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| Universitas Medica |Colombia | V. 61 | No. 2 | Abril-Junio | 2020 | ISSN 0041-9095 |
a Autora de correspondencia:[email protected]
Cómo citar: Tovar Sánchez C, Salazar-Reviakina A,Rumbo Romero JA, Sierra Bretón MM, MadariagaPerpiñán I, Zarante Montoya I. ¿Qué avancesrecientes hay en el entendimiento, diagnóstico ytratamiento de la enfermedad de Von Willebrand?:una revisión de la literatura. Univ. Med. 2020;61(2).https://doi.org/10.11144/Javeriana.umed61-2.vonw
DOI: https://doi.org/10.11144/Javeriana.umed61-2.vonw
¿Qué avances recientes hay en elentendimiento, diagnóstico y tratamiento
de la enfermedad de Von Willebrand?: unarevisión de la literatura
What Recent Advances are there in the Understanding, Diagnosisand Treatment of von Willebrand Disease? A Literature Review
Recepción: 11 Agosto 2019 | Aceptación: 03 Octubre 2019
Catherin Tovar SánchezMédica cirujano, Facultad de Medicina, Pontificia
Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia
a
Alexander Salazar ReviakinaEstudiante de Medicina, Pontificia Universidad
Javeriana, Bogotá, Colombia
José Alejandro Rumbo RomeroEstudiante de Medicina, Pontificia Universidad
Javeriana, Bogotá, Colombia
María Manuela Sierra BretónEstudiante de Medicina, Pontificia Universidad
Javeriana, Bogotá, Colombia
Ithzayana Madariaga PerpiñánMédico cirujano, Facultad de Medicina, Pontificia
Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia
Ignacio Zarante MontoyaMédico genetista. Profesor del Instituto de Genética
Humana, Facultad de Medicina, Pontificia UniversidadJaveriana, Bogotá, Colombia
RESUMENLa enfermedad de Von Willebrand (EVW) es el trastorno hemorrágicohereditario más común. En los últimos años han ocurrido grandes avancesen su entendimiento, diagnóstico y tratamiento. Afecta hasta el 1 %de la población y comprende un espectro de subtipos heterogéneos. Secaracteriza por mutaciones con una disminución en el nivel o deterioroen la acción del factor de Von Willebrand (FVW). La mayoría de loscasos se transmiten como un rasgo autosómico dominante. Las pruebas dediagnóstico para este trastorno son complejas y su interpretación requiereuna comprensión de la fisiopatología. El arsenal terapéutico disponibleincluye el uso de desmopresina y los concentrados de FVW/FVIII enprocedimientos que requieran hemostasia. La aplicación rutinaria deterapia profiláctica para eventos hemorrágicos no se encuentra indicada.El objetivo de esta revisión es discutir la epidemiología, fisiopatología ylos más recientes avances en el diagnóstico y tratamiento de la EVWhereditaria.Palabras claveenfermedad de Von Willebrand; factor de Von Willebrand; trastornos hemorrágicos;desamino arginina vasopresina.
Catherin Tovar Sánchez, Alexander Salazar Reviakina, José Alejandro Rumbo Romero, et al.
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ABSTRACTVon Willebrand disease (vWD) is the most commonhereditary bleeding disorder, affects up to 1% of thepopulation and comprises a spectrum of heterogeneoussubtypes. It is characterized by mutations that lead to adecrease in the level or deterioration in the action of vonWillebrand factor (vWF). Most cases are transmitted asautosomal dominant. The diagnostic tests for this disorderare complex, and the proper interpretation requires athorough understanding of the underlying pathophysiologyby the health care group. The objective of this review isto discuss the epidemiology, pathophysiology, and the mostrecent advances in the diagnosis and treatment of vWD.Keywordsvon Willebrand disease; von Willebrand factor; hemorrhagicdiathesis; deamino arginine vasopressin.
Introducción
La enfermedad de Von Willebrand (EVW) es untrastorno hereditario que cursa con hemorragiasde intensidad variable, causado por alteracionescuantitativas, cualitativas o funcionales delfactor de Von Willebrand (FVW) (1). El FVWes esencial para la unión de las plaquetasal subendotelio de vasos lesionados y para eltransporte del factor VIII (FVIII) (2).
