Databasen for Biologisk Behandling af Inflammatoriske ... · voksne,5, 6 og perianal CD forekommer hos ca. 20%.7 Inflammatorisk tarmsygdom i Danmark Epidemiologi: ... stenose, fistel

Databasen for Biologisk Behandling af Inflammatoriske Tarmsygdomme Dokumentalistrapport

Databasen for Biologisk Behandling af Inflammatoriske

Tarmsygdomme (BIOIBD)

Dokumentalistrapport

Version 1.5

Januar 2016

Databasen for Biologisk Behandling af Inflammatoriske Tarmsygdomme

Dokumentalistrapport [2]


Kompetencecenter for Klinisk Kvalitet og Sundhedsinformatik (KCKS) Vest Regionernes Kliniske Kvalitetsudviklingsprogram (RKKP) c/o Regionshuset Aarhus, Olof Palmes Allé 15, DK-8200 Aarhus N Telefon: (+45) 7841 3981 E-mail: [email protected]

Web-adresse: www.rkkp.dk



Indholdsfortegnelse Styregruppens medlemmer……......…………………………………………………………………………….………………...…….. 4 Introduktion…..…………………………………………………………………………………………………………………………….…..….. 5 Definition af inflammatorisk tarmsygdom……………..…………………..……….………..…………………...... 5 Inflammatorisk tarmsygdom i Danmark………………………………………………………..……………………..… 5 Baggrund for valg af sygdomsområde……………………………………………………………..…………………..… 7 Retningslinjer for biologisk behandling..……………………………………………………………………………..… 7 Inklusionskriterier………………………………….…………………………………………………………………………………………..… 8 Evidensniveauer………………………………….……………………………………………………………..…….………………………..… 9 Indikatorskema…………………………………………………………………………………………………………………………………..… 10 Beregnings- og evidensgrundlag for indikatorerne…………………………………………………………….………………… 11 Opfyldelse af de nationale rekommandationer for biologisk behandling af Crohns sygdom… 11 Førstevalgte biologiske lægemiddel til Crohns sygdom……………………………………………………….… 11 Klinisk kontrol af patienter med Crohns sygdom…………………………………………………………………… 12 Patienter med velbehandlet Crohns sygdom………………………………………………………………………… 13 Opfyldelse af de nationale rekommandationer for biologisk behandling af colitis ulcerosa.… 14 Førstevalgte biologiske lægemiddel til kronisk aktiv colitis ulcerosa……………………………..………. 15 Valgte biologiske lægemiddel til akut svær colitis ulcerosa……………………………...………………..….. 16 Klinisk kontrol af patienter med colitis ulcerosa…………………………………………………………………….. 16 Patienter med velbehandlet colitis ulcerosa……………………………………………………………..………….. 17 Patienter med Crohns sygdom og colitis ulcerosa uden fast steroidbehandling………….….….… 18 Vækst hos børn med Crohns sygdom og colitis ulcerosa……………………..………….……………..…..… 19 Potentielle fremtidige indikatorer og målepunkter ……………….………………………………………….………….……… 20 Dataregistrering ……………………………………………………………………………………………………………………….………..... 23 Datamodel………………………………..……………………………………………………………………………….………..... 23 Anvendelse af kvalitetsdata……………………………..………………………………..…………………….…………… 24 Referencer……………………………………………………………………………………….……………………………………….………..... 25 Bilag……….....…………………………………………………………………………………….………………………………………………..... 32



Styregruppens medlemmer

Formandskab: Overlæge, professor, ph.d. Jens Kjeldsen, Medicinsk gastroenterologisk afdeling S, Odense Universitetshospital

Øvrige medlemmer: Overlæge, dr.med. Niels Thorsgaard, Medicinsk afdeling, Hospitalsenheden Vest Overlæge, ph.d. Signe Wildt, Medicinsk afdeling, Køge sygehus Overlæge, ph.d. Ida Vind, Gastroenheden, Hvidovre Hospital Afdelingslæge Lone Larsen, Medicinsk gastroenterologisk afdeling, Aalborg Universitetshospital Overlæge, ph.d. Rasmus Gaardskær Nielsen, Pædiatrisk afdeling H, Odense Universitetshospital

Dokumentalist: 1. reservelæge, ph.d. Michael Dam Jensen, Medicinsk afdeling, Sygehus Lillebælt Vejle

Kompetencecenter for Epidemiologi og Biostatistik Syd: Kompetencecenterleder, overlæge, professor, ph.d., dr.med. Bente Nørgård Biostatistiker, cand.scient., ph.d. Jan Nielsen Epidemiolog, cand.pharm., ph.d. Michael Due Larsen

Kompetencecenter for Klinisk Kvalitet og Sundhedsinformatik Vest: Kompetencecenterleder, Katrine Abildtrup Nielsen Datamanager, Pia Andersen Kvalitetskonsulent, Esra Öztoprak



Introduktion

Definition af inflammatorisk tarmsygdom Crohns sygdom (CD) og colitis ulcerosa (UC) tilhører gruppen af kroniske inflammatoriske tarmsygdomme (IBD). Sygdommene er idiopatiske men menes at opstå i et dysreguleret samspil mellem tarmkanalens bakterieflora og slimhindens immunforsvar hos genetisk disponerede individer.1, 2 IBD er en livslang sygdom, der kan debutere i alle aldre men hyppigst i 20-30 årsalderen.3 Trods mange fællestræk adskiller CD og UC sig i kraft af forskellig genetisk disposition, risikofaktorer samt kliniske, endoskopiske og histologiske karakteristika. Typisk for UC er kronisk blodig diarré forårsaget af en overfladisk ulcererende inflammation, som altid involverer rectum og breder sig med varierende længde op i colon. Således har ca. 1/3 af patienterne hhv. proctitis, venstresidig UC og pancolitis på diagnosetidspunktet.3, 4 CD kan være lokaliseret i hele gastrointestinalkanalen – fra mund til anus – og er karakteriseret ved segmentær transmural inflammation. Dominerende symptomer er ublodig diarré, mavesmerter og vægttab. På diagnosetidspunktet har ca. 1/3 CD lokaliseret i hhv. colon, tyndtarm eller både colon og tyndtarm. CD lokaliseret i øvre mavetarmkanal forekommer hyppigere hos børn end voksne,5, 6 og perianal CD forekommer hos ca. 20%.7

Inflammatorisk tarmsygdom i Danmark

Epidemiologi: Den højeste forekomst af IBD ses i industrialiserede lande i Europa og Nordamerika, og inden for Europa er prævalensen højest i Skandinavien.4 Incidensen af CD blandt voksne er i danske opgørelser 4,1-8,6/105/år svarende til, at ca. 450 personer diagnosticeres om året og op til 15.000 lever med sygdommen.3, 8-10 Tilsvarende er incidensen af UC 8,1-13,4/100.000/år, hvilket betyder at ca. 750 personer diagnosticeres årligt og op til 30.000 lever med sygdommen.3, 8, 10, 11 Incidensen af CD og UC hos danske børn er hhv. 3,2 og 3,1/105/år.12 Af endnu uafklarede årsager er incidensen af IBD steget hos både børn og voksne de seneste 50 år.3, 12 Sygdomsforløb: Sygdomsforløbet ved UC er hos størstedelen karakteriseret ved perioder med sygdomsaktivitet afløst af remission. I en dansk populationsbaseret undersøgelse fra perioden før introduktion af biologisk behandling havde 10% af patienter med UC kronisk aktiv sygdom, og 97% oplevede mindst ét tilbagefald inden for en tiårig periode.13 CD er på tilsvarende vis karakteriseret ved et remitterende forløb. Således oplever 93% af danske patienter med CD mindst ét tilbagefald i løbet af en femårig periode, og ca. 20% har vedvarende sygdomsaktivitet.14 På diagnosetidspunktet har > 80% ukompliceret CD (inflammatorisk fænotype), men over tid udvikler majoriteten komplikationer i form af stenose, fistel eller absces.15 Medicinsk behandling: IBD behandles overvejende medicinsk med anvendelse af antiinflammatoriske lægemidler. Valg af præparat afhænger af diagnosen, sygdomslokalisering, tilstedeværelse af komplikationer, og hvorvidt sygdommen er aktiv, eller man ønsker at fastholde remission.1, 2 Glukokortikoider er potente antiinflammatoriske lægemidler, der kan inducere remission ved både UC og CD. Langtidsbrug er forbundet med alvorlige bivirkninger, og glukokortikoider har ingen plads som remissionsbevarende behandling. Steroiddependens opstår hos en væsentlig andel af patienterne, og et afgørende behandlingsmål er opnåelse af steroidfri remission. 5-Aminosalicylsyre (Mesalazin, Sulfasalazin) er virksomt til induktion og fastholdelse af remission ved let til moderat svær UC. Behandlingen kan



