleichbarkeit einzelner Gehirne herzustellen.

Grundlage für diesen, auch als räumliche Normalisierung bezeichneten Arbeitsschritt ist

das Koordinatensystem, wie es im Atlas von Talairach und Tournoux beschrieben wird.

Dieser verwendet, als anatomisch relativ konstante Referenzpunkte, die vordere und die

hintere Kommissur. Eine Verbindungslinie dieser beiden Punkte bildet nach Drehung in

die Horizontale die y-Achse eines Koordinatensystems. Die z-Achse verläuft senkrecht im

Interhemissphärenspalt und schneidet die y-Achse in der vorderen Kommisur, womit diese

als Nullpunkt und folglich die x-Achse als Senkrechte zu beiden resultiert (Brett et al.

[2002]). Auf Grundlage dieses Koordinatensystems entwickelte das Montreal Neurological

Institute (MNI, http://www.loni.ucla.edu/ICBM/About/) ein standardisiertes Template,

welches die Gehirne von 152 gesunden Kontrollen einschlieÿt. Templates dieser Art sind im

FSL-Softwarepaket integriert. Für diese Arbeit wurde das MNI152_T1_2mm genutzt. Die

Normalisierung ist ein Prozess, der durch räumliche Verschiebung und Rotation den Koor-

dinaten des einzelnen Gehirns eine Entsprechung im Referenzkoordinatensystem zuordnet

(Collins et al. [1994]).

50

Eine saubere Registrierung der f-MRT-Daten in den Standardraum ist essentiell für die

weitere Verwertbarkeit und Vergleichbarkeit dieser Daten. Daher bietet MELODIC die

Möglichkeit, zwei hochau�ösende T1-Bilddatensäze eines jeden Probanden für die Regis-

trierung der relativ unscharfen f-MRT-Bilder zu Hilfe zu nehmen. Allerdings ist es auch

genau dieser Punkt, die nicht lineare Registrierung der f-MRT-Daten, welcher den gröÿten

Anteil am benötigten Arbeistsspeicher beansprucht und für die erheblichen Systemanfor-

derungen verantwortlich ist.

Im nächsten Schritt werden die Bilder mit Hilfe eines Gauÿschen Kerns geglättet (Smoo-

thing). Dies hat den Hintergrund, dass die Daten eines jeden Voxels durch die Mittelung

mit den Voxeln seiner Umgebung eher einer Normalverteilung entsprechen und somit die

Validität statistischer Tests steigt.

4.2.4.2 Ermittlung der Independent Components Für die Ermittlung der RSN

gibt es, wie oben bereits erwähnt, prinzipiell zwei Möglichkeiten, von denen MELODIC die

Independent Component Analysis (ICA) nutzt. Damit ist gemeint, dass unabhängig von

anatomischen Vorgaben des Benutzers die gesamte Kohorte der f-MRT-Datensätze hin-

sichtlich vermeintlicher neuronaler Netzwerke untersucht wird. Im Ergebnis werden nun

meist 10 bis 25 vermutete Netzwerke ausgegeben. Es ist dann Aufgabe des Anwenders im

Nachhinein zu entscheiden, welche dieser Netzwerke relevant sind und welche Artefakten,

zum Beispiel der Pulsation von groÿen Gefäÿen, wie den Sinus cerebrales, entsprechen. Der

Vorteil einer vom Untersucher unabhängigen Datenanalyse liegt vor allem darin begrün-

det, dass es keiner Hypothese über das eventuell vermutete Netzwerk bedarf. Vielmehr

werden dem Untersucher alle in der Datengrundlage enthaltenen potenziellen Netzwerke

präsentiert. MELODIC verwendet für Unteruchungen mit mehreren Probanden die so-

genannte Probabilistic Independent Component Analysis (PICA, siehe Beckmann et al.,

2005b, www.fmrib.ox.ac.uk/analysis/techrep/).

4.2.5 Dual Regression

Mit dem Dual Regression Tool (www.fmrib.ox.ac.uk/analysis/dualreg) bietet FSL ein

Werkzeug zum Gruppenvergleich von RSN an. Zum Beispiel verwendeten

Filipini et al.(Filippini et al. [2009]) dieses Skript zur Analyse des Default Mode Network

bei veränderten Apolipoprotein E4 bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer Typ im

Vergleich zu gesunden Kontrollen.

Das Dual Regression Skript führt den statistischen Vergleich auf Grundlage der im vor-

hergehenden Schritt (Probabilistic Independent Component Analysis, MELODIC) ermit-

telten unabhängigen Komponenten (ICA`s - den potenziellen RSN) durch. Dies erfolgt für

51

jede Komponente, somit für jedes Netzwerk, getrennt. Im ersten Schritt wird ein Satz von

Zeitverläufen eines jeden Probanden der Gesamtkohorte für ein jedes Netzwerk erzeugt,

welche im zweiten Schritt in einen gemeinsamen 4D-Datensatz übersetzt werden. Erst die-

ser bietet die Möglichkeit, die einzelnen Probanden, oder vielmehr Gruppen daraus, zu

vergleichen (Beckmann et al. [2009]).

Zum Gruppenvergleich beinhaltet das verwendete Dual-Regression Skript das statistische

Testverfahren des sogenannten �randomise permutation testing�, (siehe dazu auch Nichols

and Holmes [2002]).

4.2.6 FSL View

Mit FSL View (http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslview/) ist es nach den vorangegangenen

Schritten möglich, die mit der Dual Regression Software erzeugten Bilddateien auf Schnitt-

bilder eines Standardbildes zu projezieren (zum Beispiel auf das zur Registrierung verwen-

deten MNI152_T1_2mm Template). Weiter besteht die Option, Schwellenwerte für die

angezeigten Voxelcluster zu de�nieren und somit Bilder mit unterschiedlichen Signi�kanz-

niveaus zu erzeugen

(Siehe dazu: http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/Randomise/

UserGuide?highlight=%28\bCategoryRandomise\b%29).

Im Ergebnisteil dargestellt werden allein die �_tfce_corrp_tstat-Dateien�. �Tfce� steht

hier für Threshold-Free Cluster Enhancement

(http://www.fmrib.ox.ac.uk/analysis/research/tfce, Smith and Nichols [2009], Salimi-Khorshidi

et al. [2011]), �corrp� für nach Family Eise Error korrigierte p-Werte.

Einen im Grunde ähnlichen Ansatz der Datenverarbeitung und Darstellung verwendeten

Licata et al. [2013] bei der Untersuchung von RSN unter dem Ein�uss von Zolpidem oder

Mohammadi et al. [2012] bei der Untersuchung von Patienten mit Schreibkrampf.

52

5 Ergebnisse

Abbildung 8: Karte Brodmann Areale, aus www.fmriconsulting.com/brodmann/Interact.html

53

BA Areal

4 Gyrus praecentralis, primärer Motorkortex5 oberer Parietallappen, sekundär sensomotorischer Kortex6 Pre-Motorkortex, Anteile des supplementmotorischen Kortex7 oberer Parietallappen, sekundär -sensomotorischer Kortex8 prefrontaler Kortex, Anteile des supplementmotorischen Kortex9 praefrontaler Kortex10 praefrontaler Kortex11 Gyrus rectus12 rostraler Lobus frontalis13 Insula17 primärer visueller Kortex18 sekundärer visueller Kortex, mittlerer okzipitaler Gyrus19 sekundärer visueller Kortex, unterer okzipitaler Gyrus21 mittlerer temporaler Gyrus (multimodal, Sprache)22 oberer temporaler Gyrus (Teil des Wernicke-Areals)23 hinteres Cingulum24 vorderes Cingulum26 hinteres Cingulum29 hinteres Cingulum30 hinteres Cingulum31 hinteres Cingulum32 vorderes Cingulum33 vorderes Cingulum37 hinterer unterer und mittlerer Gyrus temporalis, Gyrus fusimormis39 Gyrus angularis, inferiorer Temporallappen (Teil des Wernicke-Areals)44 unterer Gyrus frontalis (Broca-Areal)45 unterer Gyrus frontalis (Broca-Areal)46 praefrontaler Kortex, vorderer mittlerer Gyrus frontalis

Tabelle 7: in den Netzwerken vorkommende Brodmann Areale

54

5.1 Tabellarische Darstellung der Ergebnisse nach Brodmann-Arealen

Vergleich senso-motorischesNetzwerk

Defaul-Mode-Network

frontalesNetzwerk

visuellesNetzwerk

8.3.2.1 Kontrollennach geschlechternmännlich > weiblich 7 re. keine 4 li. keineweiblich > männlich keine 37 li. keine keine8.3.2.2 Kontrollen

nach Alterjung > alt keine keine nicht

ermitteltkeine

alt > jung keine keine nichtermittelt

keine

8.3.2.3 Kontrollenrandomisiert

Gruppe A > GruppeB

keine keine keine keine

Gruppe B > GruppeA


Tabelle 9: Vergleiche innerhalb der Kontrollgruppe

55


Defaul-Mode-Network

frontalesNetzwerk

visuellesNetzwerk

8.3.2.4 alle Patientengegen alle Kontrollen

Patienten >Kontrollen

6, 8, 9, 32,45, 46 bds.

17, 18, 19bds.

24, 32, 33bds.

10,7, 31, 21,22 bds.(rechts+)

Konrollen >Patienten


8.3.2.5 Kontrollengegen leicht

betro�ene PatientenPatienten >Kontrollen

4, 6, 9, 10, 32bds.

19, 7, 31,24,32,33 bds.

9, 10, 32, 33,24 bds.

19, 39 li., 26,29, 30

Kontrollen >Patienten

10 re., 39 li. 18 li. keine keine

8.3.2.6 Kontrollengegen schwer

betro�ene Patienten

nicht zuermitteln


keine keine ��- keine


keine keine ��- keine

8.3.2.7 Kontrollengegen Patienten mit

vorrangigerSymptomatik deroberen Extremität


keine 7, 19, 32 bds., keine 13 li., 30



8.3.2.8 Kontrollengegen Patienten mit

vorrangigerSymptomatik derunteren Extremität


keine 7, 19 li., 10,32 re.

keine keine


39 bds.(unsicher)

keine keine keine

Tabelle 11: Vergleiche Patienten versus Kontrollen

56


Defaul-Mode-Network

frontalesNetzwerk

visuellesNetzwerk

8.3.2.9 Kontrollengegen Patenten mit

führenderSymptomatik derExtremitäten

unsichereDarstellung

desNetzwerkes


keine 18, 19 li. keine keine



8.3.2.10 Kontrollengegen Patienten mitvorrangig bulbärerSymptomatik

Netzwerknicht

darstellbar


24, 32, 9 bds.,5, 7 li.

17 re., 26, 29,30, 23, 31, 7,24, 32, 33,(11) bds.

�� 39 li., 18, 19,26, 29, 30

bds.


19 li., 32 bds. keine �� (12 bds., 44re. unsicher)

Tabelle 13: Vergleiche Patienten versus Kontrollen

57


Defaul-Mode-Network

frontalesNetzwerk

visuellesNetzwerk

8.3.2.11 leichterbetro�ene Patienten

gegen schwererbetro�ene Patienten

keineindeutigesNetzwerkdarstellbar

leicht > schwer ��- 39, 23, 26, 29,30, 31 bds, 41und 42 re.

keine keine

schwer > leicht ��- keine keine Basalganglienbds. BA 9,10, 32, 47rechts

8.3.2.12 bulbärbetro�ene Patientengegen Patienten mit

führenderSymptomatik derExtremitäten

groÿ�ächigeDarstellung

desNetzwerkes

bulb.> Extr. keine keine keine keineExtr. > bulb. keine keine keine keine

Tabelle 15: Vergleiche innerhalb der Patientengruppe

58

5.2 Bildhafte Darstellung der Ergebnisse

Die Darstellung der Ergebnisse erfolgte mittels des auf der FSL-Homepage frei zugängli-

chen FSL-View Tool. Allen Darstellungen liegt das MNI152_T1_brain Template zu Grun-

de, auf welches die errechneten Netzwerke und Vergleiche projiziert wurden. Die Abbil-

dungen beschränken sich auf das Default-Mode-Network, das sensomotorische Netzwerk,

das frontale Netzwerk und das visuelle Netzwerk. Gezeigt werden jeweils repräsentative

Bildschnitte.

Eingangs wird für jede Analyse der Subgruppen jeweils eine Übersicht über die ausgewählte

unabhängige Komponente, wie diese dem Stand der Datenverarbeitung nach MELODIC,

d.h. dem entsprechenden Netzwerk der gesamten Subgruppe entspricht, abgebildet (diese

enthält Kontrollen und Patienten). Die weiteren Darstellungen beziehen sich ausnahmslos

auf die als TFCE ausgegebenen Daten. Die Visualisierung der Netzwerke als TFCE-Cluster

der jeweiligen Gruppen erfolgt mit p < 0,01. Die Gruppenunterschiede sind, wenn in der

Bildunterschrift nicht anders bezeichnet, mit p < 0,05 abgebildet. Die angegebenen p-

Werte sind nach FWE korrigiert.

In den Gruppenvergleichen zwischen gesunden Kontrollen und Patienten wurde eine räum-

liche Ausdehnung aller Netzwerke der Patienten nachgewiesen. Dies wird besonders deut-

lich, wenn die jeweiligen Netzwerke als überlagerte Cluster dargestellt werden.

Eine vollständige Au�ührung der Bilder �ndet sich im Anhang, im folgenden Abschnitt

der Ergebnisdarstellung wurden einige repräsentative Abbidungen eingefügt.

5.3 Beschreibende Ergebnisdarstellung

5.3.1 Vergleiche innerhalb der Kontrollgruppe

Die Vergleiche innerhalb der Kontrollgruppe ergaben kaum signi�kante Gruppenunter-

schiede hinsichtlich Alter, Geschlecht oder in einer zufällig zusammengestellten Gruppen-

analyse. Es zeigte sich bereits bei der Analyse der gesunden Kontrollen eine inkonstante

Darstellung des frontalen Netzwerkes. Da aber gerade der Zusammenhang zwischen ALS

und frontotemporaler Demenz Gegenstand der aktuellen Forschung ist, wurde nicht auf

die Darstellung dieses Netzwerkes verzichtet.

Im Vergleich der männlichen Kontrollen gegen die weiblichen Kontrollen kommt im DMN

in BA 37 links, im hinteren Gyrus temporalis, ein sehr kleines Cluster mit höherer Kon-

nektivität der weiblichen Kontrollen zur Darstellung. Das sensomotorische Netzwerk dieser

Gruppe zeigte in BA 7 rechts, im sekundären sensomotorischen Kortex ein kleines Clus-

ter mit erhöhter Konnektivität der männlichen Kontrollen. Im frontalen Netzwerk dieser

59

Gruppe kommt in BA 4 links, im Gyrus praecentralis ein sehr kleines Cluster mit erhöhter

Konnektivität der männlichen Kontrollen zur Darstellung. Das frontale Netzwerk weist im

Vergleich der Geschlechter keine Unterschiede hinsichtlich der Konnektivität auf.

Im Vergleich nach dem Alter der Kontrollen werden keine signi�kanten Unterschiede der

Konnektivität gezeigt.

Ebenfalls wurden in einem randomisierten Vergleich keine Unterschiede der Konnektivität

gezeigt.