La EVW es el trastorno hemorrágicohereditario más común, pues afectaaproximadamente al 1 % de la población (3). Seestima que en Estados Unidos, la prevalenciade esta enfermedad es del 1 % y en Colombia,hasta 2018, representaba la tercera enfermedadhuérfana más frecuente con una tasa de 1,4individuos por cada 100.000 habitantes (4). Lamayoría de los casos se transmiten como unrasgo autosómico dominante sin predilección porningún sexo (5).
A continuación, se hará una revisión generalde la EVW hereditaria, con informaciónactualizada acerca de su fisiopatología,diagnóstico y tratamiento, con el objetivo defacilitar su abordaje clínico y paraclínico para elmédico de atención primaria.
Metodología
Se realizó una revisión narrativa de la literatura.Se incluyeron las siguientes bases de datos
electrónicas en las búsquedas bibliográficas:Medline vía PubMed, ScienceDirect, ClinicalKey, Scopus, EBSCO y SciELO. Se realizaronbúsquedas con uso de términos MeSH (MedicalSubject Headings) y DeCS (Descriptores enCiencias de la Salud) dependiendo del idiomade publicación de los artículos revisados(inglés y español). Los términos utilizadosfueron: enfermedad de Von Willebrand, factorde Von Willebrand, trastornos hemorrágicos,desmopresina. Adicionalmente, se revisaron librosde texto y guías de práctica clínica publicadaspor sociedades científicas en el mundo ycolombianas, como el Fondo Colombiano de laHemofilia y el Fondo Nacional de Enfermedadesde Alto Costo. Dentro de la revisión se tomaronartículos desde 1987 hasta el 2019, con excepciónde la sección de tratamiento, en la que seconsideraron únicamente artículos publicadosdesde 2012 hasta 2019.
Historia
La primera descripción la realizó Erik VonWillebrand, en 1926, quien inicialmenteconsideró un problema de sangradomucocutáneo severo presente en una familiadel mar Báltico, en la cual varios integrantesfallecieron debido a hemorragias graves demúltiples orígenes (6).
Durante los años cincuenta se descubrió unarelación con la disminución de la actividad delFVIII, que lograba ser corregida con plasmade pacientes sanos. Durante la década delos sesenta, el noruego Christian Borchgrevinkvislumbró los primeros indicios del rol delFVW en la agregación plaquetaria, informaciónconfirmada en 1970 por Margaret Howard yBarry Firkin a través de sus estudios conristocetina, un antibiótico que induce el procesode agregación en individuos sanos y hemofílicos,pero no en pacientes con EVW(7). Finalmente,hacia 1985 el gen del FVW es aislado y en1989 se determina su estructura, gracias a locual se confirma que la EVW y la hemofiliaA son entidades distintas codificadas por genesindependientes (6).
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Epidemiología
La EVW es la patologia hemorragicahereditaria autosomica mas frecuente. Suprevalencia ha sido estimada en un 1 % (8,9).En población caucásica se estima una frecuenciadesde 30 casos por millon de habitanteshasta el 1 % de la poblacion (10). Loscasos sintomáticos se estiman en 100 pormillon de habitantes. Se estiman 620.000casos sintomáticos en el mundo, de los cualesaproximadamente el 80 % habita en países en víade desarrollo (11).
Aproximadamente, 125 individuos pormillon presentan EVW sintomática en losEstados Unidos. En un estudio realizado en elnorte de Italia informaron una prevalencia del0,9 %, aproximadamente 8,2 casos por cada 1000habitantes (12).
Hay tres tipos principales de EVW. El tipo 1 sedebe a una reducción cuantitativa en la proteínadel FVW; el tipo 2, a un FVW disfuncional,y el tipo 3, a FVW ausente o muy reducido.De los pacientes con EVW, el 70-80 % son tipo1, el 5-15 % son tipo 2 y menos del 5% sontipo 3. La prevalencia del tipo 3 es de 1 a 5por millón de habitantes en Europa, y de 3 pormillon en Suecia e Israel (13). En Chile yVenezuela representan el 2,71, 1,75 por millón,respectivamente (14).