administreres både peroralt og rektalt. Azathioprin og 6-Mercaptopurin kan anvendes som remissionsbevarende behandling ved både UC og CD, hvorimod Methotrexat udelukkende har dokumenteret effekt ved CD. 16 Biologisk terapi indbefatter monoklonale antistoffer rettet mod tumor nekrose faktor alfa (TNF-α) eller α4-integriner. Førstnævnte hæmmer TNF-α medieret intestinal inflammation, mens sidstnævnte hæmmer migreringen af leukocytter fra blodet til tarmslimhinden.17, 18 Der foreligger ikke undersøgelser, som direkte sammenligner effekten af forskellige biologiske lægemidler eller effekten af biologisk terapi overfor konventionel behandling.10, 19, 20 Infliximab var det første biologiske lægemiddel med dokumenteret effekt på IBD, og behandlingen har været anvendt i Danmark siden 1999. Der findes ingen præcise opgørelse over andelen af danske patienter med IBD, der er i biologisk behandling. Det skønnes, at der på et givet tidspunkt er ca. 2.750 patienter i biologisk behandling svarende til 5-10% af den samlede population.10 Operationsrater: I populationsbaserede undersøgelser fra Danmark og Norge har man for patienter med UC fundet kolektomirater på 10-24% efter 10 års sygdom.21-23 Indikationer for kolektomi er akut svær UC, som ikke responderer på medicinsk behandling eller behandlingsresistent kronisk sygdomsaktivitet. Hos danske patienter med CD har man påvist operationsrater på 35%, 61% og 82% efter hhv. 1, 10 og 20 års sygdomsvarighed.24 Nyere populationsbaserede undersøgelser har dog vist noget lavere operationsrater (25-27% efter 5 år og 38% efter 10 år).23, 25 En metaanalyse og en nylig dansk populationsbaseret undersøgelse har vist et signifikant fald i operationsrater over de seneste 40-50 år for både CD og UC.26, 27 Årsagerne hertil er ikke endeligt afklaret men tidligere diagnostik, regelmæssig klinisk kontrol, skift fra kirurgisk til medicinsk behandling og indførelse af immunmodulerende behandling (Azathioprin/6-Mercaptopurin, Methotrexat, TNF-α hæmmere) antages at kunne have betydning. Tilsvarende har man i randomiserede undersøgelser påvist nedsatte operationsrater og behov for hospitalisering hos patienter behandlet med biologiske lægemidler sammenlignet med placebo.28, 29 Hospitalisering: Sammenlignet med andre europæiske lande har Danmark den højeste rate for hospitalsindlæggelser for både CD og UC.30 Således var der i perioden 1997-2004 registreret 80 indlæggelser per 100.000 indbyggere svarende til at der hvert år er > 4000 indlæggelser i Danmark, hvor CD eller UC er anført som den primære diagnose. Anslået har 50% af patienter med CD behov for indlæggelse over en 10-årig periode. Indlæggelsesraterne synes dog at være faldende i nyere opgørelser.31 Sundhedsudgifter og sygefravær: I en kohorte med 1321 patienter fra Europa og Israel var den gennemsnitlige årlige sundhedsudgift 1524 og 2548 €/patient år for hhv. UC og CD.32 Blandt de 8 deltagende lande var udgifterne højest i Danmark (gennemsnitligt for alle IBD patienter 3705 €/patient år). Den høje sundhedsudgift i Danmark skyldes overvejende hospitalsindlæggelser, som udgjorde 72% af den samlede udgift. Diagnostiske procedurer, ambulante konsultationer og tilskud til medicinforbrug udgjorde den resterende udgift. Tilsvarende har en nordamerikansk undersøgelse vist, at sundhedsudgifterne for patienter med IBD er 3-4 gange højere end matchede kontroller uden IBD.33 Et ældre dansk populationsbaseret studie viste at kun 75% af patienter med CD var i stand til at have et arbejde, og 15% var førtidspensioneret efter debut.14 Førtidspension for UC var derimod usædvanligt.13 En nyere opgørelse fra IBSEN kohorten i Norge viste at 18,8% af patienter med IBD modtager førtidspension 10 år efter diagnosen.34 Den relative risiko for førtidspension var signifikant højere sammenlignet med baggrundsbefolkningen (1,8 og 2,0 for hhv. UC og CD). Risiko for kolorektal cancer: En stor dansk populationsbaseret undersøgelse med data fra Landspatient- og Cancerregistret gennem en 30-årig periode (1977-2008) har vist, at risikoen for udvikling af kolorektal cancer hos patienter med IBD samlet set ikke er forøget.35 Imidlertid er der øget risiko hos subgrupper af patienter: Debut af UC i ung alder (< 19 år), ekstensiv UC og patienter med både IBD og primær skleroserende cholangitis. Risikoen for kolorektal cancer og død er imidlertid reduceret de seneste 30 år,



hvilket muligvis skyldes bedre medicinsk behandling og regelmæssig kontrol.35, 36 Risikoen for at udvikle kolorektal cancer hos danske patienter med IBD, som går til kontrol og behandling for sygdommen, anses således for at være på niveau med baggrundsbefolkningens eller kun ganske let forøget.37

Baggrund for valg af sygdomsområde Således er der stigende incidens af IBD i Danmark. Sygdomsforløbet er kronisk med intermitterende sygdomsaktivitet, behov for regelmæssig klinisk kontrol og specialiseret medicinsk behandling. IBD er forbundet med betydelig morbiditet, sygefravær, behov for kirurgi, øgede sundhedsudgifter og for subgrupper en øget risiko for kolorektal cancer. Introduktion af biologisk behandling har øget udgifterne til den medicinske behandling af IBD væsentligt, og forbruget har været stigende de seneste år. Det forventes, at der over de kommende år vil blive introduceret nye biologiske lægemidler herunder lægemidler med nye terapeutiske angrebspunkter. Formålet med Kvalitetsdatabasen for Biologisk Behandling af Inflammatoriske Tarmsygdomme (BIOIBD) er at sikre, at indikationen for biologisk behandling, valg af biologisk lægemiddel og klinisk kontrol er optimal og i overensstemmelse med de gældende nationale retningslinjer.

Retningslinjer for biologisk behandling

Danske retningslinjer for biologisk behandling af IBD er fastsat af Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi (DSGH) og Rådet for Anvendelsen af Dyr Sygehusmedicin (RADS). 38, 39



Inklusionskriterier

Kvalitetsdatabasen for Biologisk Behandling af Inflammatoriske Tarmsygdomme inkluderer alle patienter med CD, UC og uklassificeret IBD, som påbegynder biologisk behandling af deres sygdom. Således inkluderes patienter uden tidligere biologisk behandling (bio-naive), patienter der tidligere har modtaget biologisk terapi (bio-erfarne) og patienter der skifter fra et biologisk lægemiddel til et andet (bio-skift). Det forventes, at databasen opdateres ved introduktion af nye biologiske lægemidler inklusiv biosimilære lægemidler og lægemidler der afspejler nye behandlingsprincipper. Diagnosekoder for inkluderede sygdomsgrupper

� Crohns sygdom: DK500-509 � Colitis ulcerosa: DK510-519 � Uklassificeret IBD: DK519, DK529

Behandlingskoder for inkluderede biologiske lægemidler

� BOHJ18A1: Infliximab � BOHJ18A3: Adalimumab � BOHJ18A4: Golimumab � BOHJ18A5: Certolizumab pegol � BOHJ26: Natalizumab � BOHJ19H4: Vedolizumab



Evidensniveauer Vurdering af evidensniveauer følger klassifikationen fra Centre for Evidence Based Medicine, University of Oxford (Bilag 1, www.CEBM.net): Evidensniveau 1A: Metaanalyse eller systematisk review af randomiserede kliniske

undersøgelser. Evidensniveau 1B: Randomiseret klinisk undersøgelse eller prospektiv kohorteundersøgelse med

optimal klinisk follow-up. Evidensniveau 2A: Systematisk review af niveau 2 undersøgelser. Evidensniveau 2B: Ikke-randomiseret klinisk studie, kohorteundersøgelse eller diagnostisk test

med en uafhængig guldstandard. Evidensniveau 3A: Systematisk review af niveau 3 undersøgelser. Evidensniveau 3B: Case-kontrolundersøgelse, tværsnitsundersøgelse eller diagnostisk test med

en ikke konsekvent appliceret guldstandard. Evidensniveau 4: Case-serier eller diagnostisk test uden en uafhængig guldstandard. Evidensniveau 5: Ekspertvurderinger, forskningshypoteser, baseret på fysiologi eller kasuistiske

meddelelser.



Indikatorskema

Indikator Indikator beskrivelse Indikator

standard (%)

Indikator

type

1-CD

Andelen af nystartede patienter, hvor indikationen for biologisk behandling af luminal Crohns sygdom er i overensstemmelse med de nationale rekommandationer (RADS)

≥80 Proces

2-CD Andelen af nystartede patienter med Crohns sygdom, hvor førstevalgte biologiske lægemiddel er i overensstemmelse med de nationale rekommandationer (RADS)

≥80 Proces

3-CD Andelen af patienter med Crohns sygdom i vedligeholdelsesbehandling, som har mindst to kliniske ambulante kontroller inden for et år

≥80 Proces

4-CD

Andelen af patienter med Crohns sygdom, hvor indikationen er luminal sygdom, og som aldrig er opereret for Crohns sygdom, i vedligeholdelsesbehandling med biologisk terapi, og som har velbehandlet sygdom (HBI < 5 eller PCDAI < 10)

≥60 Resultat

1-UC Andelen af nystartede patienter med colitis ulcerosa, hvor indikationen for biologisk behandling er i overensstemmelse med de nationale rekommandationer (RADS)

≥80 Proces

2-UC

Andelen af nystartede patienter med kronisk aktiv colitis ulcerosa, hvor førstevalgte biologiske lægemiddel er i overensstemmelse med de nationale rekommandationer (RADS)

≥80 Proces

3-UC Andelen af patienter med akut svær colitis ulcerosa, hvor det valgte biologiske lægemiddel er i overensstemmelse med de nationale rekommandationer (RADS)

≥80 Proces

4-UC Andelen af patienter med colitis ulcerosa i vedligeholdelsesbehandling, som har mindst to kliniske ambulante kontroller inden for et år

≥80 Proces

5-UC Andelen af patienter med colitis ulcerosa i vedligeholdelsesbehandling med biologisk terapi, som har velbehandlet sygdom (SCCAI < 5 eller PUCAI < 10)

≥60 Resultat

1-IBD Andelen af patienter med colitis ulcerosa eller Crohns sygdom, som er i steroidfri remission efter mindst 6 måneders biologisk behandling

≥60 Resultat

2-IBD

Andelen af børn med colitis ulcerosa eller Crohns sygdom i vedligeholdelsesbehandling med biologisk terapi, hvor barnets vægt og højde er registreret ved minimum to besøg per år

≥80 Proces



Beregnings- og evidensgrundlag for indikatorerne

1-CD: Opfyldelse af de nationale rekommandationer for biologisk behandling af Crohns sygdom Indikatoren angiver andelen af patienter, som ikke tidligere har modtaget biologisk behandling, hvor indikationen for biologisk behandling af luminal CD er i overensstemmelse med de nationale rekommandationer. Beregningsgrundlag