5.3.2 Vergleiche Kontrollen gegen Patienten

Der Vergleich der gesamten Kohorte von 40 Kontrollen versus der Gesamtkohorte beste-

hend aus 40 Patienten zeigt im DMN insbesondere okzipital deutliche Cluster erhöhter

Konnektivität der Patienten gröÿer der Kontrollen. Diese lagern sich an den Randbereich

des okzipitalen Feldes des DMN der gesunden Kontrollen an und betre�en die Brodmann

Areale 17, 18 und 19 beidseits (primärer und sekundärer visueller Kortex). Im sensomo-

torischen Netwerk dieser Gruppe wurde eine erhöhte Konnektivität der Patienten in BA

6, 8, 9 und 46 (prefrontaler Kortex, supplement-motorischer Kortex), in BA 32 (vorderes

Cingulum) und in BA 45 (prefrontaler Kortex, Broca-Areal) nachgewiesen. Das frontale

Netzwerk der Gesamtkohorte ist durch eine erhöhte Konnektivität der Patienten gröÿer der

Kontrollen in BA 24, 32 und 33 (vorderes Cingulum) gekennzeichnet. Das visuelle Netz-

werk zeigt ausgedehnte Veränderungen in direkter Nachbarschaft des eigentlichen visuellen

Kortex, weiter stellte sich eine erhöhte Konnektivität der Patienten in BA 7 (sekundär sen-

somotorischer Kortex), BA 31 (hinteres Cingulum) BA 21 (mittlerer temporaler Gyrus)

und BA 22 (oberer temporaler Gyrus) dar. Weiter kam ein deutlich links-frontal gelegenes

Areal in BA 10 (preafrontaler Kortex) zur Darstellung. Eine erhöhte Konnektivität der

Kontrollen gröÿer der Patienten wurde nicht gezeigt. (Siehe Abbildungen 9, 10, 11, 12)

60

Abbildung 9: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das Default-Mode-Network der gesam-ten Versuchsgruppe aus 40 Patienten und 40 Kontrollen. In der zweiten und dritten Reiheist rot das DMN der Kontrollen und blau Cluster mit bei p < 0,05 erhöhter Konnektivitätder Patienten gröÿer der Kontrollen dargestellt.

61

Abbildung 10: Die Abbildung zeigt die Überlagerung des DMN der Patienten auf das derKontrollen. Das DMN der Kontrollen wurde rot dargestellt und erscheint auf den sichüberschneidenden Flächen violett. Das der Patienten wurde blau-durchscheinend darge-stellt.

62

Abbildung 11: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das sensomotorische Netzwerk aller 80Probanden. Die zweite und dritte Reihe zeigt rot das motorische Netzwerk der Kontrollen,blau stellt Cluster mit erhöhter Konnektivität der ALS-Patienten bei p < 0,05 dar. Eineerhöhte Konnektivität der Kontrollen gröÿer der Patienten konnte nicht festgestellt werden.Die untere Reihe zeigt blau das sensomotorische Netzwerk der Kontrollen und grün dasder Patienten.

63

Abbildung 12: Die erste Reihe der Abbildung zeigt das visuelle Netzwerk aller 80 Pro-banden. In der zweiten und dritten Reihe ist das visuelle Netzwerk der Kontrollen blaudargestellt, in rot sind in der zweiten Reihe bei p < 0,05 signi�kante Cluster mit erhöhterKonnektivität der Patienten gröÿer der Kontrollen gezeigt. In der dritten Reihe wurde dasSigni�kanzniveau auf p < 0,01 erhöht. Die untere Reihe der Abbildung zeigt in blau dasvisuelle Netzwerk der Kontrollen und in grün-durchscheinend das der Patienten.

64

Im Vergleich der Kontrollen versus leicht betro�ene Patienten zeigten sich im sensomo-

torischen Netzwerk deutliche Cluster erhöhter Konnektivität der Patienten in BA 4, 6,

9, 10 und 32 beidseits, also im Gyrus preacentralis, im supplementmotorischen Kortex,

im preafrontalen Kortex und im vorderen Cingulum. Im Vergleich Kontrollen gröÿer Pa-

tienten stellt sich für die Kontrollen eine erhöhte Konnektivität im praefrontalen Kortex

rechts (BA 10) und im Gyrus angularis links (BA 39 li., Wernicke-Areal) dar. Das Default-

Mode-Network der leichter betro�enen Patienten im Vergleich mit den gesunden Kontrol-

len zeigte in BA 19, 7, 31, 24, 32 und 33, also im sekundär visuellen Kortex, im sekundär

sensomotorischen Kortex und im vorderen und hinteren Cingulum eine erhöhte Konnekti-

vität der Patienten. Eine erhöhte Konnektivität der Kontrollen wurde in diesem Vergleich

nur für ein Cluster in BA 18 links, im sekundär visuellen Kortex, dargestellt. Das frontale

Netzwerk dieser Versuchsanordnung zeigte für die leichter betro�enen Patienten eine er-

höhte Konnektivität in BA 9, 10, 32, 33 und 24 beidseits, also im prefrontalen Kortex und

im vorderen Cingulum. Eine erhöhte Konnektivität der Kontrollen im Vergleich mit den

leichter betro�enen Patienten konnte für das frontale Netzwerk nicht gezeigt werden. Für

das visuelle Netzwerk der leichter betro�enen Patienten erbrachte der Vergleich mit den

gesunden Kontrollen eine erhöhte Konnektivität in BA 19, 26, 29 und 30 beidseits sowie

in BA 39 links, dies entspricht Clustern im sekundär visuellen Kortex, im hinteren Cingu-

lum sowie im Gyrus angularis links. Eine erhöhte Konnektivität der Kontrollen wurde in

diesem Vergleich nicht erwiesen. (Siehe Abbildungen 13, 14, 15, 16)

65

Abbildung 13: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das DMN der gesamten Subgruppen-analyse. Die zweite und dritte Reihe zeigt blau das DMN der Kontrollen. In der zweitenReihe sind rot Cluster mit erhöhter Konnektivität Patienten gröÿer Kontrollen bei p <0,05 dargestellt. Bei p < 0,05 kommt okzipital noch ein signi�kantes Cluster Kontrollengröÿer Patienten in hellblau zur Darstellung. In der dritten Reihe der Abbildung wurdedas Signi�kanzniveau des Gruppenvergleichs auf p < 0,01 angehoben. Die untere Reiheder Abbildung zeigt in blau das DMN der Kontrollen und in grün das der nach ALSFRS-rweniger stark betro�enen Hälfte der Patientengruppe.

66

Abbildung 14: Die obere Reihe zeigt die als sensomotorisches Netzwerk ausgewählte unab-hängige Komponente. Das Fadenkreuz markiert jeweils den Gyrus präfrontalis. Die zweiteund die dritte Reihe zeigen blau-durchscheinend das sensomotorische Netzwerk der gesun-den Kontrollen. Gelb sind Cluster mit bei p < 0,05 höherer Konnektivität der Kontrollengröÿer derjenigen der Patienten. Rot dargestellt sind Cluster mit bei p < 0,05 höherer Kon-nektivität Patienten gröÿer Kontrollen. Die untere Reihe zeigt blau das sensomotorischeNetzwerk der Kontrollen und grün-durchscheinend das der Patienten.

67

Abbildung 15: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das frontale Netzwerk aller Probandendieser Gruppe. Die mittlere Reihe zeigt blau-durchscheinend das frontale Netzwerk dergesunden Kontrollen und rot Cluster mit erhöhter Konnektivität der Patienten gröÿer derKontrollen bei p < 0,05. Kontrollen gröÿer Patienten ergab bei p < 0,05 keine Clustererhöhter Konnektivität. Die untere Reihe der Abbildung zeigt blau das frontale Netzwerkder Kontrollen und grün-durchscheinend das der Patienten.

68

Abbildung 16: In der oberen Reihe ist das visuelle Netzwerk der 40 gesunden Kontrollenund der 20 weniger stark betro�enen ALS-Patienten zu sehen. Die mittlere zeigt blau-durchscheinend das visuelle Netzwerk der Kontrollen und rot bei p < 0,05 signi�kanteCluster mit stärkerer Konnektivität der Patienten gegenüber den Kontrollen. Bei p <0,05 wurden keine Cluster erhöhter Konnektivität der Kontrollen gröÿer der Patientenfestgestellt. Die untere Reihe zeigt blau das visuelle Netzwerk der Kontrollen und hellgrün-durchscheinend das visuelle Netzwerk der Patienten.

69

Im Vergleich der gesunden Kontrollen gegen die schwer betro�enen Patienten wurden bei

p < 0,05 keine signi�kanten Cluster erhöhter Konnektivität für Patienten gröÿer Kontrol-

len und Kontrollen gröÿer Patienten ermittelt. Ein frontales Netzwerk konnte in dieser

Versuchsanordnung nicht ermittelt werden.

Im Vergleich der gesunden Kontrollen gegen Patienten mit führender Symptomatik der

oberen Extremitäten wurden für das sensomotorische Netzwerk keine signi�kanten Grup-

penunterschiede gezeigt. Im Default-Mode-Network stellten sich in BA 19, 7 und 32 beid-

seits Cluster mit erhöhter Konnektivität der Patienten dar, dies entspricht dem sekundär

senso-motorischen Kortex, dem sekundär visuellen Kortex und dem vorderen Cingulum.

Cluster mit erhöhter Konnektivität der Kontrollen wurden in diesem Vergleich nicht nach-

gewiesen. Für das frontale Netzwerk der Patienten mit führender Symptomatik der oberen

Extremität im Vergleich mit gesunden Kontrollen wurden keine Gruppenunterschiede fest-

gestellt. Das visuelle Netzwerk dieses Vergleichs erbrachte eine erhöhte Konnektivität der

Patienten in BA 13 links und BA 30 bds., ergo im Bereich der Insula links und im hinteren

Cingulum. Cluster mit erhöhter Konnektivität der Kontrollen gröÿer der Patienten konnte

für das visuelle Netzwerk dieses Vergleiches nicht dargestellt werden.

Im Vergleich der gesunden Kontrollen gegen die Patienten mit führender Symptomatik der

unteren Extremitäten wurden für das sensomotorische Netzwerk keine Cluster mit signi-

�kant erhöhter Konnektivität der Patienten gröÿer der Kontrollen ermittelt. Im Vergleich

der Kontrollen gröÿer der Patienten dieses Netzwerkes stellte sich in BA 39 links ein Clus-

ter erhöhter Konnektivität dar, auf der Gegenseite zeigte sich ein nicht mehr vollständig

dem Template zuzuordnendes Cluster über BA 39 der Kontrollen gröÿer der Patienten. Im

Vergleich des Default-Mode-Network dieser Versuchsanordnung stellen sich in BA 7, 19

links, 10 und 32 rechts Cluster erhöhter Konnektivität der Patienten gröÿer den Kontrol-

len dar, dies entspricht dem sekundär sensomotorischen Kortex beidseits, dem sekundär

visuellen Kortex links, dem praefrontalen Kortex beidseits und dem vorderen Cingulum

rechts. Im DMN erwiesen sich keine Cluster erhöhter Konnektivität der Kontrollen grö-

ÿer den Patienten. Auch wurde im Vergleich der Patienten mit vorrangiger Symptomatik

der unteren Extremitäten versus Kontrollen für beide Richtungen des Vergleiches kein

signi�kanter Gruppenunterschied im frontalen oder im visuellen Netzwerk ermittelt.

Der Vergleich der gesunden Kontrollen gegen die gesamte Gruppe der Patienten mit füh-

render Symptomatik der Extremitäten zeigte für das sensomotorische Netzwerk keine signi-

�kannten Gruppenunterschiede. Für das Default-Mode-Network dieses Vergleiches wurden

Cluster mit signi�kant erhöhter Konnektivität der Patienten gröÿer der Kontrollen in BA

18 beidseits und 19 links gezeigt, dies entspricht jeweils dem sekundär-visuellen Kortex.

Das frontale Netzwerk konnte im Vergleich mit den anderen Versuchsanordnungen nur

unsicher dargestellt werden, auch stellten sich weder für das frontale noch für das visuelle

70

Netzwerk dieses Gruppenvergleiches signi�kannte Gruppenunterschiede dar.

Im Gruppenvergleich der gesunden Kontrollen versus den Patienten mit führend bulbärer

Symptomatik wurden für das sensomotorische Netzwerk bei p < 0,05 Cluster mit signi�-

kant erhöhter Konnektivität der Patientengruppe gröÿer der Kontrollgruppe in BA 24, 32

und 9 beidseits sowie in BA 5 und 7 links gezeigt, dies entspricht dem vorderen Cingulum,

dem praefrontalen Kortex sowie dem sekundär sensomotorischen Kortex. Im Vergleich

Kontrollgruppe gröÿer Patienten stellten sich Cluster erhöhter Konnektivität in BA 19

links (sekundär visueller Kortex) und in BA 32 bds. (hinteres Cingulum) dar. Das DMN

dieser Versuchsgruppe zeigte ausgeprägte Veränderungen, welche teilweise auch einem Si-

gni�kanzniveau von p < 0,01 standhielten (Siehe 54). So stellten sich für das DMN bei

p < 0,05 groÿe Cluster erhöhter Konnektivität der Patienten gröÿer der Kontrollen in

BA 17 rechts (primär visueller Kortex), BA 26, 29, 30, 23, 31 (hinteres Cingulum), BA

7 (sekundär sensomotorischer Kortex), BA 24, 32, 33 (vorderes Cingulum) und BA 11

(Gyrus rectus) beidseits dar. Nach Anhebung der Signi�kanzschwelle auf p < 0,01 verblie-

ben davon kleinere Cluster in BA 19 und BA 7 beidseits. Im Vergleich des DMN dieser

Versuchsanordnung konnten keine Cluster erhöhter Konnektivität der Kontrollen gröÿer

den Patienten nachgewiesen werden. In der Subgruppenanalyse gesunde Kontrollen versus

Patienten mit bulbär führender Symptomatik lieÿ sich kein eindeutig frontales Netzwerk

zuordnen. Das visuelle Netzwerk dieses Gruppenvergleiches zeigte für Patienten gröÿer

Kontrollen Cluster mit erhöhter Konnektivität in BA 39 links (Gyrus Angularis), in BA

18 und 19 beidseits (sekundär visueller Kortex) und in BA 26, 29 und 30 bds. (hinteres

Cingulum). Im visuellen Netzwerk dieser Versuchsanordnung stellen sich für den Vergleich

Kontrollen gröÿer Patienten zwei sehr kleine Cluster in BA 12 rechts (rostraler Lobus

frontalis) und in BA 44 rechts (Broca-Areal) dar, diese sind auf Grund ihrer sehr geringen

Gröÿe als unsicher oder als Artefakt zu werten. (Siehe Abbildungen 17, 18, 19)

71

Abbildung 17: Die Abbildung zeigt in der oberen Reihe das DMN der gesamten Versuchs-gruppe. Die zweite Reihe zeigt in dunkelblau-durchscheinend das DMN der gesunden Kon-trollen und rot bei p < 0,05 signi�kante Cluster mit erhöhter Konnektivität der Patientengegenüber den Kontrollen. In hellblau sind in der zweiten Reihe der Abbildung okzipi-tal (und auÿerhalb des Templates gelegen) bei p < 0,05 als Artefakte gewertete Clustererhöhter Konnektivität Kontrollen gröÿer Patienten zu erkennen. In der dritten Reihe wur-de das Signi�kanzniveau auf p < 0.01 angehoben. Blau-durchscheinend ist das DMN derKontrollen und rot sind die Cluster mit erhöhter Konnektivität Patienten gröÿer Kontrol-len dargestellt. Die untere Reihe der Abbildung zeigt blau das DMN der Kontrollen undgrün-durchscheinend das DMN der Patienten mit führend bulbärer Symptomatik.

72

Abbildung 18: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das sensomotorische Netzwerk dergesamten Versuchsgruppe. Die zweite und dritte Reihe zeigen blau das sensomotorischeNetzwerk der gesunden Kontrollen und rot Cluster mit bei p < 0,05 erhöhter Konnektivi-tät der Patienten gegenüber den Kontrollen. Hellblau sind Cluster erhöhter Konnektivitätder Kontrollen gröÿer der Patienten abgebildet. Die untere Reihe zeigt blau das sensomo-torische Netzwerk der Kontrollen und grün-durchscheinend das der Patienten.