En Colombia, para el 2018 se reportaron 4271personas con diagnóstico de coagulopatía, delas cuales el 35,2 % tenía EVW (15,16). En lospacientes con EVW predomina la afectación enel sexo femenino (74,7 %), con una proporciónde casi 2:1, probablemente por el sangradomenstrual excesivo, que facilita su diagnóstico(17). La prevalencia en nuestra población es de3 por cada 100.000 habitantes, con una media deedad de 28 años (DE = 16,4) (16). Es importantetener en cuenta que no se han encontradopreferencias por raza o zona geográfica en elcomportamiento de esta enfermedad (9).
Estructura molecular del factor de VonWillebrand
El gen para el FVW se localiza en el brazocorto del cromosoma 12, en la región 13.3.Contiene 178 kilobases (Kb) y 52 exones. Existe,además, un seudogen con copia de los exones23 al 34 en el cromosoma 22. Codifica paraARNm de 8,8 Kb de longitud, su proteínaconstituye una glucoproteína plasmática de entre500 y 2000 KDa, posee 2813 aminoácidos,de los cuales 22 equivalen a un péptidoseñal, 741 a un propolipéptido (dominios D1y D2) y 2050 a la subunidad del FVW conpropiedades adhesivas necesarias para cumplir sufunción hemostática (18,19). Se han descrito 140polimorfismos de inserción y deleción ubicadosen su región promotora, regiones intrónicas yexones (6,20,21). Se han observado diferentestipos de mutación para esta patología, como loson errores transcripcionales o en la remociónde intrones, mutaciones nonsense, missense,deleciones e inserciones (22).
El FVW es sintetizado por células endotelialesy megacariocitos (20,23), almacenado engránulos alfa y cuerpos de Weibel-Palade(23). Además, es modulado y clivado por lasmetaloproteinasas ADAMTS 13 al momentode entrar al torrente sanguíneo (14,20,24). Laestructura de esta proteína comprende dominiosde la A a la D, estos últimos involucrados enla regulación de la formación multimérica y suadhesión al FVIII de la coagulación. Los dominiosA poseen propiedades de fijación al colágeno, ycon los dominios C se encargan de la adhesiónplaquetaria.
Fisiopatología
La EVW se caracteriza por defectos cuantitativoso cualitativos del FVW (25). Este últimodesempeña una papel fundamental en lalocalización e inicio de la respuesta hemostáticaprimaria y secundaria (26,27).
Posterior a una lesión endotelial, hayincremento en la concentración local del FVW,por su unión a componentes de la matriz
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subendotelial, como el colágeno. Esta interacciónfacilita la unión del FVW al receptor delcomplejo Ib-IX-V de glicoproteína plaquetaria(GPIb-IX-V); adicionalmente, el estrés porcizallamiento produce un cambio en la formadel FVW, facilitando su unión a la glicoproteínaIb plaquetaria (GPIb) (28). Ello permite laadherencia de las plaquetas circulantes al sitiolesionado, al promover su agregación y favorecerla formación del tapón plaquetario (figura 1)(29). La ausencia del FVW o una estructuraanormal dificulta el proceso de reclutamientoplaquetario y determina una hemostasia primariasubóptima (30,31).
Figura 1.Funciones del factor de Von Willebrand
Adaptado de (23)
Por otro lado, el FVW es responsable de laprotección y transporte del FVIII, pues asegurasu contacto con los fosfolípidos de superficie deplaquetas activadas y endotelio lesionado (32).En este sentido, la ausencia del FVW implica unadisminución en la vida media del FVIII, lo quegenera alteraciones en la hemostasia secundaria(33).
El FVW es el transportador plasmático delfactor VIII. Luego de una lesión endotelial,el FVW se une a la matriz subendotelial,y gracias a fuerzas de cizallamiento, sufreun cambio conformacional que permite laadherencia plaquetaria mediante el receptorglicoproteico GPIb. Las plaquetas son activadase inician el proceso de agregación, alterando susfosfolípidos de superficie y facilitando la unión delfactor VIII. Este último en su interacción con elfactor Xa favorece la cascada de coagulación yformación final del coágulo de fibrina.