Nævner: Antallet af bio-naive patienter med luminal CD som påbegynder biologisk behandling med Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol, Natalizumab eller Vedolizumab. Oplysninger om hvilke patienter der påbegynder biologisk behandling, deres fænotype og sygdomsaktivitet opnås ved klinikerens indtastning i databasen i forbindelse med behandlingsstart. Med henblik på opnåelse af datakomplethed kontrolleres hvilke patienter, der er påbegyndt behandling med de nævnte lægemidler ved indhentning af diagnose- og behandlingskoder fra Landspatientregisteret (LPR). Tæller: Antallet af bio-naive patienter som opfylder de nationale rekommandationer for behandling af luminal CD med biologiske lægemidler. Tælleren er opfyldt hos: � Patienter med luminal CD uden effekt af eller intolerans for steroidbehandling. � Patienter med luminal CD, der er steroiddependente og ikke har effekt af immunmodulerende

behandling med Azathioprin, 6-Mercaptopurin eller Methotrexat. Evidensgrundlag Placebokontrollerede randomiserede undersøgelser har vist at TNF-α hæmmere er effektive ved moderat til svær aktiv luminal CD, hvor der ikke er effekt af konventionel behandling (evidensniveau 1b),40-44 og behandlingen kan fastholde remission hos patienter, der har responderet på induktionsterapi (evidensniveau 1a).45 Ligeledes er anti-α4-integrinerne Natalizumab og Vedolizumab effektive og ligeværdige til induktion og fastholdelse af remission hos patienter med luminal CD (evidensniveau 1a).18 I Danmark har man valgt en step up strategi, hvor biologisk behandling af luminal CD initieres ved svigt af konventionelle behandlinger. Således fremgår af behandlingsvejledningerne fra RADS og DSGH, at ”biologisk behandling kan initieres ved moderat til svær inflammatorisk aktiv sygdom, som ikke kan bringes i ro på konventionel behandling med systemisk steroid og immunmodulerende behandling (Azathioprin 1,5-2,5 mg/kg/døgn, 6-Mercaptopurin 0,75-1,5 mg/kg/døgn, Methotrexat 25 mg/uge oralt eller subkutant) eller hvis denne behandling ikke tåles”.38, 39 Fremtidig justering af indikatoren

Indikatoren justeres løbende ved ændringer af behandlingsindikationen i de nationale behandlings-vejledninger fra DSGH og RADS.

2-CD: Førstevalgte biologiske lægemiddel til Crohns sygdom Indikatoren angiver andelen af patienter med CD, som ikke tidligere har modtaget biologisk behandling, hvor førstevalgte biologiske lægemiddel er i overensstemmelse med de nationale rekommandationer. Beregningsgrundlag



Nævner: Antallet af bio-naive patienter med luminal eller fistulerende CD, som starter behandling første gang med Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol, Natalizumab eller Vedolizumab. Oplysninger om hvilke patienter der påbegynder biologisk behandling opnås ved klinikerens indtastning i databasen i forbindelse med behandlingsstart og kontrolleres ved indhentning af behandlingskoder fra LPR. Patienter der tidligere har fået biologisk behandling indgår ikke i indikatoren. Oplysninger herom udtrækkes fra LPR.

Tæller: Antallet af bio-naive patienter som starter førstevalgs biologisk behandling i henhold til behandlingsvejledningen fra RADS (Infliximab eller Adalimumab). Evidensgrundlag Studier der direkte sammenligner forskellige biologiske lægemidlers effekt ved luminal CD foreligger ikke, men indirekte evidens tyder på at Infliximab i kombination med Azathioprin er ligeværdig med Adalimumab til induktion og vedligeholdelse af remission, og begge er mere effektive end Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat og Certolizumab pegol (evidensniveau 1a).19, 45 Placebokontrollerede randomiserede undersøgelser har vist at TNF-α hæmmere er effektive til behandling af fistulerende CD samt vedligeholdelse af behandlingsrespons (evidensniveau 1b).7, 46-48 Der foreligger ingen studier der direkte sammenligner effekten af forskellige biologiske lægemidler ved behandling af fistulerende CD.7 Effekten af Azathioprin, 6-Mercaptopurin og Methotrexat er dårligt dokumenteret. I henhold til nationale behandlingsvejledninger er Infliximab og Adalimumab ligeværdige og foretrukne førstevalgsbehandlinger ved luminal og fistulerende CD, og Vedolizumab er 2. linje behandling ved luminal CD.38 Grundet økonomiske forhold er det aktuelt i Danmark rekommanderet, at 80% af patienter der starter biologisk behandling på denne indikation, skal have Infliximab som førstevalgte lægemiddel. Til behandling af børn med svær CD er Adalimumab og Infliximab både godkendte og vurderet ligeværdige.38 Fremtidig justering af indikatoren

Indikatoren justeres løbende ved ændringer af behandlingsalgoritmen i de nationale behandlings-vejledninger fra DSGH og RADS.

3-CD: Klinisk kontrol af patienter med Crohns sygdom Indikatoren angiver andelen af patienter med CD i vedligeholdelsesbehandling med et biologisk lægemiddel, som følges med regelmæssige kliniske kontroller.

Beregningsgrundlag

Nævner: Antallet af patienter med luminal eller fistulerende CD som påbegynder biologisk behandling med Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol, Natalizumab eller Vedolizumab, som har modtaget ≥ 3 behandlinger med biologisk behandling, hvor 3. behandling er modtaget inden for 12 uger før periodens start, og som ikke er ophørt med biologisk behandling inden for perioden. Beregningen selekterer således patienter med CD, der er i vedligeholdelsesbehandling efter induktionsterapi, og som ikke er ophørt med behandlingen på det tidspunkt beregningen foretages. Data udtrækkes fra LPR. Tæller: Patienter der indgår i nævneren, og hvor der er registreret mindst to ambulante kontakter inkl. en klinisk vurdering med minimum 12 ugers interval over en 12 måneder periode. Klinisk vurdering er defineret som minimum én af følgende: Harvey-Bradshaw Index (voksne), Pediatric Crohn’s Disease Activity



Index (børn), Short Health Scale eller Global Assessment (Bilag 2). Resultatet af de kliniske indices indtastes af klinikeren i databasen. Evidensgrundlag I Danmark følges patienter med IBD hos specialister i gastroenterologi og hepatologi, hvilket oftest er i hospitalsregi. Frekvensen af patientkontakter afhænger af sygdomsaktiviteten. Målet med klinisk opfølgning er hurtig opsporing af recidiv og komplikationer samt iværksættelse af relevant diagnostik og behandling. Det optimale regime for opfølgning af patienter med IBD er ikke fastlagt. I et randomiseret studie med 203 UC patienter var der således ikke øget morbiditet ved behovsstyret behandling frem for systematisk follow-up hos en specialist.49 Tilsvarende er kontrol hos en IBD sygeplejerske frem for en IBD specialist ikke forbundet med øget morbiditet.50, 51 Der findes heller ikke systematisk indsamlede data, som underbygger bestemte regimer for klinisk opfølgning af IBD patienter i biologisk behandling. Denne subgruppe af patienter har imidlertid kompliceret sygdom og modtager dyr og potent antiinflammatorisk behandling, hvorfor det synes rationelt at foretage tættere opfølgning og kontrol. Nationale og internationale retningslinjer anbefaler, at patienter i biologisk behandling vurderes minimum 2 gange om året hos en IBD specialist mhp. revurdering af behandlingsindikationen.38, 39 I den forbindelse foretages relevant klinisk, biokemisk, endoskopisk og/eller billeddiagnostisk vurdering af sygdommens aktivitet og komplikationer, og der skal være adgang til håndtering i multidisciplinære teams (evidensniveau 5).39, 52

Fremtidig justering af indikatoren

Indikatoren justeres ved ændrede anbefalinger fra DSGH vedrørende klinisk kontrol af patienter med CD i biologisk behandling.

4-CD: Patienter med velbehandlet Crohns sygdom Indikatoren angiver andelen af patienter med luminal CD, som er i vedligeholdelsesbehandling med biologisk terapi, som aldrig er opereret for CD, og som har velbehandlet sygdom. Beregningsgrundlag

Nævner: Alle patienter med luminal CD som påbegynder biologisk behandling med Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol, Natalizumab eller Vedolizumab, har modtaget ≥ 3 behandlinger med biologisk behandling, hvor 3. behandling er modtaget inden for 12 uger før periodens start, som ikke er ophørt med biologisk behandling inden for perioden, og som aldrig er opereret. Beregningen selekterer patienter med CD, der er i vedligeholdelsesbehandling efter induktionsterapi, og som ikke er ophørt med behandlingen på det tidspunkt beregningen foretages. Patienter der tidligere har fået foretaget tarmresektion ekskluderes fra beregningen (behandlingskoder: KJFH00-99, KJBF00-99). Data udtrækkes fra LPR. Tæller: Patienter der indgår i nævneren og som ved seneste kontrol har en HBI score < 5 eller PCDAI < 10. Evidensgrundlag Guldstandarden for vurdering af klinisk sygdomsaktivitet ved luminal CD er Crohn’s Disease Activity Index (CDAI).53 Scoren er godt valideret og har været anvendt i kliniske studier i snart 40 år. En score ≤ 150 definerer klinisk remission. CDAI er imidlertid baseret på 7 døgns registrering af symptomer, hvilket kompromitterer anvendeligheden i klinisk praksis. Harvey-Bradshaw Index (HBI, Simple Index) er en alternativ og simplere klinisk score baseret på 5 variable: Alment velbefindende, mavesmerter, antal



afføringer, abdominal udfyldning og forekomst af komplikationer. Scoren er ikke afhængig af biokemi og dagbogsregistreringer og kan beregnes i forbindelse med klinisk kontrol hos en læge eller sygeplejerske. Data fra prospektive studier har vist god overensstemmelse mellem CDAI og HBI hos patienter med CD, og en HBI score ≤ 4 svarer til en CDAI score ≤ 150.54, 55 I Databasen for Biologisk Behandling af Inflammatoriske Tarmsygdomme anvendes følgende definitioner for sværhedsgraden af CD: Remission < 5, let aktivitet 5-7, moderat aktivitet 8-16 og svær aktivitet > 16. HBI er udviklet og valideret hos patienter med CD uden tidligere tarmresektion,55 og resultatet kan være fejlbehæftet ved systematisk anvendelse hos patienter, der har gennemgået omfattende kirurgisk behandling. Disse patienter er således ekskluderet fra indikatoren. Pediatric Crohn’s Disease Activity Index (PCDAI) er en valideret score til vurdering af klinisk sygdomsaktivitet hos pædiatriske patienter med CD.56, 57 Der findes flere udgaver af PCDAI scoren hvor den forkortede udgave abbPCDAI udviser bedst anvendelighed i klinisk praksis.58 Scoren indeholder 6 kliniske variable: Mavesmerter, alment velbefindende, antal afføringer, perianal sygdom, vægtændring og abdominal ømhed/udfyldning. Følgende definitioner for klinisk aktivitet anvendes: Remission < 10, let aktivitet 10-15, moderat aktivitet 16-25 og svær aktivitet > 25. Fremtidig justering af indikatoren

C-reaktivt protein og f-calprotectin forventes at kunne inkluderes som fremtidige mål for sygdomsaktivitet ved dataudtræk fra de lokale laboratoriesystemer.