73

Abbildung 19: Die Abbildung zeigt in der oberen Reihe das visuelle Netzwerk der Ge-samtkohorte aus gesunden Kontrollen und Patienten mit bulbär führender Symptomatik.Die zweite Reihe bildet blau-durchscheinend das visuelle Netzwerk der Kontrollen und rotbei p < 0,05 signi�kante Cluster mit erhöhter Konnektivität der Patienten gegenüber denKontrollen ab. In der zweiten und dritten Reihe sind bei p < 0,05 signi�kante Clustermit erhöhter Konnektivität Kontrollen gröÿer Patienten hellblau dargestellt. Die untereReihe zeigt blau das visuelle Netzwerk der Kontrollen und hellgrün-durchscheinend dasder Patienten.

74

5.3.3 Vergleiche innerhalb der Patientengruppe

Die Gruppenvergleiche rein innerhalb der Patientengruppe führten zu einer insgesamt

schlechten Darstellung aller Netzwerke. Insbesondere das sensomotorische Netzwerk konn-

te entweder gar nicht (Vergleich der leicht betro�enen Patienten versus schwer betro�ene

Patienten) oder sehr groÿ�ächig und damit nicht sicher abgrenzbar (Vergleich der Patien-

ten mit bulbär führender Symptomatik versus Patienten mit führender Symptomatik der

Extremitäten) dargestellt werden.

Im Vergleich der leichter betro�enen Patienten versus schwer betro�ene Patienten wurde

für das DMN eine erhöhte Konnektivität der weniger stark betro�enen Patienten in Kern-

und Randbereichen des DMN nachgewiesen. Für das visuelle Netzwerk dieses Vergleiches

zeigten sich neben einer groÿ�ächigen Darstellung des eigentlichen Netzwerkes signi�kant

erhöhte Cluster im Bereich der Basalganglien, des vorderen Cingulums und rechts-frontalen

Hirnarealen. (BA 9, 10, 32 und 47).

Der Vergleich der Patienten mit führender Symptomatik der Extremitäten versus Patienten

mit führend bulbärer Symptomatik erbrachte keine signi�kanten Gruppenunterschiede.

75

6 Diskussion

Die erzielten Ergebnisse dieser Arbeit entstanden auf der Grundlage eines mehrstu�gen

Prozesses, welcher in Abbildung 6 dargestellt ist. Um die Ergebnisse richtig einschätzen

zu können, sollen im Folgenden kurz Stärken und Schwachpunkte der gewählten Vorge-

hensweise erläutert werden.

Der Hauptkritikpunkt ist die geringe Gruppenstärke der Analysen. Mit 40 Patienten bietet

die vorliegende Arbeit die vermutlich gegenwärtig gröÿte Analyse zu Restingstate Networks

bei ALS. Nach Unterteilung in Subgruppen sinkt die Gruppenstärke allerdings in Bereiche

um 10-20 Patienten pro Analyse ab, was in etwa der Gröÿenordnung der meisten anderen

Studien auf diesem Gebiet entspricht.

Weiter ist anzumerken, dass die Analysesoftware von FSL komplexe mathematische Al-

gorithmen verwendet. Im Einzelnen sind diese für den Anwender kaum nachvollziehbar,

somit verbleibt nur der Verweis auf die entsprechenden Verö�entlichungen der Hersteller.

Um Vertrauen in die Methode zu gewinnen, wurden in dieser Arbeit zunächst Vergleiche

innerhalb der Kontrollgruppe unternommen.

Die Au�istung der Ergebnisse erfolgte zur besseren Vergleichbarkeit in Brodmann-Arealen.

Dies mag veraltet und relativ grob erscheinen, entspricht aber am ehesten der Abbildungs-

genauigkeit, welche mit der verwendeten Datengrundlage zu erzielen ist. Der Betrachter

sollte sich vor Augen halten, dass die Voxelgröÿe der Ursprungsdaten die verhältnismäÿig

grobe Abmessung von 5 mm Kantenlänge hat. Diese Daten mussten im nächsten Ver-

arbeitungsschritt auf hochau�ösende T1 Datensätze des jeweiligen Patienten angepasst

und dann in ein Standard-Template eingefügt werden. Dazu wurden die Daten eines je-

den Voxels mit seinen benachbarten Voxeln gemittelt (geglättet). Dies soll nocheinmal

verdeutlichen, dass die anatomische Abbildung der Ergebnisse keinesfalls überbewertet

werden darf. Eine höhere anatomische Au�ösung setzt folglch eine geringere Voxelgröÿe

voraus. Dies wäre zum einen mit dem verwendeten klinischen 1,5 Tesla MRT-Gerät nur

bedingt zu leisten, zum anderen führt eine höhere Au�ösung zu einer drastischen Erhö-

hung der Datenmenge. Mit den zur Verfügung stehenden Rechenkapazitäten bedurfte es

beispielsweise zur Analyse der Kohorte aus 40 Kontrollen versus 40 Patienten etwa 12

Wochen Rechenzeit. Wünscht man eine höhere anatomische Au�ösung, setzt dies somit

die entsprechenden technischen Möglichkeiten zur Erhebung und Verarbeitung der Daten

(mindestens 3 Tesla Scanner, hohe Rechnerleistung) voraus.

76

6.1 Vergleiche innerhalb der Kontrollgruppe

Wie oben bereits beschrieben, wurden zunächst drei Vergleiche innerhalb der Kontroll-

gruppe angefertigt. Dabei wurden die Auswirkungen von unterschiedlicher Alters- und

Geschlechtsverteilung analysiert und in einem randomisierten Vergleich innerhalb der Kon-

trollgruppe die Validität des Verfahrens überprüft.

6.1.1 Männliche gegen weibliche Kontrollen

Zunächst wurden die männlichen gegen die weiblichen Kontrollen analysiert. Die beiden

Teilgruppen waren hinsichtlich Alters, Anzahl und kognitiver Leistungsfähigkeit gut ver-

gleichbar (siehe Tabelle 16). Im Gruppenvergleich stellten sich nur sehr geringe Konnek-

tivitätsunterschiede dar. So waren im DMN ein kleines Cluster im lateralen Okzipitallap-

pen mit erhöhter Konnektivität weiblicher Kontrollen gröÿer männlicher Kontrollen (siehe

Abbildung 20) und im frontalen Netzwerk ein kleines Cluster mit erhöhter Konnektivi-

tät der männlichen Kontrollen gegenüber den weiblichen Kontrollen nachweisbar. Beide

sind jedoch so klein, dass sie nur sehr fraglich von Relevanz sind. Im motorischen Netz-

werk kommt ein gröÿeres Cluster mit erhöhter Konnektivität der männlichen gegenüber

den weiblichen Kontrollen zur Darstellung (siehe Abbildung 21). Im visuellen Netzwerk

wurden keine Gruppenunterschiede gefunden. Zusammenfassend betrachtet konnten keine

eindeutig signi�kanten geschlechtsabhängigen Unterschiede der RSN innerhalb der Kon-

trollgruppe erfasst werden. Auch Mowinckel et al. [2012] fanden in einer Studie an 238

gesunden Probanden keine signi�kanten geschlechtsspezi�schen Konnektivitätsunterschie-

de innerhalb der analysierten RSN.

6.1.2 Kontrollen strati�ziert in zwei Gruppen nach Alter

Da in den Gruppenvergleichen �Kontrollen versus Patienten� zum Teil geringe Altersun-

terschiede auftreten, soll dieser Gruppenvergleich helfen altersabhängige Auswirkungen

einzuschätzen. Die beiden Teilgruppen waren hinsichtlich der Geschlechterverteilung und

der kognitiven Leistung gut vergleichbar (siehe Tabelle 17). Im Gruppenvergleich wurden

keine signi�kanten Cluster erhöhter Konnektivität gefunden. Mowinckel et al. [2012] un-

tersuchten die Auswirkungen des Alters auf RSN mit einer vergleichbaren Methode, wie

sie in der vorliegenden Studie verwandt wurde und wiesen in allen untersuchten Netz-

werken altersabhängige Veränderungen der Konnektivität nach. Diese beschränkten sich

allerdings im Wesentlichen auf die Kernbereiche des jeweiligen Netzwerkes. Auch bestand

die Kohorte bei Mohwinckel et al. aus 238 gesunden Kontrollen mit im Mittel 51,7 Jah-

ren und hoher Streubreite (SD 17,3 Jahre). Die vorliegende Studie greift auf Probanden

77

zurück, welche zum Vergleich mit ALS-Patienten rekrutiert wurden und somit bereits ein

fortgeschrittenes Alter haben mussten (im Gruppenvergleich 49,1 Jahre versus 65,8 Jahre

im Durchschnitt). Folglich war bei der kleinen Kohorte und dem nur gering voneinander

abweichenden Durchschnittsalter kaum ein messbarer E�ekt zu erwarten.

6.1.3 Kontrollen randomisiert in zwei Gruppen

Die zufällige Anordnung in zwei Gruppen untersucht insbesondere die Validität des Test-

verfahrens. Beide Gruppen waren hinsichtlich der Geschlechterverteilung, des Alters und

der kognitven Leistungsfähigkeit gut vergleichbar (siehe Tabelle 18). Es wurden bei p <

0,05 keine Cluster mit signi�kant erhöhter Konnektivität dargestellt. Dies legt nahe, dass

Gruppenunterschiede in den späteren Vergleichen Kontrollen gegen Patienten und in den

Vergleichen der Patientensubgruppen untereinander tatsächlich auf krankheitsbedingte

E�ekte zurückzuführen sind.

6.2 Vergleiche Patienten versus Kontrollen

6.2.1 Vergleich aller 40 gesunden Kontrollen versus alle 40 eingeschlossenen

Patienten

Das Default-Mode-Network dieses Vergleiches zeigt ausgeprägte Veränderungen. In den

okzipitalen Anteilen des Netzwerkes der Patienten lassen sich im Vergleich mit der Kon-

trollgruppe in BA 17, 18 und 19, also den primär und sekundär visuellen Kortex, eine

Einbeziehung der Nachbarbereiche darstellen. Abbildung 28, 29 und 30 zeigen das DMN

im Gruppenvergleich. Deutlich zu erkennen ist eine gröÿere räumliche Ausdehnung des

DMN der Patienten gegenüber den Kontrollen. Dies ist besonders eindrücklich in Abbil-

dung 29 ersichtlich und wird durch die in Abbildung 28 und 30 hellblau markierten Areale

mit bei p < 0,05 signi�kant erhöhter Konnektivität der Patienten unterstrichen. Insbe-

sondere geht daraus hervor, dass die Konnektivität in den okzipitalen Randbereichen des

Netzwerkes als erhöht angenommen werden kann. Der Umkehrschluss, eine eventuell ver-

minderte Konnektivität in den ursprünglichen Kernbereichen des DMN ist daraus nicht

zulässig und konnte aufgrund der verwendeten Analysesoftware nicht abgebildet werden.

Die gezeigte vermehrte räumliche Ausdehnung des Netzwerkes ist als Ausdruck eines Kom-

pensationsprozesses der ALS-Patienten anzusehen. Man kann somit auch die Ausbildung

von RSN als eine neuronale Funktion au�assen, wie sie auch einfache motorische Aufga-

ben darstellen. Ebenso wie Areale des motorischen Kortex für die Bewältigung einfachster

motorischer Vorgänge benötigt werden, wie etwa das Bewegen des kleinen Fingers in ei-

ner MRT-Versuchanordnung, sind RSN Ausdruck bestimmter Aufgaben des menschlichen

78

Gehirns. Unterstellt man dem Default-Mode-Network, dass es das Korrelat solch wichtiger

Funktionen wie des assoziativen Denkens sei, ist es eine naheliegende Ableitung daraus,

dass der krankheitsbedingte Ausfall neuronaler Substanz im Kernbereich des Netzwerkes

durch Rekrutierung der ursprünglich nicht für die Erfüllung dieser Aufgabe angelegten

Rand- und Nachbarbereiche kompensiert werden muss. Dieses Grundprinzip neuronaler

Plastizität konnte bereits im Zusammenhang mit ALS gezeigt werden. So demonstrierten

Lulé et al. (Lulé et al. [2007], Lule et al. [2009]) in mehreren Arbeiten einen aufgabenkor-

relierten anterioren shift, die die Einbeziehung des supplementmotorischen Kortex in die

Bewältigung eben dieser, für f-MRT-Studien typischen, einfachen motorischen Aufgaben

zeigen. Agosta et al. [2012] untersuchten mit Hilfe der SPM8 Software an 20 ALS-Patienten

insbesondere frontale Netzwerke und das DMN. Zusätzlich wurde versucht, die Ergebnisse

der RSN-Analyse mit neuropsychologischen Testergebnissen zu korrelieren, um einen Zu-

sammenhang zwischen ALS und frontotemporaler Demenz herzustellen. Agosta et al. wie-

sen eine verminderte Konnektivität des DMN im rechten unteren orbitofrontalen Kortex

und eine verstärkte Konnektivität im linken Praecuneus nach. Die erhöhte Konnektivität

des Praecuneus deckt sich mit den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit. Von Agosta et al.

wurde die erhöhte Konnektivität bereits als Kompensationvorgang gedeutet. Auch wurde

in Betracht gezogen, dass die zu beobachtenden Veränderungen Ausdruck des Verlustes

inhibitorischer Neurone sind, wie bei Turner et al. [2005] und Douaud et al. [2011] beschrie-

ben. Insgesamt muss jedoch bei der Arbeit von Agosta et al. [2012] berücksichtigt werden,

dass die beschriebenen Areale klein sind und es sich in den Darstellungen um unkorrigier-

te p-Werte handelt. Die in der vorliegenden Dissertation verwendete Technik zur Analyse

der RSN mittels FSL erbrachte weitaus deutlichere und signi�kantere Ergebnisse. Es ist

letztlich aber o�en, ob die Ursache hierfür an der unterschiedlichen Software, der Grö-

ÿe der Patientenkohorte oder doch an der morphologischen Heterogenität der, insgesamt

betrachtet, recht kleinen Patientengruppen von 20 bzw. 40 Patienten liegt.

Mohammadi et al. [2009a] stellte signi�kante Unterschiede im Gruppenvergleich zwischen

20 ALS-Patienten und 20 gesunden Kontrollen im Default Mode Network und im sensomo-

torischen Netzwerk dar. Mohammadi et al. konnten für das DMN eine erhöhte Konntekti-

vität der gesunden Kontrollen gröÿer der ALS-Patienten für das anteriore Cingulum, den

medialen praefrontalen Cortex, den orbito-frontalen Cortex, das hintere Cingulum und

den unteren parietalen Kortex, also eine erhöhte Konnektivität der gesunden in den Kern-

bereichen der Netzwerke, zeigen. Umgekehrt stellte sich eine verminderte Konnektivität

der Patienten in BA 9 (praefrontaler Kortex), 23 (hinteres Cingulum) und 39 (Gyrus an-

gularis) dar. Im Gegensatz dazu konnten in der vorliegenden Studie in der Betrachtung der

gesamten Kohorte keine erhöhte Konnektivität der Gesunden gröÿer der Patienten festge-

stellt werden. Deutliche Gruppenunterschiede zeigen sich, wie oben erwähnt, im Vergleich

79

des DMN Patienten gröÿer Kontrollen in den okzipitalen Rand- bzw. Nachbarbereichen

des Netzwerkes. Auch wurde im direkten Vergleich der weniger stark betro�enen Patienten

versus den bereits stark betro�enen Patienten eine erhöhte Konnektivität des DMN der

weniger stark betro�enen Patienten in dessen Kern und Randbereichen nachgewiesen. Dies

zeigt, insbesondere wenn man die zunehmende �ächenhafte Ausdehnung des Netzwerkes

betrachtet, Anpassungsvorgänge, welche benachbarte Strukturen des DMN mit in dessen

Aufgaben einbezieht. Ein Konnektivitätsverlust in den Kernbereichen des DMN konnte im

Vergleich zu Mohammadi nicht festgestellt werden, dies liegt aber auch darin begründet,

dass der Vergleich Patienten kleiner als Kontrollen oder umgekehrt Kontrollen kleiner als

Patienten mit dem verwendeten Dual-Regression Skript nicht möglich war.