Clasificación
La EVW se clasifica en diferentes tipos (tabla 1),que se explican a continuación (34,35).
Tabla 1.Prevalencia y nivel de deficiencia del factor deVon Willebrand en los tipos de enfermedad de VonWillebrand
Alteraciones cuantitativas
Tipo 1. Es la forma más frecuente de laenfermedad. Se caracteriza por una disminuciónen la cantidad del FVW en la sangre, así comouna menor actividad plaquetaria dependiente deeste (23). Es heredado de manera autosómicadominante, con mutaciones que afectan laproducción en las etapas de empaquetamientoy secreción, lo que lleva a una disminución delFVW sérico útil (21).
Tipo 1C. Es una forma extremadamente rarade la enfermedad, en la cual hay una producciónadecuada del factor; sin embargo, se metabolizade manera ultrarrápida, lo que lleva a unadisminución en las concentraciones séricas y auna vida media corta de la proteína (23).
Tipo 3. En esta forma de la enfermedadhay una depleción casi completa o completadel factor, acompañada de deficiencia de FVIII(36). Esto genera formas muy severas dela enfermedad, como sangrados articulares omusculares profundos. Es la forma menosprevalente (37), y la mayoría de pacientes coneste tipo de la enfermedad muestran mutacionesrecesivas o heterocigotas compuestas (23).
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Alteraciones cualitativas
Tipo 2A. Esta forma la causa una deficiencia en laformación de FVW funcional, que se da por unadisminución o ausencia de multímeros de altopeso molecular o por la formación de multímerosanormales previo a la liberación de la proteína(31). Si bien el problema no se encuentra enla cantidad de FVW, este se puede encontrardisminuido (38).
Tipo 2B. Se caracteriza por una mutaciónque genera mayor unión entre el dominio AIdel FVW y la GPIb-alfa (39). In vivo la uniónexagerada de estas dos moléculas aumenta subarrido y lleva a una disminución en la cantidadde FVW. En esta forma de la enfermedad, algunospacientes cursan con trombocitopenia, lo que seconsolida como un factor de riesgo adicional parasangrado (40).
Tipo 2M. Este subtipo de la enfermedad secaracteriza por una mutación de la herenciaautosómica dominante en la cual el FVWposee todos su multímeros; pero tiene una bajaafinidad, lo que impide la unión plaquetaria(34,35). Clínicamente, se ha visto que este tipopuede ser equivalente a la tipo IIB (41).
Tipo 2N. Este subtipo está dado por unamutación autosómica recesiva que puede darseen los exones 18-20 o en el sitio de clivaje porla furina para la remoción del propéptido (8) enel sitio de unión al FVIII, por lo que genera unadisminución de la afinidad del FVW al factorVIII y, por consiguiente, disminución de susconcentraciones plasmáticas. Este mecanismofisiopatológico explica por qué este tipo puedesimular el cuadro clínico de la hemofilia tipo A(21,41,42).
Seudo-Von Willebrand
El término seudo-Von Willebrand se refiere a unapatología dada por una mutación autosómicadominante en la que hay una mutación missenseen el codón 239, que remplaza una metioninapor una valina y que lleva a la formación deun receptor GPP IB hiperfuncionante (43). Elcambio estructural del receptor lleva a que este
se encuentre constantemente activado y, porlo tanto, se mantenga unido al FVW, por loque simula la EVW con un FVW sin ningunaalteración (1).
Cuadro clínico
La EVW se caracteriza por cursar con sangradosfrecuentes; sin embargo, usualmente médicosy pacientes desatienden este síntoma y así sepueden tardar años en obtener el diagnósticocorrecto; por esto, se debe tener una altasospecha clínica de la enfermedad si sepresentan sangrados a repetición, especialmentemucocutáneos como: epistaxis, de la mucosa oral,púrpuras, petequias, sangrados gastrointestinales,y en las mujeres jóvenes en edad reproductiva,sangrados menstruales abundantes (23).