1-UC: Opfyldelse af de nationale rekommandationer for biologisk behandling af colitis ulcerosa

Indikatoren angiver andelen af patienter, som ikke tidligere har modtaget biologisk behandling, hvor indikationen for biologisk behandling af UC er i overensstemmelse med de nationale rekommandationer. Beregningsgrundlag

Nævner: Antallet af bio-naive patienter med akut svær eller kronisk aktiv UC som påbegynder biologisk behandling med Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol, Natalizumab eller Vedolizumab. Oplysninger om hvilke patienter der påbegynder biologisk behandling, deres fænotype og sygdomsaktivitet opnås ved klinikerens indtastning i databasen i forbindelse med behandlingsstart. Med henblik på opnåelse af datakomplethed kontrolleres hvilke patienter, der er påbegyndt behandling med de nævnte lægemidler ved indhentning af diagnose- og behandlingskoder fra Landspatientregisteret (LPR). Tæller: Antallet af bio-naive patienter som opfylder de nationale rekommandationer for førstevalgs biologisk behandling af akut svær eller kronisk aktiv UC. Tælleren er opfyldt hos: � Patienter med akut svær UC, der ikke har effekt af eller er intolerante for steroidbehandling. � Patienter med kronisk aktiv UC, der ikke har effekt af eller er intolerante for steroidbehandling. � Patienter med kronisk aktiv UC der er steroiddependente og ikke har effekt af eller er intolerant for

immunmodulerende behandling (Azathioprin, 6-Mercaptopurin). Evidensgrundlag I et systematisk review og metaanalyse af litteraturen fra 1974-2006 fandt man, at 67% af voksne patienter med akut svær UC responderer på systemisk steroidbehandling, og 27% får foretaget kolektomi.59 Kolektomiraten har for denne patientgruppe været uændret de seneste 30 år. I et placebokontrolleret, dobbeltblindet og randomiseret studie med 45 patienter med svær UC og utilstrækkelig effekt af systemisk steroid reducerede man kolektomiraten fra 67% (placebo) til 29% ved rescuebehandling med Infliximab.60 De øvrige anti-TNF-α hæmmere er ikke testet på denne patientgruppe.



Placebokontrollerede randomiserede undersøgelser har vist, at behandling med anti-TNF-α hæmmerne Infliximab, Adalimumab og Golimumab er effektive ved moderat til svær UC, hvor der ikke er effekt af konventionel behandling med steroid og/eller immunmodulerende behandling (evidensniveau 1b),61-64 og behandlingen kan fastholde remission hos patienter, der har responderet på induktionsterapi (evidensniveau 1b).61, 65-67 Tilsvarende har et placebokontrolleret randomiseret studie vist at Vedolizumab er mere effektivt end placebo til at inducere og vedligeholde klinisk remission og mukosal heling hos patienter med moderat til svær UC (evidensniveaus 1b).68 Af behandlingsvejledningerne fra RADS og DSGH fremgår, at ”svært aktiv UC som kun har partiel respons efter 3-5 hele døgns behandling med højdosis systemisk steroid kan, hvis kirurgisk behandling ikke foretrækkes, behandles med Infliximab” og ”biologisk behandling kan initieres ved kronisk aktiv UC, som ikke bringes i ro, eller som recidiverer under aftrapning af steroidbehandling, som ikke kan holdes i ro med immunosuppressiv behandling (Azathioprin, 6-Mercaptopurin), og hvor kirurgi ikke foretrækkes”.38, 39 Fremtidig justering af indikatoren

Indikatoren justeres løbende ved ændringer af behandlingsindikationen i de nationale behandlings-vejledninger fra DSGH og RADS.

2-UC: Førstevalgte biologiske lægemiddel til kronisk aktiv colitis ulcerosa

Indikatoren angiver andelen af patienter med kronisk aktiv UC, som ikke tidligere har modtaget biologisk behandling, hvor førstevalgte biologiske lægemiddel er i overensstemmelse med de nationale rekommandationer.

Beregningsgrundlag

Nævner: Antallet af bio-naive patienter med kronisk aktiv UC, som starter behandling første gang med Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol, Natalizumab eller Vedolizumab. Oplysninger om hvilke patienter der påbegynder biologisk behandling opnås ved klinikerens indtastning i databasen i forbindelse med behandlingsstart og kontrolleres ved indhentning af behandlingskoder fra LPR. Patienter der tidligere har fået biologisk behandling indgår ikke i indikatoren. Oplysninger herom udtrækkes fra LPR.

Tæller: Antallet af bio-naive patienter som starter førstevalgs biologisk behandling i henhold til behandlingsvejledningen fra RADS (Infliximab).

Evidensgrundlag

Studier der direkte sammenligner forskellige biologiske lægemidlers effekt eller et biologisk lægemiddel overfor Azathioprin/6-Mercaptopurin foreligger ikke, og det kan være vanskeligt at sammenligne effekten på tværs af studier pga. forskellige studiedesigns og patientkarakteristika.66 Ved behandling af kronisk aktiv UC har en indirekte metaanalyse af behandlingseffekten vist, at Infliximab er mest effektiv til at inducere klinisk remission og mukosal heling efter 8 ugers behandling, men efter 52 uger er der ikke signifikant forskel på andelen af patienter, der opnår klinisk remission og mukosal heling med Infliximab og Adalimumab.20, 66 Af behandlingsvejledningerne fra RADS og DSGH fremgår at kronisk aktiv UC kan behandles med Infliximab som førstevalgsbehandling mens Adalimumab, Golimumab og Vedolizumab er 2. linje behandling.38, 39 Grundet økonomiske forhold er det aktuelt i Danmark rekommanderet, at 90% af patienter der starter biologisk behandling på denne indikation skal have Infliximab som førstevalgte lægemiddel. Til behandling af børn med UC er Infliximab eneste godkendte biologiske lægemiddel.38



3-UC:Valgte biologiske lægemiddel til akut svær colitis ulcerosa Indikatoren angiver andelen af patienter med akut svær UC, hvor det valgte biologiske lægemiddel er i overensstemmelse med de nationale rekommandationer. Beregningsgrundlag

Nævner: Antallet af patienter med akut svær UC, som starter behandling med Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol, Natalizumab eller Vedolizumab. Oplysninger om hvilke patienter der påbegynder biologisk behandling opnås ved klinikerens indtastning i databasen i forbindelse med behandlingsstart og kontrolleres ved indhentning af behandlingskoder fra LPR. Patienter der tidligere har fået biologisk behandling indgår ikke i indikatoren. Oplysninger herom udtrækkes fra LPR.

Tæller: Antallet af patienter som starter biologisk behandling i henhold til behandlingsvejledningen fra RADS (Infliximab). Evidensgrundlag

Til behandling af akut svær UC er Infliximab det eneste dokumenterede biologiske lægemiddel.60 Af behandlingsvejledningerne fra RADS og DSGH fremgår, at Infliximab – som det eneste biologiske lægemiddel – kan anvendes til rescuebehandling af akut svær UC, der ikke responderer på systemisk steroid.38, 39


Indikatoren justeres løbende ved ændringer af behandlingsalgoritmen i de nationale behandlings-vejledninger fra DSGH og RADS.

4-UC: Klinisk kontrol af patienter med colitis ulcerosa

Indikatoren angiver andelen af patienter med UC i vedligeholdelsesbehandling med et biologisk lægemiddel, som følges med regelmæssige kliniske kontroller.

Beregningsgrundlag

Nævner: Antallet af patienter med UC som påbegynder biologisk behandling med Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol, Natalizumab eller Vedolizumab, som har modtaget ≥ 3 behandlinger med biologisk behandling, hvor 3. behandling er modtaget inden for 12 uger før periodens start, og som ikke er ophørt med biologisk behandling inden for perioden. Beregningen selekterer således patienter med UC, der er i vedligeholdelsesbehandling efter induktionsterapi, og som ikke er ophørt med behandlingen på det tidspunkt beregningen foretages. Data udtrækkes fra LPR. Tæller: Patienter der indgår i nævneren, og hvor der er registreret mindst to ambulante kontakter inkl. en klinisk vurdering med minimum 12 ugers interval over en 12 måneder periode. Klinisk vurdering er defineret som minimum én af følgende: Simple Clinical Colitis Activity Index (voksne), Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (børn), Short Health Scale og Global Assessment (Bilag 2). Resultatet af de kliniske indeks indtastes af klinikeren i databasen. Evidensgrundlag Der henvises til indikator 3-CD om samme problemstilling. Der findes ikke systematisk indsamlede data, som underbygger bestemte regimer for klinisk opfølgning af IBD patienter i biologisk behandling. Denne



subgruppe af patienter har imidlertid kompliceret sygdom og modtager dyr og potent antiinflammatorisk behandling, hvorfor det synes rationelt at foretage tættere opfølgning og kontrol. Nationale og internationale retningslinjer anbefaler, at patienter i biologisk behandling vurderes minimum 2 gange om året hos en IBD specialist mhp. revurdering af behandlingsindikationen.38, 39 I den forbindelse foretages relevant klinisk, biokemisk, endoskopisk og/eller billeddiagnostisk vurdering af sygdommens aktivitet og komplikationer, og der skal være adgang til håndtering i multidisciplinære teams (evidensniveau 5).39, 52


Indikatoren justeres ved ændrede anbefalinger fra DSGH vedrørende klinisk kontrol af patienter med UC i biologisk behandling.