Im Vergleich des sensomotorischen Netzwerkes wurde eine signi�kant erhöhte Konnekti-

vität der Patienten in den BA 6, 8, 9, 32, 45 und 46 dargestellt. Dies entspricht einer

Ausdehnung des sensomotorischen Netzwerkes nach anterior bzw. rostral. Abbildung 31

zeigt die Ergebnisse des Gruppenvergleiches für das sensomotorische Netzwerk. Auch hier

ist aus den Überlagerungsbildern, welche das Netzwerk als Cluster von Voxeln mit ei-

ner Signi�kanz von p < 0,01 getrennt für Kontrollen und Patienten abbildet, ersichtlich,

dass das sensomotorische Netzwerk der Patienten eine Ausdehnung auf anteriore Berei-

che erfährt. Dass dieser Prozess nicht zufällig ist, zeigen die mittleren beiden Reihen der

Abbildung, in welcher bei p < 0,05 signi�kante Cluster erhöhter Konnektivität Patienten

gröÿer Kontrollen dargestellt werden. Auch wurde in keinem der Vorversuche innerhalb der

Kontrollgruppe ein solch deutlicher Unterschied ersichtlich. Die Bereiche mit signi�kant

erhöhter Konnektivität entsprechen allerdings nur zu einem Teil dem supplementmotori-

schen Kortex. Der weitaus gröÿere Teil der vermehrten Konnektivität der Patienten zieht

sich bis in den präfrontalen Kortex hinein. Mohammadi et al. [2009a] zeigten für das senso-

motorische Netzwerk eine erhöhte Konnektivität der Kontrollen in einem kleineren Cluster

im Bereich des anterioren Cingulums, welcher den rostralen Anteil des sensomotorischen

Netzwerkes der Kontrollgruppe bildet. Eine dem entsprechende erhöhte Konnektivität der

Kontrollen wurde in der vorliegenden Studie nicht nachgewiesen. Im Gegenteil wird viel

mehr deutlich, dass auch hier die anterioren, dem sensomotorischen Netzwerk der Kon-

trollgruppe benachbarten Areale, in das sensomotorische Netzwerk der Patientengruppe

mit einbezogen werden (anteriorer shift).

Der Vergleich des frontalen Netzwerkes zeigte eine erhöhte Konnektivität der Patienten

umschrieben im anterioren Cingulum. Mohammadi et al. [2009a] konnten für dieses Netz-

werk keine Gruppenunterschiede zeigen. Agosta et al.(Agosta et al. [2012]) erwiesen im

rechten frontoparietalen Netzwerk eine verminderte Konnektivität im Bereich der Insula

und eine erhöhte Konnektivität im rechten Gyrus angularis. Auch ergab sich eine posi-

tive Korrelation zwischen ALSFRS-r und der Konnektivität des rechten Praecuneus und

80

des linken Cuneus. Die Ergebnisse von Agosta et al. sind bezüglich des frontalen Netz-

werkes nicht direkt mit denen der vorliegenden Studie vergleichbar, da hier lediglich ein

gesamtfrontales Netzwerk betrachtet wurde und Agosta rechts und links fronto-parietale

Netzwerke in die Untersuchung einbezogen. Interessant wäre an dieser Stelle ein Vergleich

einer Patientengruppe, welche sich nur aus Patienten mit ALS und frontotemporaler De-

menz rekrutiert. Da dies aber der kleinere Anteil der Patienten ist und diese Patienten

zum Teil nur bedingt einwilligungsfähig sind, ist es sehr schwierig eine solche Analyse

durchzuführen.

Der Vergleich des visuellen Netzwerkes zeigte erstaunlich ausgedehnte Veränderungen (sie-

he Abbildung 34). So wurde eine vermehrte Konnektivität des posterioren oder visuellen

Netzwerkes der Patienten im Bereichen bis BA 10 (praefrontaler Kortex), BA 7 (sekun-

där sensomotorischen Kortex), BA 21 und 22 (mittlerer und oberer Temporaler Gyrus)

und in BA 31 (hinteres Cingulum) dargestellt. Die ausgeprägtesten Veränderungen liesen

sich in einem Cluster in BA 22 rechts noch bei p < 0,01 nachweisen, dieses entspricht

Teilen des Wernicke-Areals hin zu den Gyrus temporalis transversi (BA 41, Heschl'sche

Querwindung, primäre Hörrinde). Worin die Bedeutung dieser ausgedehnten Veränderun-

gen liegt ist unklar. Eine mögliche Verfälschung, insbesondere des visuellen Netzwerkes,

durch ö�nen der Augen während der Messung soll an dieser Stelle erwähnt werden. Aber

dennoch ist davon auszugehen, dass auch dieser Fehler für Kontrollen und Patienten als

gleich verteilt anzunehmen ist, und somit kaum verantwortlich für die Gruppenunterschie-

de sein kann (keine Veränderung in den Vorversuchen innerhalb der Kontrollgruppe). Sind

die abgebildeten Gruppenunterschiede tatsächlich krankheitsbedingt, liegt ein möglicher

Erklärungsansatz darin, dass dem menschlich Gehirn zur Kompensation von Ausfällen

im (sekundär) visuellen System weit ausgedehntere Ressourcen zur verfügung stehen, als

dies in anderen Bereichen, zum Beispiel im motorischen System, der Fall ist. Betrachtet

man die ALS als multisystem-Degeneration, erklärt sich durch die unterschiedliche Kom-

pensationskapazität auch, dass im Rahmen der ALS nicht von visuellen Einschränkungen

berichtet wird. Jedoch könnte eine gezielte Testung der visuellen Fähigkeiten der Pati-

enten, zum Beispiel das Erkennen von komplexen Formen oder Gegenständen in einer

bestimmten Zeit, darüber Aufschluss geben, ob das visuelle System der ALS Patienten

tasächlich durch die Erkrankung unbeeinträchtigt bleibt.

6.2.2 Vergleiche nach ALSFRS-r strati�zierten Gruppen nach Schweregrad

Der Goldstandard zur Untersuchung der Schweregrad-abhängigen Entwicklung der RSN

ist die Follow-up-Untersuchung an der gleichen Patientenkohorte nach einem entsprechend

lang gewählten Zeitraum. Auch im Rahmen dieses Projektes wurde versucht, Patienten

81

mehrfach zur Gewinnung solcher Daten zu messen. Es liegt aber in der Natur der Erkran-

kung, dass die ALS rasch fortschreitet und die Patienten in den allermeisten Fällen nicht

für eine erneute Untersuchung zur Verfügung stehen. Somit war es nicht möglich, eine

ausreichend groÿe Follow-up-Kohorte zu rekrutieren. Folglich muss sich, um die Auswir-

kung des Krankheitsstadiums auf RSN einschätzen zu können, anderer Strategien bedient

werden. Eine Option ist es, die Patienten nach dem Schweregrad ihrer Erkrankung zum

Zeitpunkt der Messung zu unterteilen. Mohammadi et al. Mohammadi et al. [2010] verfolg-

ten einen ähnlichen Ansatz, um bei Aufgaben-korrelierten f-MRT-Untersuchungen an 22

ALS-Patienten neuroplastische Umbauvorgänge im Krankheitsverlauf einschätzen zu kön-

nen. Dabei wurde die Patientengruppe in drei Untergruppen nach Schweregrad unterteilt.

Das experimentelle Design sah Fingerstreckaufgaben und die f-MRT gestützte Messung

des aktivierten motorischen Areals bei Kontrollen und den drei Patientengruppen vor.

Mohamadi et al. konstatierten einen zweiphasigen Kompensationsprozess. In dessen erster

Phase, in welcher die Patienten im Vergleich mit Kontrollen noch kaum Einschränkungen

der Muskelkraft aufweisen, vergröÿerte sich der für die Ausführung der Fingerübung be-

nötigte Kortexbereich, wogegen die Signalstärke im Vergleich mit Gesunden gleich blieb.

In der zweiten Phase, bei den Patienten mit deutlich geschwächter Muskulatur und Atro-

phien, wuchs das aktivierte Areal nicht weiter an, allerdings verringerte sich die Aktivität

in diesem Bereich, was als Korrelat des Neuronenverlustes gedeutet wurde. Das Anwach-

sen des aktivierten Areals wird hier in zweierlei Hinsicht interpretiert. Zum einen wird der

E�ekt der Kompensation des Neuronenverlustes der ursprünglich benutzen Areale verant-

wortlich gemacht. Zum anderen wird der Verlust von inhibitorischen GABA-ergen oder

Parvalbumin-positiven Interneuronen im Rahmen der ALS als Verursacher in Betracht

gezogen. (Vergleiche hierzu auch Turner and Kiernan [2012]).

Die Subgruppen der vorliegenden Arbeit waren hinsichtlich der Geschlechterverteilung und

der kognitiven Leistungsfähigkeit gut vergleichar. Die Gruppe der schwerer betro�enen

Patienten war im Durchschnitt elf Jahre älter als die der Kontrollen und 13 Jahre älter als

die Gruppe der leicht betro�enen ALS-Patienten. Da angenommen werden kann, dass der

geringe Altersunterschied, wie die Vorversuche innerhalb der Kontrollgruppe gezeigt haben

und wie unter 6.1.2 erläutert wurde, keine relevanten Auswirkungen auf die Ausbildung

von RSN haben, wird dieser hier nicht berücksichtigt.

In den vier betrachteten Netzwerken wurden in der Gruppe der leicht betro�enen Patienten

versus Kontrollen deutliche Konnektivitätsunterschiede gefunden. Die Gründe hierfür lie-

gen eventuell darin, dass sich zwar bereits erhebliche neuronale Umstrukturierungsprozesse

abgespielt haben und diese gut abgebildet werden können, aber die Ausbildung der RSN

immer noch in einem ausreichenden und abgrenzbaren Maÿe statt�ndet. In der Gruppe

82

der schwer betro�enen Patienten ist die Umstrukturierung bereits so weit fortgeschritten,

dass es für die Analysesoftware zunehmend schwieriger wurde, die einzelnen unabhängigen

Komponenten innerhalb der Gruppe abzugrenzen. So konnten für die Gesamtgruppe aus

40 Kontrollen und 20 leicht betro�enen ALS-Patienten alle Netzwerke, ähnlich wie diese

für die Kontrollgruppe gezeigt wurden, dargestellt werden, während dies für die Gruppe

aus 40 Kontrollen und 20 schwer betro�enen Patienten zumindest für das frontale Netz-

werk nicht mehr gelang. Auch war es nicht mehr möglich, für den Gruppenvergleich der

schwer betro�enen Patienten versus Kontrollen signi�kante Cluster erhöhter Konnektivität

abzugrenzen. Dies liegt vermutlich darin begründet, dass der neuronale Kompensations-

prozess, der zur �ächenhaften Ausdehnung der RSN führt, zwar je nach Netzwerk eine

bestimmte Tendenz zur Einbeziehung einiger Nachbar-Areale aufweist, sich aber keines-

falls auf genau umschriebene Hirnareale festlegen lässt. Betrachtet man beispielsweise die

Abbildungen 36 und 40, so wird deutlich, wie sich das motorische Netzwerk der Patienten

immer mehr nach frontal ausdehnt. Anfänglich �ndet dieser Prozess scheinbar räumlich

noch so umschrieben statt, dass es mit den verwendeten Mitteln möglich war, die erhöhte

Konnektivität in den zur Kompensation genutzen Hirnbereichen signi�kant nachzuweisen.

Schreitet die ALS jedoch fort, wird quasi der gesamte frontale Kortex, vom Sulcus centralis

bis zum anterioren Pol benötigt, um eine Rest-Funktion des sensomotorischen Netzwerkes

zu gewährleisten. Die Veränderungen in der Konnektivität sind in späten Stadien der ALS

so disseminiert, dass sie nicht mehr als signi�kantes Cluster zur Darstellung kommen. Be-

zieht man die Ergebnisse und Thesen von Mohammadi et al. [2010] mit ein, kann man

auch für die Ergebnisse der vorliegenden Dissertation postulieren, dass es zunächst zu ei-

ner �ächenhaften Ausdehnung der Netzwerke bei o�enbar guter Signalintensität kommt.

In den fortgeschrittenen Stadien der ALS sind die RSN jedoch scheinbar �ächenhaft erheb-

lich ausgedehnt, dafür aber deutlich schwieriger messbar. Man kann sagen, das Netzwerk

bläht sich auf und verwässert. Für das frontale Netzwerk ist dieser Prozess möglicherweise

so ausgeprägt, dass die Darstellung dieses Netzwerkes an vielen Stellen nicht mehr möglich

war.

Der Vergleich Kontrollen gegen leicht betro�ene Patienten erbrachte in allen vier betrach-

teten Netzwerken ausgedehnte Veränderungen. Alle Netzwerke der Patienten zeigen im

Vergleich mit den Kontrollen eine erhöhte Konnektivität in den Nachbararealen der Kern-

bereiche der Netzwerke bzw. einen anterioren shift. Umgekehrt erbrachte der Vergleich

Kontrollen gröÿer Patienten kaum signi�kante Ergebnisse. Im Vergleich hierzu konnten

in der Gruppenanalyse Kontrollen versus schwer betro�ene Patienten keinerlei Gruppen-

unterschiede dargestellt werden. Weder der Vergleich Kontrollen gröÿer Patienten, noch

der Vergleich Patienten gröÿer Kontrollen erbrachte signi�kante Ergebnisse. Auch war die

Darstellung der Netzwerke insgesamt deutlich schwerer, bzw. für das frontale Netzwerk

83

nicht mehr möglich. Beide Analysen zeigen, wie oben erläutert, die zunächst statt�ndende

�ächenhafte Ausdehnung der RSN. Im weiteren Fortgang der ALS kommt es dann zu einer

so erheblichen Verwässerung der Netzwerke, dass die Netzwerke der Patienten mit weit

fortgeschrittener Erkrankung kaum mehr messbar sind. Hier decken sich die Ergebnisse

der vorliegenden Arbeit sehr gut mit denen der aufgaben-korrelierten f-MRT-Studie von

Mohammadi et al. [2010].

Im direkten Vergleich der Patientengruppen �leicht betro�en� versus �schwer betro�en�

konnten nur das DMN, das frontale Netzwerk und das visuelle Netzwerk abgegrenzt wer-

den. Ein sensomotorisches Netzwerk kam nicht mehr zur Darstellung. Hervorzuheben ist,

dass insbesondere im DMN die Konnektivität der leicht betro�enen Patienten in den Kern-

und Randbereichen des Netzwerkes signi�kant höher gemessen wurde, als die der schwer

betro�enen Patienten. Die Ursache hierfür liegt vermutlich darin, dass die Kompensations-

vorgänge am Anfang der Erkrankung noch räumlich abgegrenzter statt�nden und somit

noch besser messbar sind als im Spätstadium. Ist die ALS fortgeschritten, dehnt sich das

Netzwerk räumlich weit aus, besitzt aber vermutlich insgesamt eine geringere Konnek-

tivität. Auch die Ergebnisse des frontalen und vor allem des visuellen Netzwerkes legen

diese Vermutung nahe, auch wenn im frontalen Netzwerk keine signi�kanten Unterschiede

gemessen wurden. Die als signi�kant gemessenen Cluster des visuellen Netzwerkes kön-

nen zum Teil dem Thalamus und damit auch dem visuellen System zugeordnet werden.