La presentación del cuadro clínico depende deltipo de enfermedad del paciente. Por lo general,las formas más severas se diagnostican en lainfancia o adolescencia; mientras que las formasleves se diagnostican en pacientes adultos (44).Los signos y síntomas de la EVW más frecuentesen mujeres en edad reproductiva son (45):
La presencia de coágulos en el flujo menstrualde más de 2,5 cm de diámetro.
La necesidad de cambiar la toalla higiénica oel tampón cada hora o con mayor frecuencia.
Síntomas de anemia: cansancio, fatiga odisnea.
A pesar de ser una patología que presentasangrados como síntoma principal, es necesariodiferenciar entre aquellos dados por trastornosde la coagulación y otras patologías (46).Se han disenado cuestionarios para daruna puntuacion segun los sintomas,denominados bleeding score (47), comoherramienta para cuantificar las manifestacionesy contribuir a discriminar entre sujetos con EVWy sin esta, y un cuestionario y score pediatricos.Para definir sangrado menstrual excesivo, seutiliza el Pictorial Bleeding Assessment Chart (48).
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Diagnóstico
Hacer un correcto diagnóstico de la EVW esfundamental, por lo que es necesario basar laevaluación clínica en tres pilares: la historiapersonal, la historia familiar y la evaluaciónparaclínica.
Historia personal
Es necesario indagar específicamente porsíntomas hemorrágicos como sangradosmucocutáneas excesivos, hematomas sinmotivo aparente, epistaxis y laceraciones conhemorragias excesivas o de difícil control (41). Enlas mujeres es fundamental hacer una detalladadescripción de los patrones menstruales, ya queesta puede ser la única manifestación de laenfermedad (49).
Historia familiar
Se deben evaluar los antecedentes familiaresde hemorragias excesivas. Si bien es comúnencontrar antecedentes familiares, dejar dehallarlos no descarta la patología, ya que existenalgunas presentaciones de la enfermedad quetienen un patrón hereditario autosómico recesivoy grados de penetrancia variable (50).
Exámenes paraclínicos
El tamizaje de la EVW es limitado, por la bajafiabilidad de los exámenes utilizados. El tiempo detromboplastina parcial puede encontrarse normalen casos de EVW de tipo 1 leve o prolongado encaso de niveles bajos de FVIII, lo que restringesu uso como herramienta de cribado (51). Porotro lado, a pesar de su baja sensibilidad yespecificidad, los análisis de función plaquetariadeben contemplarse en el abordaje diagnóstico dela enfermedad (38,52,53).
Considerando que no se cuenta con unaprueba sencilla y aislada que permita diagnosticarla EVW, debe utilizarse una batería de pruebasde laboratorio (tabla 2), cuyos hallazgos varían
dependiendo del tipo de EVW que padeceel individuo (tabla 3). Adicionalmente, seencuentran disponibles pruebas de laboratorioespecíficas que contribuyen a confirmar el tipo ysubtipo de EVW (tabla 4). El gen del FVW tienemúltiples variaciones de la secuencia benignay sus deleciones amplias no se detectan en lasecuenciación habitual de ADN, lo que dificultael diagnóstico genético (54).
Tabla 2.Pruebas de laboratorio en el diagnóstico de laenfermedad de Von Willebrand
adaptado de (52).
Tabla 3.Hallazgos de laboratorio esperados en cada tipo dela enfermedad de Von Willebrand
FvW:Agantígeno del FVWFvW:RCoactividad del cofactor
de ristocetina del FVWFVIIIfactor VIII
MAPMmultímeros de alto peso molecularadaptado de (52)
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Tabla 4.Pruebas de laboratorio especializadas en laenfermedad de Von Willebrand
FVW:Agantígeno del FVWFVW:RCoactividad del FVWpor el cofactor de ristocetina
FVIII:Cactividad coagulante del factor VIIIFVWpppropéptido del FVWRIPAagregación plaquetaria
inducida por ristocetinaLD-RIPAagregación plaquetaria
inducida con dosis bajas de ristocetinaTHtiempo de hemorragia
EVW-TPenfermedad de VonWillebrand de tipo plaquetario
NnormalN pero normal pero de intensidad reducida
adaptado de (52)
Durante la valoración paraclínica inicial delpaciente con sospecha de EVW se tiene comoobjetivo detectar la presencia o ausencia delFVW (FVW:Ag), sus productos en la cascada decoagulación (FVIII:C) y su capacidad de unión ono a GPIba mediado por ristocetina (FVW:RCo).Por otro lado, las pruebas de segunda líneaincluyen el análisis del patrón multimérico de laproteína, que brinda información acerca de suestructura como es el caso de la EVW tipo 2Ay 2B (tabla 2) y el análisis de RIPA (prueba deagregación plaquetaria inducida por ristocetinaentre 0,7 y 1,2 mg/ml), que detecta alteracionesen la respuesta a la ristocetina, como en la EVW2A y 2M (55).