5-UC: Patienter med velbehandlet colitis ulcerosa

Indikatoren angiver andelen af patienter med UC i vedligeholdelsesbehandling med biologisk terapi, som aldrig er opereret for UC, og som har velbehandlet sygdom. Beregningsgrundlag

Nævner: Alle patienter med UC som påbegynder biologisk behandling med Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol, Natalizumab eller Vedolizumab, har modtaget ≥ 3 behandlinger med biologisk behandling, hvor 3. behandling er modtaget inden for 12 uger før periodens start, som ikke er ophørt med biologisk behandling inden for perioden, og som aldrig er opereret. Beregningen selekterer patienter med UC, der er i vedligeholdelsesbehandling efter induktionsterapi, og som ikke er ophørt med behandlingen på det tidspunkt beregningen foretages. Patienter der tidligere har fået foretaget kolektomi eller colonresektion for UC, ekskluderes fra beregningen (behandlingskoder: KJFH00-99, KJBF20-99). Data udtrækkes fra LPR. Tæller: Patienter der indgår i nævneren og som ved seneste kontrol har en SCCAI score < 5 eller PUCAI < 10. Evidensgrundlag Der er udviklet talrige scoringssystemer til klinisk vurdering af sygdomsaktiviteten ved UC.69 De fleste scores stammer fra kliniske lægemiddelforsøg og er ikke eksternt valideret. Powell-Tuck Index (St. Marks Index) indeholder 10 kliniske variable kombineret med resultatet af sigmoideoskopi.70 Scoren er bredt accepteret men aldrig valideret; ej heller cut-off for klinisk remission. I 1998 udviklede og validerede Walmsley et al. Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI) bestående af 6 kliniske variable: Antal afføringer i dagtid, antal natlige afføringer, afføringstrang, blod i afføringen, almentilstand og ekstraintestinale manifestaioner.71 Scoren er ikke afhængig af dagbogsregistrering eller biokemi og kan beregnes i forbindelse med klinisk kontrol hos læge eller sygeplejerske. SCCAI udviste næsten perfekt korrelation med Powell-Tuck Index. Den oprindelige undersøgelse definerede ikke klinisk remission, men i et efterfølgende klinisk studie havde et cut-off ≥ 5 en høj sensitivitet og specificitet for aktiv sygdom sammenlignet med Physicians Global Assessment.72 Tilmed var der god overensstemmelse mellem subscores opnået af læge og patient, og SCCAI udviste høj korrelation med et kombineret klinisk og biokemisk indeks. I Databasen for Biologisk Behandling af Inflammatoriske Tarmsygdomme anvendes følgende definitioner for sværhedsgraden af UC: Remission < 5, let-moderat aktivitet 5-9 og svær aktivitet > 9. Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) er en valideret score til vurdering af klinisk sygdomsaktivitet hos pædiatriske patienter med UC.73, 74 PUCAI udviser høj grad af korrelation med Physicians Global Assessment og endoskopiske forandringer. Scoren indeholder 6 kliniske variable: Mavesmerter, rektalblødning, afføringens konsistens, antal afføringer per døgn, natlig afføring og aktivitetsniveau. En score < 10 har høj sensitivitet og specificitet for remission sammenlignet med



Physicians Global Assessment.73-75 Følgende definitioner for klinisk aktivitet anvendes: Remission < 10, let aktivitet 10-34, moderat aktivitet 35-64 og svær aktivitet > 65.74 Fremtidig justering af indikatoren

C-reaktivt protein og f-calprotectin forventes at kunne inkluderes som fremtidige mål for sygdomsaktivitet ved dataudtræk fra de lokale laboratoriesystemer.

1-IBD: Patienter med Crohns sygdom og colitis ulcerosa uden fast steroidbehandling

Indikatoren angiver andelen af patienter med UC eller CD, som er i steroidfri remission efter 6 måneders biologisk behandling.

Beregningsgrundlag

Nævner: Alle patienter med akut svær eller kronisk aktiv UC, luminal eller fistulerende CD, som har fået 6 måneders biologisk behandling med Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol, Natalizumab eller Vedolizumab. Oplysninger om hvilke patienter der påbegynder biologisk behandling, deres fænotype og sygdomsaktivitet opnås ved klinikerens indtastning i databasen i forbindelse med behandlingsstart. Data kontrolleres ved indhentning af diagnose- og behandlingskoder fra Landspatientregisteret (LPR). Tæller: Patienter der indgår i nævner og ved det første besøg efter 6 måneder ikke får steroid og er i klinisk remission (HBI < 5, PCDAI < 10, SCCAI < 5 eller PUCAI < 10). Oplysninger om steroidfrihed og remission opnås ved klinikerens indtastning i databasen i forbindelse med behandlingsstart og fremadrettede kliniske kontroller. Evidensgrundlag Langvarig steroidbehandling er forbundet med alvorlige bivirkninger, og kortikosteroider har ingen dokumenteret evne til at fastholde IBD i remission.76, 77 En betragtelig andel af patienter med CD og UC oplever imidlertid steroiddependens; dvs. tilbagefald inden for 30 dage efter seponering eller fornyede symptomer under steroidaftrapning. Blandt 109 danske patienter med CD udviklede 36% steroiddependens efter første behandling med kortikosteroid.78 Tilsvarende viste en amerikansk kohorteundersøgelse med 173 Crohn-patienter og 185 patienter med UC, at hhv. 28% og 22% var steroiddependente 1 år efter første behandling med kortikosteroid.79 Pædiatriske patienter har samme eller øget risiko for steroiddependens.80,

81 I en dansk kohorteundersøgelse med 49 børn og 173 voksne med nydiagnosticeret IBD, var behovet for behandling med kortikosteroid ens for børn og voksne med CD men højere for børn med UC. Tilsvarende var forekomsten af efterfølgende steroiddependens ens hos børn og voksne med CD (hhv. 24% og 22%), men for UC var risikoen signifikant højere for børn (hhv. 45% og 9%).82 Placebokontrollerede randomiserede undersøgelser har vist, at biologisk behandling øger sandsynligheden for steroidfri remission sammenlignet med placebo ved både CD og UC.44, 45, 61, 65 Steroidfri klinisk remission er således et væsentligt behandlingsmål, som derfor inkluderes som kvalitetsindikator i forbindelse med biologisk behandling af patienter med UC og CD.


Der er ingen forventede justeringer af denne indikator.



2-IBD: Vækst hos børn med Crohns sygdom og colitis ulcerosa

Indikatoren angiver andelen af børn med UC eller CD i vedligeholdelsesbehandling med biologisk terapi, hvor barnets vægt og højde er registreret ved minimum to besøg per år.

Beregningsgrundlag

Nævner: Alle pædiatriske patienter med akut svær eller kronisk aktiv UC, luminal eller fistulerende CD, som påbegynder biologisk behandling med Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol, Natalizumab eller Vedolizumab, og som har modtaget ≥ 3 behandlinger med biologisk behandling, hvor 3. behandling er modtaget inden for 12 uger før periodens start, og som ikke er ophørt med biologisk behandling inden for perioden. Beregningen selekterer således pædiatriske patienter med UC og CD, der er i vedligeholdelsesbehandling efter induktionsterapi, og som ikke er ophørt med behandlingen på det tidspunkt beregningen foretages. Data udtrækkes fra LPR. Tæller: Patienter der indgår i nævner, og hvor der er registreret mindst 2 ambulante kontakter med vækstdata med minimum 12 ugers interval i en 12 måneders periode. Vækstdata indtastes af klinikeren i databasen i forbindelse med kliniske kontroller. Evidensgrundlag IBD kan debutere i barndommen og ofte omkring puberteten, hvor væksten accelererer. Sammenlignet med voksne har børn ofte mere ekstensiv sygdom på diagnosetidspunktet.83 Væksthæmning forekommer hyppigt hos børn med CD, hvorimod børn med UC som hovedregel opnår den forventede sluthøjde.74 Sikring af vækst og pubertetsudvikling har således høj prioritet i behandlingen af børn og unge med IBD. De væsentligste årsager til væksthæmning er en direkte effekt af proinflammatoriske cytokiner, underernæring pga. anoreksi og påvirkning af mavetarmkanalens funktion samt anvendelse af kortikosteroider.84 Trods deres potente antiinflammatoriske effekt, har kortikosteroider en supprimerende effekt på knoglenydannelsen og dermed længdevæksten, hvorimod der er evidens for, at biologisk behandling har en positiv effekt på både inflammation og vækst.84-87 Væksthæmning viser sig ved stagnation og dermed skift til lavere percentiler på vækstkurven. Optimering af betingelserne for normal vækst indbefatter regelmæssig klinisk kontrol inkl. monitorering af højde, vægt og pubertetsudvikling, effektiv behandling af grundsygdommen, optimal monitorering af inflammatorisk aktivitet, anvendelse af steroidbesparende behandlingsregimer (ernæringsterapi, immunmodulation og biologisk behandling), optimering af den enterale ernæring, og hos selekterede patienter rettidig kirurgisk behandling; ofte i form af ileocøkal resektion hos væksthæmmede børn/unge med CD (evidensniveau 5).74,

84, 88 Således er regelmæssig måling af højde og vægt inkluderet som en indikator for behandlingskvalitet hos pædiatriske patienter i biologisk behandling for IBD. Fremtidig justering af indikatoren

Der er ingen forventede justeringer af denne indikator.



Potentielle fremtidige indikatorer og målepunkter

Biologisk behandling af fistulerende Crohns sygdom – indikation og valg af biologisk lægmiddel Placebokontrollerede randomiserede undersøgelser har vist at TNF-α hæmmere er effektive til behandling af fistulerende CD samt vedligeholdelse af behandlingsrespons (evidensniveau 1b).7, 46-48 Der foreligger ingen studier der direkte sammenligner effekten af forskellige biologiske lægemidler ved behandling af fistulerende CD, men behandling med Infliximab er bedst dokumenteret.7 Der er ikke aktuelt opstillet en indikator for behandling af fistulerende CD, da beslutning om biologisk behandling for disse patienter er meget individuelt bestemt. Der kan således være indikation for denne behandling forud for anden medicinsk/kirurgisk behandling eller efter svigt af medicinsk/kirurgisk behandling.39 Indikationen for biologisk behandling af fistulerende CD og valg af behandling kan være en relevant fremtidig indikator.