Jedoch sollte bei der insgesamt schlechten Darstellung des visuellen Netzwerkes, auch in

Betracht gezogen werden, dass insbesondere die frontalen Cluster als Artefakt gewertet

werden müssen. Insgesamt ist zu diesem Gruppenvergleich zu erwähnen, dass zum einen

die Gruppenstärke durch das Teilen der Patientenkohorte in zwei Teile und das Weglassen

der Kontrollprobanden deutlich verkleinert wurde. Zum anderen erschwert es die allei-

nige Messung von Patienten, bei denen sich die RSN undeutlicher abgrenzen lassen, die

einzelnen Netzwerke und die signi�kanten Gruppenunterschiede darzustellen. Beide vorge-

nannten Gründe erlauben es nur, die Ergebnisse als Indizien für das beschriebene Verhalten

der RSN einzuordnen. Erneute Analysen mit deutlich gröÿeren Subgruppen sind an dieser

Stelle wünschenswert.

6.2.3 Vergleiche der Subgruppen nach vorrangig betro�ener Körperregion

Die Analysen dieser Vergleiche dienen dazu, eventuell bestehende Unterschiede hinsicht-

lich der klinisch einteilbaren Subgruppen ��ail arm�, ��ail leg�, �Extremitäten gesamt�

und �bulbär� zu ermitteln. Durch die Unterteilung in diese Subgruppen werden die zu

analysierenden Gruppen folglich wesentlich kleiner, als in der Analyse der gesamten Pa-

tientengruppe versus Kontrollen. Dies erschwert die Ermittlung signi�kanter Gruppenun-

84

terschiede. Auch war es nicht möglich, eine klinische Subgruppe mit führender thorakaler

Symptomatik zusammenzustellen. Aus Tabelle 3 wird deutlich, dass nahezu alle einge-

schlossenen Patienten elf oder die vollen zwölf Punkte des Subscores für Atmung und

thorakale Symptomatik erreichen. Die Ursache hierfür liegt darin, dass es für Patienten

mit thorakaler Schwäche und führender Symptomatik der Atmung schlicht nicht möglich

ist, eine Stunde Untersuchungszeit ohne assistierte Beatmung �ach liegend im MRT zu

verbringen. Davon abgesehen, dass ein erheblicher technischer Aufwand notwendig wäre

und ein erhöhtes patientenseitiges Risiko für Untersuchungen am beatmeten und gege-

benenfalls narkotisierten Patienten bestünde, wären auch die so erhaltenen Restingstate

Daten - da Narkose und Beatmung die De�nition des wachen Patienten ausschlieÿen -

nicht verwertbar. Möglich wäre eine Kohorte aus tracheotomierten und assistiert beatme-

ten ALS-Patienten, diese konnte aber aus dem zur Verfügung stehenden Krankengut nicht

rekrutiert werden. Somit sei an dieser Stelle darauf hingewiesen, dass die Subgruppe der

Patienten mit thorakal führender Symptomtik im Allgemeinen in MRT-Studien zu ALS

in geringerem Maÿe enthalten ist, als die anderen Subgruppen.

Im Rahmen dieser Studie wurden zwei Ansätze zur Analyse der Subgruppen verfolgt. Im

ersten wurde eine jede der drei gebildeten Untergruppen gegen die Kontrollen verglichen.

Dieser Ansatz bot aufgrund des hohen Kontrollenanteils in der Gesamtkohorte die besse-

ren Aussichten, die gesuchten RSN darzustellen. Der zweite Ansatz vergleicht direkt die

Patienten der Subgruppen untereinander. In diesem Fall besteht die Gesamtkohorte nur

noch aus Patienten. Es ist demnach anzunehmen, dass bei allen Probanden eines solchen

Vergleiches die zu analysierenden RSN erkrankungsbedingt bereits erheblich geschädigt

bzw. verändert sind. Dies sollte demnach dazu führen, das die RSN in solchen Analysen

schwierig darstellbar sind.

Der Vergleich Kontrollen versus Patienten mit vorrangiger Symptomatik der oberen Extre-

mität (�ail arm) erbrachte für das sensomotorische Netzwerk und für das frontale Netzwerk

keine signi�kanten Gruppenunterschiede. Für das DMN und das visuelle Netzwerk wur-

de insbesondere in den Überlagerungsbildern (siehe Abbildung 42 und 45) eine deutliche

�ächige Ausdehnung der Netzwerke gezeigt, auch wenn diese nur in kleinen Bereichen signi-

�kant war. Auch der Vergleich Kontrollen versus Patienten mit vorrangiger Symptomatik

der unteren Extremität (�ail leg) erbrachte nur wenig signi�kante Ergebnisse. So wurde für

das DMN eine signi�kante Zunahme der Konnektivität im vorderen Cingulum und in den

okzipitalen Randbereichen des Netzwerkes (im Praecuneus) ersichtlich. Auch hier zeigte

sich in den Überlagerten Darstellungen mit dem jeweiligen Netzwerk der Kontrollen und

dem darüber gelegten Netzwerk der Patienten eine erhebliche räumliche Ausdehnung aller

betrachteten Netzwerke der Patienten, auch wenn diese nur an wenigen Stellen signi�kant

ist (siehe jeweils die unteren Reihen der Abbildungen 46, 47, 48 und 49). Im Vergleich

85

der gesamten Patientengruppe mit führender Symptomatik der Extremitäten versus gesun-

de Kontrollen stellten sich signi�kante Gruppenunterschiede in oktzipitalen Clustern des

DMN der Patienten gröÿer der Kontrollen dar. Die Vergleiche des sensomotorischen Netz-

werkes, des visuellen Netzwerkes und des frontalen Netzwerkes erbrachten trotz der nun

angehobenen Gruppenstärke von 14 bzw. 13 Patienten auf 27 Patienten keine signi�kan-

ten Ergebnisse. Auch in diesem Gruppenvergleich können die überlagerten Darstellungen

der Netzwerke als Indiz für eine Ausdehnung der Netzwerke auf Umgebungsstrukturen

herangezogen werden, ein signi�kanter Nachweis gelang jedoch nicht.

Die Analyse der Patienten mit führend bulbärer Symptomatik versus gesunde Kontrollen

zeigte die ausgeprägtesten Veränderung im Vergleich der Analysen der Subgruppen nach

vorrangig betro�ener Körperregion. Aus den Tabellen 22 bis 25 ist zu entnehmen, dass die

anderen Parameter für diese Analyse, wie Alter, kognitive Leistungsfähigkeit Geschlechter-

verhältnis und Schweregrad der ALS annähernd gleich verteilt sind. Ein eindeutig frontales

Netzwerk konnte erneut nicht dargestellt werden. Das sensomotorische Netzwerk der bul-

bären Kohorte zeigte eine deutliche und signi�kante Ausweitung nach frontal. Die Bereiche

erhöhter Konnektivität des Präcuneus im DMN lassen sich hier weniger deutlich als in den

Analysen Kontrollen versus Patienten mit führender Symptomatik der Extremitäten nach-

weisen. Auch zeigte das DMN groÿe Bereiche mit signi�kant erhöhter Konnektivität der

Patienten im Übergang des Parietal- zum Okzipitallappen (siehe Abbildung 54). Auch

für das visuelle Netzwerk dieser Analyse wurden bei p < 0.05 ausgedehnte Bereiche mit

erhöhter Konnektivität der Patienten, über den gesamten Okzipitallappen verteilt, fest-

gestellt. Aussagen zum visuellen Netzwerk wurden in der früheren Literatur in Bezug auf

ALS kaum getro�en. Lulè et al. (Lulé et al. [2010]) applizierten in einer f-MRT-Studie

an 14 ALS-Patienten diesen visuelle Reize und haben in der Kontrollgruppe eine erhöhte

Aktivität im Okzipitallappen (BA 19) als Reizantwort messen können. An der gleichen

Patientenkohorte wurden durch DTI-Analysen Schäden an Fasertrakten des visuellen Sys-

tems nachgewiesen. Beide Messungen beziehen sich nicht auf RSN-Analysen, zeigen aber

eine Mitbeteiligung des visuellen Kortex bei der ALS. Folglich sind auch Veränderungen

des visuellen RSN zu erwarten. In der vorliegenden Studie wurden diese Veränderungen

in mehreren Vergleichen demonstriert (siehe Abbildungen 34, 38). In der Aufschlüsselung

nach Subgruppen waren jedoch die Veränderungen des visuellen Netzwerkes der bulbär

führenden Patienten mit Abstand am deutlichsten (Abbildung 56).

Als weiterer Ansatz des Vergleichs nach betro�enener Körperregion wurden direkt die

Patienten mit führender Symptomatik der Extremitäten gegen die Patienten mit führen-

der bulbärer Symptomatik verglichen. In diesem Vergleich waren zum einen die Patien-

ten mit führender Symptomatik der Extremitäten nach ihrer Anzahl stärker vertreten,

zum anderen war auch die Geschlechterverteilung stark zu den männlichen Probanden

86

in der Extremitätengruppe hin verschoben. Nach Alter, Händigkeit, kognitiver Leistung

und ALSFRS-r waren beide Gruppen gut vergleichbar (siehe Tabelle 27). Ein frontales

Netzwerk wurde in dieser Analyse nicht identi�ziert. Auch wurden in dieser Versuchs-

anordnung weder hinsichtlich der Flächenausdehnung noch hinsichtlich einzelner Cluster

erhöhter Konnektivität Gruppenunterschiede dargestellt.

Zusammenfassend zeigte sich hinsichtlich der Analysen der Subgruppen, dass es mit einer

kleiner werdenden Gruppenstärke schwieriger wurde, signi�kante Aussagen zu Verände-

rungen der RSN in Abhängigkeit des klinischen Subtypes zu tre�en. Sicherlich wären

Gruppenstärken von 40 Probanden pro Gruppe realistisch, um derartige Aussagen ver-

nünftig untermauern zu können. Für die Ergebnisse dieser Studie wurde zumindest der

hohe Grad der Veränderung der Patienten mit bulbär führender Symptomatik deutlich.

Dies legt nahe, dass diese Subgruppe auch einen wesentlichen Anteil der Veränderungen

der Konnektivität in der Hauptgruppenanalyse mit allen 40 Patienten stellt. Allerdings

spielen sich diese Veränderungen, verglichen mit den Patienten der Extremitätengruppe,

wiederum auf so geringem Niveau ab, dass eine Abgrenzung zu dieser Gruppe im direkten

Vergleich nicht mehr möglich war. Dies kann als Indiz dafür gesehen werden, dass der

Krankheitsfortschritt der gröÿere Ein�ussfaktor auf die veränderte Ausbildung der RSN

ist. Der klinisch führende Ausprägungstyp ist hinsichtlch der Veränderungen der RSN also

dem Erkrankungsfortschritt nachgeordnet.

Kollewe et al. (Kollewe et al. [2011]) versuchten an 20 ALS-Patienten (davon elf mit bul-

bärer Symptomatik), im Vergleich mit Kontrollen, in einer aufgabenkorrelierten f-MRT-

Studie Unterschiede hinsichtlich der für Hand- und Zungenbewegungen benötigten Areale

darzustellen. Patienten mit bulbärer Symptomatik zeigten, im Gegensatz zu gesunden

Kontrollen und zu Patienten ohne bulbäre Symptomatik, eine erniedrigte kortikale Akti-

vität in den für die Zungenbewegungen verantwortlichen Cortexarealen. Patienten ohne

bulbäre Symptomatik wiesen bei Versuchen mit Handbewegungen eine im Vergleich zu

Kontrollen angestiegene Aktivität in den verantwortlichen Arealen auf. Zwar ist auch diese

Studie zu klein, um wirklich valide Daten zu liefern. Dennoch kann, zumindest tendenziell,

daraus abgeleitet werden, dass sich auf Grundlage des BOLD-E�ektes in f-MRT-Studien,

Aussagen über unterschiedliche pathophysiologische Abläufe zwischen Patienten mit und

ohne bulbärer Symptomatik tre�en lassen. Interessant ist auch der Erklärungsansatz, den

Kollewe et al. vorschlagen. Demnach ist das Kompensationspotential der für die Extre-

mitäten verantwortlichen Kortexbereiche deutlich gröÿer, als das der bulbären Areale,

da die jeweiligen motorischen Einheiten in den bulbären Bereichen bereits von vornher-

ein wesentlich kleiner sind, als jene für die Muskulatur der Extremitäten. Dies könnte

auch die Erklärung für die in der vorliegenden Studie gefundenen Gruppenunterschiede

zwischen bulbär führenden Erkrankungsverläufen und jenen mit führender Symptomatik

87

der Extremitäten hinsichtlich der RSN liefern. Wie oben beschrieben, ergaben sich die

deutlichsten Gruppenunterschiede in einer erhöhten Konnektivität der bulbären Patienten

gegenüber den Kontrollen in den Randbereichen der jeweiligen Netzwerke. Erklärt werden

könnte dieses Verhalten dadurch, dass es den Patienten mit vorrangig führender Sympto-

matik der Extremitäten besser gelingt, den durch die ALS eingetretenen Neuronen- und

Motorneuronenverlust zu kompensieren. Die erhöhten Kompensationsreserven der Patien-

ten mit führender Symptomatik der Extremitäten ergeben sich aus den von vornherein

gröÿeren motorischen Einheiten, welche Grundlage für die Symptome der Patienten aber

auch für die Veränderungen der RSN bilden. Der Ausfall von Motorneuronen, welche für

Zungen- und Schlundmuskulatur zuständig sind, führt hingegen zum sofortigen Ausfall

der gesamten motorischen Einheit und zur raschen bulbären Symptomausprägung. Der

Ausfall dieser Neurone kann nicht mehr im Netzwerk selbst kompensiert werden und es

werden folglich mehr Neurone, als dies bei den Patienten mit weniger stark ausgeprägten

bulbären Symptomen der Fall ist, in angrenzenden Bereichen zur Aufrechterhaltung der

Netzwerkfunktion einbezogen.

88

7 Schlussfolgerungen und Ausblick

Das Verhalten von RSN bei ALS gibt interessante Einblicke in die Plastizität und in

Kompensationsmechanismen des menschlichen Gehirns. Auf der einen Seite lassen sich

mit dieser Technik pathophysiologische Abläufe im Rahmen der ALS darstellen. So wur-

de deutlich, dass die Konnektivität in den Randbereichen der ursprünglichen Netzwerke

ansteigt. Damit wird gezeigt, dass diese Bereiche in das jeweilige RSN mit einbezogen

wurden, um dessen Funktion aufrecht zu erhalten. Auf der anderen Seite wurde auch ver-

deutlicht, dass RSN einen wesentlichen Teil der Ruheaktivität des menschlichen Gehirns

darstellen, da bei einer so erheblichen neuronalen Schädigung, wie sie bei der amyotrophen

Lateralsklerose vorzu�nden ist, die Energie für ausgedehnte Umbauvorgänge aufgewandt

wird, um die Funktion der Netzwerke zu erhalten.

Bezüglich der eingangs aufgestellten Fragen können folgende Antworten zusammengefasst

werden:

1. Bilden sich Restingstate Networks bei an ALS erkrankten Patienten prinzipiell in

ähnlicher Weise aus wie dies bei gesunden Probanden geschieht?

Die Ausbildung neuronaler Netzwerke während der Ruheaktivität des menschlichen

Gehirns �ndet bei Patienten, welche unter ALS leiden, prinzipiell genauso statt wie

bei gesunden Probanden. Zumindest in den früheren Stadien der Erkrankung kön-

nen die gleichen RSN wie bei gesunden Kontrollen nachgewiesen werden. Im weiter

fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung wird es zunehmend schwieriger, das sen-

somotorische und das frontale Netzwerk abzugrenzen.

2. Welche Bereiche werden für die Kompensation des Verlustes an neuronaler Kapazi-

tät in den Ursprungsbereichen der RSN genutzt?

Es wurde deutlich anhand der erhöhten Konnektivität der Nachbarbereiche der ur-

sprünglichen Netzwerke gezeigt, dass diese Areale zur Aufrechterhaltung der Netz-

werke mit einbezogen werden. Dies kann als Kompensationsprozess aufgefasst wer-

den. Insbesondere in Bezug auf das sensomotorische Netzwerk lässt sich ein anteriorer

Shift, ähnlich wie dies bereits in aufgabenkorrelierten f-MRT Studien gezeigt wurde,

darstellen.