Se encuentran disponibles otras pruebasespecializadas como LD-RIPA (< 0,7 mg/ml),que evalúa la respuesta de agregación plaquetariaa bajas dosis de ristocetina, provocando suaglutinación como en el caso de la EVW tipo
2B y el cociente entre la determinación inmunedel propéptido (FVWpp) y FVW:Ag (FVWpp/FVW:Ag), que constituye un marcador dedepuración acelerada del FVW (56). Cuando seevidencia un aumento > 2-3 en dicho cociente,es utilizado para distinguir una manifestaciónsevera de EVW tipo 1 de la EVW tipo 3 (53).En la figura 2 se resume en un algoritmo lasindicaciones para el diagnóstico de la EVW y sussubtipos (57,58).
Figura 2.Algoritmo diagnóstico para la enfermedad de VonWillebrand y sus subtipos
adaptado de (57)
Las pruebas iniciales en pacientes consospecha de trastornos hemorrágicos suelenincluir el hemograma, recuento de plaquetas,tiempo de protrombina (PT) y tiempo parcial detromboplastina activada (aPTT). Sin embargo,tienen un uso limitado en el diagnóstico deEVW porque son normales en la mayoría delos subtipos, no son sensibles, ni específicaspara la EVW. Si el paciente no tiene anomalíasdetectadas por las pruebas de hemostasia inicialesse recomienda utilizar el algoritmo indicado.
Tratamiento
En pacientes con EVW, el objetivo terapéuticoes corregir el defecto dual de la hemostasia.Las opciones terapéuticas incluyen el uso dedesmopresina, que libera FVW endógeno delas células endoteliales y el FVW exógeno delos concentrados derivados de plasma de FVW/FVIII. Esto logra incrementar los niveles de
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FVW, por lo que previenen eventos hemorrágicosseveros (59).
Desmopresina (1-ácido8-D-arginina vasopresina)(DDAVP). Es un derivado sintético dela hormona antidiurética que aumenta lasconcentraciones plasmáticas de FVW y FVIII. Secree que este efecto se da por la activación delendotelio vascular, que libera el FVW desde suszonas de almacenamiento y mejora los niveles deFVIII al evitar su degradación (60). El FVW yFVIII aumentan de tres a cinco veces por encimade los niveles basales cuando se inyecta DDAVPpor vía intravenosa (IV), subcutánea (SC) ointranasal (61). La dosis IV es de 0,3-0,4 µg/kg,máximo 20 µg. Se infunde diluida en 50 a 100 mlde solución de NaCl al 0,9 % en 20 a 30 min. Porvía intranasal la dosis recomendada es de 150 a300 µg (62).
Los pacientes con EVW tipo 1 presentan mejorrespuesta al uso de DDAVP. En la EVW tipo2 la respuesta se correlaciona con el tipo dedefecto congénito: para el subtipo 2A se necesitala prueba terapéutica de DDAVP, porque habráliberación de FVW con multímeros de alto pesomolecular disfuncionales. En la variante 2B seencuentra contraindicada, por trombocitopeniasecundaria a la agregación plaquetaria. En la 2Mse espera una respuesta escasa por alteración enel receptor de unión a la plaqueta. En el subtipo2N ocurre un incremento transitorio del FVIII,al no poder ser estabilizado por el FVW, porencontrarse mutado el sitio de unión. En la EVWtipo 3 no hay producción endógena de factores,por lo que el uso de DDAVP no genera efectoterapéutico (37).