Operationsrater Inflammatoriske tarmsygdomme behandles overvejende medicinsk, og operation er primært indiceret i tilfælde af medicinsk behandlingssvigt. Selvom de medicinske behandlingsmuligheder er øget betragteligt, er det stadigt ikke vist, at immunmodulerende behandling ændrer sygdommenes naturhistorie. I dag har 10-20% af patienter med UC gennemgået kolektomi 10 år efter debut, og mere end 40% af patienter med CD har gennemgået mindst en tarmresektion.4 Dog har man i takt med indførelsen af immunmodulerende behandling observeret faldende operationsrater for både CD og UC, og i randomiserede undersøgelser har man under kort follow-up kunne påvise nedsatte operationsrater hos patienter behandlet med biologiske lægemidler.26-29 Således er der indicier på, at tidlig diagnostik, iværksættelse af immunmodulerende behandling – herunder rettidig biologisk behandling – reducerer risikoen for intraktabel svær sygdomsaktivitet, udvikling af komplikationer og behov for operation. Fremtidig registrering af operationsrater i kvalitetsdatabasen, vil være en relevant indikator for behandlingskvalitet.

Hospitaliseringer Sammenlignet med andre europæiske lande har Danmark den højeste rate for hospitalsindlæggelser for både CD og UC.30 Indlæggelsesraterne synes dog at være faldende i nyere opgørelser.31 Årsagerne hertil er ikke endeligt afklaret men tidligere diagnostik, regelmæssig klinisk kontrol, skift fra kirurgisk til medicinsk behandling og indførelse af immunmodulerende behandling (Azathioprin/6-Mercaptopurin, Methotrexat, TNF-α hæmmere) antages at kunne have betydning. Fremtidig registrering af indlæggelsesrater i kvalitetsdatabasen, kan være en relevant fremtidig indikator.



Kliniske målepunkter for sygdomskontrol Ileokoloskopi er guldstandard for diagnostik og monitorering af IBD lokaliseret i colon og terminale ileum, men undersøgelsen er invasiv, ressourcekrævende og forbundet med ubehag for patienterne.89 Måling af plasma CRP er en let tilgængelig og billig måde at monitorere IBD. Ulemper er at CRP ikke er sygdomsspecifik men stiger ved andre inflammatoriske tilstande, hvor akut fase responset er aktiveret samt en utilstrækkelig sensitivitet ved let gastrointestinal inflammation.90 Calprotectin er et antimikrobielt protein i leukocytternes cytosol, og der er god overensstemmelse mellem udskillelsen af leukocytter og calprotectin i fæces.91 Calprotectin er en sensitiv markør for gastrointestinal inflammation men forhøjede værdier forekommer ved andre tilstande end IBD; eksempelvis gastroenteritis, NSAID forbrug og malignitet.92 I en metaanalyse af 19 studier med 2499 symptomatiske IBD patienter havde en CRP ≥ 5 mg/l en sensitivitet og specificitet på hhv. 49% og 92% for diagnostisk af endoskopisk sygdomsaktivitet.90 Tilsvarende havde f-calprotectin ≥ 50 mg/kg en sensitivitet og specificitet på hhv. 88% og 73%. Fæces calprotectin og CRP er således anvendelige non-invasive markører for monitorering af patienter med IBD, men tolkningen skal bero på en samlet klinisk vurdering. CRP og f-calprotectin forventes at kunne inkluderes som fremtidige mål for sygdomsaktivitet og monitorering ved dataudtræk fra de lokale laboratoriesystemer.

Livskvalitet Patienter med IBD oplever, at sygdommen påvirker dem fysisk, emotionelt og socialt, og sammenlignet med normalbefolkningen har flere studier rapporteret om nedsat livskvalitet.93, 94 Inflammatorisk aktivitet med ledsagende intestinale og ekstraintestinale symptomer, behandling med glukokortikoider, og sygefravær er faktorer der påvirker livskvaliteten negativt. Prospektive placebokontrollerede undersøgelser har vist, at behandling med TNF-α hæmmere har en positiv og vedvarende effekt på livskvaliteten.65, 95, 96 Måling af livskvalitet kan være en fremtidig indikator for velbehandlet IBD.

Biologisk behandling under graviditet

Infliximab og Adalimumab er IgG antistoffer, der ikke passerer placenta i første og begyndelsen af andet trimester.97 Herefter sker en øget placentar overgang fra sent i 2. trimester. Der er påvist Infliximab i blodet i op til 9 måneder efter fødslen hos nyfødte, hvis mødre har fået Infliximab gennem hele graviditeten. Betydning for immunfunktionen hos børnene er uafklaret. Opgørelser over brug af Infliximab og Adalimumab under graviditet har vist, at anti-TNF-alfa behandling synes sikker under graviditet og uden øget risiko for malformationer. DSGH anbefaler at Infliximab og Adalimumab kan anvendes under graviditet, men behandling efter uge 28-30 kræver nøje individuel vurdering.97

Fremtidig registrering af biologisk behandling under graviditet, vil være en relevant indikator for behandlingskvalitet.



Endoskopisk og/eller radiologisk status før biologisk terapi Hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom, der ikke responderer på konventionel behandling, ved steroiddependens og før opstart af biologisk terapi anbefales generelt en ny endoskopisk og/eller billeddiagnostisk vurdering mhp. diagnosticering af inflammatorisk aktivitet, sværhedsgraden, udbredningen og eventuelle komplikationer.6, 89, 98 Gennemførelse af endoskopisk og/eller billeddiagnostisk status før biologisk terapi kan være en fremtidig kvalitetsindikator.

Røntgenundersøgelse af thorax før biologisk terapi

Behandling med anti-TNF-α antistoffer øger risikoen for reaktivering af latent tuberkulose. Screening og profylaktisk behandling reducerer risikoen for senere udvikling af tuberkulose markant, og det anbefales, at alle patienter screenes for latent tuberkulose inden de starter behandling med anti-TNF- α antistoffer.99 Som led i udredningen for latent tuberkulose anbefales røntgenundersøgelse af thorax forud for biologisk terapi. Således kan gennemførelse af røntgenundersøgelse af thorax forud for biologisk terapi være en fremtidig kvalitetsindikator.

Vaccination før biologisk terapi I henhold retningslinjer fra DSGH anbefales vaccination af patienter før biologisk terapi.99 Der anbefales følgende vaccinationer: � Årlig vaccination mod sæsoninfluenza � Vaccination mod pneumokokker, ud fra vaccinationsstatus, anbefales forud for behandling og

efterfølgende hvert 5. år � HBV vaccination kan overvejes hos seronegative patienter og specielt til patienter i risikogrupper � VZV vaccination kan overvejes, hvis patienten ikke tidligere har haft variceller eller herpes zoster samt

er VZV antistof negativ og immunkompetent � HPV vaccination anbefales til kvinder i henhold til Sundhedsstyrelsens generelle retningslinjer Således kan efterlevelse af anbefalingerne for vaccination før biologisk terapi være en fremtidig kvalitetsindikator.



Dataregistrering

Datamodel Databasen for Biologisk Behandling af Inflammatoriske Tarmsygdomme indhenter data på følgende måder: 1. Klinikerens indtastning i databasen ved opstart af et biologisk behandlingsforløb og fremadrettede

registreringer i forbindelse med kliniske kontroller. 2. Sideløbende dataudtræk fra Landspatientregistreret (LPR). Definitioner

� Behandlingsforløb: Et behandlingsforløb starter den dag en patient første gang får et biologisk lægemiddel uanset om patienten tidligere har fået biologisk behandling eller tidligere er behandlet med samme lægemiddel. Et behandlingsforløb ophører den dag klinikeren beslutter at seponere behandlingen. En patient kan således indgå i databasen flere gange med forskellige behandlingsforløb knyttet til samme eller forskellige lægemidler.

� Klinisk kontrol: En klinisk kontrol er defineret ved en kontakt til den behandlingsansvarlige medicinske afdeling (læge eller IBD-sygeplejerske), som indeholder en klinisk vurdering af sygdommens aktivitet; med minimum et relevant klinisk indeks.

Det er klinikeren, der opretter et nyt behandlingsforløb i kvalitetsdatasen. Data fra LPR vil blive hentet løbende og være synlige i indtastningsmodulet med 1-2 måneders forsinkelse. Nedenstående figur skitserer indgangen af data i kvalitetsdatabasen:



Denne model er valgt af flere grunde: 1) Klinikeren har mulighed for at oprette behandlingsforløb og indtaste i databasen fra forløbets start, 2) data er synlige for klinikeren igennem hele behandlingsforløbet og 3) sideløbende kontrol i LPR sikrer, at databasen bliver komplet. Den behandlingsansvarlige afdeling informeres om patienter, der af LPR fremgår som nystartede behandlingsforløb, men som ikke er oprettet i databasen. Alternative algoritmer for datafangst og inklusion af patienter i kvalitetsdatabasen har været overvejet. Styregruppen har fravalgt et system, hvor nye biologiske behandlingsforløb primært fanges i LPR, hvorefter de er tilgængelige for indtastning i databasen. Forsinkelsen hvormed data indgår i LPR betyder, at patienterne ikke vil være tilgængelige i databasen fra behandlingsforløbet start, hvorfor klinikeren skal indtaste data med måneders forsinkelse. Denne løsning er uhensigtsmæssig. Data der indtastes af klinikeren

Klinikeren er ansvarlig for indtastning af følgende oplysninger: � Stamdata (baggrundsoplysninger): Diagnose, diagnosetidspunkt, sygdommens fænotype, indikation for

biologisk terapi og tidligere non-biologisk medicinsk behandling. � Kontaktdata (løbende registreringer i forbindelse med kliniske kontroller): Dato for klinisk kontakt,

udfyldelse af et relevant klinisk indeks, højde (børn), vægt, dosering af aktuelt biologisk lægemiddel, samtidig non-biologisk medicinsk behandling, bivirkninger til den biologiske behandling og beslutning om fortsat biologisk terapi, skift af præparat eller ophør.

Data der indhentes fra LPR

Sideløbende med klinikerens indtastning i databasen indhentes oplysninger fra LPR vedrørende tidligere biologisk behandling, operationer, endoskopi, billeddiagnostik, datoer for aktuel biologisk behandling og det anvendte biologiske lægemiddel. Samtlige tilgængelige data for den pågældende patient vil være synlige i databasens brugerflade.

Anvendelse af kvalitetsdata Databasen for Biologisk Behandling af Inflammatoriske Tarmsygdomme indeholder både kliniske kvalitetsdata og forskningsdata. De indsamlede data kan anvendes til kvalitetsformål og forskning i henhold til retningslinjer fra Regionernes Kliniske Kvalitetsudviklingsprogram (”Notat om anvendelse af data fra

kliniske kvalitetsdatabaser 13.12.2013” & ”Retningslinjer for forskningsadgang til data fra de støttede,

landsdækkende kliniske kvalitetsdatabaser 27.3.2015”).100, 101 Derimod er der ikke lovhjemmel til at anvende kvalitetsdata som klinisk beslutningsstøtte (www.rkkp.dk).