3. Sind der Kompensationsmechanismus und dessen Erfolg Abhängig vom Krankheits-

stadium der ALS?

Die Ausprägung der Veränderung der RSN bei Amyotropher Lateralsklerose sind

sehr wohl abhängig vom Schweregrad der Erkrankung. Jedoch ist dieser Prozess

nicht ohne Weiteres linear darstellbar, da bei Erkrankungsbeginn zunächst eine er-

hebliche anatomische Ausdehnung der Netzwerke in deren Randbereiche statt�ndet.

89

Im Verlauf kommt es dann zu einer deutlichen Signalminderung der gesamten Netz-

werke, so dass deren Darstellung erschwert wird.

4. Lässt sich eine veränderte Ausprägung der RSN bei verschiedenen Subgruppen der

ALS-Patienten, unterteilt nach vorrangig betro�ener Körperregion, darstellen?

Aufgetrennt nach Subgruppen und unterteilt nach führender Symptomatik, wur-

den die ausgeprägtesten Gruppenunterschiede zu den gesunden Kontrollen in der

Subgruppe der Patienten mit bulbär führender Symptomatik nachgewiesen. Jedoch

scheint es so, dass die Veränderungen aufgetrennt nach Subgruppen den Verände-

rungen nach Schweregrad nachrangig sind.

Aus Sicht der einzelnen Netzwerke betrachtet ist für das Default Mode Network eine kon-

stante Darstellung über alle Krankheitsstadien und alle Subgruppen zu �nden. Das DMN

erfährt im Kranheitsverlauf eine erhebliche �ächenhafte Ausdehnung, welche insbesonde-

re in den okzipitalen Anteilen signi�kant wird. Das sensomotorische Netzwerk zeigt, wie

sich bereits aus vorangegangenen, aufgabenkorrelierten f-MRT-Arbeiten vermuten lieÿ,

einen deutlichen anterioren shift. Werden allein Patienten gemessen, ist es in dieser Arbeit

mittels FSL kaum gelungen, ein eindeutiges sensomotorisches Netzwerk darzustellen. Das

frontale Netzwerk sollte im Rahmen dieser Arbeit wegen des gegenwärtig hohen Interesses

bezüglich ALS und frontotemporaler Demenz mit einbezogen werden. Auch hier zeigt sich

eine �ächenhafte Ausdehnung des Netzwerkes mit zunehmend erschwerter Darstellbar-

keit im Krankheitsverlauf. Das visuelle oder posteriore Netzwerk sollte im Rahmen dieser

Arbeit zunächst als �Kontrolle� bei zu erwartenden Unterschieden im DMN und im senso-

motorischen Netzwerk mit verglichen werden. Erstaunlicherweise stellten sich im visuellen

Netzwerk teils ausgeprägte und signi�kante Veränderung unter teilweiser Eineziehung fron-

taler Hirnareale, des Thalamus und der Basalganglien dar. Diese Ergebnisse sollten ggf.

weitere Untersuchungen, insbesondere gezielte neuropsychologische Testungen der visu-

ellen Fähigkeiten der ALS-Patienten, anregen. Auch wären die (evtl. unverö�entlichten)

Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen auf diesem Gebiet interessant.

Insgesamt lässt sich bei allen vier beobachteten Netzwerken zunächt eine �ächige Grö-

ÿenzunahme der RSN darstellen, mit anfangs signi�kanten Gruppenunterschieden in den

Randbereichen der Netzwerke mit dort erhöhter Konnektivität der Patienten. Im Verlauf

verwässern die Netzwerke deutlich, zum Teil so weit, dass eine Darstellung nicht mehr

möglich war. Diese Ergebnisse decken sich mit den von Mohammadi et al. (Mohammadi

et al. [2010]) gemachten Beobachtungen in aufgabenkorrelierten f-MRT-Studien.

90

Im Rahmen dieser Studie konnten die Kompensationsprozesse der RSN bei ALS zwar

schon recht gut dargestellt werden, jedoch ergibt sich, gerade aus der Modalität der Date-

nerhebung, noch erhebliches Optimierungspotenzial. Diese Studie entstand in einem multi-

modalen Setting. Dieses wurde zur Analyse der Möglichkeiten MRT-gestützer Diagnostik

bei ALS konzipiert. Wie aus 4.1.2 hervorgeht, wurden während der Untersuchung ver-

schiedene MRT-Sequenzen aufgenommen. Die gesamte Untersuchungszeit betrug somit

etwa eine Stunde im Scanner, was nicht nur für die schwerstkranken Patienten, sondern

häu�g auch für die gesunden Kontrollen, eine absolute zeitliche Obergrenze darstellte.

Im Ergebnis mussten bei der Datenerhebung einige Kompromisse eingegangen werden. So

wurde die Restingstate-Sequenz nicht in optimaler zeitlicher Ausdehnung gefahren und

auch wurde auf die konstante Miterfassung des Kleinhirns und des Hirnstamms keinen

Wert gelegt. Dies führte in der Analyse der Daten zu Schwierigkeiten, insbesondere bei

der Registrierung in den MNI-Standardraum. Weiter erschwert wurde die Registrierung

durch die Optimierung der T1-Daten hinsichtlich der späteren Auswertung mit voxelba-

sierter Morphometrie (SPM, siehe 2.6.4.1.1). Daraus folgte im vorliegenden Fall ein für

FSL schlecht verwertbarer grau/weiÿ Kontrast der T1 Bilder und wiederum eine erschwer-

te Registrierung der Restingstate-Daten auf das MNI-Template. Beide Punkte könnten in

einer reinen Restingstate-Studie sicherlich für die Auswertung mit FSL optimiert werden.

Auch ist es möglich, in einem Drei-Tesla-Scanner die Messzeit und damit die Belastung

für die Probanden deutlich zu reduzieren, bzw. die anatomische Au�ösung zu erhöhen.

Das multimodale Setting dieser Studie gibt aber auch Möglichkeiten für eine weitergehen-

de Datenanalyse. So könnten in weiterführenden Arbeiten die Ergebnisse des Restingstate

zum Beispiel mit Veränderungen der weiÿen Substanz aus der VBM-Analyse korreliert wer-

den. Auch die Betrachtung der DTI-Daten und die sich daraus ableitende Darstellung der

veränderten Faserverläufe der weiÿen Substanz sind eventuell als anatomisches Korrelat

der vermehrten Konnektivität der RSN nachweisbar. Ein technischer Ansatz hierzu wurde

zum Beispiel von Teipel et al. [2010] publiziert. In Bezug auf ALS untersuchten Verstraete

et al. [2010] in einen kombinierten Ansatz das motorische System einer kleinen Gruppe

von zwölf ALS-Patienten. Neben der Messung der Dicke der grauen Substanz kamen auch

DTI und Restingstate-Analysen zum Einsatz. Es konnten aber, vermutlich aufgrund der

kleinen Versuchsgruppe, gerade hinsichtlich des Restingstate keine signi�kanten Aussagen

getro�en werden. Dennoch ist es dieser Ansatz sicher Wert, ihm mit einer groÿen Ver-

suchsgruppe und mit verfeinerten Analyseverfahren nachzugehen. Agosta et al. (Agosta

et al. [2011]) untersuchten in einem kombinierten Verfahren 26 ALS-Patienten im Vergleich

mit gesunden Kontrollen hinsichtlich des sensomotorischen Netzwerkes. Neben der DTI-

Analyse wurde der Restingstate mittels der sogenannten REST-software (http://resting-

fmri.sourceforge.net/) ausgewertet, welche einen seed-based Analyseansatz verwendet. Mit

91

dieser Methode wurden für unkorrigierte p-Werte Bereiche im Gyrus cinguli und im Gy-

rus parahippocampalis Bereiche mit erhöhter Konnektivität der Patienten ausgemacht.

Trotz der relativ groÿen Patientengruppe sind die Ergebnisse aber in ihrer Ausdehnung

und Plausibilität kaum mit denen der vorliegenden Studie vergleichbar. Die Ursache dafür

liegt vermutlich in der verwendeten Software.

Folglich wäre von Interesse, welche Ergebnisse auf Grundlage einer einheitlichen Daten-

menge mit den unterschiedlichen verfügbaren Analyseverfahren erzielt werden können.

Zum Thema Restingstate und ALS existieren zwar nur vergleichsweise wenige Studien

und man sollte meinen, es ist leicht, diese zusammenzufassen. Es gestaltet sich aber als

sehr schwierig, die einzelnen Studien miteinander zu vergleichen, da eine jede Studie eine

eigene Technik und andere Software als Grundlage der Datenanalyse verwendet. Es ist

somit kaum möglich, die Stärken und Schwächen der einzelnen Programme miteinander

zu vergleichen. Da es aber üblich zu sein scheint, dass jedes der forschenden Zentren sich

mehr auf eine Analysetechnik spezialisiert, wäre eine vergleichende multizentrische Studie,

auf Basis eines gemeinsamen Datenpaketes, ein sehr aufschlussreiches Projekt.

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Stuart D. Washington, Evan M. Gordon, Jasmit Brar, Samantha Warburton, Alice T.

Sawyer, Amanda Wolfe, Erin R. Mease-Ference, Laura Girton, Ayichew Hailu, Juma

Mbwana, William D. Gaillard, M. Layne Kalb�eisch, and John W. VanMeter. Dysma-

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10.1002/hbm.22252.

Cornelius Weiller, Arne May, Miriam Sach, Carsten Buhmann, and Michel Rijntjes. Role

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of Rare Diseases, 4:3:000�000, 2009. doi: doi:10.1186/1750-1172-4-3.

102

8 Anhang

8.1 Ehrenwörtliche Erklärung

Hiermit erkläre ich, dass mir die Promotionsordnung der Medizinischen Fakultät der

Friedrich- Schiller-Universität bekannt ist, ich die Dissertation selbst angefertigt habe und

alle von mir benutzten Hilfsmittel, persönlichen Mitteilungen und Quellen in meiner Arbeit

angegeben sind,

mich folgende Personen bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der

Herstellung des Manuskripts unterstützt haben: Herr PD Dr. Julian Grosskreutz, Herr

Dr. Tino Prell, Herr Viktor Hartung,

die Hilfe eines Promotionsberaters nicht in Anspruch genommen wurde

und dass Dritte weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen von mir für Ar-

beiten erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation

stehen,

dass ich die Dissertation noch nicht als Prüfungsarbeit für eine staatliche oder andere

wissenschaftliche Prüfung eingereicht habe und dass ich die gleiche, eine in wesentlichen

Teilen ähnliche oder eine andere Abhandlung nicht bei einer anderen Hochschule als Dis-

sertation eingereicht habe.

Jena, Florian Tietz

103

8.2 Lebenslauf

Name: Tietz

Vorname: Florian

Geburtsdatum: 17.06.1983

Geburtsort: Pöÿneck

Adresse: Krautgasse 19, 07743 Jena

Nationalität: deutsch

Schulische Laufbahn:

1990/91: staatl. Grundschule �Am Markt� Triptis

1991-1994: staatl. Grundschule �Am Morgenberg� Triptis

1994-1996: staatl. Regelschule �Am Morgenberg� Triptis

1996 � 2002: �Orlatal- Gymnasium� Neustadt/Orla

Juni 2002: Abitur

Beru�iche Laufbahn

August 2002 - Mai 2003 Zivildienst im DRK Kreisverband Saale- Orla e.V. in den Berei-

chen Blutspende und Rettungsdienst

Juli � September 2003: Lehrgang zum Rettungssanitäter im DRK - Bildungswerk in Bo-

denstein

November 2003 - April 2004: Lehrgang zum Rettungsassistenten im DRK - Bildungszen-

trum Jena

April 2004 - April 2005: Praktisches Jahr zum Rettungsassistenten im DRK Rettungsdienst

Schleiz

Mai 2005 - September 2006: Anstellung als Rettungsassistent im DRK Kreisverband Geln-

hausen

Oktober 2006 � November 2012 Studium der Medizin an der Friedrich-Schiller-Universität

Jena

November 2012: erhalt der Approbation als Arzt

Seit April 2013 Anstellung als Assistenzarzt in der zentralen Notaufnahme der Universi-

tätsklinik Jena

104

8.3 Tabellarische Au�ührung der Gruppenvergleiche und volstän-

diges Bildmaterial, sowie die verwendeten Fragebögen �nden

sich im Anhang auf der beigefügten CD

105

8.3.1 Tabellarische Au�ührung der Gruppenvergleiche

Kontrollen strati�ziert in zwei Gruppen nach Geschlechtern

Kontrollen männlich Kontrollen weiblich

Anzahl 20 20Linkshänder 1 1

Durchschnittsalter 60,5 54,4Jüngster - Median -

Ältester50,8 - 58,4 - 82,9 23,2 - 56,3 - 70,2

MMST 29,4 29,3FAB 17,6 17,7

Tabelle 16

Kontrollen strati�ziert in zwei Gruppen nach Alter

Kontrollen jung Kontrollen alt

Anzahl 20 20Weiblich 11 9Männlich 9 11

Linkshänder 2 0Durchnittsalter 49,1 65,8

Jüngster - Median -Ältester

23,2 - 51,3 - 57,8 57,8 - 63,3 - 82,9

MMST 29,6 29,1FAB 17,6 17,7

Tabelle 17

Kontrollen randomisiert in zwei Gruppen

Gruppe 1 Gruppe 2


Linkshänder 0 2Durchschnittsalter 54,6 60,3

Jüngster - Median - ältester 23,2 - 54,4 - 77,6 49,3 - 59,9 - 82,9MMST 29,5 29,2FAB 17,6 17,7

Tabelle 18

106

Vergleich aller 40 eingeschlossenen ALS-Patienten gegen 40 gesunde Kontrol-

len

Kontrollen Patienten


Linkshänder 2 3Durchschnittsalter 57,4 61,7Jüngster - Median -

Ältester23,2 - 57,8 - 82,9 31,8 - 64,2 - 78,8

MMST 29,3 28,8FAB 17,6 (17,3)

ALSFRS-r entfällt 38,4

Tabelle 19

Kontrollen im Vergleich mit nach ALSFRS-r strati�zierten leicht betro�enen

Patienten




Ältester23,2 - 57,8 - 82,9 31,8 - 58,3 - 78,6

MMST 29,3 28,9FAB 17,6 (17,4)

ALSFRS-r entfällt 43,6ALSFRS-r Schlechtester -

Median - Besterentfällt 40 - 44 - 47

Bulbär - obere Extremität -untere Extremität

entfällt 6 - 10 - 4

Tabelle 20

107

Kontrollen im Vergleich mit nach ALSFRS-r strati�zierten schwer betro�enen

Patienten




Ältester23,2 - 57,8 - 82,9 48,5-70,2-76,9

MMST 29,3 28,6FAB 17,6 (17,2)


Median - Besterentfällt 26-34-38

Bulbär - obere Extremität- untere Extremität

entfällt 7 - 4 - 9

Tabelle 21

Kontrollen im Vergleich mit Patienten mit vorrangiger Symptomatik der obe-

ren Extremitäten




Ältester23,2 - 57,8 - 82,9 40,0 - 62,7 - 78,8

MMST 29,3 29,1FAB 17,6 (17,3)



Tabelle 22

108

Kontrollen im Vergleich mit Patienten mit führender Symptomatik der unteren

Extremitäten




Ältester23,2 - 57,8 - 82,9 31,8 - 65,3 - 76,9

MMST 29,3 27,9FAB 17,6 (17,3)



Tabelle 23

Kontrollen im Vergleich mit Patienten mit führender Symptomatik der Extre-

mitäten




Ältester23,2 - 57,8 - 82,9 31,8 -63,1 - 78,8

MMST 29,3 28,6FAB 17,6 (17,3)



Tabelle 24

109

Kontrollen im Vergleich mit Patienten mit führender bulbärer Symptomatik




Ältester23,2 - 57,8 - 82,9 43,8 - 67,4 - 74,3

MMST 29,3 29,2FAB 17,6 (17,2)


Median - Besterentfällt 26 -38 -47

Tabelle 25

Unterteilt nach ALSFRS-r, geringergradig betro�ene Patienten gegen höher-

gradig betro�ene Patienten

geringergradig betro�enePatienten

hochgradig betro�enePatienten



Ältester31,8 - 58,3 - 78,6 48,5 - 70,2 - 76,9

MMST 28,9 28,6FAB (17,6) (17,2)

ALSFRS-r 43,6 33,2ALSFRS-r Schlechtester -

Median - Bester40 - 44 - 47 26 - 34 - 38

Bulbär - obere Extremität -untere Extremität

6 - 10 - 4 7 - 4 - 9

Tabelle 26

110

Vergleich Patienten mit führender Symptomatik der Extremitäten gegen Pati-

enten mit führender bulbärer Symptomatik

Patienten mit führenderSymptomatik derExtremitäten

Patienten mit führenderbulbärer Symptomatik



Ältester31,8 -63,1 - 78,8 43,8 - 67,4 - 74,3

MMST 28,6 29,2FAB (17,3) (17,2)

ALSFRS-r 38,1 38,9ALSFRS-r Schlechtester -

Median - Bester26 - 40 - 47 26 - 38 - 47

Tabelle 27

111

8.3.2 Bildhafte Darstellung der Ergebnisse

8.3.2.1 Kontrollen strati�ziert in zwei Gruppen nach Geschlechtern Diese

Analyse vergleicht 40 gesunde Kontrollprobanden getrennt nach Geschlecht. Es wurden

20 männliche gegen 20 weibliche Probanden analysiert. Es wurden insgesamt 23 unabhän-

gige Komponenten idendi�ziert, innerhalb dieser das Default Mode Network, das visuelle

Netzwerk, ein überwiegend motorisches Netzwerk, ein frontales und zwei am ehesten fron-

totemporale Netzwerke.