Debe utilizarse cuando los pacientes vana someterse a procedimientos con riesgo desangrado leve a moderado. Adicionalmente, seencuentra indicado en pacientes con sangradomenstrual excesivo o epistaxis. Deben tenerseen cuenta los posibles efectos adversos comola cefalea, el enrojecimiento facial y lahiponatremia, que debe prevenirse evitando laingesta de líquidos posterior a la aplicación. Nose contempla su uso en menores de dos años (23).
Concentrados de FVW/FVIII. Los concentradosderivados del plasma están indicados enpacientes que no responden a la desmopresina,
que requieren hemostasia mayor o mantenerel efecto hemostático por al menos 2-3 días.Los productos que contienen FVW inicialmentese prescribieron para el tratamiento de lahemofilia, y la cantidad de FVW dependía,en gran medida, del proceso de purificaciónde cada producto (63). Existen concentradospuros de FVW que aumentan inmediatamentelos niveles de esta molécula sin incrementoinmediato del FVIII; se prefieren estos paraprocedimientos programados. Para los sangradosseveros o intervenciones de urgencia es necesarioaplicar concentrados duales que contienenambos factores. Es necesario familiarizarse conlos diferentes coeficientes de los productosdisponibles y basar la elección en los nivelesbasales del paciente (23). La eleccion delcompuesto se basa en su cantidad de FVW y deFVIII. En situaciones de hemorragia severa seprefieren agentes con mayor cantidad de FVIIIseguidos de mantenimiento con compuestoscon alta cantidad de FVW (preparadosrecombinantes de FVW) (63).
Hay varios productos disponibles quecontienen FVW en alta concentración (64):
Concentrados de FVIII de “purezaintermedia”: Humate-P®.
Concentrados de FVW más altamentepurificados; se pasteurizan o se tratan condetergentes solventes para reducir el riesgo detransmisión de virus:
Alphanate®Fandhi®Wilfactin®FVW humano recombinante, que contiene
un espectro completo de multímeros de FVW:Vonvendi®.
La dosis y la frecuencia de administraciónse deciden teniendo en cuenta el peso delpaciente, el tipo y la gravedad de los sangradoso intervención quirúrgica y la función de controlde los parámetros clínicos y analíticos pertinentes(65). En general, el objetivo es mantenerla actividad del FVIII y el FVW (medidocomo actividad del cofactor de ristocetina[FVW:RCo]) entre el 50 y el 100 % parahemorragias graves o cirugía mayor. La infusiónde 20-50 unidades internacionales (UI)/kg de
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actividad del cofactor de ristocetina eleva laconcentración plasmática a 50 y a 100 %, o 0,7unidades/ml (70 %); se administra cada 12 a 24horas. Una dosis de carga de 50 a 80 UI/kgse administra al comienzo del tratamiento paraasegurar que se alcance el nivel deseado (66).
Adicionalmente, deben tenerse en cuentalas recomendaciones para procedimientosquirúrgicos: cirugia menor, niveles deFVW:RCo ≥ 50 UI/dL el dia del procedimientoy el primer dia postoperatorio, y > 30 UI/dL 2a 5 dias postoperatorio, o hasta la caida de laescara. Cirugia mayor, los niveles de FVW:RCodeben ser 100 UI/dL el dia del procedimientoy durante el primer dia postoperatorio, y debenmantenerse ≥ 50 UI/dL de 7 a 14 dias o hastala cicatrizacion completa (67).
Profilaxis
Actualmente, no existe consenso de lasindicaciones para dar profilaxis a los pacientescon EVW. Se han desarrollado múltiples estudiosen su mayoría en el marco de The VonWillebrand Disease Prophylaxis Network (68).Los estudios realizados han demostrado quela administración de concentrado de FVW-ristocetina en dosis que varían entre 39 a 60 UFVW:Rco/kg a largo plazo logra reducir eventoshemorrágicos (epistaxis, hemartrosis, sangradosgastrointestinales) y mejora la calidad de vida,disminuyendo el tiempo de estancia hospitalariay el ausentismo escolar (69).