Referencer 1. Baumgart DC, Sandborn WJ. Crohn's disease. Lancet 2012;380:1590-605.

2. Ordas I, Eckmann L, Talamini M, et al. Ulcerative colitis. Lancet 2012;380:1606-19.

3. Vind I, Riis L, Jess T, et al. Increasing incidences of inflammatory bowel disease and decreasing surgery rates in Copenhagen City and County, 2003-2005: a population-based study from the Danish Crohn colitis database. Am J Gastroenterol 2006;101:1274-82.

4. Burisch J, Jess T, Martinato M, et al. The burden of inflammatory bowel disease in Europe. J Crohns Colitis 2013;7:322-37.

5. Crocco S, Martelossi S, Giurici N, et al. Upper gastrointestinal involvement in paediatric onset Crohn's disease: prevalence and clinical implications. J Crohns Colitis 2012;6:51-5.

6. Annese V, Daperno M, Rutter MD, et al. European evidence based consensus for endoscopy in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2013;7:982-1018.

7. Gecse KB, Bemelman W, Kamm MA, et al. A global consensus on the classification, diagnosis and multidisciplinary treatment of perianal fistulising Crohn's disease. Gut 2014;63:1381-92.

8. Jacobsen BA, Fallingborg J, Rasmussen HH, et al. Increase in incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in northern Denmark: a population-based study, 1978-2002. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006;18:601-6.

9. Munkholm P, Langholz E, Nielsen OH, et al. Incidence and prevalence of Crohn's disease in the county of Copenhagen, 1962-87: a sixfold increase in incidence. Scand J Gastroenterol 1992;27:609-14.

10. Baggrundsnotat for terapiområdet Biologisk Behandling af Kroniske Inflammatoriske Tarmsygdomme. Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin 2015. http://www.regioner.dk.

11. Langholz E, Munkholm P, Nielsen OH, et al. Incidence and prevalence of ulcerative colitis in Copenhagen county from 1962 to 1987. Scand J Gastroenterol 1991;26:1247-56.

12. Jakobsen C, Paerregaard A, Munkholm P, et al. Pediatric inflammatory bowel disease: increasing incidence, decreasing surgery rate, and compromised nutritional status: A prospective population-based cohort study 2007-2009. Inflamm Bowel Dis 2011;17:2541-50.

13. Hendriksen C, Kreiner S, Binder V. Long term prognosis in ulcerative colitis--based on results from a regional patient group from the county of Copenhagen. Gut 1985;26:158-63.

14. Binder V, Hendriksen C, Kreiner S. Prognosis in Crohn's disease--based on results from a regional patient group from the county of Copenhagen. Gut 1985;26:146-150.

15. Cosnes J, Cattan S, Blain A, et al. Long-term evolution of disease behavior of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2002;8:244-50.



16. Referenceprogram for kroniske inflammatoriske tarmsygdomme. Sundhedsstyrelsen 2007. http://sundhedsstyrelsen.dk/publ/publ2007/plan/sfr/refprg_ibd.pdf.

17. Nielsen OH, Ainsworth MA. Tumor necrosis factor inhibitors for inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2013;369:754-62.

18. Chandar AK, Singh S, Murad MH, et al. Efficacy and Safety of Natalizumab and Vedolizumab for the Management of Crohn's Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Inflamm Bowel Dis 2015.

19. Hazlewood GS, Rezaie A, Borman M, et al. Comparative effectiveness of immunosuppressants and biologics for inducing and maintaining remission in Crohn's disease: a network meta-analysis. Gastroenterology 2015;148:344-54 e5; quiz e14-5.

20. Danese S, Fiorino G, Peyrin-Biroulet L, et al. Biological agents for moderately to severely active ulcerative colitis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med 2014;160:704-11.

21. Solberg IC, Lygren I, Jahnsen J, et al. Clinical course during the first 10 years of ulcerative colitis: results from a population-based inception cohort (IBSEN Study). Scand J Gastroenterol 2009;44:431-40.

22. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, et al. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years. Gastroenterology 1994;107:3-11.

23. Vester-Andersen MK, Prosberg MV, Jess T, et al. Disease course and surgery rates in inflammatory bowel disease: a population-based, 7-year follow-up study in the era of immunomodulating therapy. Am J Gastroenterol 2014;109:705-14.

24. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, et al. Intestinal cancer risk and mortality in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 1993;105:1716-23.

25. Solberg IC, Vatn MH, Hoie O, et al. Clinical course in Crohn's disease: results of a Norwegian population-based ten-year follow-up study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:1430-8.

26. Frolkis AD, Dykeman J, Negron ME, et al. Risk of surgery for inflammatory bowel diseases has decreased over time: a systematic review and meta-analysis of population-based studies. Gastroenterology 2013;145:996-1006.

27. Rungoe C, Langholz E, Andersson M, et al. Changes in medical treatment and surgery rates in inflammatory bowel disease: a nationwide cohort study 1979-2011. Gut 2014;63:1607-16.

28. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Feagan BG, et al. Colectomy rate comparison after treatment of ulcerative colitis with placebo or infliximab. Gastroenterology 2009;137:1250-60; quiz 1520.

29. Lichtenstein GR, Yan S, Bala M, et al. Remission in patients with Crohn's disease is associated with improvement in employment and quality of life and a decrease in hospitalizations and surgeries. Am J Gastroenterol 2004;99:91-6.

30. Sonnenberg A. Age distribution of IBD hospitalization. Inflamm Bowel Dis 2010;16:452-7.



31. Bernstein CN, Loftus EV, Jr., Ng SC, et al. Hospitalisations and surgery in Crohn's disease. Gut 2012;61:622-9.

32. Odes S, Vardi H, Friger M, et al. Cost analysis and cost determinants in a European inflammatory bowel disease inception cohort with 10 years of follow-up evaluation. Gastroenterology 2006;131:719-28.

33. Kappelman MD, Rifas-Shiman SL, Porter CQ, et al. Direct health care costs of Crohn's disease and ulcerative colitis in US children and adults. Gastroenterology 2008;135:1907-13.

34. Hoivik ML, Moum B, Solberg IC, et al. Work disability in inflammatory bowel disease patients 10 years after disease onset: results from the IBSEN Study. Gut 2013;62:368-75.

35. Jess T, Simonsen J, Jorgensen KT, et al. Decreasing risk of colorectal cancer in patients with inflammatory bowel disease over 30 years. Gastroenterology 2012;143:375-81 e1; quiz e13-4.

36. Jess T, Frisch M, Simonsen J. Trends in overall and cause-specific mortality among patients with inflammatory bowel disease from 1982 to 2010. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:43-8.

37. Aalykke C FF, Jensen MD, Jess T, Langholz E, Meisner S, Riis LB, Thomsen OØ, Tøttrup A. Koloskopiovervågning af patienter med kronisk inflammatorisk tarmsygdom (IBD) med henblik på udvikling af dysplasi og kolorektal cancer. Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi 2014. http://www.dsgh.dk.

38. Behandlingsvejledning for Terapiområdet Biologisk Behandling af Kroniske Inflammatoriske Tarmsygdomme, version 2.3. Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin 2015. http://www.regioner.dk.

39. Dahlerup JF FJ, Hvas CL, Kjeldsen J, Munck LK, Nordgaard-Lassen I, Theede K. Behandling af kronisk inflammatorisk tarmsygdom med biologiske lægemidler. Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi 2013. http://www.dsgh.dk.

40. Stack WA, Mann SD, Roy AJ, et al. Randomised controlled trial of CDP571 antibody to tumour necrosis factor-alpha in Crohn's disease. Lancet 1997;349:521-4.

41. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group. N Engl J Med 1997;337:1029-35.

42. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn's disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology 2006;130:323-33; quiz 591.

43. Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S, et al. Certolizumab pegol for the treatment of Crohn's disease. N Engl J Med 2007;357:228-38.

44. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2010;362:1383-95.

45. Behm BW, Bickston SJ. Tumor necrosis factor-alpha antibody for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2008:CD006893.



46. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999;340:1398-405.

47. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med 2004;350:876-85.

48. Colombel JF, Schwartz DA, Sandborn WJ, et al. Adalimumab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. Gut 2009;58:940-8.

49. Robinson A, Thompson DG, Wilkin D, et al. Guided self-management and patient-directed follow-up of ulcerative colitis: a randomised trial. Lancet 2001;358:976-81.

50. Rejler M, Spangeus A, Tholstrup J, et al. Improved population-based care: Implementing patient-and demand-directed care for inflammatory bowel disease and evaluating the redesign with a population-based registry. Qual Manag Health Care 2007;16:38-50.

51. Jelsness-Jorgensen LP, Bernklev T, Henriksen M, et al. Is patient reported outcome (PRO) affected by different follow-up regimens in inflammatory bowel disease (IBD)? A one year prospective, longitudinal comparison of nurse-led versus conventional follow-up. J Crohns Colitis 2012;6:887-94.

52. Mowat C, Cole A, Windsor A, et al. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2011;60:571-607.

53. Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, et al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn's disease. Gastroenterology 2002;122:512-30.

54. Vermeire S, Schreiber S, Sandborn WJ, et al. Correlation between the Crohn's disease activity and Harvey-Bradshaw indices in assessing Crohn's disease severity. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:357-63.

55. Harvey RF, Bradshaw JM. A simple index of Crohn's-disease activity. Lancet 1980;1:514.

56. Griffiths AM, Otley AR, Hyams J, et al. A review of activity indices and end points for clinical trials in children with Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:185-96.

57. Hyams JS, Ferry GD, Mandel FS, et al. Development and validation of a pediatric Crohn's disease activity index. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991;12:439-47.

58. Turner D, Griffiths AM, Walters TD, et al. Mathematical weighting of the pediatric Crohn's disease activity index (PCDAI) and comparison with its other short versions. Inflamm Bowel Dis 2012;18:55-62.

59. Turner D, Walsh CM, Steinhart AH, et al. Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis: a systematic review of the literature and a meta-regression. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:103-10.

60. Jarnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I, et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2005;128:1805-11.



61. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005;353:2462-76.

62. Lawson MM, Thomas AG, Akobeng AK. Tumour necrosis factor alpha blocking agents for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD005112.

63. Reinisch W, Sandborn WJ, Hommes DW, et al. Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled trial. Gut 2011;60:780-7.

64. Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et al. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014;146:85-95; quiz e14-5.

65. Sandborn WJ, van Assche G, Reinisch W, et al. Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2012;142:257-65 e1-3.

66. Thorlund K, Druyts E, Mills EJ, et al. Adalimumab versus infliximab for the treatment of moderate to severe ulcerative colitis in adult patients naive to anti-TNF therapy: an indirect treatment comparison meta-analysis. J Crohns Colitis 2014;8:571-81.

67. Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et al. Subcutaneous golimumab maintains clinical response in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014;146:96-109 e1.

68. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013;369:699-710.

69. D'Haens G, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology 2007;132:763-86.

70. Powell-Tuck J, Bown RL, Lennard-Jones JE. A comparison of oral prednisolone given as single or multiple daily doses for active proctocolitis. Scand J Gastroenterol 1978;13:833-7.

71. Walmsley RS, Ayres RC, Pounder RE, et al. A simple clinical colitis activity index. Gut 1998;43:29-32.

72. Jowett SL, Seal CJ, Phillips E, et al. Defining relapse of ulcerative colitis using a symptom-based activity index. Scand J Gastroenterol 2003;38:164-71.

73. Turner D, Otley AR, Mack D, et al. Development, validation, and evaluation of a pediatric ulcerative colitis activity index: a prospective multicenter study. Gastroenterology 2007;133:423-32.

74. Turner D, Levine A, Escher JC, et al. Management of pediatric ulcerative colitis: joint ECCO and ESPGHAN evidence-based consensus guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;55:340-61.

75. Turner D, Hyams J, Markowitz J, et al. Appraisal of the pediatric ulcerative colitis activity index (PUCAI). Inflamm Bowel Dis 2009;15:1218-23.

76. Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management. J Crohns Colitis 2010;4:28-62.



77. Dignass A, Lindsay JO, Sturm A, et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 2: current management. J Crohns Colitis 2012;6:991-1030.

78. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, et al. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn's disease. Gut 1994;35:360-2.

79. Faubion WA, Jr., Loftus EV, Jr., Harmsen WS, et al. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology 2001;121:255-60.

80. Jakobsen C, Munkholm P, Paerregaard A, et al. Steroid dependency and pediatric inflammatory bowel disease in the era of immunomodulators--a population-based study. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1731-40.

81. Hyams J, Markowitz J, Lerer T, et al. The natural history of corticosteroid therapy for ulcerative colitis in children. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1118-23.

82. Jakobsen C, Bartek J, Jr., Wewer V, et al. Differences in phenotype and disease course in adult and paediatric inflammatory bowel disease--a population-based study. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:1217-24.

83. Lev-Tzion R, Turner D. Is pediatric IBD treatment different than in adults? Minerva Gastroenterol Dietol 2012;58:137-50.

84. Heuschkel R, Salvestrini C, Beattie RM, et al. Guidelines for the management of growth failure in childhood inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2008;14:839-49.

85. Hyams J, Crandall W, Kugathasan S, et al. Induction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderate-to-severe Crohn's disease in children. Gastroenterology 2007;132:863-73; quiz 1165-6.

86. Ruemmele FM, Lachaux A, Cezard JP, et al. Efficacy of infliximab in pediatric Crohn's disease: a randomized multicenter open-label trial comparing scheduled to on demand maintenance therapy. Inflamm Bowel Dis 2009;15:388-94.

87. Pichler J, Hanslik A, Huber WD, et al. Paediatric patients with inflammatory bowel disease who received infliximab experienced improved growth and bone health. Acta Paediatr 2014;103:e69-75.

88. Ruemmele FM, Veres G, Kolho KL, et al. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn's disease. J Crohns Colitis 2014;8:1179-207.

89. Van Assche G, Dignass A, Panes J, et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Definitions and diagnosis. J Crohns Colitis 2010;4:7-27.

90. Mosli MH, Zou G, Garg SK, et al. C-Reactive Protein, Fecal Calprotectin, and Stool Lactoferrin for Detection of Endoscopic Activity in Symptomatic Inflammatory Bowel Disease Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gastroenterol 2015.



91. Roseth AG, Schmidt PN, Fagerhol MK. Correlation between faecal excretion of indium-111-labelled granulocytes and calprotectin, a granulocyte marker protein, in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1999;34:50-54.

92. van Rheenen PF, Van de Vijver E, Fidler V. Faecal calprotectin for screening of patients with suspected inflammatory bowel disease: diagnostic meta-analysis. BMJ 2010;341:c3369.

93. Hoivik ML, Bernklev T, Solberg IC, et al. Patients with Crohn's disease experience reduced general health and vitality in the chronic stage: ten-year results from the IBSEN study. J Crohns Colitis 2012;6:441-53.

94. Hoivik ML, Moum B, Solberg IC, et al. Health-related quality of life in patients with ulcerative colitis after a 10-year disease course: results from the IBSEN study. Inflamm Bowel Dis 2012;18:1540-9.

95. Loftus EV, Feagan BG, Colombel JF, et al. Effects of adalimumab maintenance therapy on health-related quality of life of patients with Crohn's disease: patient-reported outcomes of the CHARM trial. Am J Gastroenterol 2008;103:3132-41.

96. Rutgeerts P, Schreiber S, Feagan B, et al. Certolizumab pegol, a monthly subcutaneously administered Fc-free anti-TNFalpha, improves health-related quality of life in patients with moderate to severe Crohn's disease. Int J Colorectal Dis 2008;23:289-96.

97. Becker S CL, Knudsen AH, Nordgaard-Lassen I, Nielsen MJ, Theede K, Wilson B. Medicinsk behandling af kroniske inflammatoriske tarmsygdomme under graviditet og amning. Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi 2012. http://www.dsgh.dk.

98. Dignass A, Eliakim R, Magro F, et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 1: definitions and diagnosis. J Crohns Colitis 2012;6:965-90.

99. Belard E BL, Dahlerup JF, Gerstoft J, Kjeldsen J,Nordgaard-Lassen I, Ravn P, Sørensen IJ, Theede K, Tjellesen L. Retningslinjer for screening, profylakse og information før behandling med anti-TNF-alfa. Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi 2014. http://www.dsgh.dk.

100. Notat om anvendelse af data fra kliniske kvalitetsdatabaser Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin 2013. http://www.rkkp.dk/siteassets/forskningsadgang/131118-notat-om-ejerskab-og-anvendelse-af-data-version-2-0.pdf.

101. Retningslinjer for forskningsadgang til data fra de støttede, landsdækkende kliniske kvalitetsdatabaser Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin 2015. http://www.rkkp.dk/siteassets/forskningsadgang/131118_retningslinjer-for-forskningsadgang_version-2-2.pdf.

102. Hjortswang H, Jarnerot G, Curman B, et al. The Short Health Scale: a valid measure of subjective health in ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 2006;41:1196-203.

103. Stjernman H, Granno C, Jarnerot G, et al. Short health scale: a valid, reliable, and responsive instrument for subjective health assessment in Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2008;14:47-52.





Bilag 1



Bilag 2 Harvey-Bradshaw Index:55

Pediatric Crohn’s Disease Activity Index:56

abrPCDAI

1. Mavesmerter

0: Ingen 5: Milde: kortvarige påvirker ikke dagligdagen 10: Moderat/svære: daglige, langvarige og påvirker aktiviteten og/eller natlige

2. Alment velbefindende

0: Har det godt, ingen påvirkning af dagligdagen 5: Under middel, indimellem svært ved at lave aldersvarende aktiviteter (kan gå i skole/børnehave med med nedsat aktivitet) 10: Meget dårligt, hyppig påvirkning af aldersvarende aktiviteter (kan ikke gå i skole eller tilsvarende aktivitet (f.eks børnehave)

3. Afføringer (per dag)

0: 0-1 tynde afføringer uden blod 5: op til 2 delvis formede med lidt blod eller 2-5 tynde afføringer 10: meget blod eller 6 eller derover tynde afføringer og/eller natlig diarre

4. Sygdom omkring anus

0: Ingen, asymptomatisk hudtag 5: 1-2 uømme fistler, let sekretion, ingen ømhed 10: Aktive fistler, megen sekretion, ømhed eller absces

5. Vægt

0: Vægtøgning eller bevidst vægtstabil/vægttab 5: Utilsigtet vægttab 1-9 % 10: Vægttab mere eller lig 10 %

6. Abdominal undersøgelse

0: Ingen ømhed, ingen udfyldninger 5: Ømhed eller uømt med udfyldning 10: Ømhed, ufrivillig brug af muskelværn, sikker udfyldning

Sum af abrPCDAI score (0-60): _______



Simple Clinical Colitis Activity Index:71

Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index:73



Short Health Scale:102, 103 Sværhedsgrad af symptomer: Ingen_0_1_2_3_4_5_6_7_8_9_10_værst tænkelige

Påvirkning af daglige aktiviteter: Ingen_0_1_2_3_4_5_6_7_8_9_10_svært nedsat funktion

Bekymring over sygdommen: Ingen_0_1_2_3_4_5_6_7_8_9_10_konstant

Alment velbefindende: Godt_0_1_2_3_4_5_6_7_8_9_10_rædselsfuldt

Short Health Scale er udviklet og valideret som en 100 mm lang visuel analog skala, som patienten markerer for hver af de fire variable. Hver variabel udtrykkes som antal millimeter udmålt fra skalaens start, og den totale score opnås ved summering af hver enkelt variabel. Styregruppen har besluttet, at Short Health Scale udføres som en kategorisk 10-punkts skala, selvom der ikke foreligger evidens for denne metode. Baggrunden for valget er en forventning om højere grad af rapportering, når skalaen let kan appliceres i klinisk praksis.

Global Assessment:

Ingen aktivitet___ Let aktivitet___ Moderat aktivitet___ Svær aktivitet___

Documents

Databasen for Biologisk Behandling af Inflammatoriske ... · voksne,5, 6 og perianal CD forekommer hos ca. 20%.7 Inflammatorisk tarmsygdom i Danmark Epidemiologi: ... stenose, fistel