Abbildung 20: Die Abbildungen zeigen das DMN der Kontrollen: die obere Reihe einenrepräsentativen Anschnitt des Netzwerkes, die untere Reihe das einzige Cluster erhöh-ter Konnektivität (weiblich gröÿer männlich bei p < 0,05). Eine erhöhte Konnektivitätmännlich gröÿer weiblich wurde nicht gefunden.

112

Abbildung 21: Die obere Reihe der Abbildung zeigt repräsentative Schnitte des sensomo-torischen Netzwerkes der Kontrollen. In der unteren Bildreihe sieht man, blau dargestellt,ein Cluster im oberen rechten Parietallappen, in welchem eine erhöhte Konnektivität dermännlichen Kontollen gefunden wurde (p < 0,05), weitere Cluster erhöhter Konnektivitätwurden nicht nachgewiesen.

113

Abbildung 22: In der oberen Reihe der Abbildung ist das frontale Netzwerk der Kontrollendargestellt. In der unteren Reihe, blau und mit dem Fadenkreuz markiert, wurde ein kleinesCluster mit erhöhter Konnektivität der männlichen Kontrollen gegenüber den weiblichengefunden. Weiblich gröÿer männlich ergab keine Cluster erhöhter Konnektivität.

Abbildung 23: Die Abbildung zeigt repräsentative Schnitte durch das visuelle Netzwerkder Kontrollen. Es konnten bei p < 0,05 keine signi�kanten Gruppenunterschiede männlichversus weiblich gefunden werden.

8.3.2.2 Kontrollen strati�ziert in zwei Gruppen nach Alter Dieser Vergleich

zeigt eventuelle altersabhängige Unterschiede der dargestellten RSN. Dazu wurde die Kon-

114

trollgruppe nach dem Alter der Probanden in zwei Gruppen geteilt. Es konnten 23 unab-

hängige Komponenten ermittelt werden, darunter das Default Mode Network, das moto-

rische Netzwerk und das visuelle Netzwerk.

Abbildung 24: Die obere Reihe zeigt das DMN der gesunden Kontrollen. Es konnten beip < 0,05 keine Cluster mit signi�kant erhöhter Konnektivität jung versus alt gefundenwerden. Die untere Reihe zeigt grün das DMN der jüngeren Hälfte der Kontrollen undgelb-durchscheinend das der älteren.

115

Abbildung 25: In der oberen Reihe ist das sensomotorische Netzwerk der Kontrollen dar-gestellt. Im Vergleich der jüngeren versus der älteren Hälfte der Kontrollen konnten beip < 0,05 keine Cluster mit erhöhter Konnektivität dargestellt werden. Die beiden unte-ren Reihen zeigen blau das sensomotorische Netzwerk der jüngeren Kontrollen und grün-durchscheinend das der älteren Kontrollen.

116

Abbildung 26: In der oberen Reihe ist das visuelle Netzwerk der gesamten Kontrollgruppedargestellt. Die untere Reihe zeigt in blau das visuelle Netzwerk der jüngeren und inhellgrün-durchscheinend das der älteren Kontrollen. Bei p < 0,05 wurden keine Clustermit signi�kant erhöhter Konnektivität gefunden.

8.3.2.3 Kontrollen randomisiert in zwei Gruppen In dieser Analyse wurden die

40 Kontrollbrobanden in zwei Gruppen randomisiert. Es wurden 19 unabhängige Kom-

ponenten gefunden, darunter das Default Mode Network, das motorische Netzwerk, das

frontale Netzwerk und das visuelle Netzwerk. Signi�kante Unterschiede wurden in diesem

Gruppenvergleich nicht ermittelt.

117

Abbildung 27: Die Abbildung zeigt untereinander repräsentative Schnitte der randomi-sierten Kontrollgruppe. Die erste Reihe der Bilder zeigt das Default Mode Network, diezweite Reihe das sensomotorische Netzwerk, die dritte Reihe das frontale Netzwerk unddie vierte Reihe das visuelle Netzwerk. Bei p < 0,05 wurden keine Cluster mit signi�kanterhöhter Konektivität gefunden.

118

8.3.2.4 Vergleich aller 40 eingeschlossenen ALS-Patienten gegen 40 gesunde

Kontrollen Betrachtet wurden hier alle 40 ALS-Patienten gegen 40 gesunde Kontrollen.

Es konnten 19 unabhängige Komponenten identi�ziert werden, darunter das Default Mode

Network, das motorische Netzwerk, ein frontales Netzwerk und das visuelle Netzwerk.

Abbildung 28: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das Default Mode Network der gesam-ten Versuchsgruppe aus 40 Patienten und 40 Kontrollen. In der zweiten und dritten Reiheist rot das DMN der Kontrollen und blau Cluster mit bei p < 0,05 erhöhter Konnektivitätder Patienten gröÿer der Kontrollen dargestellt.

119

Abbildung 29: Die Abbildung zeigt die Überlagerung des DMN der Patienten auf das derKontrollen. Das DMN der Kontrollen wurde rot dargestellt und erscheint auf den sichüberschneidenden Flächen violett. Das der Patienten wurde blau-durchscheinend darge-stellt.

Abbildung 30: Gezeigt ist das Default Mode Network, dargestellt in allen drei Ebenen.Rot-durchscheinend das DMN der 40 Kontrollen, in blau sind Cluster mit erhöhter Kon-nektivität Patienten gröÿer Kontrollen bei p < 0,05 dargestellt. Kontrollen gröÿer Patien-ten bei p < 0,05 ergab keine Signi�kanz. Der schwarze Pfeil zeigt den Cuneus, die rotenPfeile den Precuneus.

120

Abbildung 31: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das sensomotorische Netzwerk aller 80Probanden. Die zweite und dritte Reihe zeigt rot das motorische Netzwerk der Kontrollen,blau stellt Cluster mit erhöhter Konnektivität der ALS-Patienten bei p < 0,05 dar. Eineerhöhte Konnektivität der Kontrollen gröÿer der Patienten konnte nicht festgestellt werden.Die untere Reihe zeigt blau das sensomotorische Netzwerk der Kontrollen und grün dasder Patienten.

121

Abbildung 32: Die obere Reihe zeigt das frontale Netzwerk der gesamten Versuchsgrup-pe. Das Fadenkreuz der oberen Reihe markiert den paracingulären Gyrus. In den unte-ren beiden Reihen der Abbildung ist die Kontrollgruppe rot-durchscheinend dargestellt,blau-hervorgehoben sind Cluster mit erhöhter Konnektivität der Patienten gegenüber denKontrollen bei p < 0,05. Das Fadenkreuz der mittleren Reihe markiert ein signi�kantesCluster im anterioren Gyrus cinguli.

122

Abbildung 33: In der oberen Reihe ist das frontale Netzwerk der Kontrollgruppe rot dar-gestellt (p < 0,01), blau-hervorgehoben sind Cluster mit erhöhter Konnektivität der Pa-tienten gegenüber den Kontrollen bei p < 0,05. Zu erkennen sind Cluster mit erhöhterKonnektivität der Patienten im Vergleich zu den Kontrollen im Gyrus cinguli und im Gy-rus frontalis superior. Eine erhöhte Konnektivität der Kontrollen gegenüber der Patientenkonnte bei p < 0,05 nicht festgestellt werden. Die untere Reihe der Abbildung zeigt blaudas frontale Netzwerk der Kontrollen und grün das der Patienten.

123

Abbildung 34: Die erste Reihe der Abbildung zeigt das visuelle Netzwerk aller 80 Pro-banden. In der zweiten und dritten Reihe ist das visuelle Netzwerk der Kontrollen blaudargestellt, in rot sind in der zweiten Reihe bei p < 0,05 signi�kante Cluster mit erhöhterKonnektivität der Patienten gröÿer der Kontrollen gezeigt. In der dritten Reihe wurde dasSigni�kanzniveau auf p < 0,01 erhöht. Die untere Reihe der Abbildung zeigt in blau dasvisuelle Netzwerk der Kontrollen und in grün-durchscheinend das der Patienten.

124

8.3.2.5 Kontrollen im Vergleich mit nach ALSFRS-r strati�zierten leicht be-

tro�enen Patienten Diese Analyse zeigt den Vergleich der Gruppe aus 40 gesunden

Kontrollen gegen die leichter betro�ene Hälfte der ALS-Patienten. Grundlage der Strati�-

zierung in die Gruppen nach Schweregrad war der ALSFRS-r. Es wurden 21 unabhängige

Komponenten ermittelt, darunter das Default Mode Network, das motorische Netzwerk,

das frontale Netzwerk und das visuelle Netzwerk.

125

Abbildung 35: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das DMN der gesamten Subgruppen-analyse. Die zweite und dritte Reihe zeigt blau das DMN der Kontrollen. In der zweitenReihe sind rot Cluster mit erhöhter Konnektivität Patienten gröÿer Kontrollen bei p <0,05 dargestellt. Bei p < 0,05 kommt okzipital noch ein signi�kantes Cluster Kontrollengröÿer Patienten in hellblau zur Darstellung. In der dritten Reihe der Abbildung wurdedas Signi�kanzniveau des Gruppenvergleichs auf p < 0,01 angehoben. Die untere Reiheder Abbildung zeigt in blau das DMN der Kontrollen und in grün das der nach ALSFRS-rweniger stark betro�enen Hälfte der Patientengruppe.

126

Abbildung 36: Die obere Reihe zeigt die als sensomotorisches Netzwerk ausgewählte unab-hängige Komponente. Das Fadenkreuz markiert jeweils den Gyrus präfrontalis. Die zweiteund die dritte Reihe zeigen blau-durchscheinend das sensomotorische Netzwerk der gesun-den Kontrollen. Gelb sind Cluster mit bei p < 0,05 höherer Konnektivität der Kontrollengröÿer derjenigen der Patienten. Rot dargestellt sind Cluster mit bei p < 0,05 höherer Kon-nektivität Patienten gröÿer Kontrollen. Die untere Reihe zeigt blau das sensomotorischeNetzwerk der Kontrollen und grün-durchscheinend das der Patienten.

127

Abbildung 37: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das frontale Netzwerk aller Probandendieser Gruppe. Die mittlere Reihe zeigt blau-durchscheinend das frontale Netzwerk dergesunden Kontrollen und rot Cluster mit erhöhter Konnektivität der Patienten gröÿer derKontrollen bei p < 0,05. Kontrollen gröÿer Patienten ergab bei p < 0,05 keine Clustererhöhter Konnektivität. Die untere Reihe der Abbildung zeigt blau das frontale Netzwerkder Kontrollen und grün-durchscheinend das der Patienten.

128

Abbildung 38: In der oberen Reihe ist das visuelle Netzwerk der 40 gesunden Kontrollenund der 20 weniger stark betro�enen ALS-Patienten zu sehen. Die mittlere zeigt blau-durchscheinend das visuelle Netzwerk der Kontrollen und rot bei p < 0,05 signi�kanteCluster mit stärkerer Konnektivität der Patienten gegenüber den Kontrollen. Bei p <0,05 wurden keine Cluster erhöhter Konnektivität der Kontrollen gröÿer der Patientenfestgestellt. Die untere Reihe zeigt blau das visuelle Netzwerk der Kontrollen und hellgrün-durchscheinend das visuelle Netzwerk der Patienten.

129

8.3.2.6 Kontrollen im Vergleich mit nach ALSFRS-r strati�zierten schwer be-

tro�enen Patienten Diese Analyse zeigt den Vergleich der Gruppe aus 40 gesunden

Kontrollen gegen die schwer betro�ene Hälfte der ALS-Patienten. Grundlage der Strati�-

zierung in die Gruppen nach Schweregrad war der ALSFRS-r. Es wurden 17 unabhängige

Komponenten ermittelt, darunter das Default Mode Network, das motorische Netzwerk

und das visuelle Netzwerk. Ein eindeutig frontales Netzwerk konnte nicht gezeigt werden.

Abbildung 39: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das DMN der Versuchsgruppe. Beip < 0,05 wurden keine Cluster erhöhter Konnvektivität gefunden. Die untere Reihe zeigtin blau bzw. in dunkelgrün das DMN der Kontrollen, und hellgrün das DMN der schwerbetro�enen ALS-Patienten.

130

Abbildung 40: Die obere Reihe zeigt das sensomotorische Netzwerk der Gesamtgruppeaus 40 Kontrollen und den 20 schwer betro�enen Patienten. Bei p < 0,05 wurden keineCluster mit erhöhter Konnektivität einer der Gruppen festgestellt. Die untere Abbildungzeigt blau bzw. dunkelgrün-überlagert die Ausdehnung des sensomotorischen Netzwerkesder Kontrollen und hellgrün die der Patienten. Das Fadenkreuz markiert den Gyrus prä-centralis.

131

Abbildung 41: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das visuelle Netzwerk der 40 gesun-den Kontrollen und der 20 schwer betro�enen Patienten. Bei p < 0,05 wurden in bei-den Gruppen keine Cluster mit signi�kant erhöhter Konnektivität festgestellt. Die untereAbbildung zeigt blau bzw. dunkelgrün-überlagert das visuelle Netzwerk der Kontrollen.Hellgrün-durchscheinend sind die 20 schwer betro�enen Patienten dargestellt.

132

8.3.2.7 Kontrollen im Vergleich mit Patienten mit vorrangiger Symptomatik

der oberen Extremität Die Versuchsgruppe stellt den Vergleich zwischen den 40 ge-

sunden Kontrollen und dem Anteil der Patientengruppe mit führender Symptomatik der

oberen Extremitäten (14 Patienten) dar. Es wurden 20 unabhängige Komponenten ermit-

telt, darunter das Default-Mode-Network, das motorische Netzwerk, das frontale Netzwerk

und das visuelle Netzwerk.