Terapias coadyuvantes
Algunas situaciones ameritan adicionar agentesantifibrinolíticos como el ácido tranexámico oel ácido épsilon aminocaproico. Están indicadoscomo terapia coadyuvante en situacionesde hemorragia leve-moderada, procedimientosdentales, sangrado menstrual excesivo y epistaxis(70).
Ambos medicamentos son acidos gamma-amino-carboxilicos analogos de la lisina;actúan inhibiendo la conversión deplasminógeno a plasmina, que actúa degradando
la fibrina, por lo que previene la formación dela red de fibrina y la estabilización del coagulo(71). El acido epsilon aminocaproico se usaa una dosis inicial de 100 a 150 mg/kg, seguidode una infusion de 10 a 15 mg/kg/h, el acidotranexamico es 7 a 10 veces mas potente, porlo que puede usarse a bajas dosis; dosis inicial de10 mg/kg seguido de 1 mg/kg/hora (46).
En mujeres con sangrado menstrualexcesivo, la administración de terapia hormonalcombinada funciona parcialmente, al elevarlas concentraciones de FVW y FVIII; el usode sistemas intrauterinos con progesterona,frecuentemente, aportan beneficios clínicosconsiderables (1,72).
Discusión
La EVW es el trastorno hematológico máscomúnmente heredado, con un patrón deherencia autosómica que afecta al 1 % dela población total. En su mayoría, cursaasintomático y existen variantes graves quepueden comprometer la vida. Para el 2018, enColombia se documentaron 1504 pacientes conesta patología, con una prevalencia de 3 casospor 100.000 habitantes, clasificándose como unaenfermedad huérfana según los lineamientos denuestro país (16).
Las frecuentes discrepancias entre losresultados de laboratorio, función in vivo y cuadroclínico plantean un reto diagnóstico para elmédico, quien debe sospechar esta condición enpacientes con hemorragias frecuentes.
En los últimos años, la caracterización de laestructura del FVW y su producción molecularha influenciado el diagnóstico paraclínico y elabordaje diagnóstico (73). El entendimiento delos mecanismos biológicos subyacentes aporta a lacreación de terapias que mejoran los desenlacesy la calidad de vida de los pacientes.
Asimismo, la optimización del tratamientoa largo plazo de estos pacientes demanda laconducción de ensayos clínicos, con el objetivode ofrecer mejor evidencia que permita tomardecisiones clínicas acertadas. Por otro lado,los avances en ingeniería genética resultan
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prometedores para proveer una terapia genéticadirigida a pacientes con EVW (67).
Mientras avanzan las investigaciones esnecesario promover la implementación deestrategias de salud publica que mejoren elacceso a la salud ligado a buenas practicasclinicas, basadas en el trabajo coordinado de unequipo multidisciplinario con los conocimientosy las bases necesarias para brindar la mejoratención posible a nuestros pacientes. Si bienen Colombia existe un lineamiento que precisalos contenidos mínimos para la conformación deprogramas para la atención integral de pacientescon hemofilia y otros defectos de la coagulación(74), es frecuente el subdiagnóstico de estascondiciones, persiste una brecha importante pordisminuir y solo un porcentaje de los pacientesrecibe tratamiento en nuestro país. Es prioritariorevisar los resultados de las estrategias y accionesmovilizadas por los gobiernos de otras nacionesde América Latina y el mundo, con el objetivode implementar las mejores estrategias en nuestropaís.
Es fundamental evitar la fragmentación dela atención por medio de los programas deatención integral y supervisión permanente en lospacientes con EVW en aras de reducir la cargade enfermedad producida por esta condición,evitar los desenlaces adversos en salud, mejorarla calidad de vida de los pacientes y optimizar eluso de recursos en el sistema de salud colombiano(74).
La presente revisión documentó lainformación más relevante y actualizadaencontrada en la literatura con el objetivo dellenar los vacíos encontrados en la prácticaclínica diaria en nuestro país.
Agradecimientos
A Natalia García, estudiante de medicina por laelaboración de la adaptación de la figura 1.
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Notas
Conflictos de interés: los autores declaran no tenerconflictos de interés.