133

Abbildung 42: In der oberen Reihe ist das DMN der gesamten Versuchsgruppe dargestellt.In der zweiten und dritten Reihe ist zur Orientierung das DMN der gesunden Kontrol-len durchscheinend-blau abgebildet. Rot sind Cluster mit p < 0,05 signi�kant erhöhterKonnektivität der Patienten mit vorrangiger Symptomausprägung der oberen Extremitätgegenüber den gesunden Kontrollen gezeigt. Umgekehrt (Kontrollen höhere Konnektivitätals Patienten) fanden sich mit p < 0,05 keine signi�kanten Cluster. In der unteren Reihe istdas DMN der Kontrollen blau und das der Patienten dieser Gruppe grün-durchscheinenddargestellt.

Abbildung 43: Dargestellt ist in der oberen Reihe das sensomotorische Netzwerk der ge-samten Versuchsgruppe. Bei p < 0,05 wurden keine signi�kanten Cluster erhöhter Kon-nektivität ermittelt. Die untere Reihe der Darstellung zeigt das sensomotorische Netzwerkder Kontrollen in blau und jenes der Patienten mit führender Symptomatik der oberenExtremität in hellgrün-durchscheinend.

135

Abbildung 44: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das frontale Netzwerk der gesamtenSubgruppenanalyse. Bei p < 0,05 wurden keine Cluster mit signi�kant erhöhter Kon-nektivität gefunden. Die untere Reihe der Abbildung zeigt blau das frontale Netzwerkder gesunden Kontrollen und hellgrün-durchscheinend das der Patienten mit vorrangigerSymptomatik der oberen Extremität.

136

Abbildung 45: Die obere Reihe zeigt das visuelle Netzwerk der gesamten Subgruppenana-lyse. Die zweite Reihe zeigt blau das visuelle Netzwerk der Kontrollen und rot bei p < 0,05signi�kante Cluster mit erhöhter Konnektivität der Patienten mit vorrangiger Symptoma-tik der oberen Extremitäten gegenüber den Kontrollen. Umgekehrt wurden keine Clustererhöhter Konnektivität gefunden. Die untere Reihe zeigt blau das visuelle Netzwerk derKontrollen und hellgrün-durchscheinend das visuelle Netzwerk der Patienten.

137

8.3.2.8 Kontrollen im Vergleich mit Patienten mit führender Symptomatik

der unteren Extremität Diese Analyse vergleicht die 40 gesunden Kontrollen mit jenen

13 Patienten der Patientenkohorte, die zum Versuchszeitpunkt eine führende Symptomatik

der unteren Extremitäten aufwiesen. Es wurden 23 unabhängige Komponenten gefunden,

darunter das Default Mode Network, das motorische Netzwerk und das visuelle Netzwerk

sowie ein als frontal gewertetes Netzwerk.

138

Abbildung 46: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das DMN der gesamten Versuchsgrup-pe. In der zweiten und dritten Reihe ist blau das DMN der Kontrollen und rot bei p <0,05 signi�kante Cluster erhöhter Konnektivität der Patienten gröÿer der Kontrollen dar-gestellt. Bei p < 0,05 wurden keine Cluster mit erhöhter Konnektivität Kontrollen gröÿerPatienten gefunden. Die untere Reihe der Abbildung zeigt blau das DMN der gesundenKontrollen und grün-durchscheinend das DMN der Patienten mit führender Symptomatikder unteren Extremitäten.

139

Abbildung 47: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das sensomotorische Netzwerk derGesamtkohorte. Die mittlere Reihe der Abbildung zeigt dunkelblau das motorische Netz-werk der gesunden Kontrollen und hellblau bei p < 0,05 signi�kante Cluster mit erhöhterKonnektivität der Kontrollen gröÿer den Patienten. Die untere Reihe der Abbildung zeigtblau das sensomotorische Netzwerk der gesunden Kontrollen und grün-durchscheinend dasder Patienten mit führender Symptomatik der unteren Extremitäten.

140

Abbildung 48: Die erste Reihe der Abbildung zeigt das am ehesten als frontal identi�zier-te Netzwerk der Gesamtkohorte. Die zweite Reihe zeigt blau das frontale Netzwerk derKontrollen und grün-durchscheinend das frontale Netzwerk der Patienten mit führenderSymptomatik der unteren Extremität. Bei p < 0,05 wurden keine Cluster mit signi�kanterhöhter Konnektivität im Gruppenvergleich festgestellt.

141

Abbildung 49: Die erste Reihe der Abbildung zeigt das visuelle Netzwerk der Gesamt-kohorte. Die zweite Reihe zeigt blau das visuelle Netzwerk der Kontrollen und grün-durchscheinend das visuelle Netzwerk der Patienten mit führender Symptomatik der unte-ren Extremität. Bei p < 0,05 wurden keine Cluster mit signi�kant erhöhter Konnektivitätim Gruppenvergleich festgestellt.

142

8.3.2.9 Kontrollen im Vergleich mit Patienten mit führender Symptomatik

der Extremitäten Diese Analyse vergleicht die 40 gesunden Kontrollen mit dem gesam-

ten Anteil der ALS-Patienten mit führender Symptomatik der Extremitäten, das bedeutet

jene 27 Patienten, die sich aus der ��ail arm� und der ��ail leg� Gruppe zusammensetzen.

Es wurden 26 unabhängige Komponenten identi�ziert, darunter das Default-Mode-Netzwork,

das motorische Netzwerk, das visuelle Netzwerk und ein als frontal gewertetes Netzwerk.

143

Abbildung 50: Die obere Reihe zeigt das DMN der gesamten Kohorte dieser Analyse. Inder zweiten und dritten Reihe ist das DMN der gesunden Kontrollen zur besseren Orientie-rung blau dargestellt. Bei p < 0,05 kommen zwei Cluster erhöhter Konnektivität Patientengröÿer Kontrollen zur Darstellung. Ein gröÿeres im linken Präcuneus und ein kleines imrechten paracingulären Gyrus. Cluster mit erhöhter Konnektivität Kontrollen gröÿer Pa-tienten wurden nicht gefunden. Die untere Reihe der Abbildung zeigt blau das DMN derKontrollen und grün-durchscheinend das der Patienten mit führender Symptomatik derExtremitäten.

144

Abbildung 51: Die erste Reihe der Abbildung zeigt das sensomotorische Netzwerk dergesamten Subgruppenanalyse. Die untere Reihe zeigt blau das sensomotorische Netzwerkder Kontrollen und grün-durchscheinend das der Patienten mit führender Symptomatik derExtremitäten. Bei p < 0,05 wurden keine signi�kanten Cluster mit erhöhter Konnektivitätim Gruppenvergleich gefunden.

145

Abbildung 52: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das frontale Netzwerk der gesamtenVersuchsgruppe dieser Analyse. Bei p < 0,05 wurden keine Cluster mit signi�kant erhöhterKonnektivität gefunden. Die untere Reihe zeigt blau das frontale Netzwerk der gesundenKontrollen und hellgrün-durchscheinend das der Patienten mit vorrangiger Symptomatikder Extremitäten.

146

Abbildung 53: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das visuelle Netzwerk der gesamtenVersuchsgruppe dieser Analyse. Bei p < 0,05 wurden keine Cluster mit signi�kant erhöhterKonnektivität gefunden. Die untere Reihe zeigt blau das visuelle Netzwerk der gesundenKontrollen und hellgrün-durchscheinend das der Patienten mit vorrangiger Symptomatikder Extremitäten.

147

8.3.2.10 Kontrollen im Vergleich mit Patienten mit führender bulbärer Sym-

ptomatik Diese Analyse vergleicht die 40 gesunden Kontrollen gegen 13 Patienten mit

führender bulbärer Symptomatik. Es wurden 16 unabhängige Komponenten gefunden,

darunter das Default Mode Network, das motorische Netzwerk und das visuelle Netzwerk.

Ein eindeutiges frontales Netzwerk konnte nicht dargestellt werden.

148

Abbildung 54: Die Abbildung zeigt in der oberen Reihe das DMN der gesamten Versuchs-gruppe. Die zweite Reihe zeigt in dunkelblau-durchscheinend das DMN der gesunden Kon-trollen und rot bei p < 0,05 signi�kante Cluster mit erhöhter Konnektivität der Patientengegenüber den Kontrollen. In hellblau sind in der zweiten Reihe der Abbildung okzipi-tal (und auÿerhalb des Templates gelegen) bei p < 0,05 als Artefakte gewertete Clustererhöhter Konnektivität Kontrollen gröÿer Patienten zu erkennen. In der dritten Reihe wur-de das Signi�kanzniveau auf p < 0.01 angehoben. Blau-durchscheinend ist das DMN derKontrollen und rot sind die Cluster mit erhöhter Konnektivität Patienten gröÿer Kontrol-len dargestellt. Die untere Reihe der Abbildung zeigt blau das DMN der Kontrollen undgrün-durchscheinend das DMN der Patienten mit führend bulbärer Symptomatik.

149

Abbildung 55: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das sensomotorische Netzwerk dergesamten Versuchsgruppe. Die zweite und dritte Reihe zeigen blau das sensomotorischeNetzwerk der gesunden Kontrollen und rot Cluster mit bei p < 0,05 erhöhter Konnektivi-tät der Patienten gegenüber den Kontrollen. Hellblau sind Cluster erhöhter Konnektivitätder Kontrollen gröÿer der Patienten abgebildet. Die untere Reihe zeigt blau das sensomo-torische Netzwerk der Kontrollen und grün-durchscheinend das der Patienten.

150

Abbildung 56: Die Abbildung zeigt in der oberen Reihe das visuelle Netzwerk der Ge-samtkohorte aus gesunden Kontrollen und Patienten mit bulbär führender Symptomatik.Die zweite Reihe bildet blau-durchscheinend das visuelle Netzwerk der Kontrollen und rotbei p < 0,05 signi�kante Cluster mit erhöhter Konnektivität der Patienten gegenüber denKontrollen ab. In der zweiten und dritten Reihe sind bei p < 0,05 signi�kante Clustermit erhöhter Konnektivität Kontrollen gröÿer Patienten hellblau dargestellt. Die untereReihe zeigt blau das visuelle Netzwerk der Kontrollen und hellgrün-durchscheinend dasder Patienten.

151

8.3.2.11 Unterteilt nach ALSFRS-r, geringergradig betro�ene Patienten ge-

gen höhergradig betro�ene Patienten Die gezeigten Vergleiche dieser Subanalyse

beziehen sich auf die Unterteilung der Patientengruppe in weniger stark eingeschränkte

und stark eingeschränkte Patienten. Die Grundlage der Gruppeneinteilung war die Summe

des ALSFRS-r.

Es wurden 16 unabhängige Komponenten identi�ziert. Darunter das Default Mode Net-

work, das frontale Netzwerk und das visuelle Netzwerk. Ein eindeutig motorisches Netz-

werk konnte nicht abgegrenzt werden.

152

Abbildung 57: Die obere Reihe zeigt das DMN der gesamten Patientengruppe. In dermittleren Reihe ist das DMN der Gesamtgruppe orange-durchscheinend dargestellt, blausind Cluster mit p < 0,05 signi�kant erhöhter Konnektivität der weniger stark betrof-fenen Patienten gegenüber der stark betro�enen Patienten. (Umgekehrt stark betro�enePatienten mehr Konnektivität als schwächer betro�ene Patienten ergab bei p < 0,05 kei-ne Cluster mit erhöhter Konnektivität). Untere Reihe: leichter betro�ene Patienten sinddurchscheinend blau, schwer betro�ene grün dargestellt.

153

Abbildung 58: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das frontale Netzwerk aller Patienten.Die untere Reihe zeigt blau das frontale Netzwerk der leichter betro�enen Hälfte der Pati-entengruppe, grün das der schwerer betro�enen Hälfte der Patientenkohorte. Bei p < 0.05wurden keine signi�kanten Unterschiede im direkten Vergleich des frontalen Netzwerkesinnerhalb der Patientengruppe festgestellt.

154

Abbildung 59: Die obere Reihe der Abbildung zeigt das visuelle Netzwerk der Patien-ten. Die mittlere Reihe zeigt blau-durchscheinend das visuelle Netzwerk der weniger starkbetro�enen Patienten, grün das der stark betro�enen Patienten. Die untere Reihe zeigtdie bei p < 0.05 als signi�kant erkannten Cluster stark betro�ener Patienten mit mehrKonnektivität als schwach betro�ene Patienten.

155

8.3.2.12 Vergleich Patienten mit führender Symptomatik der Extremitäten

gegen Patienten mit führender bulbärer Symptomatik In dieser Analyse wurden

die 27 Patienten mit zum Untersuchungszeitpunkt führender Symptomatik der Extremitä-

ten direkt mit den 13 Patienten mit führender bulbärer Symptomatik verglichen. Grund-

lage der Einteilung war der ALSFRS_r zum Untersuchungszeitpunkt, in strittigen Fällen

wurde nach dem Erstsymptom entschieden. Insgesamt lieÿen sich die RSN nur schlecht

darstellen. Es wurden 26 unabhängige Komponenten identi�ziert, darunter das Default

Mode Network, das motorische Netzwerk und das visuelle Netzwerk. Ein eindeutig fronta-

les Netzwerk konnte nicht dargestellt werden. Auch zeigten sich in diesem Vergleich keine

signi�kanten Gruppenunterschiede (bis auf eine erhöhte Konnektivität in den Basalgangl-

lien und frontalen Bereichen im Vergleich des visuellen Netzwerkes der stärker betro�enen

Patienten gröÿer der leichter betro�enen Patienten, fraglich arti�ziell)

Abbildung 60: Dargestellt ist der direkte Vergleich zwischen Patienten mit führender Sym-ptomatik der Extremitäten und Patienten mit führender bulbärer Symptomatik. Die obereReihe der Abbildung zeigt das DMN der gesamten Versuchsgruppe. Bei p < 0,05 wurdenkeine Cluster mit signi�kant erhöhter Konnektivität gefunden. Die untere Reihe zeigtblau das DMN der Patienten mit führender Symptomatik der Extremitäten und hellgrün-durchscheinend das der Patienten mit führender bulbärer Symptomatik.

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Abbildung 61: Dargestellt ist der direkte Vergleich zwischen Patienten mit führender Sym-ptomatik der Extremitäten und Patienten mit führender bulbärer Symptomatik. Die obe-re Reihe zeigt das sensomotorische Netzwerk der gesamten Versuchsgruppe. Bei p < 0,05wurden keine Cluster mit signi�kant erhöhter Konnektivität gefunden. Die untere Rei-he zeigt blau das sensomotorische Netzwerk der Patienten mit führender Symptomatikder Extremitäten und hellgrün-durchscheinend das der Patienten mit führender bulbärerSymptomatik.

157

Abbildung 62: Dargestellt ist der direkte Vergleich zwischen Patienten mit führender Sym-ptomatik der Extremitäten und Patienten mit führender bulbärer Symptomatik. Die obereReihe zeigt das visuelle Netzwerk der gesamten Versuchsgruppe. Bei p < 0,05 wurden kei-ne Cluster mit signi�kant erhöhter Konnektivität gefunden. Die untere Reihe zeigt blaudas visuelle Netzwerk der Patienten mit führender Symptomatik der Extremitäten undhellgrün-durchscheinend das der Patienten mit führender bulbärer Symptomatik.

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8.4 Fragebögen und Aufklärungen

Abbildung 63: EHI

159

Abbildung 64: ALSFRS-r

Abbildung 65: FAB Seite 1

161

Abbildung 66: FAB Seite 2

162

Abbildung 67: MMST Seite 1

163


164


165

Abbildung 70: Einwilligungserklärung

166

Abbildung 71: Zufallsbefunde

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Das Verhalten von Restingstate-Networks bei Amyotropher ... fileGutachter 3: Herr Prof. Dr. med. Stefan Vielhab er, Otto v on Gueric k e Univ ersität Magdeburg T ag der ö en tlic